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FACULDADE DE CIEcircNCIAS DA NUTRICcedilAtildeO E ALIMENTACcedilAtildeO UNIVERSIDADE DO PORTO
M O N O G R A F I A
LEUCINOSE
Claacuteudia Alexandra Fernandes Rodrigues Orientador Dr Seacutergio Cunha Velho
Hospital Pediaacutetrico de Coimbra 20012002
INDICE
Introduccedilatildeo W ^ S acirc 1
Metabolismo dos Aminoaacutecidos de cadeia ramificada^__fipound_^____ 3
Leucinose 6
Geneacutetica 11
Estrutura e funccedilatildeo do complexo BCKD 11
Sintomas 14
Classificaccedilatildeo 15
Leucinose Claacutessica 16
Leucinose Intermeacutedia 17
Leucinose Intermitente 17
Sensiacutevel agrave tiamina 18
Deficiecircncia de E3 19
Formas natildeo classificaacuteveis 19
Meacutetodos de diagnoacutestico 19
Anaacutelise bioquiacutemica 19
Anaacutelise de aminoaacutecidos 19
Anaacutelise de aacutecidos orgacircnicos 20
Diagnoacutestico enzimaacutetico neonatal e prenatal 20
Estudos moleculares 21
Tratamento 22
A) Fase aguda 23
A1) Tratamento dieteacutetico 24
A2) Outros tratamentos 27
Tratamento depurador exoacutegeno 27
Terapia com tiamina 30
Insulina ^deg^ Q 31 f Q vS
V -frac34 Cl Alanina iacute deg lt - 1 Icirc1 icirc jJP^iumlu ift dl
J 1
Transplante Vfe Iacute H a 31
B) Fase de manutenccedilatildeo y- -- 32
B1) Toleracircncia 35
B2) Diversificaccedilatildeo do regime alimentar 36
C) Crises de descompensaccedilatildeo 37
D) Vigilacircncia 39
Pais amp Companhia 41
Gravidez amp Leucinose 42
Consequecircncias 42
Anaacutelise criacutetica 45
Conclusatildeo 46
Bibliografia
LISTA DE ABREVIATURAS
DMH - Doenccedilas Metaboacutelicas Hereditaacuterias
SNC - Sistema nervoso central
Leu - Leucina
He - Isoleucina
Vai - Valina
AACR - Aminoaacutecidos de cadeia ramificada
AA ou aa - Aminoaacutecidos
BCKD - Desidrogenase dos cetoaacutecidos cadeia ramificada
CACR - Cetoaacutecidos de cadeia ramificada
Ql - Quociente de inteligecircncia
DNPH - 24-dinitrofenilhidrazina
1
RESUMO
Eacute propoacutesito desta monografia desenvolver o tema Leucinose fazendo referecircncia
agraves anomalias bioquiacutemicas agraves vaacuterias formas de apresentaccedilatildeo aos sintomas aos meacutetodos
de diagnostico e ao tratamento Ao focar a perspectiva nutricional como parte integrante
do tratamento do doente pretendo salientar a importacircncia da alimentaccedilatildeonutriccedilatildeo no
sucesso do tratamento desta patologia Se o suporte nutricional for adequado agraves
necessidades do doente e correctamente monitorizado a probabilidade de haver danos
irreversiacuteveis eacute muito menor e maior a recuperaccedilatildeo
INTRODUCcedilAtildeO
As Doenccedilas Metaboacutelicas Hereditaacuterias (DMH) satildeo causadas por erros inatos do
metabolismo e classicamente resultam da falta de actividade de uma ou mais enzimas
especiacuteficas ou defeitos no transporte de proteiacutenas1
As vaacuterias doenccedilas metaboacutelicas podem dividir-se em trecircs grupos(2)
- Grupo dos deacutefices energeacuteticos
- Grupo das moleacuteculas complexas
- Grupo das intoxicaccedilotildees
Neste uacuteltimo grupo incluem-se as aminoacidopatias cujos sinais cliacutenicos resultam
de um bloqueio metaboacutelico com interrupccedilatildeo da via de degradaccedilatildeo e acumulaccedilatildeo no
sangue eou urina de produtos do metabolismo intermeacutedio
A falha no diagnoacutestico nas DMH deve-se a uma seacuterie de factores
Leucinose
2
(1) Satildeo consideradas individualmente raras e tecircm apresentaccedilotildees bastante
inespeciacuteficas levando muitos meacutedicos agrave pesquisa dessa etiologia somente quando
as causas mais frequentes foram afastadas e por consequecircncia o diagnoacutestico
efectua-se por regra tardiamente(3)
(2) As amostras de urina e sangue para investigar um erro metaboacutelico tecircm um
momento certo para serem colhidas
(3) Muitas doenccedilas metaboacutelicas produzem somente anomalias intermeacutedias por vezes
difiacuteceis de correlacionar com a doenccedila(1)
Embora possam surgir em qualquer idade as primeiras manifestaccedilotildees das
doenccedilas metaboacutelicas ocorrem geralmente de forma suacutebita no periacuteodo neonatal Os
pacientes apresentam sintomas graves que muitas vezes evoluem rapidamente para a
morte(1)
Eacute importante que os pediatras estejam sensibilizados para a existecircncia destas
doenccedilas para que o diagnoacutestico e o tratamento possam ser o mais precoces possiacutevel(4)
De contraacuterio a demora traduz-se normalmente em danos irreparaacuteveis para o sistema
nervoso central (SNC) da crianccedila(3)
Os aminoaacutecidos de cadeia ramificada - Leucina (Leu) Isoleucina (Ile) e Valina
(Vai) - satildeo aminoaacutecidos essenciais em cujo catabolismo se descrevem pelo menos onze
doenccedilas metaboacutelicas As patologias mais frequentes satildeo a acidemia metilmaloacutenica
propioacutenica e isovaleacuterica e a Leucinose
A Leucinose eacute uma desordem com consequecircncias ameaccediladoras da vida Contudo
eacute uma patologia controlaacutevel se houver uma monitorizaccedilatildeo e adesatildeo agraves restriccedilotildees
alimentares4
Leucinose
3
METABOLISMO DOS AMINOAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Os trecircs aminoaacutecidos - Leu lie Vai - (Figurai) satildeo classificados como
aminoaacutecidos de cadeia ramificada (AACR) e satildeo essenciais visto que o organismo natildeo os
consegue sintetizar sendo obrigado a obte-los atraveacutes da alimentaccedilatildeo(56)
Valina iacutesateucina Leucina
Fig 1 - Aminoaacutecidos de Cadeia Ramificada Adaptado de Willis RC Maple syrup urine disease Modem Drug Discovery 2002 5(3)56
As proteiacutenas do organismo renovam-se constantemente resultando do seu
catabolismo aminoaacutecidos (aa) que seratildeo reutilizados para a siacutentese de novas proteiacutenas
Os aa em excesso natildeo se armazenam na forma de proteiacutenas podendo ser
usados como fonte energeacutetica
O grupo ot-amina eacute removido e o esqueleto carbonado eacute convertido num
metabolite intermeacutedio A maioria dos grupos amina satildeo convertidos em ureia que eacute
excretada na urina enquanto os esqueletos carbonados satildeo transformados em Acetil
CoA Acetoacetil CoA Piruvato ou num dos metabolites intermeacutedios do Ciclo de Krebs^
(Figura 2)
Metabolicamente os aa podem classificar-se em Cetogeacutenicos e Glicogeacutenicos
Os aa cetogeacutenicos satildeo degradados em Acetil CoA e Acetoacetil CoA podendo originar
corpos cetoacutenicos Por contraste os aa que satildeo degradados ateacute Piruvato ou num dos
intermeacutedios do Ciclo de Krebs satildeo designados de glucogeacutenicos A designaccedilatildeo deve-se ao
Leucinose
facto deles poderem ser convertidos em Fosfoenolpiruvato (gluconeogeacutenese) e este em
glicose Os aa glucogeacutenicos satildeo fundamentais a niacutevel hepaacutetico para a regulaccedilatildeo de
glicose plasmaacutetica durante o jejum
Gkicose
bull iacutesoteuetne j -feueins- -|
| Tryptophan] Pyruvate 1--^5-3
Leucine Lysine
|PWenyl8iarstisect] fryptopfraa y Tyrosine i
PhosphoenoS-
pyruvatft
x
Acetyl CoA = = Acetoacetyi CoA
bull- Oxaloacetate
[ Fumarate
XX
i Citrate
Succinyl CoA
a Keto giutarate
Fig 2 - Ciclo de Krebs e a utilizaccedilatildeo metaboacutelica dos esqueletos carbonados dos aminoaacutecidos cetogeacutenicos (rectacircngulos claros) eou glicogeacutenicos(rectacircngulos escuros) I n Stryer L Amino acid degradation and the Urea Cycle InBiochemistry 4 ed New York WH Freeman and Company 1995 n 638
Segundo esta classificaccedilatildeo a Leu eacute um aa cetogeacutenico a Vai eacute glucogeacutenico e a He
eacute simultaneamente cetogeacutenico e glucogeacutenico
A Leu eacute transaminada ao a-cetoaacutecido correspondente - a-Cetoisocaproato (Figura
3 - copy) Este eacute descarboxilado oxidativamente a Isovaleril CoA pelo complexo enzimaacutetico
designado desidrogenase dos cetoaacutecidos de cadeia ramificada (BCKD do inglecircs
branched chain keto acid dehydrogenase) (Figura 3 - (2)) O Isovaleril CoA eacute
desidrogenado para produzir (3-Metilcrotonil CoA que por carboxilaccedilatildeo forma 0-
Leucinose
Metilglutaconil CoA com consumo de um ATP(Figura 3 - (3)) O p-Metilglutaconil CoA eacute
hidratado para formar 3-Hidroxi-3-metilglutaril CoA que origina Acetil CoA e
Acetoacetatow
-
CHa
t e u a n e
4 0
-CHraquo-Ccedil~C30H
bull-bull- CcedilMlaquo NHi
tsoteuclne -
CM S CH-CH-COOacute
O Iacute Iacute2
e Crt-C-POOl
- e t o i raquo o c a p r ocirc iacute c ac id araquollteta-fJ-methylvraquoterlc a d d laquo k e t o iacute s o v a l e r l c laquocttt
Mitochondrial BCKO Complex
IacuteX3N CWa
CH-eHj-C--CoA
I s o v a l a r y t - C o A
Ccedil H Iuml X Iuml GsCH-O-CucircA CH 3 j l - m e l h y l c r o t o n y i - C o A
$ o laquo
Acetyl -CoA bull 4-
Acotoacet ic acid
cuso CHT-CH jv-CH-CmdashCo A
a-methylbutyryl-CoA
T i g l y l - C o A
O CH c-gt-CoA
A cety l -C laquoA
+
-HOOC-Oiacute sr-JtJiijicirc--ltiuml~Ce
Succ iny l -CoA
CIcirc+-0mdashCo
I s o b u t y r y l - C o A
0
M e t h y l c r y l y - C o A
bulldiams o
KpCcediliCcedil-OH i CHs-CmdashcopySA-
S u c c i n y l - C o A
Fig3 Degradaccedilatildeo cataboacutelica dos aminoaacutecidos de cadeia ramificada In Chuang DT Shih VE Maple syrup urine disease (Branched-chain ketoaciduria) In Scriver CR Beaudet AL Sly WS Valle D editors The metabolic and molecular bases of inherited disease 8th ed New York Mcgnaw+i 2001 p 1973
Embora a transaminase da Vai seja diferente da Leu e lie os passos de
degradaccedilatildeo da Val e Ile satildeo semelhantes aos da leucina Os trecircs aa satildeo inicialmente
Leucinose
6
transaminados originando os seus a-cetoaacutecidos correspondentes que em seguida satildeo
descarboxilados oxidativamente pela BCKD para produzir um derivado da CoA
A He produz Acetil CoA e Propionil CoA e a Vai produz C02 e Propionil CoA O
Propionil CoA eacute metabolizado a Succinil CoA(8) (Figura 3)
Foi observado que depois da ingestatildeo de proteiacutena os AACR contribuiacuteam com
mais de 60 para o aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica dos aminoaacutecidos Os aa satildeo
metabolizados pelo musculo esqueleacutetico como uma fonte de energia alternativa sendo
tambeacutem oxidados activamente no rim coraccedilatildeo tecido adiposo e ceacuterebro No fiacutegado os a-
cetoaacutecidos derivados dos AACR satildeo rapidamente catabolizados para produzir corpos
cetoacutenicos e Succinil-CoA O tecido adiposo e muacutesculo utilizam Acetil CoA produzida a
partir da Leu para a siacutentese de aacutecidos gordos de cadeia longa e colesterol
A Leu parece ter tambeacutem um importante papel na promoccedilatildeo de siacutentese proteica
inibindo a sua degradaccedilatildeo e estimulando a secreccedilatildeo de insulina(5)
LEUCINOSE
O interesse pela Leucinose comeccedilou em 1954 por Menkes et al com a descriccedilatildeo
cliacutenica de uma famiacutelia em que quatro dos seis filhos morreram Uma caracteriacutestica comum
era o odor a accediluacutecar queimado da urina(9)
A Leucinose eacute um distuacuterbio no metabolismo dos aminoaacutecidos de cadeia ramificada
(AACR) - Leu Ile e Vai - caracterizada por elevadas quantidades destes aminoaacutecidos e
seus a-cetoaacutecidos correspondentes que se acumulam nos fluidos corporais Para aleacutem da
toxicidade para o SNC a acumulaccedilatildeo destas substacircncias produz um odor muito peculiar
que daacute o nome agrave doenccedila - Maple syrup urine disease
Leucinose
E causada por uma deficiecircncia da desidrogenase dos a-cetoaacutecidos de cadeia
ramificada(101112lt13)
A Leucinose representa-se por um modelo simples esquemaacutetico (Figura 4)
PROTEIacuteNAS
ENDOacuteGENAS
ALIMENTACcedilAtildeO Proteiacutenas animais (Leucina=gtl 0) Proteiacutenas vegetais (Leucina=5)
S LEUCINA
Compartimento de difusatildeo Plasma - Tecidos
X ^
Eliminaccedilatildeo passiva = 0
Fig4 Leucinose modelo fisiopatoloacutegico Adaptado de Ricour C Ghisof J Rutet G Goulet O Nutrition et maladies heacutereacuteditaires du metabolism In Traiteacute de Nutrition Pediatrique Paris MaloineEacutediteur 1993 p800
Quando existe um estado de equiliacutebrio metaboacutelico (ou seja a taxa de Leu eacute
estaacutevel) podemos escrever a seguinte equaccedilatildeo(14)
Q = B + l - S + Ox
Em que
Q -gt Turnover da Leucina
B -gt Catabolismo endoacutegeno
I -gt Aporte proteico exoacutegeno
Leucinose
8
S -gt Siacutentese proteica endoacutegena
Ox -gt Oxidaccedilatildeo da Leucina
O Q ou turnover da leucina eacute um processo ciacuteclico com anabolismo no periacuteodo
de alimentaccedilatildeo (pos-prandial) e catabolismo durante o jejum (pos-absorccedilatildeo)(15)
Existem diferenccedilas consideraacuteveis entre as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de aa apoacutes
jejum nocturno e apoacutes uma refeiccedilatildeo As concentraccedilotildees de AACR satildeo normalmente
superiores apoacutes o jejum comparativamente ao periacuteodo pos-prandial As alteraccedilotildees
diurnas dos AACR plasmaacuteticos dos doentes com Leucinose satildeo opostas agraves dos
indiviacuteduos normais Este facto deve-se agrave entrada de AACR proveniente do catabolismo
proteico durante o jejum que na Leucinose natildeo conseguem ser oxidados e aumentam
Pelo contraacuterio os indiviacuteduos normais apresentam concentraccedilotildees reduzidas de
AACR no plasma durante o jejum porque o requisito obrigatoacuterio de oxidaccedilatildeo de aa eacute
maior que a entrada de proteiacutena no plasma1516)
Nos indiviacuteduos normais a Leu eacute removida do plasma atraveacutes da sua utilizaccedilatildeo para
siacutentese proteica ou atraveacutes da oxidaccedilatildeo Nos indiviacuteduos com Leucinose claacutessica a
oxidaccedilatildeo Ox eacute insignificante e a excreccedilatildeo urinaacuteria da Leu eacute miacutenima(517) A taxa
plasmaacutetica de Leu eacute reflexo do equiliacutebrio entre ingestatildeo proteica alimentar I siacutentese
proteica S e catabolismo proteico B(1718)
Na Leucinose o aporte de Leu proveniente da alimentaccedilatildeo e do catabolismo natildeo
poderaacute exceder a quantidade de Leu necessaacuteria agrave siacutentese proteica ou seja a toleracircncia agrave
Leu depende de dois paracircmetros
1 rapidez de siacutentese proteica
2 rapidez da proteoacutelise
Com a idade as necessidades proteicas e de aa essenciais diminuem porque a
taxa de crescimento diminui(18)
Leucinose
9
O defeito enzimaacutetico resulta num marcado aumento de cetoaacutecidos no plasma
urina e liquido cerebrospinal1319) Devido agrave reversibilidade da transaminaccedilatildeo os AACR
tambeacutem se acumulam e originam concentraccedilotildees anormais no plasma e urina(1119)
Tabela 1 CONCENTRACcedilAtildeO DE AACR NO PLASMA DE LEUCINOSE NAtildeO TRATADA
Aminoaacutecido Concentraccedilatildeo (jimolL)
Valina 500-1800
Isoleuaacutena 200-1300
Leucina 500-5000
Aloisoleucina Traccedilo-300
Adaptado de Nyhan WL Ozand PT editors Atlas of Metabolic Diseases London Chapman amp Hall 1999 p142
Eacute caracteriacutestica da Leucinose a marcada elevaccedilatildeo de Leu quando comparada com
os outros dois aa daiacute que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu seja um criteacuterio importante
para a monitorizaccedilatildeo durante o tratamento A explicaccedilatildeo estaacute no metabolismo dos
cetoaacutecidos
S Cetoaacutecido da valina (aacutecido a-cetoisovaleacuterico) converte-se principalmente no
hidroxi derivado excretando-se como tal
S Cetoaacutecido da isoleucina ( aacutecido a-ceto-p-metjlvaleacuterico) sofre uma seacuterie de
passos metaboacutelicos dando origem agrave aloisoleucina produto que se encontra elevado nesta
doenccedila
S Cetoaacutecido da leucina (aacutecido a-cetoisocaproico) por transaminaccedilatildeo volta a
formar Leu porque a transaminaccedilatildeo realiza-se nos dois sentidos tanto para formar
cetoaacutecidos do aa como o inverso(101920) A Val e He estimulam a transaminaccedilatildeo de oc-
cetoisocaproato em ceacutelulas pancreaacuteticas e inibem o efeito libertador de insulina dos
cetoaacutecidos Isso explica a normal ausecircncia de a hipoglicemia na Leucinose(5)
Leucinose
10
Os a-cetoaacutecidos da Leu e lie estatildeo normalmente em maiores quantidades que os
hidroxiaacutecidos correspondentes1119 Em contraste o aacutecido 2-hidroxivaleacuterico estaacute
normalmente presente em concentraccedilatildeo mais elevada que o seu a-cetoaacutecido(19)
A tautomerizaccedilatildeo da He resulta na formaccedilatildeo de aloisoleucina(13) Eacute um marcador de
diagnostic tanto da forma claacutessica como das formas variantes212223gt Poreacutem mesmo
com valores de Leu elevados a Leucinose poderaacute natildeo ser detectada ateacute ao sexto dia de
vida(5)
Apesar das concentraccedilotildees demasiado baixas a aloisoleucina eacute um constituinte
normal do plasma humano(23) Este produto de acumulaccedilatildeo da He foi inicialmente
confundido com a metionina surgindo alguma confusatildeo no tratamento2122) A
aloisoleucina natildeo eacute usada na siacutentese proteica eacute invariavelmente encontrada no sangue
devido agrave excreccedilatildeo renal ser bastante lenta(1321) Geralmente os valores aumentados de
aloisoleucina persistem mesmo quando as concentraccedilotildees de isoleucina satildeo baixos(23)
Segundo um estudo realizado(23) a presenccedila de aloisoleucina sendo caracteriacutestica
da Leucinose nunca foi valorizada em termos quantitativos No mesmo estudo(23) indiciam
como valor referecircncia 5pmolL para a detecccedilatildeo de Leucinose
Administraccedilatildeo individual de AACR a pacientes com Leucinose revelou que a Leu
aumentada estava associada ao aparecimento de sintomas neuroloacutegicos enquanto que o
aumento de lie soacute intensificava o odor caracteriacutestico a caramelo da urina(524) Este odor
doce proveacutem do composto 45-dimetil-3-hidroxi-2[5H]-furanona tambeacutem designado por
sotolona(25) A Vai natildeo tem normalmente qualquer efeito cliacutenico evidente(524)
Entre os vaacuterios metabolites o par Leuaacutecido a-Cetoisccaproico eacute aparentemente o
mais toacutexico(13) Colocou-se a possibilidade do a-Cetoisocaproico ser mais toacutexico para o
SNC que a Leu sugerindo a necessidade de ser aperfeiccediloada a monitorizaccedilatildeo dos a-
cetoaacutecidos relativamente aos aminoaacutecidosiacute10)
Leucinose
11
GENEacuteTICA
A Leucinose eacute um distuacuterbio monogeacutenico com padratildeo de heranccedila autossoacutemica
recessiva11) Estima-se que a frequecircncia mundial seja de 1185000 (indui as vaacuterias formas
de Leucinose) embora entre populaccedilotildees consanguiacuteneas seja mais comum tal como na
comunidade dos Menonistas da Penilsilvacircnia onde a incidecircncia eacute de 1760(9)
A forma claacutessica da Leucinose estaacute em todo o mundo em todos os grupos
eacutetnicos(5) e distribuiacuteda igualmente entre os sexos(26) Cerca de 75 dos afectados sofrem
da forma claacutessica(13)
A identificaccedilatildeo da Leucinose eacute importante para o aconselhamento geneacutetico e para
tornar possiacutevel o diagnoacutestico preacute-natal numa futura gravidez(524)
Alguns dados gerais da histoacuteria da famiacutelia podem ajudar a identificar a crianccedila
portadora Leucinose de manifestaccedilatildeo aguda A ocorrecircncia num irmatildeo ou irmatilde
previamente afectado por um quadro cliacutenico semelhante deve ser considerada um factor
de risco tal como a existecircncia de consanguinidade entre os pais do paciente3
ESTRUTURA E FUNCcedilAtildeO DO COMPLEXO ENZIMAacuteTICO DESIDROGENASE DOS CETOAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
A BCKD eacute uma heteroproteiacutena complexa localizada na superfiacutecie interior da
membrana interna da mitococircndria que compromete os a-cetoaacutecidos no seu
percurso cataboacutelico(1327) Mutaccedilotildees nucleares herdadas nos humanos diminuem a
actividade deste complexo que resulta na Leucinose(27) O progresso na
compreensatildeo das consequecircncias bioquiacutemicas das mutaccedilotildees da Leucinose tem
sido lento devido agrave sua complexidade e pouca abundacircncia do complexo
enzimaacutetico nos tecidos (5)
Leucinose
12
A actividade enzimaacutetica tem sido medida em(11)
fiacutegado
rins
leucoacutecitos
cultivos celulares do fluido amnioacutetico e vilosidades corioacutenicas
Esta actividade natildeo estaacute uniformemente distribuiacuteda entre os vaacuterios oacutergatildeos e
tecidosiacute19)
O complexo BCKD nos mamiacuteferos tem 3 componentes cataliacuteticos (58111328)
- E ou componente descaibQXilase
O componente Ei tem 2 subunidades diferentes - Eia e Eip Possui o local
activo que liga a Pirofosfato de tiamina que eacute usada como coenzima(8)
Eg ou componente aciltransferase
O componente E2 forma o centro deste complexo tem 3 domiacutenios
distintos275
x O terminal N transporta um resiacuteduo lipoil-lisina na posiccedilatildeo 44
x O domiacutenio central E1 E3 liga-se tanto ao E1 como ao E3
x O terminal C forma uma estrutura cuacutebica sendo o local activo na
interface entre 2 subunidades adjacentes
Os 3 domiacutenios estatildeo ligados por regiotildees charneira flexiacuteveis que satildeo
sensiacuteveis agrave digestatildeo da protease
E3 ou componente desidrogenase
O componente E3 eacute partilhado pela Piruvato desidrogenase e a-
cetoglutarato desidrogenase(25)
Leucinose
13
E uma flavoproteiacutena com estrutura homodimeacuterica que aceita a metade lipoi
para a forma oxidada com NAD+ como receptor de electrotildees Eacute tambeacutem usada
nos complexos Piruvato e a-cetoglutarato desidrogenase
Em adiccedilatildeo aos componentes cataliacuteticos existem duas subunidades
reguladoras da actividade do complexo atraveacutes de um mecanismo reversiacutevel de
fosforilaccedilatildeodesfosforilaccedilatildeo a quinase - que inactiva o complexo - e a fosfatase - que faz
o contraacuterio(25)
Resumindo pelo menos seis proteiacutenas estatildeo envolvidas Eiltx EiP E2 E3 quinase
e fosfatase(29)
A heterogeneidade geneacutetica na Leucinose foi pela primeira vez sugerida pelos
estudos de Lyons et ai que podem agora ser explicados por mutaccedilotildees em diferentes
loci(25) Os genes para Eia EiP E2 e E3 foram isolados e localizados nos cromossomas
humanos(9) (Tabela 2)
Tabela 2 LOCALIZACcedilAtildeO DOS VAacuteRIOS COMPONENTES NOS CROMOSSOMAS
Componente Localizaccedilatildeo
Eia 19ql31-ql32
Eip 6p21-p22
E2 lp31 Es 7q31-q32
Adaptado de Peinemann F Danner DJ Maple Syrup Urine Disease 1954
to 1993 J Inher Metab Dis 1994 173-15
As mutaccedilotildees em qualquer um destes loci podem produzir o fenoacutetipo da
Leucinose(13)
Leucinose
14
A forma de Leucinose que afecta a populaccedilatildeo Menonista eacute devida a uma
substituiccedilatildeo da Asn porTyr-393 no gene Eia Esta mutaccedilatildeo impede a associaccedilatildeo normal
das subunidades Eia e EiP(5)
Tecircm sido feilas tentativas para relacionar fenoacutetipos cliacutenicos com mutaccedilotildees em
subunidades especiacuteficas(925)
Pacientes com Leucinose claacutessica
-diamstecircm mutaccedilotildees que afectem a E-iot E-iP ou E2
Pacientes que tecircm Leucinose Intermeacutedia
bull-tecircm mutaccedilotildees que afectem as subunidades E-ia e E-iP
Pacientes com deficiecircncia agrave resposta agrave tiamina e intermitente
-foram encontradas mutaccedilotildees na subunidade E2
Pacientes com deficiecircncia na E3
-raquo eacute causada por mutaccedilotildees no gene E3
Foi observado mais do que um fenoacutetipo cliacutenico em cada locus afectado Tal eacute
esperado porque diferentes mutaccedilotildees na mesma subunidade podem apresentar
diferenccedilas na estabilidade e na funccedilatildeo do polipeptiacutedeo levando aos vaacuterios graus de
manifestaccedilotildees cliacutenicas5
SINTOMAS
Os bebeacutes com Leucinose satildeo aparentemente normais apoacutes nascimento mas
geralmente permanecem assintomaacuteticos apenas durante alguns dias(611)
Os sintomas poderatildeo ter iniacutecio agraves primeiras horas ou mais tardiamente agraves
primeiras semanas de vida (Leucinose Claacutessica) Outras vezes podem ser adiados por
meses ateacute que um evento desencadeie o catabolismo(3)
Leucinose
15
Os sintomas iniciais incluem recusa alimentar voacutemitos letargia e agraves vezes
hipotonia marcada Parecem traduzir o que seria correspondente agrave irritabilidade das fases
iniciais de uma Encefalopatia aguda e agrave aversatildeo a algum componente da dieta que fosse
precursor de substacircncias toacutexicas Apesar das medidas terapecircuticas gerais a evoluccedilatildeo
destes sintomas costuma prosseguir para crises convulsivas perturbaccedilotildees ventilatoacuterias
coma e eventualmente morte(3)
Sobre estes sintomas gerais de Encefalopatia aguda podem-se sobrepor sinais
natildeo neuroloacutegicos que auxiliam na suspaacuteta de um erro inato do metabolismo de
manifestaccedilatildeo aguda(3) Concomitante com o iniacutecio dos sintomas os pacientes emitem um
odor intenso anormal a caramelo O cheiro pode-se encontrar no cabelo suor cerume e
urina(13)
_ _ _ CLASSIFICACcedilAtildeO
A variaccedilatildeo na idade de iniacutecio e na severidade tanto reflecte a existecircncia de
heterogeneidade aleacutelica nas mutaccedilotildees como pode ser consequecircncia da histoacuteria alimentar
do indiviacuteduo(3)
Esta doenccedila tem variantes de apresentaccedilatildeo Baseado no modo de apresentaccedilatildeo
cliacutenica e nas respostas bioquiacutemicas agrave administraccedilatildeo de tiamina os pacientes com
Leucinose podem ser divididos em cinco fenoacutetipos cliacutenicos e bioquiacutemicos(30)
- Claacutessico
- Intermeacutedia
- Intermitente
- Sensiacutevel agrave tiamina
- Deficiecircncia de E3
Leucinose
16
A caracterizaccedilatildeo dos casos variantes eacute por vezes difiacutecil devido agrave falta de criteacuterios
uniformes
LEUCINOSE CLAacuteSSICA
A Leucinose com iniacutecio neonatal eacute considerada uma forma claacutessica Representa a
forma mais comum e lambem a mais severa desta patologia(5)
Os receacutem nascidos aparentemente normais aquando o nascimento desenvolvem
sintomas normalmente entre o 4o e o 7o dia de vida (31) O aleitamento materno pode
retardar os primeiros sintomas para a segunda semana de vida(5) Letargia e diminuiccedilatildeo
da succcedilatildeo combinada com o baixo interesse na alimentaccedilatildeo satildeo os primeiros sinais Satildeo
seguidos de perda de peso e progressivos sinais neuroloacutegicos com alternacircncia de
hipertoniahipotonia Cetose e odor a accediluacutecar queimado satildeo evidentes neste periacuteodo
Nalguns casos eacute descrita a hipoglicemia mas natildeo eacute uma caracteriacutestica proeminente
Ataques seguidos de coma que poderaacute levar agrave morte se a patologia natildeo for tratada(11
A maioria dos pacientes natildeo tratados morre nos primeiros meses de vida das
crises metaboacutelicas recorrentes e por deterioraccedilatildeo neuroloacutegica precipitadas muitas vezes
por infecccedilatildeo ou outros stresss tais como a vacinaccedilatildeo ou cirurgia Os pacientes
sobreviventes sofrem de sequelas neuroloacutegicas incluindo atraso psicomotor posturas
distoacutenicas e convulsotildees31Mesmo com tratamento alguns pacientes morrem com edema
cerebral incontrolaacutevelp4)
A actividade do complexo BCKD nos linfoblastos ou fibroblastos da pele eacute
geralmente inferior a 2 do normal(520)
Os valores de AACR (principalmente de Leu) estatildeo aumentados no sangue fluiacutedo
cerebrospinal e urina Na Leucinose claacutessica 50 ou mais dos cetoaacutecidos de cadeia
ramificada (CACR) derivam da Leu(30)
Leucinose
17
Os 10-12 primeiros dias de vida consideram-se determinantes para estabelecer o
diagnostico da forma claacutessica Em idades posteriores os diagnoacutesticos tardios
acompanham-se de transtornos neuroloacutegicos irreversiacuteveis e mortalidade elevada24
LEUCINOSE INTERMEacuteDIA
Pode surgir a partir do periacuteodo de lactaccedilatildeo ateacute agrave infacircncia(30) Os pacientes com a
forma Intermeacutedia apresentam valores elevados e persistentes de AACR e episoacutedios de
cetoacidose mas natildeo apresentam sintomatologia severa no periacuteodo neonatal(24) A
actividade enzimaacutetica residual eacute normalmente superior agrave da forma claacutessica 3 - 30 do
normal(5)
O aumento de AACR e CACR no sangue e urina durante episoacutedios agudos pode
ser tatildeo prenunciado quanto o verificado na forma claacutessica(8) Os valores de leucina podem
situar-se no intervalo de 50-1000|umolL(4)
Os sintomas satildeo o baixo crescimento atraso no desenvolvimento psicomotor e
convulsotildees A encefalopatia eacute rara(30)
LEUCINOSE INTERMITENTE
Em 1961 Morris e colegas descreveram o primeiro paciente ( menina com 24
meses) com fenoacutetipo do tipo Intermitente Nesta paciente foram descritos episoacutedios
perioacutedicos de ataxia letargia e semi-coma apoacutes uma otite aos 16 meses O odor
caracteriacutestico verificou-se durante um destes episoacutedios e os valores aumentados de
AACR e CACR confirmaram o diagnoacutestico(5) Nesta forma de Leucinose ele pode ser difiacutecil
se as investigaccedilotildees adequadas natildeo forem executadas durante a fase aguda A
diagnoacutestico correcto eacute importante para um tratamento apropriado de forma a poder
prevenir posteriores episoacutedios8
Leucinose
18
A actividade do complexo BCKD varia entre os 5 e os 20 do normal(5)
Pacientes com a forma Intermitente mostram inicialmente um desenvolvimento
