Les co infections VIH / VHC

Marc Bourlière Svc Hépato-gastroentérologie journée mondiale Hôpital Saint Joseph, Marseille Marseille 30 novembre 2012

Hépatites virales• Fréquence: A>B>C puis EBV et autres hépatites aux virus herpès (CMV, VZV, HSV…)

• VHA: IgM anti-VHA

• VHB: IgM anti-HBc, (AgHBs)

• VHC: sérologie (anti-VHC avec séronconversion), PCR

• Hépatites herpétiques: sérologies, PCR

• Ne pas oublier:La sur- ou la co-infection delta (anti-VHD)l’hépatite E (IgM anti-VHE)

Epidémiologie du VHB

370.000.000 de porteurs chroniques du VHB

Reprinted from Cohen J. Science. 1999;285:26.

Prévalence du VHC

Estimated global prevalence ~ 3% (170,000,000)

170 millions de porteurs chroniques dans le monde

Histoire naturelle des hépatites virales

foie foie normalnormal

hép. chroniquehép. chronique

cirrhosecirrhose

DécompensationDécompensationAsciteAscite

Hémorragie Hémorragie digestivedigestive

carcinomecarcinomehépatocellulairehépatocellulaire

décèsdécès

Progr essio n de la fib rose

Bénéfices associés à la vaccination contre le VHB

Reduction of the rate of HBsAg carriageReduction of the rate of HBsAg carriage

AlaskaAlaska ThailandThailand IndonesiaIndonesia ShangaiShangai TaiwanTaiwan GambiaGambia ChinaChina

HBsAg (%)HBsAg (%)5.2%5.2%

0%0%

5.4%5.4%

0.8%0.8%

6.2%6.2%

2.0%2.0%

8.8%8.8%

0.5%0.5%

9.8%9.8%

0.7%0.7%

12.0%12.0%

0.9%0.9%

14.6%14.6%

1.4%1.4%

11

33

55

77

99

1111

1313

1515 before vaccinationbefore vaccinationafter vaccinationafter vaccination

Chang et al. N Engl J Med 1997; 336: 1855-9

Bénéfices associés à la vaccination contre le VHB

Reduction of the rate of hepatocellumar carcinomaReduction of the rate of hepatocellumar carcinoma

Rate per Rate per 100,000100,000

00

0.20.2

0.40.4

0.60.6

0.80.8

11

1.21.2

1.41.4

1.61.6

<<19841984

1985-1985-19861986

1987-1987-19881988

1989-1989-19901990

1991-1991-19921992

1993-1993-19941994

Incidence HCCIncidence HCC Mortality HCCMortality HCC Incidence brain Incidence brain tumortumor

Prévalence de la co-infection VIH-VHC, 2003 - 2012

22%24%

16,5 %18 % 19 %

* Vespa : données provisoires (non pondérées)

Evolution des caractéristiques des patients co-infectés 2004 - 2011

63%

54%

13%19% 19,5%19%

75%

15%

4%

79%

10%

59%

23%

13%7%

Prévalence de la co-infection VIH-VHC chez les usagers de drogues et les homosexuels

93 %

7,3 %

89 %

3,1 %

Vespa : données provisoires (non pondérées)

Evolution du profil des patients co-infectés VIH - VHC entre 2004 et 2012

UD UD majoritairesmajoritaires

UD restent UD restent mmajoritaires ajoritaires des HSH, des HSH, hétéro. stablehétéro. stable

Décès d’UD co-infectés depuis longtemps alors que les jeunes UD se contaminent pour le VHC (mono-infectés VHC),

séroprévalence du VIH en 2004 chez les UD < 30 ans ~ de 0 (2)

Etude Hepaig, InVS Etude Coquelicot InVS/ANRS

HSH VIH+ : survenue d’hépatite C aiguëincidence du VHC : entre 0,36 et 0.5/100 (période 2006-07)

Mortalité : influence du statut VIH et VHC

VIH - + - +VHC - - + +

Hernando et al. J Hepatol 2012

Taux de mortalité standardisé (ajusté par âge, sexe et année)

Traitement du VHC et complications hépatiques (HEPAVIH)

13

Non traitésSans RVSAvec RVS

Temps (mois)

0

10

20

40

30

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

4%

20%

40%

Incidence cumulée à 5 ans

Log-rank test, p = 0,0002

Patients développant un 1er événement hépatique

Incidence descomplications hépatiques

Décompensation (n = 18)Aggravation du score de Child-Pugh (n = 7)Carcinome hépatocellulaire (n = 10)

4 %

p = 0,0037

p = 0,0113

RVS SansRVS

Nontraités

0

10

20

30

%

32 %

15 %

Salmon et al. AASLD 2012

• 245 patients cirrhotiques co-infectés VIH-VHC (suivi 45 mois)• 77 % ont débuté un traitement pour le VHC (RVS 33 %)

