Zarski hépatites virales du16 jpz

Anti-viraux

Anti-viraux pursAnalogues de nucléos(t)ides

Anti-protéaseanti-NS5a

Anti-polymérase

ImmunomodulateursVaccination

Agonistes Toll-like récepteurs

Interférons:Alfa

Antiviraux Hépatite B

Analogues de: Nucléosides Nucléotides

Interféron a Nouvelles cibles

Hépatite C Anti-protéases Anti-polymérase: NS5B

Nucléosidiques Non nucléosidiques

Anti-NS5a Ribavirine Interféron? Inhibiteurs d’entrée Agonistes Toll-like récepteurs


Interféron α Analogues de:

Nucléosides Nucléotides

Hépatite C Anti-protéases Anti-polymérase:


Ribavirine Interféron? Inhibiteurs d’entrée Agonistes Toll-like récepteurs

Organisation du génome VHC et maturation de la polyprotéine

Asselah T et al. Liver International 2009;29(s1):57-67.

C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5B

NS2/3protéase

Host signal peptidase

Host signal peptide peptidase

NS3/4Aprotéase

Serineprotéase

HélicaseCofacteurSeri

neprotéase

ARN-polymérase ARN-dépendanteProtéaseGlycoprotéines

d’enveloppeCore

Protéines structurales Protéines non-structurales

Cadre de lecture

TRADUCTION

MATURATION

5’NCR3’NCR

NCR : Non Coding Region

Adapté de Lindenbach et al. Nature. 2005; 436(7053): 933-8.

Cibles des antiviraux directs (DAAs)

Liaison au récepteur et endocytose

Transport et relargage

Réplication ARN

Assemblage des virions

Traduction et formation de la polyprotéine Inhibition de la

réplication

Inhibition de l’assemblageFusion et

décapsidation

ARN (+)Inhibition de la maturation de la

polyprotéine

Les anti-viraux directsI protéase Anti-NS5a I polymérase

nucléotidiqueI Polymérase non nucléotidique

Giléad GS-9451GS-9857

LedipasvirVelpatasvir

Sofosbuvir GS-9669

Abbvie Paritaprévir/r

OmbitasvirABT-530

Dasabuvir

Merck (MSD) Grazoprévir ElbasvirMK-8408Samatasvir

MK-3682IDX-459

MK-8876

BMS Asunaprévir Daclatasvir BéclabuvirJanssen (J&J) Siméprévir GSK-2336805 TMC-055/rAchillion Sovaprévir ACH-3102 ACH-3422


Antiprotéases (anti-NS3/4A)



Réplication ARN


Traduction et formation de la polyprotéine

Fusion et décapsidation

ARN (+)Inhibition de la maturation de la

polyprotéine

Saalau-Bethell et al. Nat Chem Biol. 2012; 8(11): 920-5.

Mécanisme d’action des antiprotéases

Substrat / inhibiteur de la protéasePartie C-terminale du domaine hélicaseLinker flexible entre les domaines hélicase et protéase

Conformation fermée(auto-inhibée)

Conformation ouverte(active)

Anti-protéase

Mécanismes Inhibe la sérine protéase

NS3/NS4 responsable du développement de la poly-protéine et de la production de nouveaux virions

G1a et 1b Faible barrière de résistance Effets II: anémie, prurit,

dysgueusie, rash, photosensibilité, bilirubine

Molécules Siméprévir (Olysio®,

Janssen) Bocéprévir, Télaprévir Asunaprévir (BMS) Paritaprevir/r (Abbvie) Grazoprevir (MSD) Sovaprevir (Achillion) GS-9451 (Gilead) GS-9857 (Gilead)

Anti-protéases: cinétique virale

Tellinghuisen et al. Nature. 2005; 435(7040): 374-9.

Organisation de la protéine NS5A

Domaine I Domaine II Domaine III1977 2003 2189 2226 2314 2328 2442

Association membranaire

Nécessaire pour la localisation des gouttelettes lipidiques

et l’assemblage viral

Nécessaire pour la co-localisation

avec la protéine Core sur les gouttelettes lipidiques et l’assemblage viral

Interaction avec ApoE

Interaction avec PI4K-IIIα

Nettles et al. J Med Chem. 2014; 57(23): 10031-43.