praticamente normal com crescimento e Ql normais Contudo estatildeo em risco de
descompensaccedilatildeo metaboacutelica aguda durante situaccedilotildees de stress como por exemplo
febres ou infecccedilotildees eou ingestatildeo excessiva de proteiacutena Enquanto assintomaacuteticos os
seus valores bioquiacutemicos satildeo normais Esta forma de Leucinose eacute caracterizada por
crises de ataxiacetoacidose(5) Episoacutedios de alteraccedilatildeo do comportamento podem progredir
para ataques e pasmos ou coma Alguns doentes morreram durante estes episoacutedios(5)
O prognoacutestico eacute bom apesar da descompensaccedilatildeo poder surgir em qualquer idade
e em situaccedilotildees inesperadas Os sintomas iniciais geralmente aparecem entre os 5 meses
e os 2 anos de idade em associaccedilatildeo com infecccedilotildees(8)
LEUCINOSE SENSIacuteVEL Agrave TIAMINA
Outra variante pode ser distinguida pelo facto de anomalias bioquiacutemicas serem
corrigidas pela administraccedilatildeo de elevadas doses de tiamina ou seja o aumento de AACR
normaliza com doses farmacoloacutegicas de tiamina mantendo uma ingestatildeo normal de
proteiacutenas(11)
A falta de criteacuterios uniformes nos processos terapecircuticos torna difiacutecil estabelecer o
grau de dependecircncia da tiamina Na generalidade estes pacientes natildeo tecircm a doenccedila
aguda neonatal e os sinais cliacutenicos satildeo semelhantes aos da Leucinose Intermedial5 Os
pacientes que respondem agrave tiamina satildeo heterogeacuteneos Tem sido administrada uma dose
entre os 10-1000mgdia de tiamina com sucesso limitado Nenhum paciente foi tratado
apenas com tiamina todos os pacientes tecircm sido tratados com terapia combinada
restriccedilatildeo alimentar de AACR e administraccedilatildeo de tiamina(5)
Leucinose
19
DEFICIEcircNCIA DE Eg
Eacute uma deficiecircncia rara O fenoacutetipo clinico eacute semelhante ao da Leucinose
Intermeacutedia mas eacute acompanhada por uma severa acidose laacutectica Os AACR estatildeo
comparativamente agrave forma claacutessica moderadamente aumentados(5)
O componente E3 de BCKD eacute comum para outros complexos como a Piruvato
desidrogenase e a a-cetoglutarato desidrogenase Por isso nestes pacientes tambeacutem
estatildeo aumentados o Lactato o Piruvato o a-cetoglutarato o a-hidroisovalerato e o a-
hidroxiglutarato Geralmente estaacute presente hiperalanineacutemia devido agrave acumulaccedilatildeo de
Piruvato(30)
FORMAS NAtildeO CLASSIFICAacuteVEIS
Para aleacutem das classificaccedilotildees referidas existem ainda as formas natildeo classificaacuteveis
que ocorrem em famiacutelias com diferentes alelos mutantes que se comportam como
heterozigotos(30)
MEacuteTODOS DE DIAGNOacuteSTICO
ANAacuteLISE BIOQUIacuteMICA2 30)
1 Anaacutelise de aminoaacutecidos
Anaacutelise qualitativa dos AACR no plasma
Anaacutelise quantitativa de valina isoleucina leucina e aloisoleucina por
o Cromatografia de troca ioacutenica
o Cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo (HPLC)
o Electroforese de alia voltagem
Leucinose
20
2 Anaacutelise de aacutecidos orgacircnicos
0 meacutetodo de 24-dinitrofenilhidrazina (DPNH) eacute um teste simples que
produz um precipitado amarelo de dinitrofenilhidrazonas se os a-cetoaacutecidos
estiverem aumentados na urina81130)
Atraveacutes da anaacutelise dos aacutecidos orgacircnicos no plasma soro e urina por
cromatografia de gasesespectrometria de massas obteacutem-se um perfil
caracteriacutestico da doenccedila
Mesmo quando o perfil dos aminoaacutecidos e dos a-cetoaacutecidos eacute normal natildeo se pode
excluir o diagnoacutestico jaacute que na forma Intermitente somente se acumulam durante os
episoacutedios agudos
O teste DNPH pode tambeacutem ser utilizado para monitorizar os progressos relativos
agrave alimentaccedilatildeo13
A anaacutelise metaboacutelica da urina eacute menos sensiacutevel que a anaacutelise dos aa plasmaacuteticos
para o diagnoacutestico precoce visto que as alteraccedilotildees urinaacuterias podem ser miacutenimas mesmo
quando os AACR plasmaacuteticos estatildeo duas a quatro vezes acima do normaliacute5)
3 Diagnoacutestico enzimaacutetico neonatal e prenatal
Neonatal - determinaccedilatildeo da deficiecircncia na descarboxilaccedilatildeo da leucina isoleucina
e valina nos leucoacutecitos e cultivos de linfoblastos ou fibroblastos dos pacientes com
Leucinose
Prenatal - a doenccedila poderaacute ser diagnosticada durante a gravidez atraveacutes da
anaacutelise directa ao tecido ou em cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas incubados com
leucina ou com ceacutelulas do liacutequido amnioacutetico(531)
Leucinose
21
ESTUDOS MOLECULARES
1 Diagnoacutestico de portadores e prenatal
Mediante anaacutelise directa em tecidos ou cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas
e estudo molecular para diagnosticar os portadores(132430
A detecccedilatildeo eacute levada a cabo em famiacutelias em que as mutaccedilotildees satildeo conhecidas O
uso de oligonucleotides especiacuteficos permitiu evidenciar e identificas mutaccedilotildees no ADN de
pacientes com Leucinose
Nos estudos de diagnoacutestico satildeo usados os fibroblastos e os linfoblastos em
detrimento dos leucoacutecitos por serem uma populaccedilatildeo celular relativamente mais
homogeacutenea(5)
Os estudos enzimaacuteticos satildeo uacuteteis para confirmar o diagnoacutestico para melhor
delineaccedilatildeo do grupo enzimaacutetico e satildeo combinados com a anaacutelise molecular para
determinar relaccedilotildees fenoacutetipo e genoacutetipo(13)
A ressonacircncia magneacutetica eacute um meacutetodo natildeo invasivo com grande utilidade no
seguimento cliacutenico para avaliar a efectividade terapecircutica(5)
O diagnoacutestico definitivo requer a demonstraccedilatildeo de deficiecircncia enzimaacutetica para
permitir uma futura diagnose prenatal813) A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica especialmente
em comunidades de maior risco pode ajudar na diagnose inicial e nos resultados
obtidos(32)
Contudo a investigaccedilatildeo da oxidaccedilatildeo total de leucina usando isoacutetopos estaacuteveis e o
13C02 no Breath test permite um diagnoacutestico de confianccedila definindo a actividade da
BCKD com a possibilidade de avaliar a resposta agrave tiamina5
Leucinose
22
_ _ _ _ _ TRATAMENTO
A heterogeneidade cliacutenica e bioquiacutemica desta patologia determinam estrateacutegias e
meacutetodos de tratamento muito diferenciados4 Contudo existem dois aspectos
importantes a considerar no tratamento(5)
- terapia nas crises agudas
- manuseamento a longo prazo
O tratamento da Leucinose tanto na fase aguda como a longo prazo tem como
objectivos14
A LIMITACcedilAtildeO OU SUSPENSAtildeO DO APORTE EXOacuteGENO DE PROTEIacuteNAS PROVENIENTES DOS
ALIMENTOS
A interrupccedilatildeo da ingestatildeo proteica eacute o primeiro passo no sentido de remoccedilatildeo dos
metabolitos toacutexicos3 O aporte proteico depende da velocidade de crescimento da crianccedila
(ou seja siacutentese proteica) e natildeo o inverso(14)
A DIMINUICcedilAtildeO DO CATABOLISMO PROTEICO
A experiecircncia sugere que a diminuiccedilatildeo do catabolismo e a promoccedilatildeo do
anabolismo satildeo dois importantes factores na gestatildeo do tratamento
A glicose eacute a principal fonte de energia mas durante o jejum as reservas de
glicogeacutenio para a produccedilatildeo de glicose estatildeo limitadas sendo necessaacuterio mobilizar fontes
alternativas (aacutecidos gordos livres cetonas e precursores gluconeogeacutenicos) Dando um
fornecimento adequado de glicose a mobilizaccedilatildeo de fontes alternativas estaacute tambeacutem
reduzido
Um aporte contiacutenuo de hidratos de carbono superior agrave produccedilatildeo hepaacutetica de
glicose normal para a idade deve permitir a diminuiccedilatildeo do catabolismo proteico33
Leucinose
23
A ESTIMULACcedilAtildeO DA SIacuteNTESE PROTEICA
A suplementaccedilatildeo em aa essenciais natildeo precursores serve natildeo apenas para
evitar carecircncias especiacuteficas mas tambeacutem para aumentar a siacutentese proteica promovendo
o anabolismo Deste modo os aa acumulados satildeo usados na siacutentese proteica reduzindo
os niacuteveis dos fluiacutedos extracelulares(34)
A) FASE AGUDA
Havendo suspeita de Leucinose e enquanto se espera a confirmaccedilatildeo atraveacutes do
aminograma (sangue e urina) eacute necessaacuterio iniciar rapidamente uma alimentaccedilatildeo
hipercaloacuterica e isenta de AACR(24)
Existem dois aspectos na gestatildeo da crise metaboacutelica aguda
- remover rapidamente os metabolites toacutexicos
- minimizar o estado cataboacutelico eou promover o anabolismo
Uma marcada acumulaccedilatildeo de AACR e seus cetoaacutecidos leva a uma deterioraccedilatildeo
grave das funccedilotildees cerebrais A recuperaccedilatildeo cliacutenica natildeo eacute possiacutevel ateacute que se reverta o
catabolismo(5) Raramente uma crianccedila sobrevive senatildeo for tratada de forma eficaz na
fase inicial da doenccedila11 Cria-se uma situaccedilatildeo ameaccediladora de vida sendo imperativo um
tratamento agressivo(5)
Para evitar o catabolismo eacute necessaacuterio reintroduzir logo que possiacutevel um aporte
caloacuterico e proteico suficiente e prevenir a carecircncia de Val e lle(14) Quando o aporte caloacuterico
eacute insuficiente desencadeia-se catabolismo endoacutegeno que faz com que se produzam mais
metabolites toacutexicos Eacute indispensaacutevel travar este processo administrando precocemente
calorias necessaacuterias para facilitar o anabolismo que favoreceraacute a depuraccedilatildeo endoacutegena5
Eacute habitual que na forma claacutessica com a supressatildeo dos trecircs AACR da dieta se consiga
baixar os niacuteveis de Ile e Vai para valores normais A Leu por sua vez tambeacutem diminui
Leucinose
24
mas para valores acima dos considerados normais e mais tardiamente125 O controlo
intensivo dos valores dos AACR no iniacutecio desta doenccedila eacute fundamental sendo que a Leu
He e Vai devem manter-se dentro de paracircmetros que evitem catabolismo proteico
endoacutegeno uma vez que se um deles diminui para valores inferiores ao limite miacutenimo o
catabolismo protaacuteco leva ao aumento dos outros dois(11
Estes doentes tecircm anorexia e dificuldades alimentares muito frequentes
necessitando em certos casos de alimentaccedilatildeo enteacuterica contiacutenua ou mesmo
gastrostomia(4)
O anabolismo tem um papel importante na desintoxicaccedilatildeo dos pacientes e pode
ser estimulado com administraccedilatildeo enteacuterica contiacutenua de suplementos energeacuteticos uma
formula isenta de AACR e re-introduccedilatildeo atempada de Val e lle(35) Vaacuterios autores referem
a incapacidade de algumas crianccedilas se alimentarem por via oral ou sonda nasogaacutestrica
Nestes casos o uso de nutriccedilatildeo parenteacuterica parece ser um meio efectivo para atenuar o
desequiliacutebrio metaboacutelico e prevenir o uso de procedimentos de remoccedilatildeo extra-renaisiacute36)
Isto pode ser conseguido pelo fornecimento intravenoso de misturas de aminoaacutecidos
isentas de AACR combinadas com glicose liacutepidos electroacutelitos e vitaminas proporcionando
uma nutriccedilatildeo equilibrada5
No entanto nos casos de descompensaccedilatildeo severa ou agravamento dos estados
cliacutenico e metaboacutelico a combinaccedilatildeo da nutriccedilatildeo parenteacuterica total com as teacutecnicas de
remoccedilatildeo de toacutexicos poderaacute tornar o tratamento mais eficaz(5)
A1 ) TRATAMENTO DIETEacuteTICO
Se existem muitas patologias em que o suporte nutricional eacute importante esta eacute
sem duacutevida uma delas5132033 Os pacientes com Leucinose tecircm uma dieta especial
apropriada agrave sua patologia que lhes vai providenciar nutrientes e energia suficientes
Leucinose
25
evitando a acumulaccedilatildeo de produtos toacutexicos e permitindo um crescimento e
desenvolvimento normais
O tratamento da Leucinose consiste basicamente em realizar uma dieta pobre em
AACR Exclui-se da dieta todos os alimentos ricos em proteiacutenas (como carnes de
qualquer espeacutecie leite e derivados ovos leguminosas determinados cereais) e alimentos
industrializados de composiccedilatildeo desconhecida ou com ingredientes natildeo permitidos
A terapia dieteacutetica foi usada pela primeira vez na Inglaterra A gelatina foi escolhida
como fonte de AACRs devido ao seu conteuacutedo relativamente baixo (Leu36 lie 16
Val28) e foi dada com um suplemento de caseiacutena hidrolizada da qual a maioria dos
AACRs haviam sido removidos(5)
Nos Estados Unidos Snydemnan e os seus colaboradores desenvolveram uma
foacutermula sinteacutetica na qual a necessidade em proteiacutena foi fornecida na forma de uma mistura
de aa individuais baseada na composiccedilatildeo em aa do leite materno isenta de AACRs
Para providenciar os restantes nutrientes foram usados hidratos de carbono gordura e
uma mistura de minerais e vitaminas Esta dieta possibilitou ajustar a ingestatildeo de cada
AACR segundo os niacuteveis plasmaacuteticos de cada indiviacuteduo Desde entatildeo e com o
desenvolvimento tecnoloacutegico tecircm sido desenvolvidas foacutermulas comerciais para a
Leucinose baseadas na foacutermula de Snydemnan (5) O uso destas foacutermulas de aa isentas
de AACR eacute ideal e reveste-se de maacutexima importacircncia para o controlo metaboacutelico da
doenccedila34
Necessidades proteicas e energeacuteticas
Segundo um estudo realizado por Snyderman et ai com crianccedilas normais
verificou-se que o aminograma plasmaacutetico respondia a alteraccedilotildees na ingestatildeo proteica
Comparando o aminograma plasmaacutetico da ingestatildeo de 3-35gKgdia com o aminograma
da baixa ingestatildeo proteica (11-15gkgdia) observou-se uma diminuiccedilatildeo dos niacuteveis
Leucinose
26
plasmaacuteticos em vaacuterios aa entre eles os AACR pelo contraacuterio grandes ingestotildees proteicas
(9gKgdia) resultavam num aumento da maioria dos aa especialmente dos AACR(37)
O aporte proteico da dieta provem de foacutermulas de aa isentas de AACR e numa
fase posterior de alimentos pobres em proteiacutenas13
Os requisitos energeacuteticos variam amplamente e podem ser superiores ao normal
para assegurar que os aa essenciais natildeo sejam degradados para providenciar energia
ou azoto para a biossiacutentese de metabolites azotados Ainda que controverso o objectivo eacute
fornecer algum azoto adicional e outros aa essenciais e natildeo-essenciais para promover
um efeito anaboacutelico de forma a poupar a proteiacutena13
A reduccedilatildeo da ingestatildeo energeacutetica abaixo das necessidades individuais resulta na
diminuiccedilatildeo da velocidade de crescimento e desequiliacutebrios metaboacutelicos
As necessidades energeacuteticas satildeo obtidas atraveacutes de alimentos foacutermulas especiais
de aa suplementadas de gordura e hidratos de carbono
Os alimentos satildeo introduzidos de acordo com as recomendaccedilotildees normais da
alimentaccedilatildeo respeitando-se a quantidade diaacuteria de AACR determinada A necessidade de
Leu eacute bem menor do que para indiviacuteduos sem a doenccedila e eacute determinada de acordo com o
peso idade e sensibilidade da crianccedila a este aminoaacutecido
Prescriccedilatildeo de micronutrientes
Se a dieta instituiacuteda for deficiente em micronutrientes deve ser suplementada com
preparaccedilotildees comerciais apropriadas
Prescriccedilatildeo de aacutegua
A concentraccedilatildeo apropriada das misturas eacute aproximadamente 07-09Kcalml e a
osmolaridade medida ou calculada deve ser inferior a 450mosmolKg para prevenir a
desidrataccedilatildeo dos doentes que poderatildeo ter uma capacidade renal de concentraccedilatildeo baixa
e natildeo tolerar formulas hiperosmolares(13)
Leucinose
27
A2) OUTROS TRATAMENTOS
Existem para aleacutem do tratamento dieteacutetico outros procedimentos para o
tratamento do estado cataboacutelico na Leucinose e promoccedilatildeo do anabolismo(5) Uma vez
que a depuraccedilatildeo renal eacute pobre e a hidrataccedilatildeo por si soacute natildeo eacute suficiente eacute necessaacuterio
recorrer agraves teacutecnicas extracorporais831)
URATAMENTO DEPURADOR EXOacuteGENO]
A fase aguda destas doenccedilas eacute uma autecircntica urgecircncia vital em que os resultados
finais dependem da eliminaccedilatildeo imediata de neurotoacutexicos acumulados438 39) O uso isolado
do tratamento nutricional proporciona normalmente uma remoccedilatildeo endoacutegena lenta da Leu
e outros AACR e respectivos CACR levando a um aumento do risco de dano
cerebral(3538) A associaccedilatildeo de outras teacutecnicas como a diaacutelise permite a remoccedilatildeo mais
raacutepida dos metabolitos toacutexicos Desta forma o recurso a teacutecnicas extracorporais eacute
praticamente constante uma vez que estes procedimentos diminuem rapidamente os
metabolitos toacutexicos(38) especialmente quando o diagnoacutestico natildeo eacute feito precocemente e a
situaccedilatildeo clinica do paciente eacute critica24 No caso de descompensaccedilatildeo severa estas
teacutecnicas tornam-se indispensaacuteveis para proteger a crianccedila de danos neuroloacutegicos
cerebrais permanentes39
1 - Diaacutelise peritoneal
Para a remoccedilatildeo de metabolitos a diaacutelise peritoneal foi usada pela primeira vez em
1969 com uma significativa progressatildeo do estado neuroloacutegico A vantagem da diaacutelise
peritoneal eacute a de ser relativamente simples de implementar(38)
As soluccedilotildees de diaacutelise recomendadas por Ogier de Baunly et ai satildeo compostas por
soro glicosado isotoacutenico (15) e bicarbonato (40meqL) 40-50mlKgh Haacute que vigiar o
Leucinose
28
aparecimento de desequiliacutebrios hidroelectroliacuteticos ou hiperglicemia Se se produz uma
hiperhidrataccedilatildeo teraacute que se adicionar mais glicose ao liquido de diaacutelise
(3g100mL=100mOsmL) A absorccedilatildeo de glicose do liacutequido de diaacutelise estima-se em 200-
400mgKgh pelo que se provoca uma hiperglicemia teraacute que se administrar insulina5
2 - Exsanguinotransfusatildeo
Natildeo elimina por completo os toacutexicos do organismo sobretudo se a duraccedilatildeo eacute curta
e o volume eacute pequeno Tem efeito transitoacuterio Por tudo isto deve associar-se a outras
medidas de promoccedilatildeo de anabolismo eou a tratamentos de depuraccedilatildeo5
3-Hemodiaacutelise
Eacute sem duacutevida a mais eficiente Sendo raacutepida e efectiva permite a introduccedilatildeo da
alimentaccedilatildeo enteacuterica precocemente No entanto precisa de equipamento especializado e
material adaptado ao receacutem-nascido Esta teacutecnica pode ser reservada para pacientes com
edema cerebral anomalias cardiovasculares ou desequiliacutebrios renais que podem afectar a
sobrevivecircncia34
4 - Hemofiltraccedilatildeo hemodiafiltraccedilatildeo
Satildeo efectivos em receacutem-nascidos com instabilidade hemodinacircmica falecircncia
multiorgacircnica e hipercatabolismo Natildeo haacute risco de hiperhidrataccedilatildeo Necessita de uma
equipa especializada(5)
A diaacutelise eacute um processo tecnicamente mais faacutecil mas menos efectivo que a
hemodiaacutelise e hemofiltraccedilatildeo36 Tecircm sido sugeridas algumas complicaccedilotildees com o uso da
diaacutelise peritoneal nos pacientes com Leucinose que incluem desidrataccedilatildeo e perda de
proteiacutenas para o dialisado
Foram comparadas as transfusotildees singulares com transfusotildees muacuteltiplas
Aparentemente as transfusotildees muacuteltiplas satildeo mais bem sucedidas visto que as singulares
Leucinose
29
registaram efeitos terapecircuticos transitoacuterios Nalguns casos a Leu aumentou rapidamente e
os pacientes morreram36
Estes procedimentos invasivos satildeo bastante efectivos na reduccedilatildeo de AACR e seus
cetoaacutecidos de niacuteveis bastante elevados (3 - 5mM) para 1mM aproximadamente Contudo
satildeo pouco efectivos a baixar para valores inferiores a 1mM(38)
Paralelamente a estes processos satildeo necessaacuterios alguns cuidados tais como(4)
- hidrataccedilatildeo conveniente (soros intravenosos)
- restabelecimento do equiliacutebrb bioloacutegico
- utilizaccedilatildeo de cofactores apropriados
- prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo
Uma nutriccedilatildeo adequada eacute indispensaacutevel para o ecircxito das medidas de depuraccedilatildeo
exoacutegena(38) A maioria dos artigos publicados sugere o uso das teacutecnicas extracorporais
combinadas com ingestatildeo caloacuterica adequada(35)
Apesar de nalguns casos ser sugerido que apenas com tratamento nutricional
tenham obtido bons resultados173438 alguns autores satildeo da opiniatildeo que as teacutecnicas
extracorporais deveriam ser usadas apenas em casos seleccionados ou seja quando o
diagnoacutestico tivesse sido feito apoacutes 8-10 dias de vida e houvesse perigo de vida(17) Isto
porque estas teacutecnicas contecircm riscos - infecccedilatildeo aumento de catabolismo17 e obstruccedilatildeo
intestinal8 - e tambeacutem porque o seu sucesso depende da experiecircncia de quem as utiliza
Satildeo teacutecnicas que natildeo podem ser usadas durante muito tempo17
Nas crianccedilas em que a diagnose eacute feita nos primeiros 3 dias de vida antes de
desenvolver uma crise metaboacutelica severa a terapia nutricional agressiva pode eliminar a
necessidade de procedimentos invasivos38 Na praacutetica geralmente eacute necessaacuteria a
alimentaccedilatildeo enteral contiacutenua ou a nutriccedilatildeo parenteacuterica seja em monoterapia (nos casos
Leucinose
30
de descompensaccedilatildeo metaboacutelica moderada) seja em simultacircneo com a depuraccedilatildeo extrashy
renal nos casos de descompensaccedilatildeo severa(5)
[TERAPIA COM TIAMINA]
Em estudos realizados com crianccedilas verificou-se uma resposta agrave terapecircutica com
tiamina com reduccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica e urinaacuteria de AACR e CACR
respectivamente11
Doses farmacoloacutegicas de tiamina - 10-1000mgd - em conjunto com a restriccedilatildeo da
ingestatildeo proteica pode ser efectivo na prevenccedilatildeo de episoacutedios de cetoacidose nos
pacientes com Leucinose sensiacutevel agrave tiamina(5) O uso de tiamina num miacutenimo de 3
semanas poderaacute melhorar a toleracircncia nalguns pacientes13 Poreacutem eacute pouco provaacutevel
que grandes doses orais de tiamina sejam absorvidas Para conseguir os efeitos
desejados eacute necessaacuteria uma administraccedilatildeo parenteacuterica(11)
Como proposta para explicar a resposta agrave tiamina pode-se apresentar o seguinte
argumento aumentando a ingestatildeo de tiamina a concentraccedilatildeo de tiamina pirofosfato
intracelular aumenta e satura os locais de ligaccedilatildeo da componente descarboxilase (E-ia) do
complexo BCKD O complexo eacute submetido a uma alteraccedilatildeo na conformaccedilatildeo ficando mais
resistente agrave degradaccedilatildeo bioloacutegica e aumenta a sua actividade actual prolongando a semi-
vida bioloacutegica Assumindo que os pacientes tecircm um mecanismo normal para absorccedilatildeo de
tiamina e conversatildeo em tiamina pirofosfato as diferenccedilas na resposta cliacutenica reflecte a
capacidade da tiamina pirofosfato se ligar e estabilizar o complexo(2940)
Segundo Fernhoff et ai apoacutes a diagnose de Leucinose todas as crianccedilas devem
iniciar a tiamina (10-20mgKgdia) aliada a uma dieta restrita em AACR A resposta
bioquiacutemica ocorre agraves 3-4 semanas apoacutes o inicio da terapecircutica40
Leucinose
31
[INSULINA]
A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a
insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas
Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea
pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi
posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh
associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com
insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste
tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)
[ALANINA]
A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo
dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)
Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas
Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades
energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)
URANSPLANTE]
O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa
esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de
alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico
precoceiacute24)
B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO
Leucinose
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56
O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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INDICE
Introduccedilatildeo W ^ S acirc 1
Metabolismo dos Aminoaacutecidos de cadeia ramificada^__fipound_^____ 3
Leucinose 6
Geneacutetica 11
Estrutura e funccedilatildeo do complexo BCKD 11
Sintomas 14
Classificaccedilatildeo 15
Leucinose Claacutessica 16
Leucinose Intermeacutedia 17
Leucinose Intermitente 17
Sensiacutevel agrave tiamina 18
Deficiecircncia de E3 19
Formas natildeo classificaacuteveis 19
Meacutetodos de diagnoacutestico 19
Anaacutelise bioquiacutemica 19
Anaacutelise de aminoaacutecidos 19
Anaacutelise de aacutecidos orgacircnicos 20
Diagnoacutestico enzimaacutetico neonatal e prenatal 20
Estudos moleculares 21
Tratamento 22
A) Fase aguda 23
A1) Tratamento dieteacutetico 24
A2) Outros tratamentos 27
Tratamento depurador exoacutegeno 27
Terapia com tiamina 30
Insulina ^deg^ Q 31 f Q vS
V -frac34 Cl Alanina iacute deg lt - 1 Icirc1 icirc jJP^iumlu ift dl
J 1
Transplante Vfe Iacute H a 31
B) Fase de manutenccedilatildeo y- -- 32
B1) Toleracircncia 35
B2) Diversificaccedilatildeo do regime alimentar 36
C) Crises de descompensaccedilatildeo 37
D) Vigilacircncia 39
Pais amp Companhia 41
Gravidez amp Leucinose 42
Consequecircncias 42
Anaacutelise criacutetica 45
Conclusatildeo 46
Bibliografia
LISTA DE ABREVIATURAS
DMH - Doenccedilas Metaboacutelicas Hereditaacuterias
SNC - Sistema nervoso central
Leu - Leucina
He - Isoleucina
Vai - Valina
AACR - Aminoaacutecidos de cadeia ramificada
AA ou aa - Aminoaacutecidos
BCKD - Desidrogenase dos cetoaacutecidos cadeia ramificada
CACR - Cetoaacutecidos de cadeia ramificada
Ql - Quociente de inteligecircncia
DNPH - 24-dinitrofenilhidrazina
1
RESUMO
Eacute propoacutesito desta monografia desenvolver o tema Leucinose fazendo referecircncia
agraves anomalias bioquiacutemicas agraves vaacuterias formas de apresentaccedilatildeo aos sintomas aos meacutetodos
de diagnostico e ao tratamento Ao focar a perspectiva nutricional como parte integrante
do tratamento do doente pretendo salientar a importacircncia da alimentaccedilatildeonutriccedilatildeo no
sucesso do tratamento desta patologia Se o suporte nutricional for adequado agraves
necessidades do doente e correctamente monitorizado a probabilidade de haver danos
irreversiacuteveis eacute muito menor e maior a recuperaccedilatildeo
INTRODUCcedilAtildeO
As Doenccedilas Metaboacutelicas Hereditaacuterias (DMH) satildeo causadas por erros inatos do
metabolismo e classicamente resultam da falta de actividade de uma ou mais enzimas
especiacuteficas ou defeitos no transporte de proteiacutenas1
As vaacuterias doenccedilas metaboacutelicas podem dividir-se em trecircs grupos(2)
- Grupo dos deacutefices energeacuteticos
- Grupo das moleacuteculas complexas
- Grupo das intoxicaccedilotildees
Neste uacuteltimo grupo incluem-se as aminoacidopatias cujos sinais cliacutenicos resultam
de um bloqueio metaboacutelico com interrupccedilatildeo da via de degradaccedilatildeo e acumulaccedilatildeo no
sangue eou urina de produtos do metabolismo intermeacutedio
A falha no diagnoacutestico nas DMH deve-se a uma seacuterie de factores
Leucinose
2
(1) Satildeo consideradas individualmente raras e tecircm apresentaccedilotildees bastante
inespeciacuteficas levando muitos meacutedicos agrave pesquisa dessa etiologia somente quando
as causas mais frequentes foram afastadas e por consequecircncia o diagnoacutestico
efectua-se por regra tardiamente(3)
(2) As amostras de urina e sangue para investigar um erro metaboacutelico tecircm um
momento certo para serem colhidas
(3) Muitas doenccedilas metaboacutelicas produzem somente anomalias intermeacutedias por vezes
difiacuteceis de correlacionar com a doenccedila(1)
Embora possam surgir em qualquer idade as primeiras manifestaccedilotildees das
doenccedilas metaboacutelicas ocorrem geralmente de forma suacutebita no periacuteodo neonatal Os
pacientes apresentam sintomas graves que muitas vezes evoluem rapidamente para a
morte(1)
Eacute importante que os pediatras estejam sensibilizados para a existecircncia destas
doenccedilas para que o diagnoacutestico e o tratamento possam ser o mais precoces possiacutevel(4)
De contraacuterio a demora traduz-se normalmente em danos irreparaacuteveis para o sistema
nervoso central (SNC) da crianccedila(3)
Os aminoaacutecidos de cadeia ramificada - Leucina (Leu) Isoleucina (Ile) e Valina
(Vai) - satildeo aminoaacutecidos essenciais em cujo catabolismo se descrevem pelo menos onze
doenccedilas metaboacutelicas As patologias mais frequentes satildeo a acidemia metilmaloacutenica
propioacutenica e isovaleacuterica e a Leucinose
