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Responsable : Pr. Elkolli Merbah Meriem
Ant ibiot iques hétérosid iques : - Aminosides (ou Aminoglycos ides )- Macrol ides et apparentés .
Université Ferhat Abbas- Sétif-1
Faculté de technologie
Département de génie des procédés
Option : génie pharmaceutique.
2019-2020
Ce sont des hétérosides (ou glycosides) contenant une génine et des oses qui sont liés par des liaisons osidique (liaison ether).
Génine : est un aglycone, substance non glucidique.
Ose : sucre ou glycone, substance glucidique.
Ils sont nombreux et variés, réparties en 02 groupes :
Aminoglycosides ou Aminosides.
Macrolides et apparentés.
Antibiotiques héterosidiques
Antibiotiques inhibiteurs de la synthèse des protéines
AMINOSIDES
TETRACYCLINES
MACROLIDES, LINCOSAMINES, SYNERGISTINES
PHÉNICOLÉS
Considérer comme des pseudo-oligosaccharides.
La streptomycine est le représentant le plus ancien des aminosides découvert en 1943par un microbiologiste américain Selman Abraham WAKSMAN (prix Nobel demédecine 1952 ; Il a accrédité le terme « antibiotique »).
Issus de souches de Streptomyces ou de micromonospora.
Cette découverte était alors très importante car la streptomycine était active sur lesgerme à Gram- que ne pouvait guère atteindre la pénicilline (1928).
D'autre part, la streptomycine inhibait le bacille de Koch et constituait le premiermédicament efficace contre la tuberculose.
Amino(glyco)sides
Les aminosides sont constitués par plusieurs cycles glycosidiques liés à une génine.
La génine est constituée de polyols cycliques à 6 atomes de carbone : Cyclitols, dans
lesquels deux hydroxyles sont remplacés par des amines ou des guanidines.
Ce sont alors des aminocyclitols.
Les génines aminosides (ou aminocyclitols) actuellement utilisés sont au nombre de
trois (03).
Le cycle 2-DOS peut être substitué en position 4 et 5 ou en position 4 et 6.
Structure Chimique
OH
NHR
OH
NHR
HO
HO
OH
OH
OH
NHRNHR
OH
1
2
34
56
OH
HN
OH
HN
HO
HO
1
2
34
56
NH
NH2
NH
NH2
OH
NH2
NH2
HO
HO
1
2
34
56
D-streptidine2-deoxystreptamine
Guanidine
Guanidine
Amine
Amine
OH
NH2
OH
NH2
HO
HO
1
2
34
56
Amine
Amine
D-streptamine
=
2.1 Dérivés de la streptidineStreptidine-4-ose-ose…………………..…Streptomycine
2.2 Dérivés de la 2-déoxystreptamine (DOS)Mode d’enchainement est différent à la streptomycine : ose-génine-ose.Le cycle 2-DOS peut être substitué en position 4 et 5 ou en position 4 et 6
2-DS-4-ose-6-ose ………………………Kanamycine (STERIMYCINE )……………………. Tobramycine (TOBREX, NEBCINE)…..…………………Gentamicine (GENTALINE).……………………Micronomicine (MICROPHTA)
……………………...Sisomicine
2-DS-4-ose-5-ose ………………………….Ribostamycine
2-DS-4-ose-6-oses …………………….…Lividomycine……………………..Néomycine (NEOMYCINE)……………………..Framycine ou néomycine C (SOFRAMYCINE)……………………..Paromomycine
2-DS-4,5-ose ……………..………Spectinomycine (TROBICINE)
Nota :
« ….mycine » (orig. Streptomyces) (bactérie Gram+ non pathogène se trouvant dans les sols
alors que « …micine » (origine micromonospora).
3.1 modifications au niveau du cyclitol3.1.1 cas du groupement 2-aminokanamycine -(acylation) amikacine (AMIKLIN)sisomicine (méthylation) nétylmicine (NETROMICINE®)Gentamicine (acylation ) isépamicine (ISEPALLINE®)
3.1.2 cas du groupement 5-hydroxyleLa sisomycine épimére est active sur les germes gentamicine-résistantsMAISla déoxyspectinomicine devient inactive.
