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Les Virus des Les Virus des Hépatites Hépatites
A, B, C, D et A, B, C, D et EEEmmanuel GORDIEN (M.D – Ph.D)Emmanuel GORDIEN (M.D – Ph.D)
Laboratoire de Bactériologie, Virologie, Laboratoire de Bactériologie, Virologie, HygièneHygiène
Associé au CNR des Hépatites B, C et Delta Associé au CNR des Hépatites B, C et Delta
CH&U Avicenne – BOBIGNYCH&U Avicenne – BOBIGNY
Hépatite Virale :Hépatite Virale :
Processus Inflammatoire du FoieProcessus Inflammatoire du Foie
lié à un Viruslié à un Virus
Le FoieLe Foie
LLee FFooiiee
Vascularisation du FoieVascularisation du Foie
Gros intestinGros intestin
Intestin grêleIntestin grêle
AorteAorte
Artère Artère hépatiquehépatique
Veine Veine porteporte
Veines Veines sus-Hépatiquessus-Hépatiques
FOIEFOIE
Veine cave inférieureVeine cave inférieure
Veine cave Veine cave inférieureinférieure
Fonctions du Foie (1)Fonctions du Foie (1)
• Métabolisme des Glucides, Protéines, Lipides :– Homéostasie du Glucose :
Glycogenèse – Néoglycogenèse - Glycolyse
– Synthèse des protéines plasmatiques :• AlbumineAlbumine, globulines, …• Facteurs de CoagulationFacteurs de Coagulation (Vitamine K dépendant)• Catabolisme des Acides Aminés
– Synthèse des Lipoprotéines Complexes• Estérification des Acides Gras• Liaison des Triglycérides, du Cholestérol
Fonctions du Foie (2)Fonctions du Foie (2)
• Détoxication de nombreuses drogues
• Synthèse de la Bile– Principale voie d’excrétion des métabolites voie d’excrétion des métabolites
toxiquestoxiques, du cholestérol et des déchets lipidiques
– Digestion et à l’absorption efficaces des l’absorption efficaces des graissesgraisses
– Stockage dans la vésicule (jeûne)
Le Lobule HépatiqueLe Lobule Hépatique
Unité Fonctionnelle du FoieUnité Fonctionnelle du Foie
Hépatite Virale :Hépatite Virale :
Processus Inflammatoire du FoieProcessus Inflammatoire du Foie
lié aux Virus A, B, C, D et Elié aux Virus A, B, C, D et E
Les Virus responsables Les Virus responsables d’Hépatitesd’Hépatites
• Ont un tropisme pour l’Hépatocytetropisme pour l’Hépatocyte
• Appartiennent à des familles différentesfamilles différentes
• On distingue :
– 5 Virus des Hépatites A, B, C, D et E +++5 Virus des Hépatites A, B, C, D et E +++• Il existe des Récepteurs Spécifiques sur l’Hépatocyte
• Des facteurs spécifiques du Foie sont nécessaires à la réplication des virus (VHB, VHC,…)
– Autres virus responsables d’atteintes hépatiques d’atteintes hépatiques :
• Herpès Virus (CMV, EBV, Simplex)
• Adénovirus ; Dengue
• Cocksakie
– Virus Non A – Non E ?