A Leucinose eacute uma desordem com consequecircncias ameaccediladoras da vida Contudo
eacute uma patologia controlaacutevel se houver uma monitorizaccedilatildeo e adesatildeo agraves restriccedilotildees
alimentares4
Leucinose
3
METABOLISMO DOS AMINOAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Os trecircs aminoaacutecidos - Leu lie Vai - (Figurai) satildeo classificados como
aminoaacutecidos de cadeia ramificada (AACR) e satildeo essenciais visto que o organismo natildeo os
consegue sintetizar sendo obrigado a obte-los atraveacutes da alimentaccedilatildeo(56)
Valina iacutesateucina Leucina
Fig 1 - Aminoaacutecidos de Cadeia Ramificada Adaptado de Willis RC Maple syrup urine disease Modem Drug Discovery 2002 5(3)56
As proteiacutenas do organismo renovam-se constantemente resultando do seu
catabolismo aminoaacutecidos (aa) que seratildeo reutilizados para a siacutentese de novas proteiacutenas
Os aa em excesso natildeo se armazenam na forma de proteiacutenas podendo ser
usados como fonte energeacutetica
O grupo ot-amina eacute removido e o esqueleto carbonado eacute convertido num
metabolite intermeacutedio A maioria dos grupos amina satildeo convertidos em ureia que eacute
excretada na urina enquanto os esqueletos carbonados satildeo transformados em Acetil
CoA Acetoacetil CoA Piruvato ou num dos metabolites intermeacutedios do Ciclo de Krebs^
(Figura 2)
Metabolicamente os aa podem classificar-se em Cetogeacutenicos e Glicogeacutenicos
Os aa cetogeacutenicos satildeo degradados em Acetil CoA e Acetoacetil CoA podendo originar
corpos cetoacutenicos Por contraste os aa que satildeo degradados ateacute Piruvato ou num dos
intermeacutedios do Ciclo de Krebs satildeo designados de glucogeacutenicos A designaccedilatildeo deve-se ao
Leucinose
facto deles poderem ser convertidos em Fosfoenolpiruvato (gluconeogeacutenese) e este em
glicose Os aa glucogeacutenicos satildeo fundamentais a niacutevel hepaacutetico para a regulaccedilatildeo de
glicose plasmaacutetica durante o jejum
Gkicose
bull iacutesoteuetne j -feueins- -|
| Tryptophan] Pyruvate 1--^5-3
Leucine Lysine
|PWenyl8iarstisect] fryptopfraa y Tyrosine i
PhosphoenoS-
pyruvatft
x
Acetyl CoA = = Acetoacetyi CoA
bull- Oxaloacetate
[ Fumarate
XX
i Citrate
Succinyl CoA
a Keto giutarate
Fig 2 - Ciclo de Krebs e a utilizaccedilatildeo metaboacutelica dos esqueletos carbonados dos aminoaacutecidos cetogeacutenicos (rectacircngulos claros) eou glicogeacutenicos(rectacircngulos escuros) I n Stryer L Amino acid degradation and the Urea Cycle InBiochemistry 4 ed New York WH Freeman and Company 1995 n 638
Segundo esta classificaccedilatildeo a Leu eacute um aa cetogeacutenico a Vai eacute glucogeacutenico e a He
eacute simultaneamente cetogeacutenico e glucogeacutenico
A Leu eacute transaminada ao a-cetoaacutecido correspondente - a-Cetoisocaproato (Figura
3 - copy) Este eacute descarboxilado oxidativamente a Isovaleril CoA pelo complexo enzimaacutetico
designado desidrogenase dos cetoaacutecidos de cadeia ramificada (BCKD do inglecircs
branched chain keto acid dehydrogenase) (Figura 3 - (2)) O Isovaleril CoA eacute
desidrogenado para produzir (3-Metilcrotonil CoA que por carboxilaccedilatildeo forma 0-
Leucinose
Metilglutaconil CoA com consumo de um ATP(Figura 3 - (3)) O p-Metilglutaconil CoA eacute
hidratado para formar 3-Hidroxi-3-metilglutaril CoA que origina Acetil CoA e
Acetoacetatow
-
CHa
t e u a n e
4 0
-CHraquo-Ccedil~C30H
bull-bull- CcedilMlaquo NHi
tsoteuclne -
CM S CH-CH-COOacute
O Iacute Iacute2
e Crt-C-POOl
- e t o i raquo o c a p r ocirc iacute c ac id araquollteta-fJ-methylvraquoterlc a d d laquo k e t o iacute s o v a l e r l c laquocttt
Mitochondrial BCKO Complex
IacuteX3N CWa
CH-eHj-C--CoA
I s o v a l a r y t - C o A
Ccedil H Iuml X Iuml GsCH-O-CucircA CH 3 j l - m e l h y l c r o t o n y i - C o A
$ o laquo
Acetyl -CoA bull 4-
Acotoacet ic acid
cuso CHT-CH jv-CH-CmdashCo A
a-methylbutyryl-CoA
T i g l y l - C o A
O CH c-gt-CoA
A cety l -C laquoA
+
-HOOC-Oiacute sr-JtJiijicirc--ltiuml~Ce
Succ iny l -CoA
CIcirc+-0mdashCo
I s o b u t y r y l - C o A
0
M e t h y l c r y l y - C o A
bulldiams o
KpCcediliCcedil-OH i CHs-CmdashcopySA-
S u c c i n y l - C o A
Fig3 Degradaccedilatildeo cataboacutelica dos aminoaacutecidos de cadeia ramificada In Chuang DT Shih VE Maple syrup urine disease (Branched-chain ketoaciduria) In Scriver CR Beaudet AL Sly WS Valle D editors The metabolic and molecular bases of inherited disease 8th ed New York Mcgnaw+i 2001 p 1973
Embora a transaminase da Vai seja diferente da Leu e lie os passos de
degradaccedilatildeo da Val e Ile satildeo semelhantes aos da leucina Os trecircs aa satildeo inicialmente
Leucinose
6
transaminados originando os seus a-cetoaacutecidos correspondentes que em seguida satildeo
descarboxilados oxidativamente pela BCKD para produzir um derivado da CoA
A He produz Acetil CoA e Propionil CoA e a Vai produz C02 e Propionil CoA O
Propionil CoA eacute metabolizado a Succinil CoA(8) (Figura 3)
Foi observado que depois da ingestatildeo de proteiacutena os AACR contribuiacuteam com
mais de 60 para o aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica dos aminoaacutecidos Os aa satildeo
metabolizados pelo musculo esqueleacutetico como uma fonte de energia alternativa sendo
tambeacutem oxidados activamente no rim coraccedilatildeo tecido adiposo e ceacuterebro No fiacutegado os a-
cetoaacutecidos derivados dos AACR satildeo rapidamente catabolizados para produzir corpos
cetoacutenicos e Succinil-CoA O tecido adiposo e muacutesculo utilizam Acetil CoA produzida a
partir da Leu para a siacutentese de aacutecidos gordos de cadeia longa e colesterol
A Leu parece ter tambeacutem um importante papel na promoccedilatildeo de siacutentese proteica
inibindo a sua degradaccedilatildeo e estimulando a secreccedilatildeo de insulina(5)
LEUCINOSE
O interesse pela Leucinose comeccedilou em 1954 por Menkes et al com a descriccedilatildeo
cliacutenica de uma famiacutelia em que quatro dos seis filhos morreram Uma caracteriacutestica comum
era o odor a accediluacutecar queimado da urina(9)
A Leucinose eacute um distuacuterbio no metabolismo dos aminoaacutecidos de cadeia ramificada
(AACR) - Leu Ile e Vai - caracterizada por elevadas quantidades destes aminoaacutecidos e
seus a-cetoaacutecidos correspondentes que se acumulam nos fluidos corporais Para aleacutem da
toxicidade para o SNC a acumulaccedilatildeo destas substacircncias produz um odor muito peculiar
que daacute o nome agrave doenccedila - Maple syrup urine disease
Leucinose
E causada por uma deficiecircncia da desidrogenase dos a-cetoaacutecidos de cadeia
ramificada(101112lt13)
A Leucinose representa-se por um modelo simples esquemaacutetico (Figura 4)
PROTEIacuteNAS
ENDOacuteGENAS
ALIMENTACcedilAtildeO Proteiacutenas animais (Leucina=gtl 0) Proteiacutenas vegetais (Leucina=5)
S LEUCINA
Compartimento de difusatildeo Plasma - Tecidos
X ^
Eliminaccedilatildeo passiva = 0
Fig4 Leucinose modelo fisiopatoloacutegico Adaptado de Ricour C Ghisof J Rutet G Goulet O Nutrition et maladies heacutereacuteditaires du metabolism In Traiteacute de Nutrition Pediatrique Paris MaloineEacutediteur 1993 p800
Quando existe um estado de equiliacutebrio metaboacutelico (ou seja a taxa de Leu eacute
estaacutevel) podemos escrever a seguinte equaccedilatildeo(14)
Q = B + l - S + Ox
Em que
Q -gt Turnover da Leucina
B -gt Catabolismo endoacutegeno
I -gt Aporte proteico exoacutegeno
Leucinose
8
S -gt Siacutentese proteica endoacutegena
Ox -gt Oxidaccedilatildeo da Leucina
O Q ou turnover da leucina eacute um processo ciacuteclico com anabolismo no periacuteodo
de alimentaccedilatildeo (pos-prandial) e catabolismo durante o jejum (pos-absorccedilatildeo)(15)
Existem diferenccedilas consideraacuteveis entre as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de aa apoacutes
jejum nocturno e apoacutes uma refeiccedilatildeo As concentraccedilotildees de AACR satildeo normalmente
superiores apoacutes o jejum comparativamente ao periacuteodo pos-prandial As alteraccedilotildees
diurnas dos AACR plasmaacuteticos dos doentes com Leucinose satildeo opostas agraves dos
indiviacuteduos normais Este facto deve-se agrave entrada de AACR proveniente do catabolismo
proteico durante o jejum que na Leucinose natildeo conseguem ser oxidados e aumentam
Pelo contraacuterio os indiviacuteduos normais apresentam concentraccedilotildees reduzidas de
AACR no plasma durante o jejum porque o requisito obrigatoacuterio de oxidaccedilatildeo de aa eacute
maior que a entrada de proteiacutena no plasma1516)
Nos indiviacuteduos normais a Leu eacute removida do plasma atraveacutes da sua utilizaccedilatildeo para
siacutentese proteica ou atraveacutes da oxidaccedilatildeo Nos indiviacuteduos com Leucinose claacutessica a
oxidaccedilatildeo Ox eacute insignificante e a excreccedilatildeo urinaacuteria da Leu eacute miacutenima(517) A taxa
plasmaacutetica de Leu eacute reflexo do equiliacutebrio entre ingestatildeo proteica alimentar I siacutentese
proteica S e catabolismo proteico B(1718)
Na Leucinose o aporte de Leu proveniente da alimentaccedilatildeo e do catabolismo natildeo
poderaacute exceder a quantidade de Leu necessaacuteria agrave siacutentese proteica ou seja a toleracircncia agrave
Leu depende de dois paracircmetros
1 rapidez de siacutentese proteica
2 rapidez da proteoacutelise
Com a idade as necessidades proteicas e de aa essenciais diminuem porque a
taxa de crescimento diminui(18)
Leucinose
9
O defeito enzimaacutetico resulta num marcado aumento de cetoaacutecidos no plasma
urina e liquido cerebrospinal1319) Devido agrave reversibilidade da transaminaccedilatildeo os AACR
tambeacutem se acumulam e originam concentraccedilotildees anormais no plasma e urina(1119)
Tabela 1 CONCENTRACcedilAtildeO DE AACR NO PLASMA DE LEUCINOSE NAtildeO TRATADA
Aminoaacutecido Concentraccedilatildeo (jimolL)
Valina 500-1800
Isoleuaacutena 200-1300
Leucina 500-5000
Aloisoleucina Traccedilo-300
Adaptado de Nyhan WL Ozand PT editors Atlas of Metabolic Diseases London Chapman amp Hall 1999 p142
Eacute caracteriacutestica da Leucinose a marcada elevaccedilatildeo de Leu quando comparada com
os outros dois aa daiacute que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu seja um criteacuterio importante
para a monitorizaccedilatildeo durante o tratamento A explicaccedilatildeo estaacute no metabolismo dos
cetoaacutecidos
S Cetoaacutecido da valina (aacutecido a-cetoisovaleacuterico) converte-se principalmente no
hidroxi derivado excretando-se como tal
S Cetoaacutecido da isoleucina ( aacutecido a-ceto-p-metjlvaleacuterico) sofre uma seacuterie de
passos metaboacutelicos dando origem agrave aloisoleucina produto que se encontra elevado nesta
doenccedila
S Cetoaacutecido da leucina (aacutecido a-cetoisocaproico) por transaminaccedilatildeo volta a
formar Leu porque a transaminaccedilatildeo realiza-se nos dois sentidos tanto para formar
cetoaacutecidos do aa como o inverso(101920) A Val e He estimulam a transaminaccedilatildeo de oc-
cetoisocaproato em ceacutelulas pancreaacuteticas e inibem o efeito libertador de insulina dos
cetoaacutecidos Isso explica a normal ausecircncia de a hipoglicemia na Leucinose(5)
Leucinose
10
Os a-cetoaacutecidos da Leu e lie estatildeo normalmente em maiores quantidades que os
hidroxiaacutecidos correspondentes1119 Em contraste o aacutecido 2-hidroxivaleacuterico estaacute
normalmente presente em concentraccedilatildeo mais elevada que o seu a-cetoaacutecido(19)
A tautomerizaccedilatildeo da He resulta na formaccedilatildeo de aloisoleucina(13) Eacute um marcador de
diagnostic tanto da forma claacutessica como das formas variantes212223gt Poreacutem mesmo
com valores de Leu elevados a Leucinose poderaacute natildeo ser detectada ateacute ao sexto dia de
vida(5)
Apesar das concentraccedilotildees demasiado baixas a aloisoleucina eacute um constituinte
normal do plasma humano(23) Este produto de acumulaccedilatildeo da He foi inicialmente
confundido com a metionina surgindo alguma confusatildeo no tratamento2122) A
aloisoleucina natildeo eacute usada na siacutentese proteica eacute invariavelmente encontrada no sangue
devido agrave excreccedilatildeo renal ser bastante lenta(1321) Geralmente os valores aumentados de
aloisoleucina persistem mesmo quando as concentraccedilotildees de isoleucina satildeo baixos(23)
Segundo um estudo realizado(23) a presenccedila de aloisoleucina sendo caracteriacutestica
da Leucinose nunca foi valorizada em termos quantitativos No mesmo estudo(23) indiciam
como valor referecircncia 5pmolL para a detecccedilatildeo de Leucinose
Administraccedilatildeo individual de AACR a pacientes com Leucinose revelou que a Leu
aumentada estava associada ao aparecimento de sintomas neuroloacutegicos enquanto que o
aumento de lie soacute intensificava o odor caracteriacutestico a caramelo da urina(524) Este odor
doce proveacutem do composto 45-dimetil-3-hidroxi-2[5H]-furanona tambeacutem designado por
sotolona(25) A Vai natildeo tem normalmente qualquer efeito cliacutenico evidente(524)
Entre os vaacuterios metabolites o par Leuaacutecido a-Cetoisccaproico eacute aparentemente o
mais toacutexico(13) Colocou-se a possibilidade do a-Cetoisocaproico ser mais toacutexico para o
SNC que a Leu sugerindo a necessidade de ser aperfeiccediloada a monitorizaccedilatildeo dos a-
cetoaacutecidos relativamente aos aminoaacutecidosiacute10)
Leucinose
11
GENEacuteTICA
A Leucinose eacute um distuacuterbio monogeacutenico com padratildeo de heranccedila autossoacutemica
recessiva11) Estima-se que a frequecircncia mundial seja de 1185000 (indui as vaacuterias formas
de Leucinose) embora entre populaccedilotildees consanguiacuteneas seja mais comum tal como na
comunidade dos Menonistas da Penilsilvacircnia onde a incidecircncia eacute de 1760(9)
A forma claacutessica da Leucinose estaacute em todo o mundo em todos os grupos
eacutetnicos(5) e distribuiacuteda igualmente entre os sexos(26) Cerca de 75 dos afectados sofrem
da forma claacutessica(13)
A identificaccedilatildeo da Leucinose eacute importante para o aconselhamento geneacutetico e para
tornar possiacutevel o diagnoacutestico preacute-natal numa futura gravidez(524)
Alguns dados gerais da histoacuteria da famiacutelia podem ajudar a identificar a crianccedila
portadora Leucinose de manifestaccedilatildeo aguda A ocorrecircncia num irmatildeo ou irmatilde
previamente afectado por um quadro cliacutenico semelhante deve ser considerada um factor
de risco tal como a existecircncia de consanguinidade entre os pais do paciente3
ESTRUTURA E FUNCcedilAtildeO DO COMPLEXO ENZIMAacuteTICO DESIDROGENASE DOS CETOAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
A BCKD eacute uma heteroproteiacutena complexa localizada na superfiacutecie interior da
membrana interna da mitococircndria que compromete os a-cetoaacutecidos no seu
percurso cataboacutelico(1327) Mutaccedilotildees nucleares herdadas nos humanos diminuem a
actividade deste complexo que resulta na Leucinose(27) O progresso na
compreensatildeo das consequecircncias bioquiacutemicas das mutaccedilotildees da Leucinose tem
sido lento devido agrave sua complexidade e pouca abundacircncia do complexo
enzimaacutetico nos tecidos (5)
Leucinose
12
A actividade enzimaacutetica tem sido medida em(11)
fiacutegado
rins
leucoacutecitos
cultivos celulares do fluido amnioacutetico e vilosidades corioacutenicas
Esta actividade natildeo estaacute uniformemente distribuiacuteda entre os vaacuterios oacutergatildeos e
tecidosiacute19)
O complexo BCKD nos mamiacuteferos tem 3 componentes cataliacuteticos (58111328)
- E ou componente descaibQXilase
O componente Ei tem 2 subunidades diferentes - Eia e Eip Possui o local
activo que liga a Pirofosfato de tiamina que eacute usada como coenzima(8)
Eg ou componente aciltransferase
O componente E2 forma o centro deste complexo tem 3 domiacutenios
distintos275
x O terminal N transporta um resiacuteduo lipoil-lisina na posiccedilatildeo 44
x O domiacutenio central E1 E3 liga-se tanto ao E1 como ao E3
x O terminal C forma uma estrutura cuacutebica sendo o local activo na
interface entre 2 subunidades adjacentes
Os 3 domiacutenios estatildeo ligados por regiotildees charneira flexiacuteveis que satildeo
sensiacuteveis agrave digestatildeo da protease
E3 ou componente desidrogenase
O componente E3 eacute partilhado pela Piruvato desidrogenase e a-
cetoglutarato desidrogenase(25)
Leucinose
13
E uma flavoproteiacutena com estrutura homodimeacuterica que aceita a metade lipoi
para a forma oxidada com NAD+ como receptor de electrotildees Eacute tambeacutem usada
nos complexos Piruvato e a-cetoglutarato desidrogenase
Em adiccedilatildeo aos componentes cataliacuteticos existem duas subunidades
reguladoras da actividade do complexo atraveacutes de um mecanismo reversiacutevel de
fosforilaccedilatildeodesfosforilaccedilatildeo a quinase - que inactiva o complexo - e a fosfatase - que faz
o contraacuterio(25)
Resumindo pelo menos seis proteiacutenas estatildeo envolvidas Eiltx EiP E2 E3 quinase
e fosfatase(29)
A heterogeneidade geneacutetica na Leucinose foi pela primeira vez sugerida pelos
estudos de Lyons et ai que podem agora ser explicados por mutaccedilotildees em diferentes
loci(25) Os genes para Eia EiP E2 e E3 foram isolados e localizados nos cromossomas
humanos(9) (Tabela 2)
Tabela 2 LOCALIZACcedilAtildeO DOS VAacuteRIOS COMPONENTES NOS CROMOSSOMAS
Componente Localizaccedilatildeo
Eia 19ql31-ql32
Eip 6p21-p22
E2 lp31 Es 7q31-q32
Adaptado de Peinemann F Danner DJ Maple Syrup Urine Disease 1954
to 1993 J Inher Metab Dis 1994 173-15
As mutaccedilotildees em qualquer um destes loci podem produzir o fenoacutetipo da
Leucinose(13)
Leucinose
14
A forma de Leucinose que afecta a populaccedilatildeo Menonista eacute devida a uma
substituiccedilatildeo da Asn porTyr-393 no gene Eia Esta mutaccedilatildeo impede a associaccedilatildeo normal
das subunidades Eia e EiP(5)
Tecircm sido feilas tentativas para relacionar fenoacutetipos cliacutenicos com mutaccedilotildees em
subunidades especiacuteficas(925)
Pacientes com Leucinose claacutessica
-diamstecircm mutaccedilotildees que afectem a E-iot E-iP ou E2
Pacientes que tecircm Leucinose Intermeacutedia
bull-tecircm mutaccedilotildees que afectem as subunidades E-ia e E-iP
Pacientes com deficiecircncia agrave resposta agrave tiamina e intermitente
-foram encontradas mutaccedilotildees na subunidade E2
Pacientes com deficiecircncia na E3
-raquo eacute causada por mutaccedilotildees no gene E3
Foi observado mais do que um fenoacutetipo cliacutenico em cada locus afectado Tal eacute
esperado porque diferentes mutaccedilotildees na mesma subunidade podem apresentar
diferenccedilas na estabilidade e na funccedilatildeo do polipeptiacutedeo levando aos vaacuterios graus de
manifestaccedilotildees cliacutenicas5
SINTOMAS
Os bebeacutes com Leucinose satildeo aparentemente normais apoacutes nascimento mas
geralmente permanecem assintomaacuteticos apenas durante alguns dias(611)
Os sintomas poderatildeo ter iniacutecio agraves primeiras horas ou mais tardiamente agraves
primeiras semanas de vida (Leucinose Claacutessica) Outras vezes podem ser adiados por
meses ateacute que um evento desencadeie o catabolismo(3)
Leucinose
15
Os sintomas iniciais incluem recusa alimentar voacutemitos letargia e agraves vezes
hipotonia marcada Parecem traduzir o que seria correspondente agrave irritabilidade das fases
iniciais de uma Encefalopatia aguda e agrave aversatildeo a algum componente da dieta que fosse
precursor de substacircncias toacutexicas Apesar das medidas terapecircuticas gerais a evoluccedilatildeo
destes sintomas costuma prosseguir para crises convulsivas perturbaccedilotildees ventilatoacuterias
coma e eventualmente morte(3)
Sobre estes sintomas gerais de Encefalopatia aguda podem-se sobrepor sinais
natildeo neuroloacutegicos que auxiliam na suspaacuteta de um erro inato do metabolismo de
manifestaccedilatildeo aguda(3) Concomitante com o iniacutecio dos sintomas os pacientes emitem um
odor intenso anormal a caramelo O cheiro pode-se encontrar no cabelo suor cerume e
urina(13)
_ _ _ CLASSIFICACcedilAtildeO
A variaccedilatildeo na idade de iniacutecio e na severidade tanto reflecte a existecircncia de
heterogeneidade aleacutelica nas mutaccedilotildees como pode ser consequecircncia da histoacuteria alimentar
do indiviacuteduo(3)
Esta doenccedila tem variantes de apresentaccedilatildeo Baseado no modo de apresentaccedilatildeo
cliacutenica e nas respostas bioquiacutemicas agrave administraccedilatildeo de tiamina os pacientes com
Leucinose podem ser divididos em cinco fenoacutetipos cliacutenicos e bioquiacutemicos(30)
- Claacutessico
- Intermeacutedia
- Intermitente
- Sensiacutevel agrave tiamina
- Deficiecircncia de E3
Leucinose
16
A caracterizaccedilatildeo dos casos variantes eacute por vezes difiacutecil devido agrave falta de criteacuterios
uniformes
LEUCINOSE CLAacuteSSICA
A Leucinose com iniacutecio neonatal eacute considerada uma forma claacutessica Representa a
forma mais comum e lambem a mais severa desta patologia(5)
Os receacutem nascidos aparentemente normais aquando o nascimento desenvolvem
sintomas normalmente entre o 4o e o 7o dia de vida (31) O aleitamento materno pode
retardar os primeiros sintomas para a segunda semana de vida(5) Letargia e diminuiccedilatildeo
da succcedilatildeo combinada com o baixo interesse na alimentaccedilatildeo satildeo os primeiros sinais Satildeo
seguidos de perda de peso e progressivos sinais neuroloacutegicos com alternacircncia de
hipertoniahipotonia Cetose e odor a accediluacutecar queimado satildeo evidentes neste periacuteodo
Nalguns casos eacute descrita a hipoglicemia mas natildeo eacute uma caracteriacutestica proeminente
Ataques seguidos de coma que poderaacute levar agrave morte se a patologia natildeo for tratada(11
A maioria dos pacientes natildeo tratados morre nos primeiros meses de vida das
crises metaboacutelicas recorrentes e por deterioraccedilatildeo neuroloacutegica precipitadas muitas vezes
por infecccedilatildeo ou outros stresss tais como a vacinaccedilatildeo ou cirurgia Os pacientes
sobreviventes sofrem de sequelas neuroloacutegicas incluindo atraso psicomotor posturas
distoacutenicas e convulsotildees31Mesmo com tratamento alguns pacientes morrem com edema
cerebral incontrolaacutevelp4)
A actividade do complexo BCKD nos linfoblastos ou fibroblastos da pele eacute
geralmente inferior a 2 do normal(520)
Os valores de AACR (principalmente de Leu) estatildeo aumentados no sangue fluiacutedo
cerebrospinal e urina Na Leucinose claacutessica 50 ou mais dos cetoaacutecidos de cadeia
ramificada (CACR) derivam da Leu(30)
Leucinose
17
Os 10-12 primeiros dias de vida consideram-se determinantes para estabelecer o
diagnostico da forma claacutessica Em idades posteriores os diagnoacutesticos tardios
acompanham-se de transtornos neuroloacutegicos irreversiacuteveis e mortalidade elevada24
LEUCINOSE INTERMEacuteDIA
Pode surgir a partir do periacuteodo de lactaccedilatildeo ateacute agrave infacircncia(30) Os pacientes com a
forma Intermeacutedia apresentam valores elevados e persistentes de AACR e episoacutedios de
cetoacidose mas natildeo apresentam sintomatologia severa no periacuteodo neonatal(24) A
actividade enzimaacutetica residual eacute normalmente superior agrave da forma claacutessica 3 - 30 do
normal(5)
O aumento de AACR e CACR no sangue e urina durante episoacutedios agudos pode
ser tatildeo prenunciado quanto o verificado na forma claacutessica(8) Os valores de leucina podem
situar-se no intervalo de 50-1000|umolL(4)
Os sintomas satildeo o baixo crescimento atraso no desenvolvimento psicomotor e
convulsotildees A encefalopatia eacute rara(30)
LEUCINOSE INTERMITENTE
Em 1961 Morris e colegas descreveram o primeiro paciente ( menina com 24
meses) com fenoacutetipo do tipo Intermitente Nesta paciente foram descritos episoacutedios
perioacutedicos de ataxia letargia e semi-coma apoacutes uma otite aos 16 meses O odor
caracteriacutestico verificou-se durante um destes episoacutedios e os valores aumentados de
AACR e CACR confirmaram o diagnoacutestico(5) Nesta forma de Leucinose ele pode ser difiacutecil
se as investigaccedilotildees adequadas natildeo forem executadas durante a fase aguda A
diagnoacutestico correcto eacute importante para um tratamento apropriado de forma a poder
prevenir posteriores episoacutedios8
Leucinose
18
A actividade do complexo BCKD varia entre os 5 e os 20 do normal(5)
Pacientes com a forma Intermitente mostram inicialmente um desenvolvimento
praticamente normal com crescimento e Ql normais Contudo estatildeo em risco de
descompensaccedilatildeo metaboacutelica aguda durante situaccedilotildees de stress como por exemplo
febres ou infecccedilotildees eou ingestatildeo excessiva de proteiacutena Enquanto assintomaacuteticos os
seus valores bioquiacutemicos satildeo normais Esta forma de Leucinose eacute caracterizada por
crises de ataxiacetoacidose(5) Episoacutedios de alteraccedilatildeo do comportamento podem progredir
para ataques e pasmos ou coma Alguns doentes morreram durante estes episoacutedios(5)
O prognoacutestico eacute bom apesar da descompensaccedilatildeo poder surgir em qualquer idade
e em situaccedilotildees inesperadas Os sintomas iniciais geralmente aparecem entre os 5 meses
e os 2 anos de idade em associaccedilatildeo com infecccedilotildees(8)
LEUCINOSE SENSIacuteVEL Agrave TIAMINA
Outra variante pode ser distinguida pelo facto de anomalias bioquiacutemicas serem
corrigidas pela administraccedilatildeo de elevadas doses de tiamina ou seja o aumento de AACR
normaliza com doses farmacoloacutegicas de tiamina mantendo uma ingestatildeo normal de
proteiacutenas(11)
A falta de criteacuterios uniformes nos processos terapecircuticos torna difiacutecil estabelecer o
grau de dependecircncia da tiamina Na generalidade estes pacientes natildeo tecircm a doenccedila
aguda neonatal e os sinais cliacutenicos satildeo semelhantes aos da Leucinose Intermedial5 Os
pacientes que respondem agrave tiamina satildeo heterogeacuteneos Tem sido administrada uma dose
entre os 10-1000mgdia de tiamina com sucesso limitado Nenhum paciente foi tratado
apenas com tiamina todos os pacientes tecircm sido tratados com terapia combinada
restriccedilatildeo alimentar de AACR e administraccedilatildeo de tiamina(5)
Leucinose
19
DEFICIEcircNCIA DE Eg
Eacute uma deficiecircncia rara O fenoacutetipo clinico eacute semelhante ao da Leucinose
Intermeacutedia mas eacute acompanhada por uma severa acidose laacutectica Os AACR estatildeo
comparativamente agrave forma claacutessica moderadamente aumentados(5)
O componente E3 de BCKD eacute comum para outros complexos como a Piruvato
desidrogenase e a a-cetoglutarato desidrogenase Por isso nestes pacientes tambeacutem
estatildeo aumentados o Lactato o Piruvato o a-cetoglutarato o a-hidroisovalerato e o a-
hidroxiglutarato Geralmente estaacute presente hiperalanineacutemia devido agrave acumulaccedilatildeo de
Piruvato(30)
FORMAS NAtildeO CLASSIFICAacuteVEIS
Para aleacutem das classificaccedilotildees referidas existem ainda as formas natildeo classificaacuteveis
que ocorrem em famiacutelias com diferentes alelos mutantes que se comportam como
heterozigotos(30)
MEacuteTODOS DE DIAGNOacuteSTICO
ANAacuteLISE BIOQUIacuteMICA2 30)
1 Anaacutelise de aminoaacutecidos
Anaacutelise qualitativa dos AACR no plasma
Anaacutelise quantitativa de valina isoleucina leucina e aloisoleucina por
o Cromatografia de troca ioacutenica
o Cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo (HPLC)
o Electroforese de alia voltagem
Leucinose
20
2 Anaacutelise de aacutecidos orgacircnicos
0 meacutetodo de 24-dinitrofenilhidrazina (DPNH) eacute um teste simples que
produz um precipitado amarelo de dinitrofenilhidrazonas se os a-cetoaacutecidos
estiverem aumentados na urina81130)
Atraveacutes da anaacutelise dos aacutecidos orgacircnicos no plasma soro e urina por
cromatografia de gasesespectrometria de massas obteacutem-se um perfil
caracteriacutestico da doenccedila
Mesmo quando o perfil dos aminoaacutecidos e dos a-cetoaacutecidos eacute normal natildeo se pode
excluir o diagnoacutestico jaacute que na forma Intermitente somente se acumulam durante os
episoacutedios agudos
O teste DNPH pode tambeacutem ser utilizado para monitorizar os progressos relativos
agrave alimentaccedilatildeo13
A anaacutelise metaboacutelica da urina eacute menos sensiacutevel que a anaacutelise dos aa plasmaacuteticos
para o diagnoacutestico precoce visto que as alteraccedilotildees urinaacuterias podem ser miacutenimas mesmo
quando os AACR plasmaacuteticos estatildeo duas a quatro vezes acima do normaliacute5)
3 Diagnoacutestico enzimaacutetico neonatal e prenatal
Neonatal - determinaccedilatildeo da deficiecircncia na descarboxilaccedilatildeo da leucina isoleucina
e valina nos leucoacutecitos e cultivos de linfoblastos ou fibroblastos dos pacientes com
Leucinose
Prenatal - a doenccedila poderaacute ser diagnosticada durante a gravidez atraveacutes da
anaacutelise directa ao tecido ou em cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas incubados com
leucina ou com ceacutelulas do liacutequido amnioacutetico(531)
Leucinose
21
ESTUDOS MOLECULARES
1 Diagnoacutestico de portadores e prenatal
Mediante anaacutelise directa em tecidos ou cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas
e estudo molecular para diagnosticar os portadores(132430