2- Modifications au niveau de l’ose3.2.1 cas du groupement 2-amino
La gentamicine méthylée devient active sur le genre Providencia (enterobacteriaccae) (pathogènesopportunistes: voie urinaire, gastro-intestinal)Le remplacement de ce groupement dans la gentamicine par un groupement 2-OH Isépamicine ISEPALLINE)
3.2.2 cas des groupements 3,4-hydroxyles
La 3,4-déoxykanamycine Dibékacine (DEBECACYL)
Génine-4-ose-ose (Sulfate de streptomycine)
Génine-4-ose -6-ose (Gentamicine)
Génine-4,5-ose (Spectinomycine (TROBICINE ) )
Mode d'action : Inhibiteurs de la synthèse des protéines (s/unité 30S duribosome) mort de la bactérie.
Effet bactéricide rapide et puissant .
ABT à large spectre.
Effets secondaires : Toxicité (néphrotoxicité et ototoxicité).
Fortement ionisés et polybasiques (alcalins) ils ne sont pas résorbés par le tube digestif.
hydrosolubles de type cationique, très stables.
Associations synergique : souvent utilisés en association avec d'autresantibiotiques (β lactamines, fluoroquinolones…)
Administration: Voie générale IM et IV
Les dérivés hémisynthètiques ont un spectre plus large (meilleure liposolubilitéaugmentant la pénétration intra bactérienne), une moindre toxicité et une meilleure stabilité / des enzymes de résistance.
Macro : Du grec ancien makrós « grand, long », de taille importante.
Olides (Grande Bretagne) = Lactone (esters cycliques).
De Structure hétérosidique, Lipophiles, de poids moléculaire élevé.
C’est la nature de la génine qui différencie les macrolides des aminosides .
Ce sont des macrocycles lactoniques et non des aminocyclitols.
Les sucres sont des oses neutres particuliers et des aminosucres (tous déshydroxylés).
Le noyau lactonique de taille différente selon le produit (C14, C15, C16).
nbre de sommets DCI Spécialités14 érythromycine ABBOTICINE
ERYTHROCINEERYTHROGRAM
PROPIOCINESTIMYCINE
Etc.....14 oléandomycine
16 spiramycine ROVAMYCINE
16 midécamycine MOSIL
16 josamycine JOSACINE
16 tylosine(*) TYLAN
1ère génération (naturels)
Nbre de sommets DCI Spécialités15 azithromycine ZITHROMAX
AZADOSE
14 clarithromycine ZECLARNAXY
14 roxithromycine CLARAMID RULID
14 dirithromycine DYNABAC
14 troléandomycine T.A.O.
14 flurithromycine (**) RITRO
2eme génération (hémisynthètiques)
Macrolides de 1ère génération (d’origine naturelle) :
Cycle à 14 sommets
cas de l’erythromycine
Cycle à 16 sommets
cas de la spiramycine, josamycine, midécamycine
oléandomycine, tylosine
Obtention
Fermentation de Streptomyces
Erythromycine (le chef de file), la spiramycine, la josamycine, la midécamycine
Hémisynthèse
Roxithromycine, dirithromycine, clarithromycine, télithromycine, azithromycine.
Macrolides
Ose-Génine-Ose Genine –Ose-Ose
Lactone
Structure (ose-génine –ose)
1
2
3
4
5
67
8
910
11
12
13
14
Propriétés physico-chimiques
Produits très amers (les bases) et lipophiles
Pouvoir rotatoire : lévogyres
Les sucres leur confèrent un caractère basique et certaines analogies avec lesalcaloïdes (diméthylamino)
Les bases sont très peu solubles dans l’eau, solubles dans la plupart des solvantorganiques.
Les sels sont hydrosolubles et moins amers.
Du fait de leur caractère lipophile et basique faible, ils ont une excellente pénétration
tissulaire en particulier dans les poumons, les sécrétions bronchiques, les amygdales, les tissus
osseux, la prostate, la salive, le foie mais pas dans le Liquide Céphalorachidien (LCR) (car ils
traversent mal la barrière méningée).
Mode d’action : Bloquent la synthèse protéique au niveau ribosomal par fixation sur la sous-
unité 50S de l’ARN ribosomique.
Spectre : Relativement étroit (proche de celui des pénicillines)
Mécanisme d’action : Effet bactériostatique, bactéricide à forte concentration.
Orale, peu ou pas toxique.