Les 5 Virus des HépatitesLes 5 Virus des Hépatites
AA BB CC DD EE
Famille PicornaPicorna Viridae
HepadnaHepadna viridae
FlaviFlavi viridae
SatelittSatelittee
PicornaPicorna Viridae
Genre Hépato virus
Hepadna virus
Hépaci virus
Delta virus
Calici virus
Espèce VHA VHB VHC VHD VHE
Acide Nucléique
ARN(sb+)ARN(sb+) ADN (pdb)ADN (pdb) ARN(sb+ARN(sb+))
ARN(sb-)ARN(sb-) ARN(sb+ARN(sb+))
Symétrie Icosaèdre Icosaèdre Icosaèdre Sphère Icosaèdre
Enveloppe Non Oui Oui Oui* Non
AAAA BBBB CCCC DDDD EEEESource desSource desvirus
SellesSelles Sang / Produits dérivés du SangFluides corporels
Modes detransmission
Orale - fécale Percutanée et per Muqueuse
Infectionchronique
non oui non
Prévention Immunisation
passive (Igs)Vaccination
Dépistage DSBComportements
à risque
Précaution des eaux de boissonsen zone d’endémie
Orale - fécale
Immunisation
passive (Igs)Vaccination Comportements
à risque
Immunisation passive (Igs)Vaccination
SellesSelles
ouioui
Virus responsables Virus responsables d’Hépatitesd’Hépatites
Les Hépatites Virales : Enjeu de Santé Publique Mondial majeur
2 Milliards de sujets infectés par VHB
400 millions de porteurs chroniques du VHB
10 à 20 millions porteurs chroniques du VHD
170 millions de porteurs chroniques du VHC
2 millions de décès par an
Évolution vers la cirrhose et l’hépatocarcinome x
200
Le Virus de l’Hépatite Le Virus de l’Hépatite Virale BVirale B
(VHB)(VHB)
>2 milliards personnes exposées360 millions porteurs chroniques
Cirrhose et Carcinome hépato-cellulaire
520.000 morts par an
Résistance à l’InterféronVirus résistant aux antiviraux
Virus échappant à la réponse vaccinale
L’Hépatite Virale B :L’Hépatite Virale B : Problème de Santé Publique Mondial Problème de Santé Publique Mondial
MajeurMajeur
Prévalence de l’AgHBs≥ 8% (Forte) = 2-7% (Moyenne)
< 2% (Faible)
Modes de Transmission du Modes de Transmission du VHBVHB
Verticale Horizontale
Mère - Enfant Enfant -Enfant
FamillePersonnes à Personnes
Parentérale Sexuelle +++Transfusion
Activité Professionnelle
Toxicomanie I.V ou I.N
Tatouage ; Piercing
NosocomialeAccidents d’Exposition au Sang
Homo ou Hétéro
Histoire NaturelleHistoire Naturelle
Régions Non Endémiques Régions Endémiques
Infection : âge adulte Infection périnatale
Chronicité : 5% Chronicité : 80%
Cirrhose : 20 - 40 % Cirrhose : 20 - 40 % ?
CHC : 3 - 5% CHC : 20 - 50%
Le Génome du VHB Le Génome du VHB
Virus à ADN de 3,2Kb partiellement double brin
Régions spécifiques Enhancer 1 et 2 DR1 et DR2 TATAA
4 ORF Chevauchantes EnveloppeEnveloppe AgHBc, AgHBeAgHBc, AgHBe PolymérasePolymérase HBXHBX
Enhancer 2
Enhancer 1
Polymérase du VHBPolymérase du VHB
Réplication du Génome du Réplication du Génome du VHB VHB
par Rétrotranscriptionpar Rétrotranscription
(rt1) (rt344)
Particules ViralesParticules Virales
Génome
Polymérase
Domaine TP
Protéine du Core
CoreEnveloppe
Lipide
Hsc 70
L
MS
42 nm
17-25 nm
Variable
10101212 particules/ml de sang particules/ml de sang
ImmunologieImmunologie
ImmunopathologiImmunopathologi
e e
Élimination immune des Élimination immune des Hépatocytes infectésHépatocytes infectés
Hépatocyte infecté
Hépatocyte Non infecté
HBc/e AgHBV
CTLPerforineGranzym
eFas
CytokinesIFN/ TNF / IL12
NKT
Anticorps Neutralisants
Cytokines ?