A detecccedilatildeo eacute levada a cabo em famiacutelias em que as mutaccedilotildees satildeo conhecidas O
uso de oligonucleotides especiacuteficos permitiu evidenciar e identificas mutaccedilotildees no ADN de
pacientes com Leucinose
Nos estudos de diagnoacutestico satildeo usados os fibroblastos e os linfoblastos em
detrimento dos leucoacutecitos por serem uma populaccedilatildeo celular relativamente mais
homogeacutenea(5)
Os estudos enzimaacuteticos satildeo uacuteteis para confirmar o diagnoacutestico para melhor
delineaccedilatildeo do grupo enzimaacutetico e satildeo combinados com a anaacutelise molecular para
determinar relaccedilotildees fenoacutetipo e genoacutetipo(13)
A ressonacircncia magneacutetica eacute um meacutetodo natildeo invasivo com grande utilidade no
seguimento cliacutenico para avaliar a efectividade terapecircutica(5)
O diagnoacutestico definitivo requer a demonstraccedilatildeo de deficiecircncia enzimaacutetica para
permitir uma futura diagnose prenatal813) A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica especialmente
em comunidades de maior risco pode ajudar na diagnose inicial e nos resultados
obtidos(32)
Contudo a investigaccedilatildeo da oxidaccedilatildeo total de leucina usando isoacutetopos estaacuteveis e o
13C02 no Breath test permite um diagnoacutestico de confianccedila definindo a actividade da
BCKD com a possibilidade de avaliar a resposta agrave tiamina5
Leucinose
22
_ _ _ _ _ TRATAMENTO
A heterogeneidade cliacutenica e bioquiacutemica desta patologia determinam estrateacutegias e
meacutetodos de tratamento muito diferenciados4 Contudo existem dois aspectos
importantes a considerar no tratamento(5)
- terapia nas crises agudas
- manuseamento a longo prazo
O tratamento da Leucinose tanto na fase aguda como a longo prazo tem como
objectivos14
A LIMITACcedilAtildeO OU SUSPENSAtildeO DO APORTE EXOacuteGENO DE PROTEIacuteNAS PROVENIENTES DOS
ALIMENTOS
A interrupccedilatildeo da ingestatildeo proteica eacute o primeiro passo no sentido de remoccedilatildeo dos
metabolitos toacutexicos3 O aporte proteico depende da velocidade de crescimento da crianccedila
(ou seja siacutentese proteica) e natildeo o inverso(14)
A DIMINUICcedilAtildeO DO CATABOLISMO PROTEICO
A experiecircncia sugere que a diminuiccedilatildeo do catabolismo e a promoccedilatildeo do
anabolismo satildeo dois importantes factores na gestatildeo do tratamento
A glicose eacute a principal fonte de energia mas durante o jejum as reservas de
glicogeacutenio para a produccedilatildeo de glicose estatildeo limitadas sendo necessaacuterio mobilizar fontes
alternativas (aacutecidos gordos livres cetonas e precursores gluconeogeacutenicos) Dando um
fornecimento adequado de glicose a mobilizaccedilatildeo de fontes alternativas estaacute tambeacutem
reduzido
Um aporte contiacutenuo de hidratos de carbono superior agrave produccedilatildeo hepaacutetica de
glicose normal para a idade deve permitir a diminuiccedilatildeo do catabolismo proteico33
Leucinose
23
A ESTIMULACcedilAtildeO DA SIacuteNTESE PROTEICA
A suplementaccedilatildeo em aa essenciais natildeo precursores serve natildeo apenas para
evitar carecircncias especiacuteficas mas tambeacutem para aumentar a siacutentese proteica promovendo
o anabolismo Deste modo os aa acumulados satildeo usados na siacutentese proteica reduzindo
os niacuteveis dos fluiacutedos extracelulares(34)
A) FASE AGUDA
Havendo suspeita de Leucinose e enquanto se espera a confirmaccedilatildeo atraveacutes do
aminograma (sangue e urina) eacute necessaacuterio iniciar rapidamente uma alimentaccedilatildeo
hipercaloacuterica e isenta de AACR(24)
Existem dois aspectos na gestatildeo da crise metaboacutelica aguda
- remover rapidamente os metabolites toacutexicos
- minimizar o estado cataboacutelico eou promover o anabolismo
Uma marcada acumulaccedilatildeo de AACR e seus cetoaacutecidos leva a uma deterioraccedilatildeo
grave das funccedilotildees cerebrais A recuperaccedilatildeo cliacutenica natildeo eacute possiacutevel ateacute que se reverta o
catabolismo(5) Raramente uma crianccedila sobrevive senatildeo for tratada de forma eficaz na
fase inicial da doenccedila11 Cria-se uma situaccedilatildeo ameaccediladora de vida sendo imperativo um
tratamento agressivo(5)
Para evitar o catabolismo eacute necessaacuterio reintroduzir logo que possiacutevel um aporte
caloacuterico e proteico suficiente e prevenir a carecircncia de Val e lle(14) Quando o aporte caloacuterico
eacute insuficiente desencadeia-se catabolismo endoacutegeno que faz com que se produzam mais
metabolites toacutexicos Eacute indispensaacutevel travar este processo administrando precocemente
calorias necessaacuterias para facilitar o anabolismo que favoreceraacute a depuraccedilatildeo endoacutegena5
Eacute habitual que na forma claacutessica com a supressatildeo dos trecircs AACR da dieta se consiga
baixar os niacuteveis de Ile e Vai para valores normais A Leu por sua vez tambeacutem diminui
Leucinose
24
mas para valores acima dos considerados normais e mais tardiamente125 O controlo
intensivo dos valores dos AACR no iniacutecio desta doenccedila eacute fundamental sendo que a Leu
He e Vai devem manter-se dentro de paracircmetros que evitem catabolismo proteico
endoacutegeno uma vez que se um deles diminui para valores inferiores ao limite miacutenimo o
catabolismo protaacuteco leva ao aumento dos outros dois(11
Estes doentes tecircm anorexia e dificuldades alimentares muito frequentes
necessitando em certos casos de alimentaccedilatildeo enteacuterica contiacutenua ou mesmo
gastrostomia(4)
O anabolismo tem um papel importante na desintoxicaccedilatildeo dos pacientes e pode
ser estimulado com administraccedilatildeo enteacuterica contiacutenua de suplementos energeacuteticos uma
formula isenta de AACR e re-introduccedilatildeo atempada de Val e lle(35) Vaacuterios autores referem
a incapacidade de algumas crianccedilas se alimentarem por via oral ou sonda nasogaacutestrica
Nestes casos o uso de nutriccedilatildeo parenteacuterica parece ser um meio efectivo para atenuar o
desequiliacutebrio metaboacutelico e prevenir o uso de procedimentos de remoccedilatildeo extra-renaisiacute36)
Isto pode ser conseguido pelo fornecimento intravenoso de misturas de aminoaacutecidos
isentas de AACR combinadas com glicose liacutepidos electroacutelitos e vitaminas proporcionando
uma nutriccedilatildeo equilibrada5
No entanto nos casos de descompensaccedilatildeo severa ou agravamento dos estados
cliacutenico e metaboacutelico a combinaccedilatildeo da nutriccedilatildeo parenteacuterica total com as teacutecnicas de
remoccedilatildeo de toacutexicos poderaacute tornar o tratamento mais eficaz(5)
A1 ) TRATAMENTO DIETEacuteTICO
Se existem muitas patologias em que o suporte nutricional eacute importante esta eacute
sem duacutevida uma delas5132033 Os pacientes com Leucinose tecircm uma dieta especial
apropriada agrave sua patologia que lhes vai providenciar nutrientes e energia suficientes
Leucinose
25
evitando a acumulaccedilatildeo de produtos toacutexicos e permitindo um crescimento e
desenvolvimento normais
O tratamento da Leucinose consiste basicamente em realizar uma dieta pobre em
AACR Exclui-se da dieta todos os alimentos ricos em proteiacutenas (como carnes de
qualquer espeacutecie leite e derivados ovos leguminosas determinados cereais) e alimentos
industrializados de composiccedilatildeo desconhecida ou com ingredientes natildeo permitidos
A terapia dieteacutetica foi usada pela primeira vez na Inglaterra A gelatina foi escolhida
como fonte de AACRs devido ao seu conteuacutedo relativamente baixo (Leu36 lie 16
Val28) e foi dada com um suplemento de caseiacutena hidrolizada da qual a maioria dos
AACRs haviam sido removidos(5)
Nos Estados Unidos Snydemnan e os seus colaboradores desenvolveram uma
foacutermula sinteacutetica na qual a necessidade em proteiacutena foi fornecida na forma de uma mistura
de aa individuais baseada na composiccedilatildeo em aa do leite materno isenta de AACRs
Para providenciar os restantes nutrientes foram usados hidratos de carbono gordura e
uma mistura de minerais e vitaminas Esta dieta possibilitou ajustar a ingestatildeo de cada
AACR segundo os niacuteveis plasmaacuteticos de cada indiviacuteduo Desde entatildeo e com o
desenvolvimento tecnoloacutegico tecircm sido desenvolvidas foacutermulas comerciais para a
Leucinose baseadas na foacutermula de Snydemnan (5) O uso destas foacutermulas de aa isentas
de AACR eacute ideal e reveste-se de maacutexima importacircncia para o controlo metaboacutelico da
doenccedila34
Necessidades proteicas e energeacuteticas
Segundo um estudo realizado por Snyderman et ai com crianccedilas normais
verificou-se que o aminograma plasmaacutetico respondia a alteraccedilotildees na ingestatildeo proteica
Comparando o aminograma plasmaacutetico da ingestatildeo de 3-35gKgdia com o aminograma
da baixa ingestatildeo proteica (11-15gkgdia) observou-se uma diminuiccedilatildeo dos niacuteveis
Leucinose
26
plasmaacuteticos em vaacuterios aa entre eles os AACR pelo contraacuterio grandes ingestotildees proteicas
(9gKgdia) resultavam num aumento da maioria dos aa especialmente dos AACR(37)
O aporte proteico da dieta provem de foacutermulas de aa isentas de AACR e numa
fase posterior de alimentos pobres em proteiacutenas13
Os requisitos energeacuteticos variam amplamente e podem ser superiores ao normal
para assegurar que os aa essenciais natildeo sejam degradados para providenciar energia
ou azoto para a biossiacutentese de metabolites azotados Ainda que controverso o objectivo eacute
fornecer algum azoto adicional e outros aa essenciais e natildeo-essenciais para promover
um efeito anaboacutelico de forma a poupar a proteiacutena13
A reduccedilatildeo da ingestatildeo energeacutetica abaixo das necessidades individuais resulta na
diminuiccedilatildeo da velocidade de crescimento e desequiliacutebrios metaboacutelicos
As necessidades energeacuteticas satildeo obtidas atraveacutes de alimentos foacutermulas especiais
de aa suplementadas de gordura e hidratos de carbono
Os alimentos satildeo introduzidos de acordo com as recomendaccedilotildees normais da
alimentaccedilatildeo respeitando-se a quantidade diaacuteria de AACR determinada A necessidade de
Leu eacute bem menor do que para indiviacuteduos sem a doenccedila e eacute determinada de acordo com o
peso idade e sensibilidade da crianccedila a este aminoaacutecido
Prescriccedilatildeo de micronutrientes
Se a dieta instituiacuteda for deficiente em micronutrientes deve ser suplementada com
preparaccedilotildees comerciais apropriadas
Prescriccedilatildeo de aacutegua
A concentraccedilatildeo apropriada das misturas eacute aproximadamente 07-09Kcalml e a
osmolaridade medida ou calculada deve ser inferior a 450mosmolKg para prevenir a
desidrataccedilatildeo dos doentes que poderatildeo ter uma capacidade renal de concentraccedilatildeo baixa
e natildeo tolerar formulas hiperosmolares(13)
Leucinose
27
A2) OUTROS TRATAMENTOS
Existem para aleacutem do tratamento dieteacutetico outros procedimentos para o
tratamento do estado cataboacutelico na Leucinose e promoccedilatildeo do anabolismo(5) Uma vez
que a depuraccedilatildeo renal eacute pobre e a hidrataccedilatildeo por si soacute natildeo eacute suficiente eacute necessaacuterio
recorrer agraves teacutecnicas extracorporais831)
URATAMENTO DEPURADOR EXOacuteGENO]
A fase aguda destas doenccedilas eacute uma autecircntica urgecircncia vital em que os resultados
finais dependem da eliminaccedilatildeo imediata de neurotoacutexicos acumulados438 39) O uso isolado
do tratamento nutricional proporciona normalmente uma remoccedilatildeo endoacutegena lenta da Leu
e outros AACR e respectivos CACR levando a um aumento do risco de dano
cerebral(3538) A associaccedilatildeo de outras teacutecnicas como a diaacutelise permite a remoccedilatildeo mais
raacutepida dos metabolitos toacutexicos Desta forma o recurso a teacutecnicas extracorporais eacute
praticamente constante uma vez que estes procedimentos diminuem rapidamente os
metabolitos toacutexicos(38) especialmente quando o diagnoacutestico natildeo eacute feito precocemente e a
situaccedilatildeo clinica do paciente eacute critica24 No caso de descompensaccedilatildeo severa estas
teacutecnicas tornam-se indispensaacuteveis para proteger a crianccedila de danos neuroloacutegicos
cerebrais permanentes39
1 - Diaacutelise peritoneal
Para a remoccedilatildeo de metabolitos a diaacutelise peritoneal foi usada pela primeira vez em
1969 com uma significativa progressatildeo do estado neuroloacutegico A vantagem da diaacutelise
peritoneal eacute a de ser relativamente simples de implementar(38)
As soluccedilotildees de diaacutelise recomendadas por Ogier de Baunly et ai satildeo compostas por
soro glicosado isotoacutenico (15) e bicarbonato (40meqL) 40-50mlKgh Haacute que vigiar o
Leucinose
28
aparecimento de desequiliacutebrios hidroelectroliacuteticos ou hiperglicemia Se se produz uma
hiperhidrataccedilatildeo teraacute que se adicionar mais glicose ao liquido de diaacutelise
(3g100mL=100mOsmL) A absorccedilatildeo de glicose do liacutequido de diaacutelise estima-se em 200-
400mgKgh pelo que se provoca uma hiperglicemia teraacute que se administrar insulina5
2 - Exsanguinotransfusatildeo
Natildeo elimina por completo os toacutexicos do organismo sobretudo se a duraccedilatildeo eacute curta
e o volume eacute pequeno Tem efeito transitoacuterio Por tudo isto deve associar-se a outras
medidas de promoccedilatildeo de anabolismo eou a tratamentos de depuraccedilatildeo5
3-Hemodiaacutelise
Eacute sem duacutevida a mais eficiente Sendo raacutepida e efectiva permite a introduccedilatildeo da
alimentaccedilatildeo enteacuterica precocemente No entanto precisa de equipamento especializado e
material adaptado ao receacutem-nascido Esta teacutecnica pode ser reservada para pacientes com
edema cerebral anomalias cardiovasculares ou desequiliacutebrios renais que podem afectar a
sobrevivecircncia34
4 - Hemofiltraccedilatildeo hemodiafiltraccedilatildeo
Satildeo efectivos em receacutem-nascidos com instabilidade hemodinacircmica falecircncia
multiorgacircnica e hipercatabolismo Natildeo haacute risco de hiperhidrataccedilatildeo Necessita de uma
equipa especializada(5)
A diaacutelise eacute um processo tecnicamente mais faacutecil mas menos efectivo que a
hemodiaacutelise e hemofiltraccedilatildeo36 Tecircm sido sugeridas algumas complicaccedilotildees com o uso da
diaacutelise peritoneal nos pacientes com Leucinose que incluem desidrataccedilatildeo e perda de
proteiacutenas para o dialisado
Foram comparadas as transfusotildees singulares com transfusotildees muacuteltiplas
Aparentemente as transfusotildees muacuteltiplas satildeo mais bem sucedidas visto que as singulares
Leucinose
29
registaram efeitos terapecircuticos transitoacuterios Nalguns casos a Leu aumentou rapidamente e
os pacientes morreram36
Estes procedimentos invasivos satildeo bastante efectivos na reduccedilatildeo de AACR e seus
cetoaacutecidos de niacuteveis bastante elevados (3 - 5mM) para 1mM aproximadamente Contudo
satildeo pouco efectivos a baixar para valores inferiores a 1mM(38)
Paralelamente a estes processos satildeo necessaacuterios alguns cuidados tais como(4)
- hidrataccedilatildeo conveniente (soros intravenosos)
- restabelecimento do equiliacutebrb bioloacutegico
- utilizaccedilatildeo de cofactores apropriados
- prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo
Uma nutriccedilatildeo adequada eacute indispensaacutevel para o ecircxito das medidas de depuraccedilatildeo
exoacutegena(38) A maioria dos artigos publicados sugere o uso das teacutecnicas extracorporais
combinadas com ingestatildeo caloacuterica adequada(35)
Apesar de nalguns casos ser sugerido que apenas com tratamento nutricional
tenham obtido bons resultados173438 alguns autores satildeo da opiniatildeo que as teacutecnicas
extracorporais deveriam ser usadas apenas em casos seleccionados ou seja quando o
diagnoacutestico tivesse sido feito apoacutes 8-10 dias de vida e houvesse perigo de vida(17) Isto
porque estas teacutecnicas contecircm riscos - infecccedilatildeo aumento de catabolismo17 e obstruccedilatildeo
intestinal8 - e tambeacutem porque o seu sucesso depende da experiecircncia de quem as utiliza
Satildeo teacutecnicas que natildeo podem ser usadas durante muito tempo17
Nas crianccedilas em que a diagnose eacute feita nos primeiros 3 dias de vida antes de
desenvolver uma crise metaboacutelica severa a terapia nutricional agressiva pode eliminar a
necessidade de procedimentos invasivos38 Na praacutetica geralmente eacute necessaacuteria a
alimentaccedilatildeo enteral contiacutenua ou a nutriccedilatildeo parenteacuterica seja em monoterapia (nos casos
Leucinose
30
de descompensaccedilatildeo metaboacutelica moderada) seja em simultacircneo com a depuraccedilatildeo extrashy
renal nos casos de descompensaccedilatildeo severa(5)
[TERAPIA COM TIAMINA]
Em estudos realizados com crianccedilas verificou-se uma resposta agrave terapecircutica com
tiamina com reduccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica e urinaacuteria de AACR e CACR
respectivamente11
Doses farmacoloacutegicas de tiamina - 10-1000mgd - em conjunto com a restriccedilatildeo da
ingestatildeo proteica pode ser efectivo na prevenccedilatildeo de episoacutedios de cetoacidose nos
pacientes com Leucinose sensiacutevel agrave tiamina(5) O uso de tiamina num miacutenimo de 3
semanas poderaacute melhorar a toleracircncia nalguns pacientes13 Poreacutem eacute pouco provaacutevel
que grandes doses orais de tiamina sejam absorvidas Para conseguir os efeitos
desejados eacute necessaacuteria uma administraccedilatildeo parenteacuterica(11)
Como proposta para explicar a resposta agrave tiamina pode-se apresentar o seguinte
argumento aumentando a ingestatildeo de tiamina a concentraccedilatildeo de tiamina pirofosfato
intracelular aumenta e satura os locais de ligaccedilatildeo da componente descarboxilase (E-ia) do
complexo BCKD O complexo eacute submetido a uma alteraccedilatildeo na conformaccedilatildeo ficando mais
resistente agrave degradaccedilatildeo bioloacutegica e aumenta a sua actividade actual prolongando a semi-
vida bioloacutegica Assumindo que os pacientes tecircm um mecanismo normal para absorccedilatildeo de
tiamina e conversatildeo em tiamina pirofosfato as diferenccedilas na resposta cliacutenica reflecte a
capacidade da tiamina pirofosfato se ligar e estabilizar o complexo(2940)
Segundo Fernhoff et ai apoacutes a diagnose de Leucinose todas as crianccedilas devem
iniciar a tiamina (10-20mgKgdia) aliada a uma dieta restrita em AACR A resposta
bioquiacutemica ocorre agraves 3-4 semanas apoacutes o inicio da terapecircutica40
Leucinose
31
[INSULINA]
A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a
insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas
Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea
pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi
posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh
associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com
insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste
tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)
[ALANINA]
A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo
dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)
Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas
Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades
energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)
URANSPLANTE]
O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa
esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de
alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico
precoceiacute24)
B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO
Leucinose
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56
O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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Insulina ^deg^ Q 31 f Q vS
V -frac34 Cl Alanina iacute deg lt - 1 Icirc1 icirc jJP^iumlu ift dl
J 1
Transplante Vfe Iacute H a 31
B) Fase de manutenccedilatildeo y- -- 32
B1) Toleracircncia 35
B2) Diversificaccedilatildeo do regime alimentar 36
C) Crises de descompensaccedilatildeo 37
D) Vigilacircncia 39
Pais amp Companhia 41
Gravidez amp Leucinose 42
Consequecircncias 42
Anaacutelise criacutetica 45
Conclusatildeo 46
Bibliografia
LISTA DE ABREVIATURAS
DMH - Doenccedilas Metaboacutelicas Hereditaacuterias
SNC - Sistema nervoso central
Leu - Leucina
He - Isoleucina
Vai - Valina
AACR - Aminoaacutecidos de cadeia ramificada
AA ou aa - Aminoaacutecidos
BCKD - Desidrogenase dos cetoaacutecidos cadeia ramificada
CACR - Cetoaacutecidos de cadeia ramificada
Ql - Quociente de inteligecircncia
DNPH - 24-dinitrofenilhidrazina
1
RESUMO
Eacute propoacutesito desta monografia desenvolver o tema Leucinose fazendo referecircncia
agraves anomalias bioquiacutemicas agraves vaacuterias formas de apresentaccedilatildeo aos sintomas aos meacutetodos
de diagnostico e ao tratamento Ao focar a perspectiva nutricional como parte integrante
do tratamento do doente pretendo salientar a importacircncia da alimentaccedilatildeonutriccedilatildeo no
sucesso do tratamento desta patologia Se o suporte nutricional for adequado agraves
necessidades do doente e correctamente monitorizado a probabilidade de haver danos
irreversiacuteveis eacute muito menor e maior a recuperaccedilatildeo
INTRODUCcedilAtildeO
As Doenccedilas Metaboacutelicas Hereditaacuterias (DMH) satildeo causadas por erros inatos do
metabolismo e classicamente resultam da falta de actividade de uma ou mais enzimas
especiacuteficas ou defeitos no transporte de proteiacutenas1
As vaacuterias doenccedilas metaboacutelicas podem dividir-se em trecircs grupos(2)
- Grupo dos deacutefices energeacuteticos
- Grupo das moleacuteculas complexas
- Grupo das intoxicaccedilotildees
Neste uacuteltimo grupo incluem-se as aminoacidopatias cujos sinais cliacutenicos resultam
de um bloqueio metaboacutelico com interrupccedilatildeo da via de degradaccedilatildeo e acumulaccedilatildeo no
sangue eou urina de produtos do metabolismo intermeacutedio
A falha no diagnoacutestico nas DMH deve-se a uma seacuterie de factores
Leucinose
2
(1) Satildeo consideradas individualmente raras e tecircm apresentaccedilotildees bastante
inespeciacuteficas levando muitos meacutedicos agrave pesquisa dessa etiologia somente quando
as causas mais frequentes foram afastadas e por consequecircncia o diagnoacutestico
efectua-se por regra tardiamente(3)
(2) As amostras de urina e sangue para investigar um erro metaboacutelico tecircm um
momento certo para serem colhidas
(3) Muitas doenccedilas metaboacutelicas produzem somente anomalias intermeacutedias por vezes
difiacuteceis de correlacionar com a doenccedila(1)
Embora possam surgir em qualquer idade as primeiras manifestaccedilotildees das
doenccedilas metaboacutelicas ocorrem geralmente de forma suacutebita no periacuteodo neonatal Os
pacientes apresentam sintomas graves que muitas vezes evoluem rapidamente para a
morte(1)
Eacute importante que os pediatras estejam sensibilizados para a existecircncia destas
doenccedilas para que o diagnoacutestico e o tratamento possam ser o mais precoces possiacutevel(4)
De contraacuterio a demora traduz-se normalmente em danos irreparaacuteveis para o sistema
nervoso central (SNC) da crianccedila(3)
Os aminoaacutecidos de cadeia ramificada - Leucina (Leu) Isoleucina (Ile) e Valina
(Vai) - satildeo aminoaacutecidos essenciais em cujo catabolismo se descrevem pelo menos onze
doenccedilas metaboacutelicas As patologias mais frequentes satildeo a acidemia metilmaloacutenica
propioacutenica e isovaleacuterica e a Leucinose
A Leucinose eacute uma desordem com consequecircncias ameaccediladoras da vida Contudo
eacute uma patologia controlaacutevel se houver uma monitorizaccedilatildeo e adesatildeo agraves restriccedilotildees
alimentares4
Leucinose
3
METABOLISMO DOS AMINOAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Os trecircs aminoaacutecidos - Leu lie Vai - (Figurai) satildeo classificados como
aminoaacutecidos de cadeia ramificada (AACR) e satildeo essenciais visto que o organismo natildeo os
consegue sintetizar sendo obrigado a obte-los atraveacutes da alimentaccedilatildeo(56)
Valina iacutesateucina Leucina
Fig 1 - Aminoaacutecidos de Cadeia Ramificada Adaptado de Willis RC Maple syrup urine disease Modem Drug Discovery 2002 5(3)56
As proteiacutenas do organismo renovam-se constantemente resultando do seu
catabolismo aminoaacutecidos (aa) que seratildeo reutilizados para a siacutentese de novas proteiacutenas
Os aa em excesso natildeo se armazenam na forma de proteiacutenas podendo ser
usados como fonte energeacutetica
O grupo ot-amina eacute removido e o esqueleto carbonado eacute convertido num
metabolite intermeacutedio A maioria dos grupos amina satildeo convertidos em ureia que eacute
excretada na urina enquanto os esqueletos carbonados satildeo transformados em Acetil
CoA Acetoacetil CoA Piruvato ou num dos metabolites intermeacutedios do Ciclo de Krebs^
(Figura 2)
Metabolicamente os aa podem classificar-se em Cetogeacutenicos e Glicogeacutenicos
Os aa cetogeacutenicos satildeo degradados em Acetil CoA e Acetoacetil CoA podendo originar
corpos cetoacutenicos Por contraste os aa que satildeo degradados ateacute Piruvato ou num dos
intermeacutedios do Ciclo de Krebs satildeo designados de glucogeacutenicos A designaccedilatildeo deve-se ao
Leucinose
facto deles poderem ser convertidos em Fosfoenolpiruvato (gluconeogeacutenese) e este em
glicose Os aa glucogeacutenicos satildeo fundamentais a niacutevel hepaacutetico para a regulaccedilatildeo de
glicose plasmaacutetica durante o jejum
Gkicose
bull iacutesoteuetne j -feueins- -|
| Tryptophan] Pyruvate 1--^5-3
Leucine Lysine
|PWenyl8iarstisect] fryptopfraa y Tyrosine i
PhosphoenoS-
pyruvatft
x
Acetyl CoA = = Acetoacetyi CoA
bull- Oxaloacetate
[ Fumarate
XX
i Citrate
Succinyl CoA
a Keto giutarate
Fig 2 - Ciclo de Krebs e a utilizaccedilatildeo metaboacutelica dos esqueletos carbonados dos aminoaacutecidos cetogeacutenicos (rectacircngulos claros) eou glicogeacutenicos(rectacircngulos escuros) I n Stryer L Amino acid degradation and the Urea Cycle InBiochemistry 4 ed New York WH Freeman and Company 1995 n 638
Segundo esta classificaccedilatildeo a Leu eacute um aa cetogeacutenico a Vai eacute glucogeacutenico e a He
eacute simultaneamente cetogeacutenico e glucogeacutenico
A Leu eacute transaminada ao a-cetoaacutecido correspondente - a-Cetoisocaproato (Figura
3 - copy) Este eacute descarboxilado oxidativamente a Isovaleril CoA pelo complexo enzimaacutetico
designado desidrogenase dos cetoaacutecidos de cadeia ramificada (BCKD do inglecircs
branched chain keto acid dehydrogenase) (Figura 3 - (2)) O Isovaleril CoA eacute
desidrogenado para produzir (3-Metilcrotonil CoA que por carboxilaccedilatildeo forma 0-
Leucinose
Metilglutaconil CoA com consumo de um ATP(Figura 3 - (3)) O p-Metilglutaconil CoA eacute
hidratado para formar 3-Hidroxi-3-metilglutaril CoA que origina Acetil CoA e
Acetoacetatow
-
CHa
t e u a n e
4 0
-CHraquo-Ccedil~C30H
bull-bull- CcedilMlaquo NHi
tsoteuclne -
CM S CH-CH-COOacute
O Iacute Iacute2
e Crt-C-POOl
- e t o i raquo o c a p r ocirc iacute c ac id araquollteta-fJ-methylvraquoterlc a d d laquo k e t o iacute s o v a l e r l c laquocttt
Mitochondrial BCKO Complex
IacuteX3N CWa
CH-eHj-C--CoA
I s o v a l a r y t - C o A
Ccedil H Iuml X Iuml GsCH-O-CucircA CH 3 j l - m e l h y l c r o t o n y i - C o A
$ o laquo
Acetyl -CoA bull 4-
Acotoacet ic acid
cuso CHT-CH jv-CH-CmdashCo A
a-methylbutyryl-CoA
T i g l y l - C o A
O CH c-gt-CoA
A cety l -C laquoA
+
-HOOC-Oiacute sr-JtJiijicirc--ltiuml~Ce
Succ iny l -CoA
CIcirc+-0mdashCo
I s o b u t y r y l - C o A
0
M e t h y l c r y l y - C o A
bulldiams o
KpCcediliCcedil-OH i CHs-CmdashcopySA-
S u c c i n y l - C o A
Fig3 Degradaccedilatildeo cataboacutelica dos aminoaacutecidos de cadeia ramificada In Chuang DT Shih VE Maple syrup urine disease (Branched-chain ketoaciduria) In Scriver CR Beaudet AL Sly WS Valle D editors The metabolic and molecular bases of inherited disease 8th ed New York Mcgnaw+i 2001 p 1973
Embora a transaminase da Vai seja diferente da Leu e lie os passos de
degradaccedilatildeo da Val e Ile satildeo semelhantes aos da leucina Os trecircs aa satildeo inicialmente
Leucinose
6
transaminados originando os seus a-cetoaacutecidos correspondentes que em seguida satildeo
descarboxilados oxidativamente pela BCKD para produzir um derivado da CoA
A He produz Acetil CoA e Propionil CoA e a Vai produz C02 e Propionil CoA O
Propionil CoA eacute metabolizado a Succinil CoA(8) (Figura 3)
Foi observado que depois da ingestatildeo de proteiacutena os AACR contribuiacuteam com
mais de 60 para o aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica dos aminoaacutecidos Os aa satildeo
metabolizados pelo musculo esqueleacutetico como uma fonte de energia alternativa sendo
tambeacutem oxidados activamente no rim coraccedilatildeo tecido adiposo e ceacuterebro No fiacutegado os a-
cetoaacutecidos derivados dos AACR satildeo rapidamente catabolizados para produzir corpos
cetoacutenicos e Succinil-CoA O tecido adiposo e muacutesculo utilizam Acetil CoA produzida a
partir da Leu para a siacutentese de aacutecidos gordos de cadeia longa e colesterol