Interaction des anti-NS5A avec NS5A

Membrane du réticulum endoplasmique

Cytosol

Lumière

Liaison à la protéine Core

Eyre et al. Gastroenterology. 2014; 147(5): 959-62.

Sites d’action des inhibiteurs de NS5A

Lumière du réticulum endoplasmique

Inhibiteurs

NS5A

NS3-4A

NS4B

NS5A (dimère)

NS5B

PI4KIIIα

PI4P

Facteurs hôtes

ARN VHC

cholestérol

Synthèse PI4P

Stabilité NS5A

Dimérisation NS5AMultimérisation NS5A

Formation vésicule double membrane

Mécanismes d’action des anti-NS5A

Inhibiteurs anti-NS5A

Activité G1 & G4 et G3*Autres génotypes variables

Faible barrière à la résistance

Activité pangénotypiquePlus forte barrière à la résistance

(/1ère)

1ère génération 2ème générationDaclatasvir* Elbasvir ABT-530Ledipasvir Velpatasvir ACH-3102Ombitasvir

Polymérase virale: cibles des molécules

Anti-polymérasesNucléosidiques Non nucléosidiques


Inhibiteurs de la polymérase

Inhibition de la réplication



Réplication ARN


Traduction et formation de la polyprotéine

Fusion et décapsidation

ARN (+)

Inhibiteurs de la Polymérase

Nucléosidiques: Analogues de substrats

naturels NS5B: très conservée Inhibition compétitive Liaison au site catalytique Tout génotype Haute barrière de

résistance

Non nucléosidiques Liaison à 1/5 sites allostériques Changement conformationnel

du site catalytique Génotype spécifique (1a et 1b) Faible barrière de résistance Sélection de mutants

Site A

Site B

Site D

Site C

Site actif

O'Farrell et al. J Mol Biol. 2003; 326(4): 1025-35.

Inhibiteurs nucléos(t)idiques de la RdRp*

*ARN polymérase ARN dépendante

SOF

3’

AG C

C GA CGGG

C

5’Brin matrice

Brin amorce

U

Les analogues nucléotidiques agissent comme terminateurs de chaine

C

Blocage de l’élongation de la

chaîne d’ARN

Analogues nucléotidiques

Sofosbuvir

MK-3682

ACH-3422

AL-335

Activité pangénotypiqueForte barrière à la résistance

Inhibiteurs nucléos(t)idiques de la RdRp*

*ARN polymérase ARN dépendante

Diminution rapide de la charge virale chez des patients G1 traités par sofosbuvirLawitz et al. J Viral Hepat. 2013; 20(10): 699-707.

Puissance antivirale du sofosbuvir

Suivi (jours)

ARN

VH

C (l

og U

I/mL)

GS-7977 en monothérapie

GS-0938 + GS-7977

À J8- Diminution significative du

taux d’ARN VHC : - 4,65 log (médiane)

- 5 patients sur 8 (63 %) avaient un ARN VHC < 15 UI/mL

GS-7977 : sofosbuvirGS-0938 : inhibiteur nucléotidique de la polymérase NS5B

Site A (pouce I)

Site B (pouce II)

Site D (paume II)

Site C (paume I)

Site actif

Inhibiteurs non-nucléosiques (INN) de la RdRp*

*ARN polymérase ARN dépendanteO'Farrell et al. J Mol Biol. 2003; 326(4): 1025-35.

Site A Site B Site CBeclabuvir GS-9669 Dasabuvir

Spectre étroit (G1)Faible barrière à la résistance



Inhibiteurs non-nucléosidiques de la RdRp

Inhibiteurs de la Polymérase

Analogues nucléosidiques:

Sofosbuvir (Sovaldi®,Gilead)

MK-3682 (MSD) IDX-459 ACH-3422 (Achillion)

Inhibiteurs non nucléosidiques

Dasabuvir (Exviera®,Abbvie)

Becabluvir (BMS) MK-8876 (MSD) TMC-055/r (Janssen)

Effets indésirablesSans RBV

Fatigue Céphalées Insomnie Nausées Toux Dysgueusie Arrêt de trt: <2-3% I Hépatique (Child-Pugh B

et C): Viekirax/Exviera®: C.I.