Traitement du VHC

IFN6 m.1989

IFN 12 m.1994

IFN+ riba1998

IFN PEG+ riba

2001-2005

6%

16%

40%

55%

Évolution et Optimisation des traitements

→ augmentation du taux de guérison (réponse virologique prolongée)

Traitement long 48 à 72 semaine , long et difficile

Génotype 2 Génotype 3Génotype 4Génotype 1 CV* faible

Génotype 1 CV* forte

80%80%

40%40%

Le taux de guérison est fortement dépendant du génotype du virus du VHC :

* CV : Charge Virale

Évolution et Optimisation des traitements

Traitement du VHC chez les patients co-infectés

Characteristic APRICOT1 ACTG 50712 RIBAVIC3 Barcelona4

Number enrolled 868 133 412 95

IFN 2a 2a 2b 2b

RBV 800mg 600mg up to 1g 800mg 800mg up to 1.2g

HIV and CD4 status

>200/mm3 or 100–200/mm3 if HIV-RNA <5,000

copies/mL

>100/mm3 + HIV-RNA <10,000

copies/mL or >300/mm3, tx naïve

+ not starting ART during trial

>200/mm3>250/mm3 and HIV-

RNA <10,000 copies/mL

ALT “elevated” NA NA >1.5 ULN

Genotype 1, % 60–61 77–78 48 49

Bridging fibrosis or cirrhosis, % 15–16 9–11 (cirrhosis) 39 30

Genotype 1 Peg-IFN/RBV SVR rate, n/N (%) 51/176 (29) 7/51 (14) 21/123 (17)* 22/59 (38)*

1.Torriani FJ, et al. N Engl J Med 2004;351:438–450 2. Chung RT, et al. N Engl J Med 2004;351:451–459

3. Carrat F, et al. JAMA 2004;292:2839–2484 4. Laguno M, et al. AIDS 2004;18:F27–36

*Genotype 1 or 4IFN: interferon; RBV: ribavirin; ALT: alanine aminotransferaseULN: upper limit of normal; SVR: sustained virologic response

Préclinique

Phase I

Phase II

Phase III

AMM

Associations

Autres (1)

Inhibiteurs NS5A

Inhibiteurs protéase(2)

Inhibiteurs polyméraseNon Nuc

InhibiteursPolymérase

Nuc

BoceprevirBoceprevir(MSD)(MSD)

TelaprevirTelaprevir(Vertex/JJ)(Vertex/JJ)

Taribavirin(Valeant)

DE NOUVEAUX TRAITEMENTS SONT DISPONIBLES EN 2011

Efficacité virologique phase IIIBocéprévir ( Victrelis ®) et Télaprévir ( Incivo ®)

BocéprévirRVS passe de 38% à 63/66%

F0-F2 : RVS passe de 38 à 67%F3-F4 : RVS passe de 38 à 52%

Patients Naïfs génotype 1Augmentation significative RVS versus Peg-IFN/RBV

TélaprévirRVS passe de 44% à 72/75%

F0-F2 : RVS passe de 47 à 73/78%F3-F4 : RVS passe de 33 à 53/62%

RBV est nécessaire

+ 30% + 30%

Sherman KE et al. N Engl J Med 2011; 364: Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011; 364 : 2405-16.Poordad F et al. N Engl J Med 2011: 364: 1195-1206

Efficacité virologique phase IIIBocéprévir ( Victrelis) et Télaprévir ( Incivo)

BocéprévirRechuteurs

RVS passe de 29% à 75%F0-F2 : RVS passe de 31 à 75%F3-F4 : RVS passe de 20 à 83%

Répondeurs partiels RVS passe de 7% à 52%F0-F2 : RVS passe de 9 à 47/55%F3-F4 : RVS passe de 0 à 46%

Patients non répondeurs génotype 1 Augmentation significative RVS versus Peg-IFN/RBV

TélaprévirRechuteurs

RVS passe de 24% à 83/88%F0-F2 : RVS passe de 32 à 86%F3-F4 : RVS passe de 13 à 84%

Répondeurs partiels RVS passe de 15% à 54-59%F0-F2 : RVS passe de 18 à 72%F3 : RVS passe de 0 à 56%F4 : RVS passe de 20 à 34%

Répondeurs nulsRVS passe de 5% à 29/33%F0-F2 : RVS passe de 6 à 41%F3 : RVS passe de 0 à 39%F4 : RVS passe de 10 à 14%

Bacon BR. et al. N Engl J Med 2011; 364:1207-1217.