A Leu parece ter tambeacutem um importante papel na promoccedilatildeo de siacutentese proteica
inibindo a sua degradaccedilatildeo e estimulando a secreccedilatildeo de insulina(5)
LEUCINOSE
O interesse pela Leucinose comeccedilou em 1954 por Menkes et al com a descriccedilatildeo
cliacutenica de uma famiacutelia em que quatro dos seis filhos morreram Uma caracteriacutestica comum
era o odor a accediluacutecar queimado da urina(9)
A Leucinose eacute um distuacuterbio no metabolismo dos aminoaacutecidos de cadeia ramificada
(AACR) - Leu Ile e Vai - caracterizada por elevadas quantidades destes aminoaacutecidos e
seus a-cetoaacutecidos correspondentes que se acumulam nos fluidos corporais Para aleacutem da
toxicidade para o SNC a acumulaccedilatildeo destas substacircncias produz um odor muito peculiar
que daacute o nome agrave doenccedila - Maple syrup urine disease
Leucinose
E causada por uma deficiecircncia da desidrogenase dos a-cetoaacutecidos de cadeia
ramificada(101112lt13)
A Leucinose representa-se por um modelo simples esquemaacutetico (Figura 4)
PROTEIacuteNAS
ENDOacuteGENAS
ALIMENTACcedilAtildeO Proteiacutenas animais (Leucina=gtl 0) Proteiacutenas vegetais (Leucina=5)
S LEUCINA
Compartimento de difusatildeo Plasma - Tecidos
X ^
Eliminaccedilatildeo passiva = 0
Fig4 Leucinose modelo fisiopatoloacutegico Adaptado de Ricour C Ghisof J Rutet G Goulet O Nutrition et maladies heacutereacuteditaires du metabolism In Traiteacute de Nutrition Pediatrique Paris MaloineEacutediteur 1993 p800
Quando existe um estado de equiliacutebrio metaboacutelico (ou seja a taxa de Leu eacute
estaacutevel) podemos escrever a seguinte equaccedilatildeo(14)
Q = B + l - S + Ox
Em que
Q -gt Turnover da Leucina
B -gt Catabolismo endoacutegeno
I -gt Aporte proteico exoacutegeno
Leucinose
8
S -gt Siacutentese proteica endoacutegena
Ox -gt Oxidaccedilatildeo da Leucina
O Q ou turnover da leucina eacute um processo ciacuteclico com anabolismo no periacuteodo
de alimentaccedilatildeo (pos-prandial) e catabolismo durante o jejum (pos-absorccedilatildeo)(15)
Existem diferenccedilas consideraacuteveis entre as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de aa apoacutes
jejum nocturno e apoacutes uma refeiccedilatildeo As concentraccedilotildees de AACR satildeo normalmente
superiores apoacutes o jejum comparativamente ao periacuteodo pos-prandial As alteraccedilotildees
diurnas dos AACR plasmaacuteticos dos doentes com Leucinose satildeo opostas agraves dos
indiviacuteduos normais Este facto deve-se agrave entrada de AACR proveniente do catabolismo
proteico durante o jejum que na Leucinose natildeo conseguem ser oxidados e aumentam
Pelo contraacuterio os indiviacuteduos normais apresentam concentraccedilotildees reduzidas de
AACR no plasma durante o jejum porque o requisito obrigatoacuterio de oxidaccedilatildeo de aa eacute
maior que a entrada de proteiacutena no plasma1516)
Nos indiviacuteduos normais a Leu eacute removida do plasma atraveacutes da sua utilizaccedilatildeo para
siacutentese proteica ou atraveacutes da oxidaccedilatildeo Nos indiviacuteduos com Leucinose claacutessica a
oxidaccedilatildeo Ox eacute insignificante e a excreccedilatildeo urinaacuteria da Leu eacute miacutenima(517) A taxa
plasmaacutetica de Leu eacute reflexo do equiliacutebrio entre ingestatildeo proteica alimentar I siacutentese
proteica S e catabolismo proteico B(1718)
Na Leucinose o aporte de Leu proveniente da alimentaccedilatildeo e do catabolismo natildeo
poderaacute exceder a quantidade de Leu necessaacuteria agrave siacutentese proteica ou seja a toleracircncia agrave
Leu depende de dois paracircmetros
1 rapidez de siacutentese proteica
2 rapidez da proteoacutelise
Com a idade as necessidades proteicas e de aa essenciais diminuem porque a
taxa de crescimento diminui(18)
Leucinose
9
O defeito enzimaacutetico resulta num marcado aumento de cetoaacutecidos no plasma
urina e liquido cerebrospinal1319) Devido agrave reversibilidade da transaminaccedilatildeo os AACR
tambeacutem se acumulam e originam concentraccedilotildees anormais no plasma e urina(1119)
Tabela 1 CONCENTRACcedilAtildeO DE AACR NO PLASMA DE LEUCINOSE NAtildeO TRATADA
Aminoaacutecido Concentraccedilatildeo (jimolL)
Valina 500-1800
Isoleuaacutena 200-1300
Leucina 500-5000
Aloisoleucina Traccedilo-300
Adaptado de Nyhan WL Ozand PT editors Atlas of Metabolic Diseases London Chapman amp Hall 1999 p142
Eacute caracteriacutestica da Leucinose a marcada elevaccedilatildeo de Leu quando comparada com
os outros dois aa daiacute que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu seja um criteacuterio importante
para a monitorizaccedilatildeo durante o tratamento A explicaccedilatildeo estaacute no metabolismo dos
cetoaacutecidos
S Cetoaacutecido da valina (aacutecido a-cetoisovaleacuterico) converte-se principalmente no
hidroxi derivado excretando-se como tal
S Cetoaacutecido da isoleucina ( aacutecido a-ceto-p-metjlvaleacuterico) sofre uma seacuterie de
passos metaboacutelicos dando origem agrave aloisoleucina produto que se encontra elevado nesta
doenccedila
S Cetoaacutecido da leucina (aacutecido a-cetoisocaproico) por transaminaccedilatildeo volta a
formar Leu porque a transaminaccedilatildeo realiza-se nos dois sentidos tanto para formar
cetoaacutecidos do aa como o inverso(101920) A Val e He estimulam a transaminaccedilatildeo de oc-
cetoisocaproato em ceacutelulas pancreaacuteticas e inibem o efeito libertador de insulina dos
cetoaacutecidos Isso explica a normal ausecircncia de a hipoglicemia na Leucinose(5)
Leucinose
10
Os a-cetoaacutecidos da Leu e lie estatildeo normalmente em maiores quantidades que os
hidroxiaacutecidos correspondentes1119 Em contraste o aacutecido 2-hidroxivaleacuterico estaacute
normalmente presente em concentraccedilatildeo mais elevada que o seu a-cetoaacutecido(19)
A tautomerizaccedilatildeo da He resulta na formaccedilatildeo de aloisoleucina(13) Eacute um marcador de
diagnostic tanto da forma claacutessica como das formas variantes212223gt Poreacutem mesmo
com valores de Leu elevados a Leucinose poderaacute natildeo ser detectada ateacute ao sexto dia de
vida(5)
Apesar das concentraccedilotildees demasiado baixas a aloisoleucina eacute um constituinte
normal do plasma humano(23) Este produto de acumulaccedilatildeo da He foi inicialmente
confundido com a metionina surgindo alguma confusatildeo no tratamento2122) A
aloisoleucina natildeo eacute usada na siacutentese proteica eacute invariavelmente encontrada no sangue
devido agrave excreccedilatildeo renal ser bastante lenta(1321) Geralmente os valores aumentados de
aloisoleucina persistem mesmo quando as concentraccedilotildees de isoleucina satildeo baixos(23)
Segundo um estudo realizado(23) a presenccedila de aloisoleucina sendo caracteriacutestica
da Leucinose nunca foi valorizada em termos quantitativos No mesmo estudo(23) indiciam
como valor referecircncia 5pmolL para a detecccedilatildeo de Leucinose
Administraccedilatildeo individual de AACR a pacientes com Leucinose revelou que a Leu
aumentada estava associada ao aparecimento de sintomas neuroloacutegicos enquanto que o
aumento de lie soacute intensificava o odor caracteriacutestico a caramelo da urina(524) Este odor
doce proveacutem do composto 45-dimetil-3-hidroxi-2[5H]-furanona tambeacutem designado por
sotolona(25) A Vai natildeo tem normalmente qualquer efeito cliacutenico evidente(524)
Entre os vaacuterios metabolites o par Leuaacutecido a-Cetoisccaproico eacute aparentemente o
mais toacutexico(13) Colocou-se a possibilidade do a-Cetoisocaproico ser mais toacutexico para o
SNC que a Leu sugerindo a necessidade de ser aperfeiccediloada a monitorizaccedilatildeo dos a-
cetoaacutecidos relativamente aos aminoaacutecidosiacute10)
Leucinose
11
GENEacuteTICA
A Leucinose eacute um distuacuterbio monogeacutenico com padratildeo de heranccedila autossoacutemica
recessiva11) Estima-se que a frequecircncia mundial seja de 1185000 (indui as vaacuterias formas
de Leucinose) embora entre populaccedilotildees consanguiacuteneas seja mais comum tal como na
comunidade dos Menonistas da Penilsilvacircnia onde a incidecircncia eacute de 1760(9)
A forma claacutessica da Leucinose estaacute em todo o mundo em todos os grupos
eacutetnicos(5) e distribuiacuteda igualmente entre os sexos(26) Cerca de 75 dos afectados sofrem
da forma claacutessica(13)
A identificaccedilatildeo da Leucinose eacute importante para o aconselhamento geneacutetico e para
tornar possiacutevel o diagnoacutestico preacute-natal numa futura gravidez(524)
Alguns dados gerais da histoacuteria da famiacutelia podem ajudar a identificar a crianccedila
portadora Leucinose de manifestaccedilatildeo aguda A ocorrecircncia num irmatildeo ou irmatilde
previamente afectado por um quadro cliacutenico semelhante deve ser considerada um factor
de risco tal como a existecircncia de consanguinidade entre os pais do paciente3
ESTRUTURA E FUNCcedilAtildeO DO COMPLEXO ENZIMAacuteTICO DESIDROGENASE DOS CETOAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
A BCKD eacute uma heteroproteiacutena complexa localizada na superfiacutecie interior da
membrana interna da mitococircndria que compromete os a-cetoaacutecidos no seu
percurso cataboacutelico(1327) Mutaccedilotildees nucleares herdadas nos humanos diminuem a
actividade deste complexo que resulta na Leucinose(27) O progresso na
compreensatildeo das consequecircncias bioquiacutemicas das mutaccedilotildees da Leucinose tem
sido lento devido agrave sua complexidade e pouca abundacircncia do complexo
enzimaacutetico nos tecidos (5)
Leucinose
12
A actividade enzimaacutetica tem sido medida em(11)
fiacutegado
rins
leucoacutecitos
cultivos celulares do fluido amnioacutetico e vilosidades corioacutenicas
Esta actividade natildeo estaacute uniformemente distribuiacuteda entre os vaacuterios oacutergatildeos e
tecidosiacute19)
O complexo BCKD nos mamiacuteferos tem 3 componentes cataliacuteticos (58111328)
- E ou componente descaibQXilase
O componente Ei tem 2 subunidades diferentes - Eia e Eip Possui o local
activo que liga a Pirofosfato de tiamina que eacute usada como coenzima(8)
Eg ou componente aciltransferase
O componente E2 forma o centro deste complexo tem 3 domiacutenios
distintos275
x O terminal N transporta um resiacuteduo lipoil-lisina na posiccedilatildeo 44
x O domiacutenio central E1 E3 liga-se tanto ao E1 como ao E3
x O terminal C forma uma estrutura cuacutebica sendo o local activo na
interface entre 2 subunidades adjacentes
Os 3 domiacutenios estatildeo ligados por regiotildees charneira flexiacuteveis que satildeo
sensiacuteveis agrave digestatildeo da protease
E3 ou componente desidrogenase
O componente E3 eacute partilhado pela Piruvato desidrogenase e a-
cetoglutarato desidrogenase(25)
Leucinose
13
E uma flavoproteiacutena com estrutura homodimeacuterica que aceita a metade lipoi
para a forma oxidada com NAD+ como receptor de electrotildees Eacute tambeacutem usada
nos complexos Piruvato e a-cetoglutarato desidrogenase
Em adiccedilatildeo aos componentes cataliacuteticos existem duas subunidades
reguladoras da actividade do complexo atraveacutes de um mecanismo reversiacutevel de
fosforilaccedilatildeodesfosforilaccedilatildeo a quinase - que inactiva o complexo - e a fosfatase - que faz
o contraacuterio(25)
Resumindo pelo menos seis proteiacutenas estatildeo envolvidas Eiltx EiP E2 E3 quinase
e fosfatase(29)
A heterogeneidade geneacutetica na Leucinose foi pela primeira vez sugerida pelos
estudos de Lyons et ai que podem agora ser explicados por mutaccedilotildees em diferentes
loci(25) Os genes para Eia EiP E2 e E3 foram isolados e localizados nos cromossomas
humanos(9) (Tabela 2)
Tabela 2 LOCALIZACcedilAtildeO DOS VAacuteRIOS COMPONENTES NOS CROMOSSOMAS
Componente Localizaccedilatildeo
Eia 19ql31-ql32
Eip 6p21-p22
E2 lp31 Es 7q31-q32
Adaptado de Peinemann F Danner DJ Maple Syrup Urine Disease 1954
to 1993 J Inher Metab Dis 1994 173-15
As mutaccedilotildees em qualquer um destes loci podem produzir o fenoacutetipo da
Leucinose(13)
Leucinose
14
A forma de Leucinose que afecta a populaccedilatildeo Menonista eacute devida a uma
substituiccedilatildeo da Asn porTyr-393 no gene Eia Esta mutaccedilatildeo impede a associaccedilatildeo normal
das subunidades Eia e EiP(5)
Tecircm sido feilas tentativas para relacionar fenoacutetipos cliacutenicos com mutaccedilotildees em
subunidades especiacuteficas(925)
Pacientes com Leucinose claacutessica
-diamstecircm mutaccedilotildees que afectem a E-iot E-iP ou E2
Pacientes que tecircm Leucinose Intermeacutedia
bull-tecircm mutaccedilotildees que afectem as subunidades E-ia e E-iP
Pacientes com deficiecircncia agrave resposta agrave tiamina e intermitente
-foram encontradas mutaccedilotildees na subunidade E2
Pacientes com deficiecircncia na E3
-raquo eacute causada por mutaccedilotildees no gene E3
Foi observado mais do que um fenoacutetipo cliacutenico em cada locus afectado Tal eacute
esperado porque diferentes mutaccedilotildees na mesma subunidade podem apresentar
diferenccedilas na estabilidade e na funccedilatildeo do polipeptiacutedeo levando aos vaacuterios graus de
manifestaccedilotildees cliacutenicas5
SINTOMAS
Os bebeacutes com Leucinose satildeo aparentemente normais apoacutes nascimento mas
geralmente permanecem assintomaacuteticos apenas durante alguns dias(611)
Os sintomas poderatildeo ter iniacutecio agraves primeiras horas ou mais tardiamente agraves
primeiras semanas de vida (Leucinose Claacutessica) Outras vezes podem ser adiados por
meses ateacute que um evento desencadeie o catabolismo(3)
Leucinose
15
Os sintomas iniciais incluem recusa alimentar voacutemitos letargia e agraves vezes
hipotonia marcada Parecem traduzir o que seria correspondente agrave irritabilidade das fases
iniciais de uma Encefalopatia aguda e agrave aversatildeo a algum componente da dieta que fosse
precursor de substacircncias toacutexicas Apesar das medidas terapecircuticas gerais a evoluccedilatildeo
destes sintomas costuma prosseguir para crises convulsivas perturbaccedilotildees ventilatoacuterias
coma e eventualmente morte(3)
Sobre estes sintomas gerais de Encefalopatia aguda podem-se sobrepor sinais
natildeo neuroloacutegicos que auxiliam na suspaacuteta de um erro inato do metabolismo de
manifestaccedilatildeo aguda(3) Concomitante com o iniacutecio dos sintomas os pacientes emitem um
odor intenso anormal a caramelo O cheiro pode-se encontrar no cabelo suor cerume e
urina(13)
_ _ _ CLASSIFICACcedilAtildeO
A variaccedilatildeo na idade de iniacutecio e na severidade tanto reflecte a existecircncia de
heterogeneidade aleacutelica nas mutaccedilotildees como pode ser consequecircncia da histoacuteria alimentar
do indiviacuteduo(3)
Esta doenccedila tem variantes de apresentaccedilatildeo Baseado no modo de apresentaccedilatildeo
cliacutenica e nas respostas bioquiacutemicas agrave administraccedilatildeo de tiamina os pacientes com
Leucinose podem ser divididos em cinco fenoacutetipos cliacutenicos e bioquiacutemicos(30)
- Claacutessico
- Intermeacutedia
- Intermitente
- Sensiacutevel agrave tiamina
- Deficiecircncia de E3
Leucinose
16
A caracterizaccedilatildeo dos casos variantes eacute por vezes difiacutecil devido agrave falta de criteacuterios
uniformes
LEUCINOSE CLAacuteSSICA
A Leucinose com iniacutecio neonatal eacute considerada uma forma claacutessica Representa a
forma mais comum e lambem a mais severa desta patologia(5)
Os receacutem nascidos aparentemente normais aquando o nascimento desenvolvem
sintomas normalmente entre o 4o e o 7o dia de vida (31) O aleitamento materno pode
retardar os primeiros sintomas para a segunda semana de vida(5) Letargia e diminuiccedilatildeo
da succcedilatildeo combinada com o baixo interesse na alimentaccedilatildeo satildeo os primeiros sinais Satildeo
seguidos de perda de peso e progressivos sinais neuroloacutegicos com alternacircncia de
hipertoniahipotonia Cetose e odor a accediluacutecar queimado satildeo evidentes neste periacuteodo
Nalguns casos eacute descrita a hipoglicemia mas natildeo eacute uma caracteriacutestica proeminente
Ataques seguidos de coma que poderaacute levar agrave morte se a patologia natildeo for tratada(11
A maioria dos pacientes natildeo tratados morre nos primeiros meses de vida das
crises metaboacutelicas recorrentes e por deterioraccedilatildeo neuroloacutegica precipitadas muitas vezes
por infecccedilatildeo ou outros stresss tais como a vacinaccedilatildeo ou cirurgia Os pacientes
sobreviventes sofrem de sequelas neuroloacutegicas incluindo atraso psicomotor posturas
distoacutenicas e convulsotildees31Mesmo com tratamento alguns pacientes morrem com edema
cerebral incontrolaacutevelp4)
A actividade do complexo BCKD nos linfoblastos ou fibroblastos da pele eacute
geralmente inferior a 2 do normal(520)
Os valores de AACR (principalmente de Leu) estatildeo aumentados no sangue fluiacutedo
cerebrospinal e urina Na Leucinose claacutessica 50 ou mais dos cetoaacutecidos de cadeia
ramificada (CACR) derivam da Leu(30)
Leucinose
17
Os 10-12 primeiros dias de vida consideram-se determinantes para estabelecer o
diagnostico da forma claacutessica Em idades posteriores os diagnoacutesticos tardios
acompanham-se de transtornos neuroloacutegicos irreversiacuteveis e mortalidade elevada24
LEUCINOSE INTERMEacuteDIA
Pode surgir a partir do periacuteodo de lactaccedilatildeo ateacute agrave infacircncia(30) Os pacientes com a
forma Intermeacutedia apresentam valores elevados e persistentes de AACR e episoacutedios de
cetoacidose mas natildeo apresentam sintomatologia severa no periacuteodo neonatal(24) A
actividade enzimaacutetica residual eacute normalmente superior agrave da forma claacutessica 3 - 30 do
normal(5)
O aumento de AACR e CACR no sangue e urina durante episoacutedios agudos pode
ser tatildeo prenunciado quanto o verificado na forma claacutessica(8) Os valores de leucina podem
situar-se no intervalo de 50-1000|umolL(4)
Os sintomas satildeo o baixo crescimento atraso no desenvolvimento psicomotor e
convulsotildees A encefalopatia eacute rara(30)
LEUCINOSE INTERMITENTE
Em 1961 Morris e colegas descreveram o primeiro paciente ( menina com 24
meses) com fenoacutetipo do tipo Intermitente Nesta paciente foram descritos episoacutedios
perioacutedicos de ataxia letargia e semi-coma apoacutes uma otite aos 16 meses O odor
caracteriacutestico verificou-se durante um destes episoacutedios e os valores aumentados de
AACR e CACR confirmaram o diagnoacutestico(5) Nesta forma de Leucinose ele pode ser difiacutecil
se as investigaccedilotildees adequadas natildeo forem executadas durante a fase aguda A
diagnoacutestico correcto eacute importante para um tratamento apropriado de forma a poder
prevenir posteriores episoacutedios8
Leucinose
18
A actividade do complexo BCKD varia entre os 5 e os 20 do normal(5)
Pacientes com a forma Intermitente mostram inicialmente um desenvolvimento
praticamente normal com crescimento e Ql normais Contudo estatildeo em risco de
descompensaccedilatildeo metaboacutelica aguda durante situaccedilotildees de stress como por exemplo
febres ou infecccedilotildees eou ingestatildeo excessiva de proteiacutena Enquanto assintomaacuteticos os
seus valores bioquiacutemicos satildeo normais Esta forma de Leucinose eacute caracterizada por
crises de ataxiacetoacidose(5) Episoacutedios de alteraccedilatildeo do comportamento podem progredir
para ataques e pasmos ou coma Alguns doentes morreram durante estes episoacutedios(5)
O prognoacutestico eacute bom apesar da descompensaccedilatildeo poder surgir em qualquer idade
e em situaccedilotildees inesperadas Os sintomas iniciais geralmente aparecem entre os 5 meses
e os 2 anos de idade em associaccedilatildeo com infecccedilotildees(8)
LEUCINOSE SENSIacuteVEL Agrave TIAMINA
Outra variante pode ser distinguida pelo facto de anomalias bioquiacutemicas serem
corrigidas pela administraccedilatildeo de elevadas doses de tiamina ou seja o aumento de AACR
normaliza com doses farmacoloacutegicas de tiamina mantendo uma ingestatildeo normal de
proteiacutenas(11)
A falta de criteacuterios uniformes nos processos terapecircuticos torna difiacutecil estabelecer o
grau de dependecircncia da tiamina Na generalidade estes pacientes natildeo tecircm a doenccedila
aguda neonatal e os sinais cliacutenicos satildeo semelhantes aos da Leucinose Intermedial5 Os
pacientes que respondem agrave tiamina satildeo heterogeacuteneos Tem sido administrada uma dose
entre os 10-1000mgdia de tiamina com sucesso limitado Nenhum paciente foi tratado
apenas com tiamina todos os pacientes tecircm sido tratados com terapia combinada
restriccedilatildeo alimentar de AACR e administraccedilatildeo de tiamina(5)
Leucinose
19
DEFICIEcircNCIA DE Eg
Eacute uma deficiecircncia rara O fenoacutetipo clinico eacute semelhante ao da Leucinose
Intermeacutedia mas eacute acompanhada por uma severa acidose laacutectica Os AACR estatildeo
comparativamente agrave forma claacutessica moderadamente aumentados(5)
O componente E3 de BCKD eacute comum para outros complexos como a Piruvato
desidrogenase e a a-cetoglutarato desidrogenase Por isso nestes pacientes tambeacutem
estatildeo aumentados o Lactato o Piruvato o a-cetoglutarato o a-hidroisovalerato e o a-
hidroxiglutarato Geralmente estaacute presente hiperalanineacutemia devido agrave acumulaccedilatildeo de
Piruvato(30)
FORMAS NAtildeO CLASSIFICAacuteVEIS
Para aleacutem das classificaccedilotildees referidas existem ainda as formas natildeo classificaacuteveis
que ocorrem em famiacutelias com diferentes alelos mutantes que se comportam como
heterozigotos(30)
MEacuteTODOS DE DIAGNOacuteSTICO
ANAacuteLISE BIOQUIacuteMICA2 30)
1 Anaacutelise de aminoaacutecidos
Anaacutelise qualitativa dos AACR no plasma
Anaacutelise quantitativa de valina isoleucina leucina e aloisoleucina por
o Cromatografia de troca ioacutenica
o Cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo (HPLC)
o Electroforese de alia voltagem
Leucinose
20
2 Anaacutelise de aacutecidos orgacircnicos
0 meacutetodo de 24-dinitrofenilhidrazina (DPNH) eacute um teste simples que
produz um precipitado amarelo de dinitrofenilhidrazonas se os a-cetoaacutecidos
estiverem aumentados na urina81130)
Atraveacutes da anaacutelise dos aacutecidos orgacircnicos no plasma soro e urina por
cromatografia de gasesespectrometria de massas obteacutem-se um perfil
caracteriacutestico da doenccedila
Mesmo quando o perfil dos aminoaacutecidos e dos a-cetoaacutecidos eacute normal natildeo se pode
excluir o diagnoacutestico jaacute que na forma Intermitente somente se acumulam durante os
episoacutedios agudos
O teste DNPH pode tambeacutem ser utilizado para monitorizar os progressos relativos
agrave alimentaccedilatildeo13
A anaacutelise metaboacutelica da urina eacute menos sensiacutevel que a anaacutelise dos aa plasmaacuteticos
para o diagnoacutestico precoce visto que as alteraccedilotildees urinaacuterias podem ser miacutenimas mesmo
quando os AACR plasmaacuteticos estatildeo duas a quatro vezes acima do normaliacute5)
3 Diagnoacutestico enzimaacutetico neonatal e prenatal
Neonatal - determinaccedilatildeo da deficiecircncia na descarboxilaccedilatildeo da leucina isoleucina
e valina nos leucoacutecitos e cultivos de linfoblastos ou fibroblastos dos pacientes com
Leucinose
Prenatal - a doenccedila poderaacute ser diagnosticada durante a gravidez atraveacutes da
anaacutelise directa ao tecido ou em cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas incubados com
leucina ou com ceacutelulas do liacutequido amnioacutetico(531)
Leucinose
21
ESTUDOS MOLECULARES
1 Diagnoacutestico de portadores e prenatal
Mediante anaacutelise directa em tecidos ou cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas
e estudo molecular para diagnosticar os portadores(132430
A detecccedilatildeo eacute levada a cabo em famiacutelias em que as mutaccedilotildees satildeo conhecidas O
uso de oligonucleotides especiacuteficos permitiu evidenciar e identificas mutaccedilotildees no ADN de
pacientes com Leucinose
Nos estudos de diagnoacutestico satildeo usados os fibroblastos e os linfoblastos em
detrimento dos leucoacutecitos por serem uma populaccedilatildeo celular relativamente mais
homogeacutenea(5)
Os estudos enzimaacuteticos satildeo uacuteteis para confirmar o diagnoacutestico para melhor
delineaccedilatildeo do grupo enzimaacutetico e satildeo combinados com a anaacutelise molecular para
determinar relaccedilotildees fenoacutetipo e genoacutetipo(13)
A ressonacircncia magneacutetica eacute um meacutetodo natildeo invasivo com grande utilidade no
seguimento cliacutenico para avaliar a efectividade terapecircutica(5)
O diagnoacutestico definitivo requer a demonstraccedilatildeo de deficiecircncia enzimaacutetica para
permitir uma futura diagnose prenatal813) A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica especialmente
em comunidades de maior risco pode ajudar na diagnose inicial e nos resultados
obtidos(32)
Contudo a investigaccedilatildeo da oxidaccedilatildeo total de leucina usando isoacutetopos estaacuteveis e o
13C02 no Breath test permite um diagnoacutestico de confianccedila definindo a actividade da
BCKD com a possibilidade de avaliar a resposta agrave tiamina5
Leucinose
22
_ _ _ _ _ TRATAMENTO
A heterogeneidade cliacutenica e bioquiacutemica desta patologia determinam estrateacutegias e
meacutetodos de tratamento muito diferenciados4 Contudo existem dois aspectos
importantes a considerar no tratamento(5)
- terapia nas crises agudas
- manuseamento a longo prazo
O tratamento da Leucinose tanto na fase aguda como a longo prazo tem como
objectivos14
A LIMITACcedilAtildeO OU SUSPENSAtildeO DO APORTE EXOacuteGENO DE PROTEIacuteNAS PROVENIENTES DOS
ALIMENTOS
A interrupccedilatildeo da ingestatildeo proteica eacute o primeiro passo no sentido de remoccedilatildeo dos
metabolitos toacutexicos3 O aporte proteico depende da velocidade de crescimento da crianccedila
(ou seja siacutentese proteica) e natildeo o inverso(14)
A DIMINUICcedilAtildeO DO CATABOLISMO PROTEICO
A experiecircncia sugere que a diminuiccedilatildeo do catabolismo e a promoccedilatildeo do
anabolismo satildeo dois importantes factores na gestatildeo do tratamento
A glicose eacute a principal fonte de energia mas durante o jejum as reservas de
glicogeacutenio para a produccedilatildeo de glicose estatildeo limitadas sendo necessaacuterio mobilizar fontes
alternativas (aacutecidos gordos livres cetonas e precursores gluconeogeacutenicos) Dando um
fornecimento adequado de glicose a mobilizaccedilatildeo de fontes alternativas estaacute tambeacutem
reduzido
Um aporte contiacutenuo de hidratos de carbono superior agrave produccedilatildeo hepaacutetica de
glicose normal para a idade deve permitir a diminuiccedilatildeo do catabolismo proteico33
Leucinose
23
A ESTIMULACcedilAtildeO DA SIacuteNTESE PROTEICA
A suplementaccedilatildeo em aa essenciais natildeo precursores serve natildeo apenas para
evitar carecircncias especiacuteficas mas tambeacutem para aumentar a siacutentese proteica promovendo
o anabolismo Deste modo os aa acumulados satildeo usados na siacutentese proteica reduzindo
os niacuteveis dos fluiacutedos extracelulares(34)
A) FASE AGUDA
Havendo suspeita de Leucinose e enquanto se espera a confirmaccedilatildeo atraveacutes do
aminograma (sangue e urina) eacute necessaacuterio iniciar rapidamente uma alimentaccedilatildeo
hipercaloacuterica e isenta de AACR(24)
Existem dois aspectos na gestatildeo da crise metaboacutelica aguda
- remover rapidamente os metabolites toacutexicos
- minimizar o estado cataboacutelico eou promover o anabolismo
Uma marcada acumulaccedilatildeo de AACR e seus cetoaacutecidos leva a uma deterioraccedilatildeo
grave das funccedilotildees cerebrais A recuperaccedilatildeo cliacutenica natildeo eacute possiacutevel ateacute que se reverta o
catabolismo(5) Raramente uma crianccedila sobrevive senatildeo for tratada de forma eficaz na
fase inicial da doenccedila11 Cria-se uma situaccedilatildeo ameaccediladora de vida sendo imperativo um
tratamento agressivo(5)
Para evitar o catabolismo eacute necessaacuterio reintroduzir logo que possiacutevel um aporte
caloacuterico e proteico suficiente e prevenir a carecircncia de Val e lle(14) Quando o aporte caloacuterico
eacute insuficiente desencadeia-se catabolismo endoacutegeno que faz com que se produzam mais
metabolites toacutexicos Eacute indispensaacutevel travar este processo administrando precocemente
calorias necessaacuterias para facilitar o anabolismo que favoreceraacute a depuraccedilatildeo endoacutegena5
Eacute habitual que na forma claacutessica com a supressatildeo dos trecircs AACR da dieta se consiga
baixar os niacuteveis de Ile e Vai para valores normais A Leu por sua vez tambeacutem diminui
Leucinose
24
mas para valores acima dos considerados normais e mais tardiamente125 O controlo
intensivo dos valores dos AACR no iniacutecio desta doenccedila eacute fundamental sendo que a Leu
He e Vai devem manter-se dentro de paracircmetros que evitem catabolismo proteico
endoacutegeno uma vez que se um deles diminui para valores inferiores ao limite miacutenimo o
catabolismo protaacuteco leva ao aumento dos outros dois(11
Estes doentes tecircm anorexia e dificuldades alimentares muito frequentes
necessitando em certos casos de alimentaccedilatildeo enteacuterica contiacutenua ou mesmo
gastrostomia(4)
O anabolismo tem um papel importante na desintoxicaccedilatildeo dos pacientes e pode