Avec RBV Anémie Dyspnée Prurit

Cas rares d’arythmies cardiaques chez des patients traités par AVD

Patient 1 Patient 2 Patient 3 Patient 4 Patient 5

AVD SOF + DCV SOF + DCV + RBV

SOF + SMV puis SOF + RBV*

SOF + DCV SOF + DCV

Amiodarone Non Non Oui Non Non

Diagnostic cardiologique

Dysfonction sinusale

avec échappement jonctionnelFC = 30/mn

Tachycardie jonctionnelle FC = 172/mn

Dysfonction sinusale FC = 30 /mnsyncopale

Récidive à la réintroduction

BAV 1 avec BAV3

paroxystique syncopal

Flutter auriculaire

Délai d’apparition J10 J14 J1 puis J6 J6 J5

Pace-maker Oui (J4) Non Oui (J6 de la récidive) Oui (J1) Non

Evolution virologique RVS12 RVS12 RVS12 RVS12 Échec

* Réintroduction du traitement par AVD

Fontaine H, Paris, AASLD 2015, Abs. 1194, actualisé

Inhibiteurs de la protéine NS5A• Daclatasvir• Ledipasvir• Ombitasvir• ACH-3102• GSK-805• Elbasvir (MK-8742)

Antiprotéases (anti-NS3/4A)• Boceprevir• Telaprevir• Simeprevir• Asunaprevir• Vaniprevir• Paritaprevir• Grazoprevir (MK-5172)

Inhibiteurs de la polymérase NS5B• Sofosbuvir (nucleoside)• MK-382 (nucleoside)• Beclabuvir (INN-1, thumb 1)• Deleobuvir (INN-1, thumb 1)• VX222 (INN-2, thumb 2)• Setrobuvir (INN-3, palm 1)• Dasabuvir (INN-1, palm 1)

PositionV36T54V55Q80S122R155A156V158D168M175M28Q30L31H58Y93S282M414L419R422M423A421P495P496V499G554D559

INN: inhibiteur non-nucléosidique

Tous les antiviraux directs peuvent sélectionner des variants résistants (2/2)

Recherche de variants résistants par séquençage chez 312 malades naïfs de génotype 1

Mutations pré-thérapeutiques : NS3

Dietz et al. PLoS One. 2015; 10(8): e0134395.

Chez les patients naïfs de traitement, le VHC de génotype 1a serait porteur de mutation de résistance

aux anti-NS3 dans environ un tiers des cas

Génotype 1a Génotype 1b

5934,7 %

13796,5 %

WT

Q80K

WT

Q80K

Q80K, D168ED168E

11165,3 %

32,1 %

10,7 %

10,7 %

Lontok et al. Hepatology. 2015; 62(5): 1623-32.

Niveaux de résistance aux antiprotéases (in vitro, système replicon)

Fold change par rapport au type sauvagePosition RAVs génotype Simeprevir Asunaprevir Paritaprevir VaniprevirV36 V36M 1a 2 2

V36M+R155K

1a 55 79

V36M+R155K

1b 72

Q80 Q80K 1a 11 3Q80K+R155K

1a 1830 60

Q80K+R155K

1b 420

Q80R+D168A

1b 2660

R155 R155K 1a 86 21 37 > 1000A156 A156G 1b 19 16,0D168 D168A 1a 23 50

D168A 1b 784 127 27

Mutations pré-thérapeutiques : NS5B

Dietz et al. PLoS One. 2015; 10(8): e0134395.