Turn-over Cellulaire
ADNcccADNccc HLA I
NK
Élimination de Élimination de l’AgHBsl’AgHBs
Hépatocytes infectés
Hépatocyte Non infecté
OncogenèseOncogenèseMutants Mutants
d’Echappement d’Echappement Infection OcculteInfection Occulte
ADNcccADNccc
Marqueurs d’infection Résolue :
Ac anti-HBsAc anti-HBsALAT = N
Foie = rémission
AgHBs
xx
AgHBs
Portage inactif de Portage inactif de l’AgHBsl’AgHBs
Hépatocyte Non infecté
ADNcccADNccc
Marqueurs d’infection ALAT =
NFoie = rémission
RéactivationRéactivationVirus Sauvage ouMutant Pré-coreOncogenèseOncogenèse
Hépatocyte infecté
101022
101099 Seuil de détection
Anti-HBeAnti-HBe
Anti-HBsAnti-HBs
AgHBsAgHBs
Anti-HBc IgMAnti-HBc IgM
Anti-HBc TotauxAnti-HBc Totaux
AgHBeAgHBe
Con
cen
trati
on
Rela
tive
Durée d’exposition (mois)1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 10
Histoire NaturelleHistoire Naturellede l’infection VHB Résoluede l’infection VHB Résolue
ADN VHBADN VHB
101022
101099 Seuil de détection
Anti-HBeAnti-HBe
AgHBsAgHBsAnti-HBc Anti-HBc IgMIgM
Anti-HBc TotauxAnti-HBc Totaux
AgHBeAgHBe
Con
cen
trati
on
R
ela
tive
Durée d’exposition (Années)
1 2 3 4 5 6 7 (Mois) Années1 2 3 4 5 6 7 (Mois) Années
Anti-HBsAnti-HBs
Histoire NaturelleHistoire Naturellede l’infection VHB Résolue de l’infection VHB Résolue
(2)(2)
ADN VHBADN VHB
Diagnostic Diagnostic
de l’infection de l’infection
VHBVHB
Diagnostic directDiagnostic direct
– Détection de Détection de protéines viralesprotéines virales (ELISA +++ )(ELISA +++ )
• AgHBsAgHBs :: marqueur de l’infection VHB marqueur de l’infection VHB
• AgHBeAgHBe : marqueur de la réplication du : marqueur de la réplication du virus sauvagevirus sauvage
– Détection du Détection du génomegénome viralviral +++ +++ (PCR, TMA, hybridation)(PCR, TMA, hybridation)
marqueur de réplication des marqueur de réplication des virus sauvages et mutésvirus sauvages et mutés
Mise en évidence du virus ou ses Mise en évidence du virus ou ses
constituants constituants
Réaction immunologique de l’organisme Réaction immunologique de l’organisme
++++++
Ac anti-HBc IgManti-HBc IgM : infection aiguë Ac anti-HBc Totauxanti-HBc Totaux (IgG) : marqueur le plus fidèle
+++ Ac anti-HBeanti-HBe : premier verrou immunologique Ac anti-HBsanti-HBs : marqueur de résolution et de
protection
Diagnostic indirectDiagnostic indirect
Algorithme Diagnostique Algorithme Diagnostique (1)(1)
AgHBsAgHBs Ac anti HBc (IgG)Ac anti HBc (IgG)
D’emblée 22 marqueursmarqueurs (techniques ELISA)
Neg
Neg
NégatiNégatiff
Algorithme Diagnostique Algorithme Diagnostique (2)(2)
AgHBsAgHBs Ac anti HBc (IgG)Ac anti HBc (IgG)
Neg
PoPoss
Ac anti Ac anti HBsHBs
Pos > 12 mUI/mlPos > 12 mUI/mlInfection RésolueInfection Résolue
Immunité Immunité assuréeassurée
Pos [8, 12] mUI/mlPos [8, 12] mUI/mlInfection Infection Résolue ?Résolue ?Immunité Immunité assurée ?assurée ?