ser estimulado com administraccedilatildeo enteacuterica contiacutenua de suplementos energeacuteticos uma
formula isenta de AACR e re-introduccedilatildeo atempada de Val e lle(35) Vaacuterios autores referem
a incapacidade de algumas crianccedilas se alimentarem por via oral ou sonda nasogaacutestrica
Nestes casos o uso de nutriccedilatildeo parenteacuterica parece ser um meio efectivo para atenuar o
desequiliacutebrio metaboacutelico e prevenir o uso de procedimentos de remoccedilatildeo extra-renaisiacute36)
Isto pode ser conseguido pelo fornecimento intravenoso de misturas de aminoaacutecidos
isentas de AACR combinadas com glicose liacutepidos electroacutelitos e vitaminas proporcionando
uma nutriccedilatildeo equilibrada5
No entanto nos casos de descompensaccedilatildeo severa ou agravamento dos estados
cliacutenico e metaboacutelico a combinaccedilatildeo da nutriccedilatildeo parenteacuterica total com as teacutecnicas de
remoccedilatildeo de toacutexicos poderaacute tornar o tratamento mais eficaz(5)
A1 ) TRATAMENTO DIETEacuteTICO
Se existem muitas patologias em que o suporte nutricional eacute importante esta eacute
sem duacutevida uma delas5132033 Os pacientes com Leucinose tecircm uma dieta especial
apropriada agrave sua patologia que lhes vai providenciar nutrientes e energia suficientes
Leucinose
25
evitando a acumulaccedilatildeo de produtos toacutexicos e permitindo um crescimento e
desenvolvimento normais
O tratamento da Leucinose consiste basicamente em realizar uma dieta pobre em
AACR Exclui-se da dieta todos os alimentos ricos em proteiacutenas (como carnes de
qualquer espeacutecie leite e derivados ovos leguminosas determinados cereais) e alimentos
industrializados de composiccedilatildeo desconhecida ou com ingredientes natildeo permitidos
A terapia dieteacutetica foi usada pela primeira vez na Inglaterra A gelatina foi escolhida
como fonte de AACRs devido ao seu conteuacutedo relativamente baixo (Leu36 lie 16
Val28) e foi dada com um suplemento de caseiacutena hidrolizada da qual a maioria dos
AACRs haviam sido removidos(5)
Nos Estados Unidos Snydemnan e os seus colaboradores desenvolveram uma
foacutermula sinteacutetica na qual a necessidade em proteiacutena foi fornecida na forma de uma mistura
de aa individuais baseada na composiccedilatildeo em aa do leite materno isenta de AACRs
Para providenciar os restantes nutrientes foram usados hidratos de carbono gordura e
uma mistura de minerais e vitaminas Esta dieta possibilitou ajustar a ingestatildeo de cada
AACR segundo os niacuteveis plasmaacuteticos de cada indiviacuteduo Desde entatildeo e com o
desenvolvimento tecnoloacutegico tecircm sido desenvolvidas foacutermulas comerciais para a
Leucinose baseadas na foacutermula de Snydemnan (5) O uso destas foacutermulas de aa isentas
de AACR eacute ideal e reveste-se de maacutexima importacircncia para o controlo metaboacutelico da
doenccedila34
Necessidades proteicas e energeacuteticas
Segundo um estudo realizado por Snyderman et ai com crianccedilas normais
verificou-se que o aminograma plasmaacutetico respondia a alteraccedilotildees na ingestatildeo proteica
Comparando o aminograma plasmaacutetico da ingestatildeo de 3-35gKgdia com o aminograma
da baixa ingestatildeo proteica (11-15gkgdia) observou-se uma diminuiccedilatildeo dos niacuteveis
Leucinose
26
plasmaacuteticos em vaacuterios aa entre eles os AACR pelo contraacuterio grandes ingestotildees proteicas
(9gKgdia) resultavam num aumento da maioria dos aa especialmente dos AACR(37)
O aporte proteico da dieta provem de foacutermulas de aa isentas de AACR e numa
fase posterior de alimentos pobres em proteiacutenas13
Os requisitos energeacuteticos variam amplamente e podem ser superiores ao normal
para assegurar que os aa essenciais natildeo sejam degradados para providenciar energia
ou azoto para a biossiacutentese de metabolites azotados Ainda que controverso o objectivo eacute
fornecer algum azoto adicional e outros aa essenciais e natildeo-essenciais para promover
um efeito anaboacutelico de forma a poupar a proteiacutena13
A reduccedilatildeo da ingestatildeo energeacutetica abaixo das necessidades individuais resulta na
diminuiccedilatildeo da velocidade de crescimento e desequiliacutebrios metaboacutelicos
As necessidades energeacuteticas satildeo obtidas atraveacutes de alimentos foacutermulas especiais
de aa suplementadas de gordura e hidratos de carbono
Os alimentos satildeo introduzidos de acordo com as recomendaccedilotildees normais da
alimentaccedilatildeo respeitando-se a quantidade diaacuteria de AACR determinada A necessidade de
Leu eacute bem menor do que para indiviacuteduos sem a doenccedila e eacute determinada de acordo com o
peso idade e sensibilidade da crianccedila a este aminoaacutecido
Prescriccedilatildeo de micronutrientes
Se a dieta instituiacuteda for deficiente em micronutrientes deve ser suplementada com
preparaccedilotildees comerciais apropriadas
Prescriccedilatildeo de aacutegua
A concentraccedilatildeo apropriada das misturas eacute aproximadamente 07-09Kcalml e a
osmolaridade medida ou calculada deve ser inferior a 450mosmolKg para prevenir a
desidrataccedilatildeo dos doentes que poderatildeo ter uma capacidade renal de concentraccedilatildeo baixa
e natildeo tolerar formulas hiperosmolares(13)
Leucinose
27
A2) OUTROS TRATAMENTOS
Existem para aleacutem do tratamento dieteacutetico outros procedimentos para o
tratamento do estado cataboacutelico na Leucinose e promoccedilatildeo do anabolismo(5) Uma vez
que a depuraccedilatildeo renal eacute pobre e a hidrataccedilatildeo por si soacute natildeo eacute suficiente eacute necessaacuterio
recorrer agraves teacutecnicas extracorporais831)
URATAMENTO DEPURADOR EXOacuteGENO]
A fase aguda destas doenccedilas eacute uma autecircntica urgecircncia vital em que os resultados
finais dependem da eliminaccedilatildeo imediata de neurotoacutexicos acumulados438 39) O uso isolado
do tratamento nutricional proporciona normalmente uma remoccedilatildeo endoacutegena lenta da Leu
e outros AACR e respectivos CACR levando a um aumento do risco de dano
cerebral(3538) A associaccedilatildeo de outras teacutecnicas como a diaacutelise permite a remoccedilatildeo mais
raacutepida dos metabolitos toacutexicos Desta forma o recurso a teacutecnicas extracorporais eacute
praticamente constante uma vez que estes procedimentos diminuem rapidamente os
metabolitos toacutexicos(38) especialmente quando o diagnoacutestico natildeo eacute feito precocemente e a
situaccedilatildeo clinica do paciente eacute critica24 No caso de descompensaccedilatildeo severa estas
teacutecnicas tornam-se indispensaacuteveis para proteger a crianccedila de danos neuroloacutegicos
cerebrais permanentes39
1 - Diaacutelise peritoneal
Para a remoccedilatildeo de metabolitos a diaacutelise peritoneal foi usada pela primeira vez em
1969 com uma significativa progressatildeo do estado neuroloacutegico A vantagem da diaacutelise
peritoneal eacute a de ser relativamente simples de implementar(38)
As soluccedilotildees de diaacutelise recomendadas por Ogier de Baunly et ai satildeo compostas por
soro glicosado isotoacutenico (15) e bicarbonato (40meqL) 40-50mlKgh Haacute que vigiar o
Leucinose
28
aparecimento de desequiliacutebrios hidroelectroliacuteticos ou hiperglicemia Se se produz uma
hiperhidrataccedilatildeo teraacute que se adicionar mais glicose ao liquido de diaacutelise
(3g100mL=100mOsmL) A absorccedilatildeo de glicose do liacutequido de diaacutelise estima-se em 200-
400mgKgh pelo que se provoca uma hiperglicemia teraacute que se administrar insulina5
2 - Exsanguinotransfusatildeo
Natildeo elimina por completo os toacutexicos do organismo sobretudo se a duraccedilatildeo eacute curta
e o volume eacute pequeno Tem efeito transitoacuterio Por tudo isto deve associar-se a outras
medidas de promoccedilatildeo de anabolismo eou a tratamentos de depuraccedilatildeo5
3-Hemodiaacutelise
Eacute sem duacutevida a mais eficiente Sendo raacutepida e efectiva permite a introduccedilatildeo da
alimentaccedilatildeo enteacuterica precocemente No entanto precisa de equipamento especializado e
material adaptado ao receacutem-nascido Esta teacutecnica pode ser reservada para pacientes com
edema cerebral anomalias cardiovasculares ou desequiliacutebrios renais que podem afectar a
sobrevivecircncia34
4 - Hemofiltraccedilatildeo hemodiafiltraccedilatildeo
Satildeo efectivos em receacutem-nascidos com instabilidade hemodinacircmica falecircncia
multiorgacircnica e hipercatabolismo Natildeo haacute risco de hiperhidrataccedilatildeo Necessita de uma
equipa especializada(5)
A diaacutelise eacute um processo tecnicamente mais faacutecil mas menos efectivo que a
hemodiaacutelise e hemofiltraccedilatildeo36 Tecircm sido sugeridas algumas complicaccedilotildees com o uso da
diaacutelise peritoneal nos pacientes com Leucinose que incluem desidrataccedilatildeo e perda de
proteiacutenas para o dialisado
Foram comparadas as transfusotildees singulares com transfusotildees muacuteltiplas
Aparentemente as transfusotildees muacuteltiplas satildeo mais bem sucedidas visto que as singulares
Leucinose
29
registaram efeitos terapecircuticos transitoacuterios Nalguns casos a Leu aumentou rapidamente e
os pacientes morreram36
Estes procedimentos invasivos satildeo bastante efectivos na reduccedilatildeo de AACR e seus
cetoaacutecidos de niacuteveis bastante elevados (3 - 5mM) para 1mM aproximadamente Contudo
satildeo pouco efectivos a baixar para valores inferiores a 1mM(38)
Paralelamente a estes processos satildeo necessaacuterios alguns cuidados tais como(4)
- hidrataccedilatildeo conveniente (soros intravenosos)
- restabelecimento do equiliacutebrb bioloacutegico
- utilizaccedilatildeo de cofactores apropriados
- prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo
Uma nutriccedilatildeo adequada eacute indispensaacutevel para o ecircxito das medidas de depuraccedilatildeo
exoacutegena(38) A maioria dos artigos publicados sugere o uso das teacutecnicas extracorporais
combinadas com ingestatildeo caloacuterica adequada(35)
Apesar de nalguns casos ser sugerido que apenas com tratamento nutricional
tenham obtido bons resultados173438 alguns autores satildeo da opiniatildeo que as teacutecnicas
extracorporais deveriam ser usadas apenas em casos seleccionados ou seja quando o
diagnoacutestico tivesse sido feito apoacutes 8-10 dias de vida e houvesse perigo de vida(17) Isto
porque estas teacutecnicas contecircm riscos - infecccedilatildeo aumento de catabolismo17 e obstruccedilatildeo
intestinal8 - e tambeacutem porque o seu sucesso depende da experiecircncia de quem as utiliza
Satildeo teacutecnicas que natildeo podem ser usadas durante muito tempo17
Nas crianccedilas em que a diagnose eacute feita nos primeiros 3 dias de vida antes de
desenvolver uma crise metaboacutelica severa a terapia nutricional agressiva pode eliminar a
necessidade de procedimentos invasivos38 Na praacutetica geralmente eacute necessaacuteria a
alimentaccedilatildeo enteral contiacutenua ou a nutriccedilatildeo parenteacuterica seja em monoterapia (nos casos
Leucinose
30
de descompensaccedilatildeo metaboacutelica moderada) seja em simultacircneo com a depuraccedilatildeo extrashy
renal nos casos de descompensaccedilatildeo severa(5)
[TERAPIA COM TIAMINA]
Em estudos realizados com crianccedilas verificou-se uma resposta agrave terapecircutica com
tiamina com reduccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica e urinaacuteria de AACR e CACR
respectivamente11
Doses farmacoloacutegicas de tiamina - 10-1000mgd - em conjunto com a restriccedilatildeo da
ingestatildeo proteica pode ser efectivo na prevenccedilatildeo de episoacutedios de cetoacidose nos
pacientes com Leucinose sensiacutevel agrave tiamina(5) O uso de tiamina num miacutenimo de 3
semanas poderaacute melhorar a toleracircncia nalguns pacientes13 Poreacutem eacute pouco provaacutevel
que grandes doses orais de tiamina sejam absorvidas Para conseguir os efeitos
desejados eacute necessaacuteria uma administraccedilatildeo parenteacuterica(11)
Como proposta para explicar a resposta agrave tiamina pode-se apresentar o seguinte
argumento aumentando a ingestatildeo de tiamina a concentraccedilatildeo de tiamina pirofosfato
intracelular aumenta e satura os locais de ligaccedilatildeo da componente descarboxilase (E-ia) do
complexo BCKD O complexo eacute submetido a uma alteraccedilatildeo na conformaccedilatildeo ficando mais
resistente agrave degradaccedilatildeo bioloacutegica e aumenta a sua actividade actual prolongando a semi-
vida bioloacutegica Assumindo que os pacientes tecircm um mecanismo normal para absorccedilatildeo de
tiamina e conversatildeo em tiamina pirofosfato as diferenccedilas na resposta cliacutenica reflecte a
capacidade da tiamina pirofosfato se ligar e estabilizar o complexo(2940)
Segundo Fernhoff et ai apoacutes a diagnose de Leucinose todas as crianccedilas devem
iniciar a tiamina (10-20mgKgdia) aliada a uma dieta restrita em AACR A resposta
bioquiacutemica ocorre agraves 3-4 semanas apoacutes o inicio da terapecircutica40
Leucinose
31
[INSULINA]
A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a
insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas
Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea
pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi
posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh
associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com
insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste
tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)
[ALANINA]
A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo
dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)
Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas
Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades
energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)
URANSPLANTE]
O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa
esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de
alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico
precoceiacute24)
B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO
Leucinose
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56
O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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LISTA DE ABREVIATURAS
DMH - Doenccedilas Metaboacutelicas Hereditaacuterias
SNC - Sistema nervoso central
Leu - Leucina
He - Isoleucina
Vai - Valina
AACR - Aminoaacutecidos de cadeia ramificada
AA ou aa - Aminoaacutecidos
BCKD - Desidrogenase dos cetoaacutecidos cadeia ramificada
CACR - Cetoaacutecidos de cadeia ramificada
Ql - Quociente de inteligecircncia
DNPH - 24-dinitrofenilhidrazina
1
RESUMO
Eacute propoacutesito desta monografia desenvolver o tema Leucinose fazendo referecircncia
agraves anomalias bioquiacutemicas agraves vaacuterias formas de apresentaccedilatildeo aos sintomas aos meacutetodos
de diagnostico e ao tratamento Ao focar a perspectiva nutricional como parte integrante
do tratamento do doente pretendo salientar a importacircncia da alimentaccedilatildeonutriccedilatildeo no
sucesso do tratamento desta patologia Se o suporte nutricional for adequado agraves
necessidades do doente e correctamente monitorizado a probabilidade de haver danos
irreversiacuteveis eacute muito menor e maior a recuperaccedilatildeo
INTRODUCcedilAtildeO
As Doenccedilas Metaboacutelicas Hereditaacuterias (DMH) satildeo causadas por erros inatos do
metabolismo e classicamente resultam da falta de actividade de uma ou mais enzimas
especiacuteficas ou defeitos no transporte de proteiacutenas1
As vaacuterias doenccedilas metaboacutelicas podem dividir-se em trecircs grupos(2)
- Grupo dos deacutefices energeacuteticos
- Grupo das moleacuteculas complexas
- Grupo das intoxicaccedilotildees
Neste uacuteltimo grupo incluem-se as aminoacidopatias cujos sinais cliacutenicos resultam
de um bloqueio metaboacutelico com interrupccedilatildeo da via de degradaccedilatildeo e acumulaccedilatildeo no
sangue eou urina de produtos do metabolismo intermeacutedio
A falha no diagnoacutestico nas DMH deve-se a uma seacuterie de factores
Leucinose
2
(1) Satildeo consideradas individualmente raras e tecircm apresentaccedilotildees bastante
inespeciacuteficas levando muitos meacutedicos agrave pesquisa dessa etiologia somente quando
as causas mais frequentes foram afastadas e por consequecircncia o diagnoacutestico
efectua-se por regra tardiamente(3)
(2) As amostras de urina e sangue para investigar um erro metaboacutelico tecircm um
momento certo para serem colhidas
(3) Muitas doenccedilas metaboacutelicas produzem somente anomalias intermeacutedias por vezes
difiacuteceis de correlacionar com a doenccedila(1)
Embora possam surgir em qualquer idade as primeiras manifestaccedilotildees das
doenccedilas metaboacutelicas ocorrem geralmente de forma suacutebita no periacuteodo neonatal Os
pacientes apresentam sintomas graves que muitas vezes evoluem rapidamente para a
morte(1)
Eacute importante que os pediatras estejam sensibilizados para a existecircncia destas
doenccedilas para que o diagnoacutestico e o tratamento possam ser o mais precoces possiacutevel(4)
De contraacuterio a demora traduz-se normalmente em danos irreparaacuteveis para o sistema
nervoso central (SNC) da crianccedila(3)
Os aminoaacutecidos de cadeia ramificada - Leucina (Leu) Isoleucina (Ile) e Valina
(Vai) - satildeo aminoaacutecidos essenciais em cujo catabolismo se descrevem pelo menos onze
doenccedilas metaboacutelicas As patologias mais frequentes satildeo a acidemia metilmaloacutenica
propioacutenica e isovaleacuterica e a Leucinose
A Leucinose eacute uma desordem com consequecircncias ameaccediladoras da vida Contudo
eacute uma patologia controlaacutevel se houver uma monitorizaccedilatildeo e adesatildeo agraves restriccedilotildees
alimentares4
Leucinose
3
METABOLISMO DOS AMINOAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Os trecircs aminoaacutecidos - Leu lie Vai - (Figurai) satildeo classificados como
aminoaacutecidos de cadeia ramificada (AACR) e satildeo essenciais visto que o organismo natildeo os
consegue sintetizar sendo obrigado a obte-los atraveacutes da alimentaccedilatildeo(56)
Valina iacutesateucina Leucina
Fig 1 - Aminoaacutecidos de Cadeia Ramificada Adaptado de Willis RC Maple syrup urine disease Modem Drug Discovery 2002 5(3)56
As proteiacutenas do organismo renovam-se constantemente resultando do seu
catabolismo aminoaacutecidos (aa) que seratildeo reutilizados para a siacutentese de novas proteiacutenas
Os aa em excesso natildeo se armazenam na forma de proteiacutenas podendo ser
usados como fonte energeacutetica
O grupo ot-amina eacute removido e o esqueleto carbonado eacute convertido num
metabolite intermeacutedio A maioria dos grupos amina satildeo convertidos em ureia que eacute
excretada na urina enquanto os esqueletos carbonados satildeo transformados em Acetil
CoA Acetoacetil CoA Piruvato ou num dos metabolites intermeacutedios do Ciclo de Krebs^
(Figura 2)
Metabolicamente os aa podem classificar-se em Cetogeacutenicos e Glicogeacutenicos
Os aa cetogeacutenicos satildeo degradados em Acetil CoA e Acetoacetil CoA podendo originar
corpos cetoacutenicos Por contraste os aa que satildeo degradados ateacute Piruvato ou num dos
intermeacutedios do Ciclo de Krebs satildeo designados de glucogeacutenicos A designaccedilatildeo deve-se ao
Leucinose
facto deles poderem ser convertidos em Fosfoenolpiruvato (gluconeogeacutenese) e este em
glicose Os aa glucogeacutenicos satildeo fundamentais a niacutevel hepaacutetico para a regulaccedilatildeo de
glicose plasmaacutetica durante o jejum
Gkicose
bull iacutesoteuetne j -feueins- -|
| Tryptophan] Pyruvate 1--^5-3
Leucine Lysine
|PWenyl8iarstisect] fryptopfraa y Tyrosine i
PhosphoenoS-
pyruvatft
x
Acetyl CoA = = Acetoacetyi CoA
bull- Oxaloacetate
[ Fumarate
XX
i Citrate
Succinyl CoA
a Keto giutarate
Fig 2 - Ciclo de Krebs e a utilizaccedilatildeo metaboacutelica dos esqueletos carbonados dos aminoaacutecidos cetogeacutenicos (rectacircngulos claros) eou glicogeacutenicos(rectacircngulos escuros) I n Stryer L Amino acid degradation and the Urea Cycle InBiochemistry 4 ed New York WH Freeman and Company 1995 n 638
Segundo esta classificaccedilatildeo a Leu eacute um aa cetogeacutenico a Vai eacute glucogeacutenico e a He
eacute simultaneamente cetogeacutenico e glucogeacutenico
A Leu eacute transaminada ao a-cetoaacutecido correspondente - a-Cetoisocaproato (Figura
3 - copy) Este eacute descarboxilado oxidativamente a Isovaleril CoA pelo complexo enzimaacutetico
designado desidrogenase dos cetoaacutecidos de cadeia ramificada (BCKD do inglecircs
branched chain keto acid dehydrogenase) (Figura 3 - (2)) O Isovaleril CoA eacute
desidrogenado para produzir (3-Metilcrotonil CoA que por carboxilaccedilatildeo forma 0-
Leucinose
Metilglutaconil CoA com consumo de um ATP(Figura 3 - (3)) O p-Metilglutaconil CoA eacute
hidratado para formar 3-Hidroxi-3-metilglutaril CoA que origina Acetil CoA e
Acetoacetatow
-
CHa
t e u a n e
4 0
-CHraquo-Ccedil~C30H
bull-bull- CcedilMlaquo NHi
tsoteuclne -
CM S CH-CH-COOacute
O Iacute Iacute2
e Crt-C-POOl
- e t o i raquo o c a p r ocirc iacute c ac id araquollteta-fJ-methylvraquoterlc a d d laquo k e t o iacute s o v a l e r l c laquocttt
Mitochondrial BCKO Complex
IacuteX3N CWa
CH-eHj-C--CoA
I s o v a l a r y t - C o A
Ccedil H Iuml X Iuml GsCH-O-CucircA CH 3 j l - m e l h y l c r o t o n y i - C o A
$ o laquo
Acetyl -CoA bull 4-
Acotoacet ic acid
cuso CHT-CH jv-CH-CmdashCo A
a-methylbutyryl-CoA
T i g l y l - C o A
O CH c-gt-CoA
A cety l -C laquoA
+
-HOOC-Oiacute sr-JtJiijicirc--ltiuml~Ce
Succ iny l -CoA
CIcirc+-0mdashCo
I s o b u t y r y l - C o A
0
M e t h y l c r y l y - C o A
bulldiams o
KpCcediliCcedil-OH i CHs-CmdashcopySA-
S u c c i n y l - C o A
Fig3 Degradaccedilatildeo cataboacutelica dos aminoaacutecidos de cadeia ramificada In Chuang DT Shih VE Maple syrup urine disease (Branched-chain ketoaciduria) In Scriver CR Beaudet AL Sly WS Valle D editors The metabolic and molecular bases of inherited disease 8th ed New York Mcgnaw+i 2001 p 1973
Embora a transaminase da Vai seja diferente da Leu e lie os passos de
degradaccedilatildeo da Val e Ile satildeo semelhantes aos da leucina Os trecircs aa satildeo inicialmente
Leucinose
6
transaminados originando os seus a-cetoaacutecidos correspondentes que em seguida satildeo
descarboxilados oxidativamente pela BCKD para produzir um derivado da CoA
A He produz Acetil CoA e Propionil CoA e a Vai produz C02 e Propionil CoA O
Propionil CoA eacute metabolizado a Succinil CoA(8) (Figura 3)
Foi observado que depois da ingestatildeo de proteiacutena os AACR contribuiacuteam com
mais de 60 para o aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica dos aminoaacutecidos Os aa satildeo
metabolizados pelo musculo esqueleacutetico como uma fonte de energia alternativa sendo
tambeacutem oxidados activamente no rim coraccedilatildeo tecido adiposo e ceacuterebro No fiacutegado os a-
cetoaacutecidos derivados dos AACR satildeo rapidamente catabolizados para produzir corpos
cetoacutenicos e Succinil-CoA O tecido adiposo e muacutesculo utilizam Acetil CoA produzida a
partir da Leu para a siacutentese de aacutecidos gordos de cadeia longa e colesterol
A Leu parece ter tambeacutem um importante papel na promoccedilatildeo de siacutentese proteica
inibindo a sua degradaccedilatildeo e estimulando a secreccedilatildeo de insulina(5)
LEUCINOSE
O interesse pela Leucinose comeccedilou em 1954 por Menkes et al com a descriccedilatildeo
cliacutenica de uma famiacutelia em que quatro dos seis filhos morreram Uma caracteriacutestica comum
era o odor a accediluacutecar queimado da urina(9)
A Leucinose eacute um distuacuterbio no metabolismo dos aminoaacutecidos de cadeia ramificada
(AACR) - Leu Ile e Vai - caracterizada por elevadas quantidades destes aminoaacutecidos e
seus a-cetoaacutecidos correspondentes que se acumulam nos fluidos corporais Para aleacutem da
toxicidade para o SNC a acumulaccedilatildeo destas substacircncias produz um odor muito peculiar
que daacute o nome agrave doenccedila - Maple syrup urine disease
Leucinose
E causada por uma deficiecircncia da desidrogenase dos a-cetoaacutecidos de cadeia
ramificada(101112lt13)
A Leucinose representa-se por um modelo simples esquemaacutetico (Figura 4)
PROTEIacuteNAS
ENDOacuteGENAS
ALIMENTACcedilAtildeO Proteiacutenas animais (Leucina=gtl 0) Proteiacutenas vegetais (Leucina=5)
S LEUCINA
Compartimento de difusatildeo Plasma - Tecidos
X ^
Eliminaccedilatildeo passiva = 0
Fig4 Leucinose modelo fisiopatoloacutegico Adaptado de Ricour C Ghisof J Rutet G Goulet O Nutrition et maladies heacutereacuteditaires du metabolism In Traiteacute de Nutrition Pediatrique Paris MaloineEacutediteur 1993 p800
Quando existe um estado de equiliacutebrio metaboacutelico (ou seja a taxa de Leu eacute
estaacutevel) podemos escrever a seguinte equaccedilatildeo(14)
Q = B + l - S + Ox
Em que
Q -gt Turnover da Leucina
B -gt Catabolismo endoacutegeno
I -gt Aporte proteico exoacutegeno
Leucinose
8
S -gt Siacutentese proteica endoacutegena
Ox -gt Oxidaccedilatildeo da Leucina
O Q ou turnover da leucina eacute um processo ciacuteclico com anabolismo no periacuteodo
de alimentaccedilatildeo (pos-prandial) e catabolismo durante o jejum (pos-absorccedilatildeo)(15)
Existem diferenccedilas consideraacuteveis entre as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de aa apoacutes
jejum nocturno e apoacutes uma refeiccedilatildeo As concentraccedilotildees de AACR satildeo normalmente
superiores apoacutes o jejum comparativamente ao periacuteodo pos-prandial As alteraccedilotildees
diurnas dos AACR plasmaacuteticos dos doentes com Leucinose satildeo opostas agraves dos
indiviacuteduos normais Este facto deve-se agrave entrada de AACR proveniente do catabolismo
proteico durante o jejum que na Leucinose natildeo conseguem ser oxidados e aumentam
Pelo contraacuterio os indiviacuteduos normais apresentam concentraccedilotildees reduzidas de
AACR no plasma durante o jejum porque o requisito obrigatoacuterio de oxidaccedilatildeo de aa eacute
maior que a entrada de proteiacutena no plasma1516)
Nos indiviacuteduos normais a Leu eacute removida do plasma atraveacutes da sua utilizaccedilatildeo para
siacutentese proteica ou atraveacutes da oxidaccedilatildeo Nos indiviacuteduos com Leucinose claacutessica a
oxidaccedilatildeo Ox eacute insignificante e a excreccedilatildeo urinaacuteria da Leu eacute miacutenima(517) A taxa
plasmaacutetica de Leu eacute reflexo do equiliacutebrio entre ingestatildeo proteica alimentar I siacutentese
proteica S e catabolismo proteico B(1718)
Na Leucinose o aporte de Leu proveniente da alimentaccedilatildeo e do catabolismo natildeo
poderaacute exceder a quantidade de Leu necessaacuteria agrave siacutentese proteica ou seja a toleracircncia agrave
Leu depende de dois paracircmetros
1 rapidez de siacutentese proteica
2 rapidez da proteoacutelise
Com a idade as necessidades proteicas e de aa essenciais diminuem porque a
taxa de crescimento diminui(18)
Leucinose
9
O defeito enzimaacutetico resulta num marcado aumento de cetoaacutecidos no plasma
urina e liquido cerebrospinal1319) Devido agrave reversibilidade da transaminaccedilatildeo os AACR
tambeacutem se acumulam e originam concentraccedilotildees anormais no plasma e urina(1119)
Tabela 1 CONCENTRACcedilAtildeO DE AACR NO PLASMA DE LEUCINOSE NAtildeO TRATADA
Aminoaacutecido Concentraccedilatildeo (jimolL)
Valina 500-1800
Isoleuaacutena 200-1300
Leucina 500-5000
Aloisoleucina Traccedilo-300
Adaptado de Nyhan WL Ozand PT editors Atlas of Metabolic Diseases London Chapman amp Hall 1999 p142
Eacute caracteriacutestica da Leucinose a marcada elevaccedilatildeo de Leu quando comparada com
os outros dois aa daiacute que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu seja um criteacuterio importante
para a monitorizaccedilatildeo durante o tratamento A explicaccedilatildeo estaacute no metabolismo dos
cetoaacutecidos
S Cetoaacutecido da valina (aacutecido a-cetoisovaleacuterico) converte-se principalmente no
hidroxi derivado excretando-se como tal
S Cetoaacutecido da isoleucina ( aacutecido a-ceto-p-metjlvaleacuterico) sofre uma seacuterie de
passos metaboacutelicos dando origem agrave aloisoleucina produto que se encontra elevado nesta
doenccedila
S Cetoaacutecido da leucina (aacutecido a-cetoisocaproico) por transaminaccedilatildeo volta a
formar Leu porque a transaminaccedilatildeo realiza-se nos dois sentidos tanto para formar
cetoaacutecidos do aa como o inverso(101920) A Val e He estimulam a transaminaccedilatildeo de oc-
cetoisocaproato em ceacutelulas pancreaacuteticas e inibem o efeito libertador de insulina dos
cetoaacutecidos Isso explica a normal ausecircncia de a hipoglicemia na Leucinose(5)
Leucinose
10
Os a-cetoaacutecidos da Leu e lie estatildeo normalmente em maiores quantidades que os
hidroxiaacutecidos correspondentes1119 Em contraste o aacutecido 2-hidroxivaleacuterico estaacute
normalmente presente em concentraccedilatildeo mais elevada que o seu a-cetoaacutecido(19)
A tautomerizaccedilatildeo da He resulta na formaccedilatildeo de aloisoleucina(13) Eacute um marcador de
diagnostic tanto da forma claacutessica como das formas variantes212223gt Poreacutem mesmo
com valores de Leu elevados a Leucinose poderaacute natildeo ser detectada ateacute ao sexto dia de