Chez les patients naïfs de traitement, le VHC de génotype 1b serait porteur de mutation de résistance

aux anti-NS5B dans environ 20% des cas


WT

C316Y

WT

C316H

C316H, S556GC316N

C316Y, Y448HS556G

S556N

S556R

C316N, S556GS556G

Génotype 1a Génotype 1b

16496,5 %

7955,6 %

3222,5 %

1812,7 %

107 %

21,4 %

10,6 %

10,6 %

10,6 %

10,6 %

10,6 % 2

2,1 %

Fold change par rapport au type sauvagePosition RAVs Génotype Sofosbuvir (analogue nucléotidique)L159 L159F 3a 1,2 - 1,8S282 S282T

S282T2a2b

216

V321 V321A 3a 1

Niveaux de résistance au sofosbuvir(in vitro, système replicon)


Fold change par rapport au type sauvage

Position RAVs Génotype Dasabuvir Beclabuvir

C316 C316YC316Y

1a1b

14721569

M414 M414IM414T

1a1a

832

Y448 Y448H 1a 975

P495P495AP495LP495 S

1a1a1a

123167

A553 A553T 1a 152G554 G554S 1a 198

S556 S556GS556G

1a1b

3011

Niveaux de Résistance aux INN(in vitro, système replicon)


INN : inhibiteurs non-nucléosidiques

Mutations pré-thérapeutiques : NS5AGénotype 1a Génotype 1b

Dietz et al. PLoS One. 2015; 10(8): e0134395. Chez les patients naïfs de traitement, le VHC de génotype 1b serait porteur de mutation de

résistance dans environ 20 % des cas


Prévalence des RAVs NS5A détectés en pré-thérapeutique (n=5397 pts, cut-off 1%)

Europe1a: 25% (130/517)1b: 25% (105/416)

Asie Pacifique1a: 15% (4/27)1b: 26% (150/570)

Océanie1a: 27% (89/328)1b: 26% (26/99)

Amérique du Nord1a: 26% (686/2638)1b: 23% (184/202)

USACanadaPorto Rico

Belgique SuisseRépublique TchèqueAllemagne Espagne FranceRoyaume UniItaliePays-BasPologne

ChineIndeJaponCorée RussieTaiwan

AustralieNouvelle Zélande

Avec un cut-off de 15 % (“population sequencing”), la prévalence des RAVs NS5A était de 13 % et 16 % en Amérique du Nord, 14 % et 17 % en Europe, 7 % et 20 % en Asie Pacifique, et 16 % et 19 % en Océanie, pour les génotypes 1a et 1b respectivement

Fold change par rapport au type sauvagePosition RAVs Génotype daclatasvir ledipasvir ombitasvir

M28 M28TM28V

1a1a 205 61 8965

58

Q30Q30EQ30HQ30R

1a1a1a

7500435365

5458183632 800

L31L31ML31VL31ML31V

1a1a1b1b

1051000

315

554

H58 H58D 1a 1127 243

Y93Y93CY93HY93NY93H

1a1a1a1b

5551600

14 10012

16021677

> 14 706

167541 38366 740

77

Niveaux de résistance aux anti-NS5A (in vitro, système replicon)


AASLD 2014 - D’après Sarrazin C et al., abstr. 1926,

Polymorphismes NS5A: Impact cliniqueSOF+LDV+/- RBV SOF+GS-5816+/- RBV

GT1 8-Wk Treatment

76%with no NS5A

RAVs at baseline: SVR 88%

SVR86%

24%with

NS5ARAVs

GT2 8-Wk Treatment

SVR81%

51% withNS5ARAVs

49%with no NS5A

RAVs at baseline: SVR

94%

Tran TT, et al. AASLD 2014. Abstract 80.

Taux de réponse plus faible chez les patients de G2 avec RAV

La présence de mutations de résistance NS5A avant traitement est peu prédictive d’échec virologique sous SOF/LDV

Echecs thérapeutiques et résistance

Populations Traitement N Échec virologique

NS5A RAV lors de l’échec

Daclatasvir1 G1/2/3/4 Rx-naïve and -exp.

SOF+DCV±RBV8, 12, 16 ou 24 sem. 616 33 (5.4%) 24 (73%)

Ledipasvir2 G1 Rx-naïve and -exp.