NégatifNégatifAc HBc IsoléAc HBc Isolé
Algorithme Diagnostique (3)Algorithme Diagnostique (3)
AgHBsAgHBs Ac anti HBc (IgG)Ac anti HBc (IgG)
IgM anti IgM anti HBcHBc
PositifPositif
AGE AGE ACEACE
PosPos
Hépatite Hépatite AiguëAiguë
ADN VHBADN VHB
> 2 . 10> 2 . 1055 UI/mlUI/ml
PosPos NegNeg
Hépatite ActiveHépatite Active
Hépatite Hépatite ChroniqueChronique
NegNeg
Algorithme Diagnostique (4)Algorithme Diagnostique (4)
AgHBsAgHBs Ac anti HBc (IgG)Ac anti HBc (IgG)
PositifPositif
AGE AGE ACEACE
ADN VHBADN VHB
NegNeg PosPos
ADN VHB[< 2. 10[< 2. 103 3 –2. 10–2. 1044 UI/ml] UI/ml]
Portage InactifPortage Inactif
ADN VHB[> 2. 10[> 2. 1055 UI/ml] UI/ml]
HCA à Mutant pré coreHCA à Mutant pré core
Pré-S1Pré-S2
SPol
Pré-C
C
Brin(+) 2,4kb
Brin(-) 3,2kb
X
TATAAU5-like
DR1
DR2
Enh1Enh2
GRE
0/3221
Déterminant “a”(Vaccin et Ig anti-HBs)
Mutants AgHBs
Motifs T.I(Antiviraux)
Mutants Transcriptase Inverse
Pré-C la plus fréquente (PC)
Mutants pré-CC(Réponse anti-HBe)
Promoteur Basal du Core (BCP)
Mutants VHBMutants VHB
Temps
ADN VHBADN VHB (log UI/ml)
1 log1 log
1. Mutation
2. Rebond virologique
3. Rebond biochimique
4. Aggravation des lésions hépatiques
ALATALAT( N)
Dynamique de sélection Dynamique de sélection des “Mutants de Résistance” des “Mutants de Résistance”
NadirNadir
Pression Immunitaire /MédicamentsPression Immunitaire /Médicaments
4
8
9
7
6
5
22
1010
1212
88
66
44
Réactivation VHB : Réactivation VHB : DéfinitionDéfinition
• Chez patient ImmunodépriméChez patient Immunodéprimé– Porteur inactif de l’AgHBsPorteur inactif de l’AgHBs
– Anticorps anti-HBc isoléAnticorps anti-HBc isolé
– Infection ancienne résolueInfection ancienne résolue
• Augmentation de la charge virale VHBAugmentation de la charge virale VHB 1 log1 log du nadir de Charge virale
– Ou importante : > importante : > 2.105 UI/ml
• Absence d’infection A, C, D, ou E et d’infection systémique intercurrente
Tableaux Tableaux
Cliniques Cliniques
de l’infection VHBde l’infection VHB
Tableaux Cliniques Tableaux Cliniques (1)(1)
Porteur Inactif
1. AgHBs > 6 mois
2. AgHBe (-) et Ac anti HBe (+)
3. HBV DNA < 2.103/4 UI/ml
4. ALAT / ASAT normales
5. Anapath : signes modérés <F2
Hépatite Chronique(Virus sauvage)
1. AgHBs > 6 mois
2. AgHBe (+) et Ac anti HBe (-)
3. HBV DNA > 2.105 UI/ml
4. ALAT / ASAT ou Nale
5. Anapath : > F2 ou < F2
Hépatite Résolue1. ATCD hépatite aiguë ou
Chronique
2. AgHBs Négatif
3. Présence AcHBc et
4. AcHBs 10UI/L
5. ALAT / ASAT normales
Anticorps anti-HBc Isolé
1. ATCD hépatite aiguë ou Chronique
2. AgHBs Négatif 3. Présence AcHBc
4. AcHBs < 10UI/L
5. ALAT / ASAT normales
Tableaux Cliniques Tableaux Cliniques (2)(2)
Hépatite chronique( Mutant AgHBs)
1. AgHBs Négatif
2. AgHBe (-) et Ac anti HBe (+)