vida(5)
Apesar das concentraccedilotildees demasiado baixas a aloisoleucina eacute um constituinte
normal do plasma humano(23) Este produto de acumulaccedilatildeo da He foi inicialmente
confundido com a metionina surgindo alguma confusatildeo no tratamento2122) A
aloisoleucina natildeo eacute usada na siacutentese proteica eacute invariavelmente encontrada no sangue
devido agrave excreccedilatildeo renal ser bastante lenta(1321) Geralmente os valores aumentados de
aloisoleucina persistem mesmo quando as concentraccedilotildees de isoleucina satildeo baixos(23)
Segundo um estudo realizado(23) a presenccedila de aloisoleucina sendo caracteriacutestica
da Leucinose nunca foi valorizada em termos quantitativos No mesmo estudo(23) indiciam
como valor referecircncia 5pmolL para a detecccedilatildeo de Leucinose
Administraccedilatildeo individual de AACR a pacientes com Leucinose revelou que a Leu
aumentada estava associada ao aparecimento de sintomas neuroloacutegicos enquanto que o
aumento de lie soacute intensificava o odor caracteriacutestico a caramelo da urina(524) Este odor
doce proveacutem do composto 45-dimetil-3-hidroxi-2[5H]-furanona tambeacutem designado por
sotolona(25) A Vai natildeo tem normalmente qualquer efeito cliacutenico evidente(524)
Entre os vaacuterios metabolites o par Leuaacutecido a-Cetoisccaproico eacute aparentemente o
mais toacutexico(13) Colocou-se a possibilidade do a-Cetoisocaproico ser mais toacutexico para o
SNC que a Leu sugerindo a necessidade de ser aperfeiccediloada a monitorizaccedilatildeo dos a-
cetoaacutecidos relativamente aos aminoaacutecidosiacute10)
Leucinose
11
GENEacuteTICA
A Leucinose eacute um distuacuterbio monogeacutenico com padratildeo de heranccedila autossoacutemica
recessiva11) Estima-se que a frequecircncia mundial seja de 1185000 (indui as vaacuterias formas
de Leucinose) embora entre populaccedilotildees consanguiacuteneas seja mais comum tal como na
comunidade dos Menonistas da Penilsilvacircnia onde a incidecircncia eacute de 1760(9)
A forma claacutessica da Leucinose estaacute em todo o mundo em todos os grupos
eacutetnicos(5) e distribuiacuteda igualmente entre os sexos(26) Cerca de 75 dos afectados sofrem
da forma claacutessica(13)
A identificaccedilatildeo da Leucinose eacute importante para o aconselhamento geneacutetico e para
tornar possiacutevel o diagnoacutestico preacute-natal numa futura gravidez(524)
Alguns dados gerais da histoacuteria da famiacutelia podem ajudar a identificar a crianccedila
portadora Leucinose de manifestaccedilatildeo aguda A ocorrecircncia num irmatildeo ou irmatilde
previamente afectado por um quadro cliacutenico semelhante deve ser considerada um factor
de risco tal como a existecircncia de consanguinidade entre os pais do paciente3
ESTRUTURA E FUNCcedilAtildeO DO COMPLEXO ENZIMAacuteTICO DESIDROGENASE DOS CETOAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
A BCKD eacute uma heteroproteiacutena complexa localizada na superfiacutecie interior da
membrana interna da mitococircndria que compromete os a-cetoaacutecidos no seu
percurso cataboacutelico(1327) Mutaccedilotildees nucleares herdadas nos humanos diminuem a
actividade deste complexo que resulta na Leucinose(27) O progresso na
compreensatildeo das consequecircncias bioquiacutemicas das mutaccedilotildees da Leucinose tem
sido lento devido agrave sua complexidade e pouca abundacircncia do complexo
enzimaacutetico nos tecidos (5)
Leucinose
12
A actividade enzimaacutetica tem sido medida em(11)
fiacutegado
rins
leucoacutecitos
cultivos celulares do fluido amnioacutetico e vilosidades corioacutenicas
Esta actividade natildeo estaacute uniformemente distribuiacuteda entre os vaacuterios oacutergatildeos e
tecidosiacute19)
O complexo BCKD nos mamiacuteferos tem 3 componentes cataliacuteticos (58111328)
- E ou componente descaibQXilase
O componente Ei tem 2 subunidades diferentes - Eia e Eip Possui o local
activo que liga a Pirofosfato de tiamina que eacute usada como coenzima(8)
Eg ou componente aciltransferase
O componente E2 forma o centro deste complexo tem 3 domiacutenios
distintos275
x O terminal N transporta um resiacuteduo lipoil-lisina na posiccedilatildeo 44
x O domiacutenio central E1 E3 liga-se tanto ao E1 como ao E3
x O terminal C forma uma estrutura cuacutebica sendo o local activo na
interface entre 2 subunidades adjacentes
Os 3 domiacutenios estatildeo ligados por regiotildees charneira flexiacuteveis que satildeo
sensiacuteveis agrave digestatildeo da protease
E3 ou componente desidrogenase
O componente E3 eacute partilhado pela Piruvato desidrogenase e a-
cetoglutarato desidrogenase(25)
Leucinose
13
E uma flavoproteiacutena com estrutura homodimeacuterica que aceita a metade lipoi
para a forma oxidada com NAD+ como receptor de electrotildees Eacute tambeacutem usada
nos complexos Piruvato e a-cetoglutarato desidrogenase
Em adiccedilatildeo aos componentes cataliacuteticos existem duas subunidades
reguladoras da actividade do complexo atraveacutes de um mecanismo reversiacutevel de
fosforilaccedilatildeodesfosforilaccedilatildeo a quinase - que inactiva o complexo - e a fosfatase - que faz
o contraacuterio(25)
Resumindo pelo menos seis proteiacutenas estatildeo envolvidas Eiltx EiP E2 E3 quinase
e fosfatase(29)
A heterogeneidade geneacutetica na Leucinose foi pela primeira vez sugerida pelos
estudos de Lyons et ai que podem agora ser explicados por mutaccedilotildees em diferentes
loci(25) Os genes para Eia EiP E2 e E3 foram isolados e localizados nos cromossomas
humanos(9) (Tabela 2)
Tabela 2 LOCALIZACcedilAtildeO DOS VAacuteRIOS COMPONENTES NOS CROMOSSOMAS
Componente Localizaccedilatildeo
Eia 19ql31-ql32
Eip 6p21-p22
E2 lp31 Es 7q31-q32
Adaptado de Peinemann F Danner DJ Maple Syrup Urine Disease 1954
to 1993 J Inher Metab Dis 1994 173-15
As mutaccedilotildees em qualquer um destes loci podem produzir o fenoacutetipo da
Leucinose(13)
Leucinose
14
A forma de Leucinose que afecta a populaccedilatildeo Menonista eacute devida a uma
substituiccedilatildeo da Asn porTyr-393 no gene Eia Esta mutaccedilatildeo impede a associaccedilatildeo normal
das subunidades Eia e EiP(5)
Tecircm sido feilas tentativas para relacionar fenoacutetipos cliacutenicos com mutaccedilotildees em
subunidades especiacuteficas(925)
Pacientes com Leucinose claacutessica
-diamstecircm mutaccedilotildees que afectem a E-iot E-iP ou E2
Pacientes que tecircm Leucinose Intermeacutedia
bull-tecircm mutaccedilotildees que afectem as subunidades E-ia e E-iP
Pacientes com deficiecircncia agrave resposta agrave tiamina e intermitente
-foram encontradas mutaccedilotildees na subunidade E2
Pacientes com deficiecircncia na E3
-raquo eacute causada por mutaccedilotildees no gene E3
Foi observado mais do que um fenoacutetipo cliacutenico em cada locus afectado Tal eacute
esperado porque diferentes mutaccedilotildees na mesma subunidade podem apresentar
diferenccedilas na estabilidade e na funccedilatildeo do polipeptiacutedeo levando aos vaacuterios graus de
manifestaccedilotildees cliacutenicas5
SINTOMAS
Os bebeacutes com Leucinose satildeo aparentemente normais apoacutes nascimento mas
geralmente permanecem assintomaacuteticos apenas durante alguns dias(611)
Os sintomas poderatildeo ter iniacutecio agraves primeiras horas ou mais tardiamente agraves
primeiras semanas de vida (Leucinose Claacutessica) Outras vezes podem ser adiados por
meses ateacute que um evento desencadeie o catabolismo(3)
Leucinose
15
Os sintomas iniciais incluem recusa alimentar voacutemitos letargia e agraves vezes
hipotonia marcada Parecem traduzir o que seria correspondente agrave irritabilidade das fases
iniciais de uma Encefalopatia aguda e agrave aversatildeo a algum componente da dieta que fosse
precursor de substacircncias toacutexicas Apesar das medidas terapecircuticas gerais a evoluccedilatildeo
destes sintomas costuma prosseguir para crises convulsivas perturbaccedilotildees ventilatoacuterias
coma e eventualmente morte(3)
Sobre estes sintomas gerais de Encefalopatia aguda podem-se sobrepor sinais
natildeo neuroloacutegicos que auxiliam na suspaacuteta de um erro inato do metabolismo de
manifestaccedilatildeo aguda(3) Concomitante com o iniacutecio dos sintomas os pacientes emitem um
odor intenso anormal a caramelo O cheiro pode-se encontrar no cabelo suor cerume e
urina(13)
_ _ _ CLASSIFICACcedilAtildeO
A variaccedilatildeo na idade de iniacutecio e na severidade tanto reflecte a existecircncia de
heterogeneidade aleacutelica nas mutaccedilotildees como pode ser consequecircncia da histoacuteria alimentar
do indiviacuteduo(3)
Esta doenccedila tem variantes de apresentaccedilatildeo Baseado no modo de apresentaccedilatildeo
cliacutenica e nas respostas bioquiacutemicas agrave administraccedilatildeo de tiamina os pacientes com
Leucinose podem ser divididos em cinco fenoacutetipos cliacutenicos e bioquiacutemicos(30)
- Claacutessico
- Intermeacutedia
- Intermitente
- Sensiacutevel agrave tiamina
- Deficiecircncia de E3
Leucinose
16
A caracterizaccedilatildeo dos casos variantes eacute por vezes difiacutecil devido agrave falta de criteacuterios
uniformes
LEUCINOSE CLAacuteSSICA
A Leucinose com iniacutecio neonatal eacute considerada uma forma claacutessica Representa a
forma mais comum e lambem a mais severa desta patologia(5)
Os receacutem nascidos aparentemente normais aquando o nascimento desenvolvem
sintomas normalmente entre o 4o e o 7o dia de vida (31) O aleitamento materno pode
retardar os primeiros sintomas para a segunda semana de vida(5) Letargia e diminuiccedilatildeo
da succcedilatildeo combinada com o baixo interesse na alimentaccedilatildeo satildeo os primeiros sinais Satildeo
seguidos de perda de peso e progressivos sinais neuroloacutegicos com alternacircncia de
hipertoniahipotonia Cetose e odor a accediluacutecar queimado satildeo evidentes neste periacuteodo
Nalguns casos eacute descrita a hipoglicemia mas natildeo eacute uma caracteriacutestica proeminente
Ataques seguidos de coma que poderaacute levar agrave morte se a patologia natildeo for tratada(11
A maioria dos pacientes natildeo tratados morre nos primeiros meses de vida das
crises metaboacutelicas recorrentes e por deterioraccedilatildeo neuroloacutegica precipitadas muitas vezes
por infecccedilatildeo ou outros stresss tais como a vacinaccedilatildeo ou cirurgia Os pacientes
sobreviventes sofrem de sequelas neuroloacutegicas incluindo atraso psicomotor posturas
distoacutenicas e convulsotildees31Mesmo com tratamento alguns pacientes morrem com edema
cerebral incontrolaacutevelp4)
A actividade do complexo BCKD nos linfoblastos ou fibroblastos da pele eacute
geralmente inferior a 2 do normal(520)
Os valores de AACR (principalmente de Leu) estatildeo aumentados no sangue fluiacutedo
cerebrospinal e urina Na Leucinose claacutessica 50 ou mais dos cetoaacutecidos de cadeia
ramificada (CACR) derivam da Leu(30)
Leucinose
17
Os 10-12 primeiros dias de vida consideram-se determinantes para estabelecer o
diagnostico da forma claacutessica Em idades posteriores os diagnoacutesticos tardios
acompanham-se de transtornos neuroloacutegicos irreversiacuteveis e mortalidade elevada24
LEUCINOSE INTERMEacuteDIA
Pode surgir a partir do periacuteodo de lactaccedilatildeo ateacute agrave infacircncia(30) Os pacientes com a
forma Intermeacutedia apresentam valores elevados e persistentes de AACR e episoacutedios de
cetoacidose mas natildeo apresentam sintomatologia severa no periacuteodo neonatal(24) A
actividade enzimaacutetica residual eacute normalmente superior agrave da forma claacutessica 3 - 30 do
normal(5)
O aumento de AACR e CACR no sangue e urina durante episoacutedios agudos pode
ser tatildeo prenunciado quanto o verificado na forma claacutessica(8) Os valores de leucina podem
situar-se no intervalo de 50-1000|umolL(4)
Os sintomas satildeo o baixo crescimento atraso no desenvolvimento psicomotor e
convulsotildees A encefalopatia eacute rara(30)
LEUCINOSE INTERMITENTE
Em 1961 Morris e colegas descreveram o primeiro paciente ( menina com 24
meses) com fenoacutetipo do tipo Intermitente Nesta paciente foram descritos episoacutedios
perioacutedicos de ataxia letargia e semi-coma apoacutes uma otite aos 16 meses O odor
caracteriacutestico verificou-se durante um destes episoacutedios e os valores aumentados de
AACR e CACR confirmaram o diagnoacutestico(5) Nesta forma de Leucinose ele pode ser difiacutecil
se as investigaccedilotildees adequadas natildeo forem executadas durante a fase aguda A
diagnoacutestico correcto eacute importante para um tratamento apropriado de forma a poder
prevenir posteriores episoacutedios8
Leucinose
18
A actividade do complexo BCKD varia entre os 5 e os 20 do normal(5)
Pacientes com a forma Intermitente mostram inicialmente um desenvolvimento
praticamente normal com crescimento e Ql normais Contudo estatildeo em risco de
descompensaccedilatildeo metaboacutelica aguda durante situaccedilotildees de stress como por exemplo
febres ou infecccedilotildees eou ingestatildeo excessiva de proteiacutena Enquanto assintomaacuteticos os
seus valores bioquiacutemicos satildeo normais Esta forma de Leucinose eacute caracterizada por
crises de ataxiacetoacidose(5) Episoacutedios de alteraccedilatildeo do comportamento podem progredir
para ataques e pasmos ou coma Alguns doentes morreram durante estes episoacutedios(5)
O prognoacutestico eacute bom apesar da descompensaccedilatildeo poder surgir em qualquer idade
e em situaccedilotildees inesperadas Os sintomas iniciais geralmente aparecem entre os 5 meses
e os 2 anos de idade em associaccedilatildeo com infecccedilotildees(8)
LEUCINOSE SENSIacuteVEL Agrave TIAMINA
Outra variante pode ser distinguida pelo facto de anomalias bioquiacutemicas serem
corrigidas pela administraccedilatildeo de elevadas doses de tiamina ou seja o aumento de AACR
normaliza com doses farmacoloacutegicas de tiamina mantendo uma ingestatildeo normal de
proteiacutenas(11)
A falta de criteacuterios uniformes nos processos terapecircuticos torna difiacutecil estabelecer o
grau de dependecircncia da tiamina Na generalidade estes pacientes natildeo tecircm a doenccedila
aguda neonatal e os sinais cliacutenicos satildeo semelhantes aos da Leucinose Intermedial5 Os
pacientes que respondem agrave tiamina satildeo heterogeacuteneos Tem sido administrada uma dose
entre os 10-1000mgdia de tiamina com sucesso limitado Nenhum paciente foi tratado
apenas com tiamina todos os pacientes tecircm sido tratados com terapia combinada
restriccedilatildeo alimentar de AACR e administraccedilatildeo de tiamina(5)
Leucinose
19
DEFICIEcircNCIA DE Eg
Eacute uma deficiecircncia rara O fenoacutetipo clinico eacute semelhante ao da Leucinose
Intermeacutedia mas eacute acompanhada por uma severa acidose laacutectica Os AACR estatildeo
comparativamente agrave forma claacutessica moderadamente aumentados(5)
O componente E3 de BCKD eacute comum para outros complexos como a Piruvato
desidrogenase e a a-cetoglutarato desidrogenase Por isso nestes pacientes tambeacutem
estatildeo aumentados o Lactato o Piruvato o a-cetoglutarato o a-hidroisovalerato e o a-
hidroxiglutarato Geralmente estaacute presente hiperalanineacutemia devido agrave acumulaccedilatildeo de
Piruvato(30)
FORMAS NAtildeO CLASSIFICAacuteVEIS
Para aleacutem das classificaccedilotildees referidas existem ainda as formas natildeo classificaacuteveis
que ocorrem em famiacutelias com diferentes alelos mutantes que se comportam como
heterozigotos(30)
MEacuteTODOS DE DIAGNOacuteSTICO
ANAacuteLISE BIOQUIacuteMICA2 30)
1 Anaacutelise de aminoaacutecidos
Anaacutelise qualitativa dos AACR no plasma
Anaacutelise quantitativa de valina isoleucina leucina e aloisoleucina por
o Cromatografia de troca ioacutenica
o Cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo (HPLC)
o Electroforese de alia voltagem
Leucinose
20
2 Anaacutelise de aacutecidos orgacircnicos
0 meacutetodo de 24-dinitrofenilhidrazina (DPNH) eacute um teste simples que
produz um precipitado amarelo de dinitrofenilhidrazonas se os a-cetoaacutecidos
estiverem aumentados na urina81130)
Atraveacutes da anaacutelise dos aacutecidos orgacircnicos no plasma soro e urina por
cromatografia de gasesespectrometria de massas obteacutem-se um perfil
caracteriacutestico da doenccedila
Mesmo quando o perfil dos aminoaacutecidos e dos a-cetoaacutecidos eacute normal natildeo se pode
excluir o diagnoacutestico jaacute que na forma Intermitente somente se acumulam durante os
episoacutedios agudos
O teste DNPH pode tambeacutem ser utilizado para monitorizar os progressos relativos
agrave alimentaccedilatildeo13
A anaacutelise metaboacutelica da urina eacute menos sensiacutevel que a anaacutelise dos aa plasmaacuteticos
para o diagnoacutestico precoce visto que as alteraccedilotildees urinaacuterias podem ser miacutenimas mesmo
quando os AACR plasmaacuteticos estatildeo duas a quatro vezes acima do normaliacute5)
3 Diagnoacutestico enzimaacutetico neonatal e prenatal
Neonatal - determinaccedilatildeo da deficiecircncia na descarboxilaccedilatildeo da leucina isoleucina
e valina nos leucoacutecitos e cultivos de linfoblastos ou fibroblastos dos pacientes com
Leucinose
Prenatal - a doenccedila poderaacute ser diagnosticada durante a gravidez atraveacutes da
anaacutelise directa ao tecido ou em cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas incubados com
leucina ou com ceacutelulas do liacutequido amnioacutetico(531)
Leucinose
21
ESTUDOS MOLECULARES
1 Diagnoacutestico de portadores e prenatal
Mediante anaacutelise directa em tecidos ou cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas
e estudo molecular para diagnosticar os portadores(132430
A detecccedilatildeo eacute levada a cabo em famiacutelias em que as mutaccedilotildees satildeo conhecidas O
uso de oligonucleotides especiacuteficos permitiu evidenciar e identificas mutaccedilotildees no ADN de
pacientes com Leucinose
Nos estudos de diagnoacutestico satildeo usados os fibroblastos e os linfoblastos em
detrimento dos leucoacutecitos por serem uma populaccedilatildeo celular relativamente mais
homogeacutenea(5)
Os estudos enzimaacuteticos satildeo uacuteteis para confirmar o diagnoacutestico para melhor
delineaccedilatildeo do grupo enzimaacutetico e satildeo combinados com a anaacutelise molecular para
determinar relaccedilotildees fenoacutetipo e genoacutetipo(13)
A ressonacircncia magneacutetica eacute um meacutetodo natildeo invasivo com grande utilidade no
seguimento cliacutenico para avaliar a efectividade terapecircutica(5)
O diagnoacutestico definitivo requer a demonstraccedilatildeo de deficiecircncia enzimaacutetica para
permitir uma futura diagnose prenatal813) A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica especialmente
em comunidades de maior risco pode ajudar na diagnose inicial e nos resultados
obtidos(32)
Contudo a investigaccedilatildeo da oxidaccedilatildeo total de leucina usando isoacutetopos estaacuteveis e o
13C02 no Breath test permite um diagnoacutestico de confianccedila definindo a actividade da
BCKD com a possibilidade de avaliar a resposta agrave tiamina5
Leucinose
22
_ _ _ _ _ TRATAMENTO
A heterogeneidade cliacutenica e bioquiacutemica desta patologia determinam estrateacutegias e
meacutetodos de tratamento muito diferenciados4 Contudo existem dois aspectos
importantes a considerar no tratamento(5)
- terapia nas crises agudas
- manuseamento a longo prazo
O tratamento da Leucinose tanto na fase aguda como a longo prazo tem como
objectivos14
A LIMITACcedilAtildeO OU SUSPENSAtildeO DO APORTE EXOacuteGENO DE PROTEIacuteNAS PROVENIENTES DOS
ALIMENTOS
A interrupccedilatildeo da ingestatildeo proteica eacute o primeiro passo no sentido de remoccedilatildeo dos
metabolitos toacutexicos3 O aporte proteico depende da velocidade de crescimento da crianccedila
(ou seja siacutentese proteica) e natildeo o inverso(14)
A DIMINUICcedilAtildeO DO CATABOLISMO PROTEICO
A experiecircncia sugere que a diminuiccedilatildeo do catabolismo e a promoccedilatildeo do
anabolismo satildeo dois importantes factores na gestatildeo do tratamento
A glicose eacute a principal fonte de energia mas durante o jejum as reservas de
glicogeacutenio para a produccedilatildeo de glicose estatildeo limitadas sendo necessaacuterio mobilizar fontes
alternativas (aacutecidos gordos livres cetonas e precursores gluconeogeacutenicos) Dando um
fornecimento adequado de glicose a mobilizaccedilatildeo de fontes alternativas estaacute tambeacutem
reduzido
Um aporte contiacutenuo de hidratos de carbono superior agrave produccedilatildeo hepaacutetica de
glicose normal para a idade deve permitir a diminuiccedilatildeo do catabolismo proteico33
Leucinose
23
A ESTIMULACcedilAtildeO DA SIacuteNTESE PROTEICA
A suplementaccedilatildeo em aa essenciais natildeo precursores serve natildeo apenas para
evitar carecircncias especiacuteficas mas tambeacutem para aumentar a siacutentese proteica promovendo
o anabolismo Deste modo os aa acumulados satildeo usados na siacutentese proteica reduzindo
os niacuteveis dos fluiacutedos extracelulares(34)
A) FASE AGUDA
Havendo suspeita de Leucinose e enquanto se espera a confirmaccedilatildeo atraveacutes do
aminograma (sangue e urina) eacute necessaacuterio iniciar rapidamente uma alimentaccedilatildeo
hipercaloacuterica e isenta de AACR(24)
Existem dois aspectos na gestatildeo da crise metaboacutelica aguda
- remover rapidamente os metabolites toacutexicos
- minimizar o estado cataboacutelico eou promover o anabolismo
Uma marcada acumulaccedilatildeo de AACR e seus cetoaacutecidos leva a uma deterioraccedilatildeo
grave das funccedilotildees cerebrais A recuperaccedilatildeo cliacutenica natildeo eacute possiacutevel ateacute que se reverta o
catabolismo(5) Raramente uma crianccedila sobrevive senatildeo for tratada de forma eficaz na
fase inicial da doenccedila11 Cria-se uma situaccedilatildeo ameaccediladora de vida sendo imperativo um
tratamento agressivo(5)
Para evitar o catabolismo eacute necessaacuterio reintroduzir logo que possiacutevel um aporte
caloacuterico e proteico suficiente e prevenir a carecircncia de Val e lle(14) Quando o aporte caloacuterico
eacute insuficiente desencadeia-se catabolismo endoacutegeno que faz com que se produzam mais
metabolites toacutexicos Eacute indispensaacutevel travar este processo administrando precocemente
calorias necessaacuterias para facilitar o anabolismo que favoreceraacute a depuraccedilatildeo endoacutegena5
Eacute habitual que na forma claacutessica com a supressatildeo dos trecircs AACR da dieta se consiga
baixar os niacuteveis de Ile e Vai para valores normais A Leu por sua vez tambeacutem diminui
Leucinose
24
mas para valores acima dos considerados normais e mais tardiamente125 O controlo
intensivo dos valores dos AACR no iniacutecio desta doenccedila eacute fundamental sendo que a Leu
He e Vai devem manter-se dentro de paracircmetros que evitem catabolismo proteico
endoacutegeno uma vez que se um deles diminui para valores inferiores ao limite miacutenimo o
catabolismo protaacuteco leva ao aumento dos outros dois(11
Estes doentes tecircm anorexia e dificuldades alimentares muito frequentes
necessitando em certos casos de alimentaccedilatildeo enteacuterica contiacutenua ou mesmo
gastrostomia(4)
O anabolismo tem um papel importante na desintoxicaccedilatildeo dos pacientes e pode
ser estimulado com administraccedilatildeo enteacuterica contiacutenua de suplementos energeacuteticos uma
formula isenta de AACR e re-introduccedilatildeo atempada de Val e lle(35) Vaacuterios autores referem
a incapacidade de algumas crianccedilas se alimentarem por via oral ou sonda nasogaacutestrica
Nestes casos o uso de nutriccedilatildeo parenteacuterica parece ser um meio efectivo para atenuar o
desequiliacutebrio metaboacutelico e prevenir o uso de procedimentos de remoccedilatildeo extra-renaisiacute36)
Isto pode ser conseguido pelo fornecimento intravenoso de misturas de aminoaacutecidos
isentas de AACR combinadas com glicose liacutepidos electroacutelitos e vitaminas proporcionando
uma nutriccedilatildeo equilibrada5
No entanto nos casos de descompensaccedilatildeo severa ou agravamento dos estados
cliacutenico e metaboacutelico a combinaccedilatildeo da nutriccedilatildeo parenteacuterica total com as teacutecnicas de
remoccedilatildeo de toacutexicos poderaacute tornar o tratamento mais eficaz(5)
A1 ) TRATAMENTO DIETEacuteTICO
Se existem muitas patologias em que o suporte nutricional eacute importante esta eacute
sem duacutevida uma delas5132033 Os pacientes com Leucinose tecircm uma dieta especial
apropriada agrave sua patologia que lhes vai providenciar nutrientes e energia suficientes
Leucinose
25
evitando a acumulaccedilatildeo de produtos toacutexicos e permitindo um crescimento e
desenvolvimento normais
O tratamento da Leucinose consiste basicamente em realizar uma dieta pobre em
AACR Exclui-se da dieta todos os alimentos ricos em proteiacutenas (como carnes de
qualquer espeacutecie leite e derivados ovos leguminosas determinados cereais) e alimentos
industrializados de composiccedilatildeo desconhecida ou com ingredientes natildeo permitidos
A terapia dieteacutetica foi usada pela primeira vez na Inglaterra A gelatina foi escolhida
como fonte de AACRs devido ao seu conteuacutedo relativamente baixo (Leu36 lie 16
Val28) e foi dada com um suplemento de caseiacutena hidrolizada da qual a maioria dos
AACRs haviam sido removidos(5)
Nos Estados Unidos Snydemnan e os seus colaboradores desenvolveram uma
foacutermula sinteacutetica na qual a necessidade em proteiacutena foi fornecida na forma de uma mistura
de aa individuais baseada na composiccedilatildeo em aa do leite materno isenta de AACRs
Para providenciar os restantes nutrientes foram usados hidratos de carbono gordura e
uma mistura de minerais e vitaminas Esta dieta possibilitou ajustar a ingestatildeo de cada
AACR segundo os niacuteveis plasmaacuteticos de cada indiviacuteduo Desde entatildeo e com o
desenvolvimento tecnoloacutegico tecircm sido desenvolvidas foacutermulas comerciais para a
Leucinose baseadas na foacutermula de Snydemnan (5) O uso destas foacutermulas de aa isentas
de AACR eacute ideal e reveste-se de maacutexima importacircncia para o controlo metaboacutelico da
doenccedila34
Necessidades proteicas e energeacuteticas
Segundo um estudo realizado por Snyderman et ai com crianccedilas normais
verificou-se que o aminograma plasmaacutetico respondia a alteraccedilotildees na ingestatildeo proteica
Comparando o aminograma plasmaacutetico da ingestatildeo de 3-35gKgdia com o aminograma
da baixa ingestatildeo proteica (11-15gkgdia) observou-se uma diminuiccedilatildeo dos niacuteveis
Leucinose
26
plasmaacuteticos em vaacuterios aa entre eles os AACR pelo contraacuterio grandes ingestotildees proteicas
(9gKgdia) resultavam num aumento da maioria dos aa especialmente dos AACR(37)
O aporte proteico da dieta provem de foacutermulas de aa isentas de AACR e numa
fase posterior de alimentos pobres em proteiacutenas13
Os requisitos energeacuteticos variam amplamente e podem ser superiores ao normal
para assegurar que os aa essenciais natildeo sejam degradados para providenciar energia
ou azoto para a biossiacutentese de metabolites azotados Ainda que controverso o objectivo eacute
fornecer algum azoto adicional e outros aa essenciais e natildeo-essenciais para promover
um efeito anaboacutelico de forma a poupar a proteiacutena13
A reduccedilatildeo da ingestatildeo energeacutetica abaixo das necessidades individuais resulta na
diminuiccedilatildeo da velocidade de crescimento e desequiliacutebrios metaboacutelicos
As necessidades energeacuteticas satildeo obtidas atraveacutes de alimentos foacutermulas especiais
de aa suplementadas de gordura e hidratos de carbono
Os alimentos satildeo introduzidos de acordo com as recomendaccedilotildees normais da
alimentaccedilatildeo respeitando-se a quantidade diaacuteria de AACR determinada A necessidade de
Leu eacute bem menor do que para indiviacuteduos sem a doenccedila e eacute determinada de acordo com o
peso idade e sensibilidade da crianccedila a este aminoaacutecido
Prescriccedilatildeo de micronutrientes
Se a dieta instituiacuteda for deficiente em micronutrientes deve ser suplementada com
preparaccedilotildees comerciais apropriadas
Prescriccedilatildeo de aacutegua
A concentraccedilatildeo apropriada das misturas eacute aproximadamente 07-09Kcalml e a
osmolaridade medida ou calculada deve ser inferior a 450mosmolKg para prevenir a
desidrataccedilatildeo dos doentes que poderatildeo ter uma capacidade renal de concentraccedilatildeo baixa
e natildeo tolerar formulas hiperosmolares(13)
Leucinose
27
A2) OUTROS TRATAMENTOS
Existem para aleacutem do tratamento dieteacutetico outros procedimentos para o
tratamento do estado cataboacutelico na Leucinose e promoccedilatildeo do anabolismo(5) Uma vez
que a depuraccedilatildeo renal eacute pobre e a hidrataccedilatildeo por si soacute natildeo eacute suficiente eacute necessaacuterio
recorrer agraves teacutecnicas extracorporais831)
URATAMENTO DEPURADOR EXOacuteGENO]
A fase aguda destas doenccedilas eacute uma autecircntica urgecircncia vital em que os resultados
finais dependem da eliminaccedilatildeo imediata de neurotoacutexicos acumulados438 39) O uso isolado
do tratamento nutricional proporciona normalmente uma remoccedilatildeo endoacutegena lenta da Leu