SOF/LDV±RBV8, 12 ou 24 sem. 1952 37 (1.9%) 29 (78%)

Ombitasvir3G1/4 Rx-naïve and

-exp.G2 Rx-exp.

2D ou 3D±RBV8, 12 ou 24 sem. 2652 82 (3.1%) 73 (89%)

Elbasvir4 G1/4/6 Rx-naïve and -exp.

GZR/ELV±RBV12 sem. 1492 47 (3.1%) 42 (89%)

Velpatasvir5G1/2/3/4/5/6 Rx-

naïve and -exp.

SOF/VEL±RBV12 ou 24 sem. 1623 35 (2.1%) 29 (83%)

1) ALLY-2, -3, AI4444040 2) ION-1, -2, -3 3) PEARL-I, -II, -III, -IV, AVIATOR, TURQUOISE-I, SAPPHIRE-II 4) C-SUFFER, C-EDGE, C-SALVAGE, C-WORTHY. 5) ASTRAL-1, -2, -3, -4

Dvory-Sobol et al. EASL 2015. Abstract O059, actualisé.

VF Baseline FU12 FU24 FU48 FU960

20

40

60

80

100 98 100 98 10095

86

Pati

ents

ave

c de

s RA

V N

S5A

(%)

Persistance des variants résistants chez les patients en échec d’un traitement par LDV

Les variants NS5A peuvent persister plus de 96 semaines après l’arrêt du traitement chez les patients

en échec de traitement à base de NS5A fitness élevé des RAVs NS5A

Echec Baseline

12ème semaine de suivi

24 ème semaine de suivi



Persistance des variants résistants chez des patients GT 1a en échec de traitement 3D

Krishnan et al. EASL 2015. Abstract O057, actualisé.

Les RAVs NS5A et NS5B sont encore détectables 48 semaines après l’arrêt du traitement*TEV: treatment-emergent resistance-associated variants

PT24W PT48W0

20

40

60

80

100

46%

9%

Pro

porti

on d

e pa

tient

s ave

c TE

V*

PT24W PT48W0

20

40

60

80

100 97% 96%

PT24W PT48W0

20

40

60

80

100

75%

57%

NS3 NS5A NS5B

24 semaines après l’arrêt

du traitement


du traitement


du traitement


du traitement


du traitement


du traitement

RIBAVIRINE

Analogue nucléosidique de la purine Forme active: ribavirine triphosphate Effet anti-viral:

Réplication virale: faible ( 0,3 Log) 2 ’5 ’ OAS en synergie avec

l ’interféron Inhibition de l ’IMPDH Réduction de synthèse de GTP Mutations possibles (NS5b)

MECANISME D’ACTIONDE LA RIBAVIRINE

Glutamine

PRA

IMP (Inosine monophosphate)

XMP (Acide xanthylique)

GMP, GDP, GTP

Ribavirine

Ribavirine - MP

RIBAVIRINEMécanismes d’action

Les autres molécules …

Inhibiteurs Cyclophillines: CPI-431-32

Inhibiteurs ARNmi: Miravirsen RG-101

ABT-493 (anti-NS3) + ABT-530 (anti-NS5a) 8 semaines chez des patients de G1 (SURVEYOR 1)

34 patients génotype 1 non cirrhotiques

Poordad F, Etats-Unis, AASLD 2015, Abs. LB14, actualisé

CaractéristiquesABT-493 300 mg

+ ABT-530 120 mg(n = 34)

Homme, n (%) 19 (56)

Age, médiane (range), années 54 (28-67)

IMC, médiane (range), kg/m² 27 (19-38)

G1a, n (%) 24 (71)

Génotype IL28B non-CC, n (%) 23 (68)ARN VHC, médiane (range), log10 UI/ml 6,5 (2,9-7,5)

ARN VHC > 6 000 000 UI/ml 13 (38)

Patients naïfs, n (%) 29 (85)

En échec de PR , n (%) 5 (15)