+ 60%

+ 40%

+ 25%

+ 50%

+ 45%

Zeuzem S. et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28

BocéprévirRépondeurs Nuls

RVS : 38 %

Vierling J. et al. Hepatology 2011: 54: .

n/N= 3/34 3/64 5/34 27/64

8/34 38/64 11/34

47/64

PR BOC+PR

*Three patients undetectable at FW4 have not yet reached FW12 and were not included in SVR12 analysis

10/34 42/64 37/61

9/34

Mallolas J, et al. J Hepatol 2012;56 (Suppl 2):S22

Réponse virologique sous Bocéprévir chez les patients co-infectés naïfs de génotype 1

Patie

nts

avec

AR

N V

HC

in

déte

ctab

le (%

°)

‡Patient was defined as SVR12 if HCV RNA was < LLOQ in the visit window

5/7 11/16 12/15 28/38 2/6 4/8 4/8 10/22

Dieterich DT, et al. CROI 2012. Abstract 46

n/N=

*p=0.0263

Patie

nts

avec

AR

N V

HC

in

déte

ctab

le (%

) RVS (12) chez les patients co-infectés naïfs de

génotype 1 traités par Télaprévir

Preclinical

Phase I

Phase II

Phase III

Filed

BoceprevirBoceprevir(MSD)(MSD)

TelaprevirTelaprevir(Vertex/JJ)(Vertex/JJ)

TMC-435TMC-435(Tibotec/JJ)(Tibotec/JJ)

MK7009MK7009(MSD)(MSD)

DanoprevirDanoprevir (Roche/Intermune)(Roche/Intermune)

BI201335BI201335(BI)(BI)

BMS650032BMS650032(BMS)(BMS)

GS9256GS9256(Gilead)(Gilead)

MK5172MK5172(MSD)(MSD)

ABT450ABT450(ABT)(ABT)

ACH2684ACH2684(Achillion)(Achillion)

BMS 790052(BMS)AZD-7295

(AZN)

BMS 824393

PPI-1301

EDP-239(Enanta)

GSK

VertexIdenix

MSD

Taribavirin(Valeant)

IFN λ(Zymogen/Novartis)

Debio025/ NIM811

(Novartis)

Nitazoxamide(Romark)

Silibinine

Vitamine D

BMS

BI

ROCHE

Gilead

R7128(Roche /pharmasset)

GS- 7977Gilead

BIJapon Tonbacco

R0622 (Roche)Medivir (Tibotec)

GLS9393 (GSK)

BiocrystINX 189 (Inhibitrex)

BMS791325 (BMS)Filibuvir

(PFE)GS9190 (Gilead)

ANA598 (Anadys)

BI201127 (BI)

Vx222 (Vertex)

ABT333ABT072 (ABT)

IDX 375 (Idenix)

IDX 184 (Idenix)

SCY-835

PPI-461

VBY-376VBY-376VX-985VX-985(Vertex)(Vertex)

VX-813VX-813(Vertex)(Vertex)

GS9451GS9451(Gilead)(Gilead)

RG7348(Roche)

TMC 647055 (Tibotec)

A837093(Abbott)

VX-916VX-759

CelgosivirBavituximab

AVL-181AVL-181(Avila)(Avila)

AVL-192AVL-192(Avila)(Avila)

PSI-661 (Pharmasset)

ACH-2928(Acillion) GS-5885

Vertex

Abbott

Pharmasset

Les Molécules en développement

DAA combinations (17) Nucleoside NS5B

Polymerase Inhibitors (11)

Nucleotide NS5B Polymerase Inhibitors (1)

Non Nuc NS5BPolymerase inhibitors (12)

NS3/4A Protease inhibitors (19)

NS5A inhibitors (13)

Others (6)

Cyclophilin. I (2)

ABT267

GENOTYPE 1

Les nouvelles nouvelles drogues arrivent… chez les mono-infectés VHC.

Quadrithérapie sans INF, 12 sem de traitement, en echec d’un 1er traitement

SVR 12 G1a vs G1b IL 28

Les Essais dans la co-infection en cours

Faldaprevir 12/24sem

Simeprevir 12sem

Daclatasvir24 sem

+

+

+

PR 24/48 sem

PR 24/48 sem

PR 24/48 sem

G1 Naïfs ou RR

G1 Naïfs et NR

G1 Naïfs

Daclatasvir Asunoprevir ANRS ++ PR

24/48 sem G1 NR

Sofosbuvir12/24 sem +

R 12/24 sem

G2/3 Naïfs ou NR

Conclusions• L’arrivée des AVD a permis d’améliorer significativement la

RVS chez les patients co-infectés .

• Les associations d’AVD sont en cours avec des résultats encourageants suggérant la possibilité de traitement sans IFN chez certains patients dès 2013 / 2014….

• Les objectifs des associations sont : – Le tout oral, une fois par jour – Bonne tolérance sans effet secondaire et sans interaction

médicamenteuse – Pan-génotypique du VHC

Points d’interrogation ? • Peut-on atteindre chez la majorité des patients une RVS sans

interféron ?

• Quelle est la meilleure association pour éviter l’émergence des résistances ?

• Quelles sont les durées optimales de traitement ?

• La place des molécules ayant une activité pangénotypique ?

IFNRBV

associations AVDpolygénotypiques+ RBV

AVDIFNRBV

Le Futur ?

Asso AVD + IFN + RBV

IFNRBV

associations AVDpolygénotypiques+ RBV

AVDIFNRBV

Le Futur après AASLD ?

Asso AVD + IFN + RBV