3. HBV DNA Positif
4. PCR – Séquençage Env. : Mutations spécifiques
Hépatite Chronique(Mutant pré C-C)
1. AgHBs > 6 mois
2. AgHBe (-) et Ac anti HBe (+)
3. Nadir HBV DNA 1 log UI/ml ou HBVDNA> 2.104 UI/ml
4. PCR – Séquençage pré C : Mutations spécifiques
Hépatite Chronique(Mutant polymérase)
1. AgHBs > 6 mois
2. AgHBe (-/+) et Ac anti HBe (-/+)
3. Nadir HBV DNA 1 log UI/ml ou HBVDNA> 2.104 copies/ml
4. PCR – Séquençage RT/ Pol : Mutations spécifiques
Hépatite B Occulte
1. ATCD hépatite aiguë ou Chronique
2. AgHBs Négatif
3. AgHBe (-) et Ac anti HBe (-/+)
4. Ac anti HBc et anti HBs (-/+)
5. PCR Ultrasensible : Positive
Réactivation à virus mutant pré C
1. ATCD hépatite aiguë ou Chronique
2. AgHBs positif
3.3. AcHBc IgM positifAcHBc IgM positif
4. AgHBe Négatif et AcHBe Positif
5. HBV DNA Positif
6. ALAT / ASAT
Réactivation à virus sauvage1. ATCD hépatite aiguë ou
Chronique
2. AgHBs positif
3.3. AcHBc IgM positifAcHBc IgM positif
4. AgHBe Positif
5. HBV DNA Positif
6. ALAT / ASAT
Tableaux cliniques (3)Tableaux cliniques (3)
Thérapeutiques Anti-Thérapeutiques Anti-VHBVHB
• ImmunomodulateursImmunomodulateurs– InterféronInterféron (recombinant; pégylé)
– Thymosin 1
– Vaccins Thérapeutiques
• Agents antiviraux (Analogues nucléos(t)ides)– LamivudineLamivudine– Adéfovir dipivoxyl Adéfovir dipivoxyl – Entécavir– Emtricitabine– Famciclovir– Autres …
• CombinaisonsCombinaisons
MutantsMutants
Vaccins contre l’Hépatite Virale B
NomNomProtéinesProtéinesProduits Produits des gènesdes gènes
C° C° (AgHBs)(AgHBs) VecteurVecteur CibleCible
Engerix BEngerix B SS 1010 mg mg S. CerevisiaeNourrissons, enfantsAdolescents < 15 ans
Adultes
GenGen Hevac B Hevac B (1989)(1989) S + pré SS + pré S 20 20 mgmg Cellules CHO Nourrissons, enfants
Adultes
HBVax HBVax (1997)(1997)
SS55 mg mg
1010 mg mg S. Cerevisiae
Nourrissons, enfantsAdolescents < 15 ans
AdultesDialysés
TWINRIXTWINRIX(VHA+VHB)(VHA+VHB)
SS 1010 mg mg
2020 mg mg S. Cerevisiae
Nourrissons, enfantsAdolescents < 15 ans
Adultes
INFANRIXINFANRIX SS 1010 mg mg S. Cerevisiae Nourrissons
HEXAVACHEXAVAC(Hexavalent)(Hexavalent)
SS 55 mg mg Nourrissons
(1989)(1989)
S. Cerevisiae
4400 mg mg
• Apparition de manifestations neurologiques et auto-immunes au décours de vaccination
SEP; AR; Lupus; Diabète; …
• Etudes prospectives: pas de confirmation +++
• Existe-t-il un risque ???Existe-t-il un risque ???
• Mécanismes éventuels :– Auto-immunité : mimétisme moléculaire
– Complexes immuns
– Contexte génétique (CMH, Hérédité, …)
– …
• Aucun cas décrit chez nourrisson et enfant +++Aucun cas décrit chez nourrisson et enfant +++
Vaccination Anti VHB et S.E.PVaccination Anti VHB et S.E.P
Journal of Autoimmunity, 2000 ;14 :1-10; N Engl J Med. 2001 Feb 1;344(5):319-26