Stade initial de fibrose, n (%) F0-F1 24 (70)

F2 5 (15)

F3 5 (15)

0

20

40

60

80

100

RVS4 RVS12

100 97

34/34 33/34

RVS,

pati

ents

(%)


Analogues de: Nucléosides Nucléotides

Interféron a Nouvelles cibles

Hépatite C Anti-protéases Anti-polymérase: NS5B


Anti-NS5a Ribavirine Interféron? Inhibiteurs d’entrée Agonistes Toll-like récepteurs

Les molécules approuvées 1991: Interféron α 1998: Lamivudine 2002: Adéfovir 2005: Peg-Interféron; Entécavir 2006: Telbivudine 2008: Ténofovir

Les sites d’action

MOLECULES ANTIVIRALESAnalogues de nucléos(t)ides

Guanine. Entécavir

Adénine. Ara-MP

Analogues fluorés. FIAU (Uracyl)

Phosphonates de nucléosides acycliques

. Adéfovir, TénofovirAnalogues de pyrophosphates

. FoscarnetAnalogues lévogyres de

nucléosides. Lamivudine (Cytidine). FTC ou Emtricitabine

(Cytidine). L-dT (Telbivudine). LFD4C (Cytidine)

ANALOGUES DE NUCLEOSIDESEfficacité

Bonne captation cellulaire Phosphorylation par les kinases

cellulaires (tri-phosphate) Degré de compétition avec les

nucléosides naturels endo-cellulaires Efficacité de la liaison à la polymérase

virale et de son incorporation dans la chaine d ’ADN naissante

INITIATION

Entécavir

3 ’AAA

5 ’

AATG

TRANSLOCATION et ELONGATION

LamivudineEmtricitabineEntécavir

3 ’AAA

POL

5 ’

AATG

DR1AdéfovirTénofovir

ENTECAVIR Analogue de la guanine

Inhibiteur sélectif et puissant du VHB(EC50 = 4 nM, Ki = 1 nM)

Agit à 3 niveaux de la polymérase:InitiationSynthèse ADN-

dépendanteReverse transcription

N

NHN

NOH

OH

O

CH2NH2

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

3,5

0 1 2 3 4 6 8

Placebo0.05 mg0.1 mg0.5 mg1.0 mg

Mea

n lo

g H

BV

DN

A (M

Eq/m

L)

Dosing

Weeks

ENTECAVIR :ADN VHB

TENOFOVIR Analogue nucléotidique

(monophosphorylé) Utilisé dans le VIH depuis 2000 Inhibe l’ADN Polymérase Terminateur de chaine Plus efficace que l’Adéfovir Aucune mutation de résistance à 6 ans Tolérance rénale bonne mais:

Clairance à surveiller Hypophosphorémie

Réduction de l’ADN du VHB après 1 an de Traitement

-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

ADV1

10 mgADV2

30 mgLAM3 LdT3 ETV4 TDF5

-3,5

-4,8-5,5

-6,5 -6,9-6,4

*Données issues d’études indépendantes, ne permettant pas de comparaisons(populations différentes, valeurs initiales de charges virales et méthodes de quantifications de l’ADN du VHB différentes)

Patients AgHBe-positifs

1Hepsera [RCP]; 2Marcellin et al., N Engl J Med 2003, 348: 808-16; 3Sebivio [RCP]; 4Baraclude [RCP]. 5Heathcote et al., AASLD 2007, abstract LB6; Fontana R.J., Gastroenterlogy 2009, 136(2):389-92.

Réd

uctio

n de

l’A

DN

du

VHB

à 1

an (L

og10

)

845 a.a.

Terminalprotein spacer Pol/RT RNaseH

A B C ED

1 183 349 692

YMDD

V173LL180M M204I/V

GVGLSPFLLAI(G) II(F)

(rt1) (rt 344)

MUTATIONS DE RESISTANCE

LAM / FTC

ETV T184G S202I M250V

ADV A181V N236T

LdT M204I

Allen Hepatology 1998, Delaney J Virol 2003, Angus Gastroenterology 2003, Villeneuve J Hepatol 2003, Lai AASLD 2003, Colonno HepDart 2003

LVD1

ETV*5,6

LdT†2,3

ADV‡1

TDF§4

Résistance à 6 ans

§ Patients avec ADN VHB ≥400 copies/mL à S72 peuvent ajouter FTC au TDF; ainsi la résistanceau TDF monotherapie après 72 semaines ne peut pas être totallement certifiée5,6 * probabilité cumulée d’apparition de résistance; † AgHBe (+) naïf; ‡ AgHBe(-) Naïf; N/A non disponible

Année 3

1.2%

0%

55%

11%

Année 4

1.2%

–

0%

71%

18%

Année 2

<1%

0%§

46%

3%

25%

Année 1

<1%

0%

23%

0%

5%

Année 5

–

0%

80%

29%

1.2%

Année 6

0%

–

–

–

72SEMAINES

1. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-Lampart A, et al. AASLD Oct 31–Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. Baraclude EU SmPC, February 2009. 6. Tenney et al. EASL April 22–26, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.

–

1.2%

TOLERANCE

Rash

TenofovirAdefovir

Lamivudine

Telbivudine

Entecavir

Amyl

ase,

lip

ase

Peri

pher

al

neur

opat

hy

Mya

lgia

,rh

abdo

myo

lyseCP

K

Panc

reat

ite

Néc

rose

tu

bula

ire

Cl

Créa

tini

ne

Hyp

opho

spha

tem

ie

Acid

ose

lact

ique

Thro

mbo

cyt

open

ie

Dys

pnée

Mal

aise

Céph

alée

s

Gas

troi

ntes

tina

l

Vert

ige

Très fréquent:1/10

Rare:1/1,000-1/10,000

fréquent:1/100-1/1,000

Très rare:>1/10,000

Expert Panel Italian Guidelines STI review 2009;2:14-27.

Tenofovir alafénamide Prodrogue Réduit la concentration sanguine Limite les effets II: osseux et

rénaux DMO hanches et vertèbres DFG amélioré Demande d’autorisation: mars

2016?

Ag Hbe(+) Ag Hbe(-)

64

94

67

93

ADN VHB (-) à S48TAF TDF

INTERFERONS

. Protéines ou glycoprotéines

. Spécifiques de l’espèce

. Agissant sur la cellule cible (récepteur)

. Expression de certains gènes : synthèse des ARNm et

protéines

INTERFERONAction des principales enzymes induites :

1°) 2’ 5’ oligoadénylate synthétase :- catalyse synthèse d’oligomères

d’adénine- oligomères activent endonucléase- destruction des ARN viraux

2°) Protéine kinase P1- Sérine thréonine kinase- initiation de la synthèse

protéique

INTERFERON ALPHAEffet immunomodulateur

IFNIFN

IFN

IFN

HLA IITh0

Th2

ActivationCellule B

Prolifération

Anticorps

IFN

Activation

IL12rIL12

Th1

CTL NK

HLA I

CHARACTERISTIQUES DES IFN-PEG

Taille: 40kDa Structure:

branché Dose fixe Clairance

hépatique

Taille: 12kDa Structure: linéaire Dose adaptée au

poids Clairance rénale

PEG-IFN 2a PEG-IFN 2b

Les nouvelles thérapeutiquesAnti-viraux directs

Approuvés: Inhibiteurs de polymérase

Potentiels: Prodrogues de I.P. Inhibiteurs de l’AgHBs Inhibiteurs de capside Inhibiteurs de Rnase-H CRISPR/Cas9 système

ciblant le cccDNA Inhibiteurs d’attachement

Anti-viraux ciblant l’hôte Immunomodulateurs:

Approuvé: Interféron Potentiels:

Agonistes TLR Vaccins Cytokines, Interleukines

Fonction de l’hôte: Approuvé:0 Potentiels:

Inhibiteurs d’entrée Modificateurs

épigénétiques

Les molécules en développement

Les molécules en développement

Health & Medicine

Zarski hépatites virales du16 jpz