e outros AACR e respectivos CACR levando a um aumento do risco de dano
cerebral(3538) A associaccedilatildeo de outras teacutecnicas como a diaacutelise permite a remoccedilatildeo mais
raacutepida dos metabolitos toacutexicos Desta forma o recurso a teacutecnicas extracorporais eacute
praticamente constante uma vez que estes procedimentos diminuem rapidamente os
metabolitos toacutexicos(38) especialmente quando o diagnoacutestico natildeo eacute feito precocemente e a
situaccedilatildeo clinica do paciente eacute critica24 No caso de descompensaccedilatildeo severa estas
teacutecnicas tornam-se indispensaacuteveis para proteger a crianccedila de danos neuroloacutegicos
cerebrais permanentes39
1 - Diaacutelise peritoneal
Para a remoccedilatildeo de metabolitos a diaacutelise peritoneal foi usada pela primeira vez em
1969 com uma significativa progressatildeo do estado neuroloacutegico A vantagem da diaacutelise
peritoneal eacute a de ser relativamente simples de implementar(38)
As soluccedilotildees de diaacutelise recomendadas por Ogier de Baunly et ai satildeo compostas por
soro glicosado isotoacutenico (15) e bicarbonato (40meqL) 40-50mlKgh Haacute que vigiar o
Leucinose
28
aparecimento de desequiliacutebrios hidroelectroliacuteticos ou hiperglicemia Se se produz uma
hiperhidrataccedilatildeo teraacute que se adicionar mais glicose ao liquido de diaacutelise
(3g100mL=100mOsmL) A absorccedilatildeo de glicose do liacutequido de diaacutelise estima-se em 200-
400mgKgh pelo que se provoca uma hiperglicemia teraacute que se administrar insulina5
2 - Exsanguinotransfusatildeo
Natildeo elimina por completo os toacutexicos do organismo sobretudo se a duraccedilatildeo eacute curta
e o volume eacute pequeno Tem efeito transitoacuterio Por tudo isto deve associar-se a outras
medidas de promoccedilatildeo de anabolismo eou a tratamentos de depuraccedilatildeo5
3-Hemodiaacutelise
Eacute sem duacutevida a mais eficiente Sendo raacutepida e efectiva permite a introduccedilatildeo da
alimentaccedilatildeo enteacuterica precocemente No entanto precisa de equipamento especializado e
material adaptado ao receacutem-nascido Esta teacutecnica pode ser reservada para pacientes com
edema cerebral anomalias cardiovasculares ou desequiliacutebrios renais que podem afectar a
sobrevivecircncia34
4 - Hemofiltraccedilatildeo hemodiafiltraccedilatildeo
Satildeo efectivos em receacutem-nascidos com instabilidade hemodinacircmica falecircncia
multiorgacircnica e hipercatabolismo Natildeo haacute risco de hiperhidrataccedilatildeo Necessita de uma
equipa especializada(5)
A diaacutelise eacute um processo tecnicamente mais faacutecil mas menos efectivo que a
hemodiaacutelise e hemofiltraccedilatildeo36 Tecircm sido sugeridas algumas complicaccedilotildees com o uso da
diaacutelise peritoneal nos pacientes com Leucinose que incluem desidrataccedilatildeo e perda de
proteiacutenas para o dialisado
Foram comparadas as transfusotildees singulares com transfusotildees muacuteltiplas
Aparentemente as transfusotildees muacuteltiplas satildeo mais bem sucedidas visto que as singulares
Leucinose
29
registaram efeitos terapecircuticos transitoacuterios Nalguns casos a Leu aumentou rapidamente e
os pacientes morreram36
Estes procedimentos invasivos satildeo bastante efectivos na reduccedilatildeo de AACR e seus
cetoaacutecidos de niacuteveis bastante elevados (3 - 5mM) para 1mM aproximadamente Contudo
satildeo pouco efectivos a baixar para valores inferiores a 1mM(38)
Paralelamente a estes processos satildeo necessaacuterios alguns cuidados tais como(4)
- hidrataccedilatildeo conveniente (soros intravenosos)
- restabelecimento do equiliacutebrb bioloacutegico
- utilizaccedilatildeo de cofactores apropriados
- prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo
Uma nutriccedilatildeo adequada eacute indispensaacutevel para o ecircxito das medidas de depuraccedilatildeo
exoacutegena(38) A maioria dos artigos publicados sugere o uso das teacutecnicas extracorporais
combinadas com ingestatildeo caloacuterica adequada(35)
Apesar de nalguns casos ser sugerido que apenas com tratamento nutricional
tenham obtido bons resultados173438 alguns autores satildeo da opiniatildeo que as teacutecnicas
extracorporais deveriam ser usadas apenas em casos seleccionados ou seja quando o
diagnoacutestico tivesse sido feito apoacutes 8-10 dias de vida e houvesse perigo de vida(17) Isto
porque estas teacutecnicas contecircm riscos - infecccedilatildeo aumento de catabolismo17 e obstruccedilatildeo
intestinal8 - e tambeacutem porque o seu sucesso depende da experiecircncia de quem as utiliza
Satildeo teacutecnicas que natildeo podem ser usadas durante muito tempo17
Nas crianccedilas em que a diagnose eacute feita nos primeiros 3 dias de vida antes de
desenvolver uma crise metaboacutelica severa a terapia nutricional agressiva pode eliminar a
necessidade de procedimentos invasivos38 Na praacutetica geralmente eacute necessaacuteria a
alimentaccedilatildeo enteral contiacutenua ou a nutriccedilatildeo parenteacuterica seja em monoterapia (nos casos
Leucinose
30
de descompensaccedilatildeo metaboacutelica moderada) seja em simultacircneo com a depuraccedilatildeo extrashy
renal nos casos de descompensaccedilatildeo severa(5)
[TERAPIA COM TIAMINA]
Em estudos realizados com crianccedilas verificou-se uma resposta agrave terapecircutica com
tiamina com reduccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica e urinaacuteria de AACR e CACR
respectivamente11
Doses farmacoloacutegicas de tiamina - 10-1000mgd - em conjunto com a restriccedilatildeo da
ingestatildeo proteica pode ser efectivo na prevenccedilatildeo de episoacutedios de cetoacidose nos
pacientes com Leucinose sensiacutevel agrave tiamina(5) O uso de tiamina num miacutenimo de 3
semanas poderaacute melhorar a toleracircncia nalguns pacientes13 Poreacutem eacute pouco provaacutevel
que grandes doses orais de tiamina sejam absorvidas Para conseguir os efeitos
desejados eacute necessaacuteria uma administraccedilatildeo parenteacuterica(11)
Como proposta para explicar a resposta agrave tiamina pode-se apresentar o seguinte
argumento aumentando a ingestatildeo de tiamina a concentraccedilatildeo de tiamina pirofosfato
intracelular aumenta e satura os locais de ligaccedilatildeo da componente descarboxilase (E-ia) do
complexo BCKD O complexo eacute submetido a uma alteraccedilatildeo na conformaccedilatildeo ficando mais
resistente agrave degradaccedilatildeo bioloacutegica e aumenta a sua actividade actual prolongando a semi-
vida bioloacutegica Assumindo que os pacientes tecircm um mecanismo normal para absorccedilatildeo de
tiamina e conversatildeo em tiamina pirofosfato as diferenccedilas na resposta cliacutenica reflecte a
capacidade da tiamina pirofosfato se ligar e estabilizar o complexo(2940)
Segundo Fernhoff et ai apoacutes a diagnose de Leucinose todas as crianccedilas devem
iniciar a tiamina (10-20mgKgdia) aliada a uma dieta restrita em AACR A resposta
bioquiacutemica ocorre agraves 3-4 semanas apoacutes o inicio da terapecircutica40
Leucinose
31
[INSULINA]
A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a
insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas
Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea
pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi
posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh
associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com
insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste
tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)
[ALANINA]
A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo
dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)
Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas
Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades
energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)
URANSPLANTE]
O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa
esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de
alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico
precoceiacute24)
B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO
Leucinose
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56
O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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1
RESUMO
Eacute propoacutesito desta monografia desenvolver o tema Leucinose fazendo referecircncia
agraves anomalias bioquiacutemicas agraves vaacuterias formas de apresentaccedilatildeo aos sintomas aos meacutetodos
de diagnostico e ao tratamento Ao focar a perspectiva nutricional como parte integrante
do tratamento do doente pretendo salientar a importacircncia da alimentaccedilatildeonutriccedilatildeo no
sucesso do tratamento desta patologia Se o suporte nutricional for adequado agraves
necessidades do doente e correctamente monitorizado a probabilidade de haver danos
irreversiacuteveis eacute muito menor e maior a recuperaccedilatildeo
INTRODUCcedilAtildeO
As Doenccedilas Metaboacutelicas Hereditaacuterias (DMH) satildeo causadas por erros inatos do
metabolismo e classicamente resultam da falta de actividade de uma ou mais enzimas
especiacuteficas ou defeitos no transporte de proteiacutenas1
As vaacuterias doenccedilas metaboacutelicas podem dividir-se em trecircs grupos(2)
- Grupo dos deacutefices energeacuteticos
- Grupo das moleacuteculas complexas
- Grupo das intoxicaccedilotildees
Neste uacuteltimo grupo incluem-se as aminoacidopatias cujos sinais cliacutenicos resultam
de um bloqueio metaboacutelico com interrupccedilatildeo da via de degradaccedilatildeo e acumulaccedilatildeo no
sangue eou urina de produtos do metabolismo intermeacutedio
A falha no diagnoacutestico nas DMH deve-se a uma seacuterie de factores
Leucinose
2
(1) Satildeo consideradas individualmente raras e tecircm apresentaccedilotildees bastante
inespeciacuteficas levando muitos meacutedicos agrave pesquisa dessa etiologia somente quando
as causas mais frequentes foram afastadas e por consequecircncia o diagnoacutestico
efectua-se por regra tardiamente(3)
(2) As amostras de urina e sangue para investigar um erro metaboacutelico tecircm um
momento certo para serem colhidas
(3) Muitas doenccedilas metaboacutelicas produzem somente anomalias intermeacutedias por vezes
difiacuteceis de correlacionar com a doenccedila(1)
Embora possam surgir em qualquer idade as primeiras manifestaccedilotildees das
doenccedilas metaboacutelicas ocorrem geralmente de forma suacutebita no periacuteodo neonatal Os
pacientes apresentam sintomas graves que muitas vezes evoluem rapidamente para a
morte(1)
Eacute importante que os pediatras estejam sensibilizados para a existecircncia destas
doenccedilas para que o diagnoacutestico e o tratamento possam ser o mais precoces possiacutevel(4)
De contraacuterio a demora traduz-se normalmente em danos irreparaacuteveis para o sistema
nervoso central (SNC) da crianccedila(3)
Os aminoaacutecidos de cadeia ramificada - Leucina (Leu) Isoleucina (Ile) e Valina
(Vai) - satildeo aminoaacutecidos essenciais em cujo catabolismo se descrevem pelo menos onze
doenccedilas metaboacutelicas As patologias mais frequentes satildeo a acidemia metilmaloacutenica
propioacutenica e isovaleacuterica e a Leucinose
A Leucinose eacute uma desordem com consequecircncias ameaccediladoras da vida Contudo
eacute uma patologia controlaacutevel se houver uma monitorizaccedilatildeo e adesatildeo agraves restriccedilotildees
alimentares4
Leucinose
3
METABOLISMO DOS AMINOAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Os trecircs aminoaacutecidos - Leu lie Vai - (Figurai) satildeo classificados como
aminoaacutecidos de cadeia ramificada (AACR) e satildeo essenciais visto que o organismo natildeo os
consegue sintetizar sendo obrigado a obte-los atraveacutes da alimentaccedilatildeo(56)
Valina iacutesateucina Leucina
Fig 1 - Aminoaacutecidos de Cadeia Ramificada Adaptado de Willis RC Maple syrup urine disease Modem Drug Discovery 2002 5(3)56
As proteiacutenas do organismo renovam-se constantemente resultando do seu
catabolismo aminoaacutecidos (aa) que seratildeo reutilizados para a siacutentese de novas proteiacutenas
Os aa em excesso natildeo se armazenam na forma de proteiacutenas podendo ser
usados como fonte energeacutetica
O grupo ot-amina eacute removido e o esqueleto carbonado eacute convertido num
metabolite intermeacutedio A maioria dos grupos amina satildeo convertidos em ureia que eacute
excretada na urina enquanto os esqueletos carbonados satildeo transformados em Acetil
CoA Acetoacetil CoA Piruvato ou num dos metabolites intermeacutedios do Ciclo de Krebs^
(Figura 2)
Metabolicamente os aa podem classificar-se em Cetogeacutenicos e Glicogeacutenicos
Os aa cetogeacutenicos satildeo degradados em Acetil CoA e Acetoacetil CoA podendo originar
corpos cetoacutenicos Por contraste os aa que satildeo degradados ateacute Piruvato ou num dos
intermeacutedios do Ciclo de Krebs satildeo designados de glucogeacutenicos A designaccedilatildeo deve-se ao
Leucinose
facto deles poderem ser convertidos em Fosfoenolpiruvato (gluconeogeacutenese) e este em
glicose Os aa glucogeacutenicos satildeo fundamentais a niacutevel hepaacutetico para a regulaccedilatildeo de
glicose plasmaacutetica durante o jejum
Gkicose
bull iacutesoteuetne j -feueins- -|
| Tryptophan] Pyruvate 1--^5-3
Leucine Lysine
|PWenyl8iarstisect] fryptopfraa y Tyrosine i
PhosphoenoS-
pyruvatft
x
Acetyl CoA = = Acetoacetyi CoA
bull- Oxaloacetate
[ Fumarate
XX
i Citrate
Succinyl CoA
a Keto giutarate
Fig 2 - Ciclo de Krebs e a utilizaccedilatildeo metaboacutelica dos esqueletos carbonados dos aminoaacutecidos cetogeacutenicos (rectacircngulos claros) eou glicogeacutenicos(rectacircngulos escuros) I n Stryer L Amino acid degradation and the Urea Cycle InBiochemistry 4 ed New York WH Freeman and Company 1995 n 638
Segundo esta classificaccedilatildeo a Leu eacute um aa cetogeacutenico a Vai eacute glucogeacutenico e a He
eacute simultaneamente cetogeacutenico e glucogeacutenico
A Leu eacute transaminada ao a-cetoaacutecido correspondente - a-Cetoisocaproato (Figura
3 - copy) Este eacute descarboxilado oxidativamente a Isovaleril CoA pelo complexo enzimaacutetico
designado desidrogenase dos cetoaacutecidos de cadeia ramificada (BCKD do inglecircs
branched chain keto acid dehydrogenase) (Figura 3 - (2)) O Isovaleril CoA eacute
desidrogenado para produzir (3-Metilcrotonil CoA que por carboxilaccedilatildeo forma 0-
Leucinose
Metilglutaconil CoA com consumo de um ATP(Figura 3 - (3)) O p-Metilglutaconil CoA eacute
hidratado para formar 3-Hidroxi-3-metilglutaril CoA que origina Acetil CoA e
Acetoacetatow
-
CHa
t e u a n e
4 0
-CHraquo-Ccedil~C30H
bull-bull- CcedilMlaquo NHi
tsoteuclne -
CM S CH-CH-COOacute
O Iacute Iacute2
e Crt-C-POOl
- e t o i raquo o c a p r ocirc iacute c ac id araquollteta-fJ-methylvraquoterlc a d d laquo k e t o iacute s o v a l e r l c laquocttt
Mitochondrial BCKO Complex
IacuteX3N CWa
CH-eHj-C--CoA
I s o v a l a r y t - C o A
Ccedil H Iuml X Iuml GsCH-O-CucircA CH 3 j l - m e l h y l c r o t o n y i - C o A
$ o laquo
Acetyl -CoA bull 4-
Acotoacet ic acid
cuso CHT-CH jv-CH-CmdashCo A
a-methylbutyryl-CoA
T i g l y l - C o A
O CH c-gt-CoA
A cety l -C laquoA
+
-HOOC-Oiacute sr-JtJiijicirc--ltiuml~Ce
Succ iny l -CoA
CIcirc+-0mdashCo
I s o b u t y r y l - C o A
0
M e t h y l c r y l y - C o A
bulldiams o
KpCcediliCcedil-OH i CHs-CmdashcopySA-
S u c c i n y l - C o A
Fig3 Degradaccedilatildeo cataboacutelica dos aminoaacutecidos de cadeia ramificada In Chuang DT Shih VE Maple syrup urine disease (Branched-chain ketoaciduria) In Scriver CR Beaudet AL Sly WS Valle D editors The metabolic and molecular bases of inherited disease 8th ed New York Mcgnaw+i 2001 p 1973
Embora a transaminase da Vai seja diferente da Leu e lie os passos de
degradaccedilatildeo da Val e Ile satildeo semelhantes aos da leucina Os trecircs aa satildeo inicialmente
Leucinose
6
transaminados originando os seus a-cetoaacutecidos correspondentes que em seguida satildeo
descarboxilados oxidativamente pela BCKD para produzir um derivado da CoA
A He produz Acetil CoA e Propionil CoA e a Vai produz C02 e Propionil CoA O
Propionil CoA eacute metabolizado a Succinil CoA(8) (Figura 3)
Foi observado que depois da ingestatildeo de proteiacutena os AACR contribuiacuteam com
mais de 60 para o aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica dos aminoaacutecidos Os aa satildeo
metabolizados pelo musculo esqueleacutetico como uma fonte de energia alternativa sendo
tambeacutem oxidados activamente no rim coraccedilatildeo tecido adiposo e ceacuterebro No fiacutegado os a-
cetoaacutecidos derivados dos AACR satildeo rapidamente catabolizados para produzir corpos
cetoacutenicos e Succinil-CoA O tecido adiposo e muacutesculo utilizam Acetil CoA produzida a
partir da Leu para a siacutentese de aacutecidos gordos de cadeia longa e colesterol
A Leu parece ter tambeacutem um importante papel na promoccedilatildeo de siacutentese proteica
inibindo a sua degradaccedilatildeo e estimulando a secreccedilatildeo de insulina(5)
LEUCINOSE
O interesse pela Leucinose comeccedilou em 1954 por Menkes et al com a descriccedilatildeo
cliacutenica de uma famiacutelia em que quatro dos seis filhos morreram Uma caracteriacutestica comum
era o odor a accediluacutecar queimado da urina(9)
A Leucinose eacute um distuacuterbio no metabolismo dos aminoaacutecidos de cadeia ramificada
(AACR) - Leu Ile e Vai - caracterizada por elevadas quantidades destes aminoaacutecidos e
seus a-cetoaacutecidos correspondentes que se acumulam nos fluidos corporais Para aleacutem da
toxicidade para o SNC a acumulaccedilatildeo destas substacircncias produz um odor muito peculiar
que daacute o nome agrave doenccedila - Maple syrup urine disease
Leucinose
E causada por uma deficiecircncia da desidrogenase dos a-cetoaacutecidos de cadeia
ramificada(101112lt13)
A Leucinose representa-se por um modelo simples esquemaacutetico (Figura 4)
PROTEIacuteNAS
ENDOacuteGENAS
ALIMENTACcedilAtildeO Proteiacutenas animais (Leucina=gtl 0) Proteiacutenas vegetais (Leucina=5)
S LEUCINA
Compartimento de difusatildeo Plasma - Tecidos
X ^
Eliminaccedilatildeo passiva = 0
Fig4 Leucinose modelo fisiopatoloacutegico Adaptado de Ricour C Ghisof J Rutet G Goulet O Nutrition et maladies heacutereacuteditaires du metabolism In Traiteacute de Nutrition Pediatrique Paris MaloineEacutediteur 1993 p800
Quando existe um estado de equiliacutebrio metaboacutelico (ou seja a taxa de Leu eacute
estaacutevel) podemos escrever a seguinte equaccedilatildeo(14)
Q = B + l - S + Ox
Em que
Q -gt Turnover da Leucina
B -gt Catabolismo endoacutegeno
I -gt Aporte proteico exoacutegeno
Leucinose
8
S -gt Siacutentese proteica endoacutegena
Ox -gt Oxidaccedilatildeo da Leucina
O Q ou turnover da leucina eacute um processo ciacuteclico com anabolismo no periacuteodo
de alimentaccedilatildeo (pos-prandial) e catabolismo durante o jejum (pos-absorccedilatildeo)(15)
Existem diferenccedilas consideraacuteveis entre as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de aa apoacutes
jejum nocturno e apoacutes uma refeiccedilatildeo As concentraccedilotildees de AACR satildeo normalmente
superiores apoacutes o jejum comparativamente ao periacuteodo pos-prandial As alteraccedilotildees
diurnas dos AACR plasmaacuteticos dos doentes com Leucinose satildeo opostas agraves dos
indiviacuteduos normais Este facto deve-se agrave entrada de AACR proveniente do catabolismo
proteico durante o jejum que na Leucinose natildeo conseguem ser oxidados e aumentam
Pelo contraacuterio os indiviacuteduos normais apresentam concentraccedilotildees reduzidas de
AACR no plasma durante o jejum porque o requisito obrigatoacuterio de oxidaccedilatildeo de aa eacute
maior que a entrada de proteiacutena no plasma1516)
Nos indiviacuteduos normais a Leu eacute removida do plasma atraveacutes da sua utilizaccedilatildeo para
siacutentese proteica ou atraveacutes da oxidaccedilatildeo Nos indiviacuteduos com Leucinose claacutessica a
oxidaccedilatildeo Ox eacute insignificante e a excreccedilatildeo urinaacuteria da Leu eacute miacutenima(517) A taxa
plasmaacutetica de Leu eacute reflexo do equiliacutebrio entre ingestatildeo proteica alimentar I siacutentese
proteica S e catabolismo proteico B(1718)
Na Leucinose o aporte de Leu proveniente da alimentaccedilatildeo e do catabolismo natildeo
poderaacute exceder a quantidade de Leu necessaacuteria agrave siacutentese proteica ou seja a toleracircncia agrave
Leu depende de dois paracircmetros
1 rapidez de siacutentese proteica
2 rapidez da proteoacutelise
Com a idade as necessidades proteicas e de aa essenciais diminuem porque a
taxa de crescimento diminui(18)
Leucinose
9
O defeito enzimaacutetico resulta num marcado aumento de cetoaacutecidos no plasma
urina e liquido cerebrospinal1319) Devido agrave reversibilidade da transaminaccedilatildeo os AACR
tambeacutem se acumulam e originam concentraccedilotildees anormais no plasma e urina(1119)
Tabela 1 CONCENTRACcedilAtildeO DE AACR NO PLASMA DE LEUCINOSE NAtildeO TRATADA
Aminoaacutecido Concentraccedilatildeo (jimolL)
Valina 500-1800
Isoleuaacutena 200-1300
Leucina 500-5000
Aloisoleucina Traccedilo-300
Adaptado de Nyhan WL Ozand PT editors Atlas of Metabolic Diseases London Chapman amp Hall 1999 p142
Eacute caracteriacutestica da Leucinose a marcada elevaccedilatildeo de Leu quando comparada com
os outros dois aa daiacute que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu seja um criteacuterio importante
para a monitorizaccedilatildeo durante o tratamento A explicaccedilatildeo estaacute no metabolismo dos
cetoaacutecidos
S Cetoaacutecido da valina (aacutecido a-cetoisovaleacuterico) converte-se principalmente no
hidroxi derivado excretando-se como tal
S Cetoaacutecido da isoleucina ( aacutecido a-ceto-p-metjlvaleacuterico) sofre uma seacuterie de
passos metaboacutelicos dando origem agrave aloisoleucina produto que se encontra elevado nesta
doenccedila
S Cetoaacutecido da leucina (aacutecido a-cetoisocaproico) por transaminaccedilatildeo volta a
formar Leu porque a transaminaccedilatildeo realiza-se nos dois sentidos tanto para formar
cetoaacutecidos do aa como o inverso(101920) A Val e He estimulam a transaminaccedilatildeo de oc-
cetoisocaproato em ceacutelulas pancreaacuteticas e inibem o efeito libertador de insulina dos
cetoaacutecidos Isso explica a normal ausecircncia de a hipoglicemia na Leucinose(5)
Leucinose
10
Os a-cetoaacutecidos da Leu e lie estatildeo normalmente em maiores quantidades que os
hidroxiaacutecidos correspondentes1119 Em contraste o aacutecido 2-hidroxivaleacuterico estaacute
normalmente presente em concentraccedilatildeo mais elevada que o seu a-cetoaacutecido(19)
A tautomerizaccedilatildeo da He resulta na formaccedilatildeo de aloisoleucina(13) Eacute um marcador de
diagnostic tanto da forma claacutessica como das formas variantes212223gt Poreacutem mesmo
com valores de Leu elevados a Leucinose poderaacute natildeo ser detectada ateacute ao sexto dia de
vida(5)
Apesar das concentraccedilotildees demasiado baixas a aloisoleucina eacute um constituinte
normal do plasma humano(23) Este produto de acumulaccedilatildeo da He foi inicialmente
confundido com a metionina surgindo alguma confusatildeo no tratamento2122) A
aloisoleucina natildeo eacute usada na siacutentese proteica eacute invariavelmente encontrada no sangue
devido agrave excreccedilatildeo renal ser bastante lenta(1321) Geralmente os valores aumentados de
aloisoleucina persistem mesmo quando as concentraccedilotildees de isoleucina satildeo baixos(23)
Segundo um estudo realizado(23) a presenccedila de aloisoleucina sendo caracteriacutestica
da Leucinose nunca foi valorizada em termos quantitativos No mesmo estudo(23) indiciam
como valor referecircncia 5pmolL para a detecccedilatildeo de Leucinose
Administraccedilatildeo individual de AACR a pacientes com Leucinose revelou que a Leu
aumentada estava associada ao aparecimento de sintomas neuroloacutegicos enquanto que o
aumento de lie soacute intensificava o odor caracteriacutestico a caramelo da urina(524) Este odor
doce proveacutem do composto 45-dimetil-3-hidroxi-2[5H]-furanona tambeacutem designado por
sotolona(25) A Vai natildeo tem normalmente qualquer efeito cliacutenico evidente(524)
Entre os vaacuterios metabolites o par Leuaacutecido a-Cetoisccaproico eacute aparentemente o
mais toacutexico(13) Colocou-se a possibilidade do a-Cetoisocaproico ser mais toacutexico para o
SNC que a Leu sugerindo a necessidade de ser aperfeiccediloada a monitorizaccedilatildeo dos a-
cetoaacutecidos relativamente aos aminoaacutecidosiacute10)
Leucinose
11
GENEacuteTICA
A Leucinose eacute um distuacuterbio monogeacutenico com padratildeo de heranccedila autossoacutemica
recessiva11) Estima-se que a frequecircncia mundial seja de 1185000 (indui as vaacuterias formas
de Leucinose) embora entre populaccedilotildees consanguiacuteneas seja mais comum tal como na
comunidade dos Menonistas da Penilsilvacircnia onde a incidecircncia eacute de 1760(9)
A forma claacutessica da Leucinose estaacute em todo o mundo em todos os grupos
eacutetnicos(5) e distribuiacuteda igualmente entre os sexos(26) Cerca de 75 dos afectados sofrem
da forma claacutessica(13)
A identificaccedilatildeo da Leucinose eacute importante para o aconselhamento geneacutetico e para
tornar possiacutevel o diagnoacutestico preacute-natal numa futura gravidez(524)
Alguns dados gerais da histoacuteria da famiacutelia podem ajudar a identificar a crianccedila
portadora Leucinose de manifestaccedilatildeo aguda A ocorrecircncia num irmatildeo ou irmatilde
previamente afectado por um quadro cliacutenico semelhante deve ser considerada um factor
de risco tal como a existecircncia de consanguinidade entre os pais do paciente3
ESTRUTURA E FUNCcedilAtildeO DO COMPLEXO ENZIMAacuteTICO DESIDROGENASE DOS CETOAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
A BCKD eacute uma heteroproteiacutena complexa localizada na superfiacutecie interior da
membrana interna da mitococircndria que compromete os a-cetoaacutecidos no seu
percurso cataboacutelico(1327) Mutaccedilotildees nucleares herdadas nos humanos diminuem a
actividade deste complexo que resulta na Leucinose(27) O progresso na
compreensatildeo das consequecircncias bioquiacutemicas das mutaccedilotildees da Leucinose tem
sido lento devido agrave sua complexidade e pouca abundacircncia do complexo
enzimaacutetico nos tecidos (5)
Leucinose
12
A actividade enzimaacutetica tem sido medida em(11)
fiacutegado
rins
leucoacutecitos
cultivos celulares do fluido amnioacutetico e vilosidades corioacutenicas
Esta actividade natildeo estaacute uniformemente distribuiacuteda entre os vaacuterios oacutergatildeos e
tecidosiacute19)
O complexo BCKD nos mamiacuteferos tem 3 componentes cataliacuteticos (58111328)
- E ou componente descaibQXilase
O componente Ei tem 2 subunidades diferentes - Eia e Eip Possui o local
activo que liga a Pirofosfato de tiamina que eacute usada como coenzima(8)
Eg ou componente aciltransferase
O componente E2 forma o centro deste complexo tem 3 domiacutenios
distintos275
x O terminal N transporta um resiacuteduo lipoil-lisina na posiccedilatildeo 44
x O domiacutenio central E1 E3 liga-se tanto ao E1 como ao E3
x O terminal C forma uma estrutura cuacutebica sendo o local activo na
interface entre 2 subunidades adjacentes
Os 3 domiacutenios estatildeo ligados por regiotildees charneira flexiacuteveis que satildeo
sensiacuteveis agrave digestatildeo da protease
E3 ou componente desidrogenase
O componente E3 eacute partilhado pela Piruvato desidrogenase e a-
cetoglutarato desidrogenase(25)
Leucinose
13
E uma flavoproteiacutena com estrutura homodimeacuterica que aceita a metade lipoi
para a forma oxidada com NAD+ como receptor de electrotildees Eacute tambeacutem usada
nos complexos Piruvato e a-cetoglutarato desidrogenase
Em adiccedilatildeo aos componentes cataliacuteticos existem duas subunidades
reguladoras da actividade do complexo atraveacutes de um mecanismo reversiacutevel de
fosforilaccedilatildeodesfosforilaccedilatildeo a quinase - que inactiva o complexo - e a fosfatase - que faz
o contraacuterio(25)
Resumindo pelo menos seis proteiacutenas estatildeo envolvidas Eiltx EiP E2 E3 quinase
e fosfatase(29)
A heterogeneidade geneacutetica na Leucinose foi pela primeira vez sugerida pelos
estudos de Lyons et ai que podem agora ser explicados por mutaccedilotildees em diferentes
loci(25) Os genes para Eia EiP E2 e E3 foram isolados e localizados nos cromossomas
humanos(9) (Tabela 2)
Tabela 2 LOCALIZACcedilAtildeO DOS VAacuteRIOS COMPONENTES NOS CROMOSSOMAS
Componente Localizaccedilatildeo
Eia 19ql31-ql32
Eip 6p21-p22
E2 lp31 Es 7q31-q32
Adaptado de Peinemann F Danner DJ Maple Syrup Urine Disease 1954
to 1993 J Inher Metab Dis 1994 173-15
As mutaccedilotildees em qualquer um destes loci podem produzir o fenoacutetipo da
Leucinose(13)
Leucinose
14
A forma de Leucinose que afecta a populaccedilatildeo Menonista eacute devida a uma
substituiccedilatildeo da Asn porTyr-393 no gene Eia Esta mutaccedilatildeo impede a associaccedilatildeo normal
das subunidades Eia e EiP(5)
Tecircm sido feilas tentativas para relacionar fenoacutetipos cliacutenicos com mutaccedilotildees em
subunidades especiacuteficas(925)
Pacientes com Leucinose claacutessica
-diamstecircm mutaccedilotildees que afectem a E-iot E-iP ou E2
Pacientes que tecircm Leucinose Intermeacutedia
bull-tecircm mutaccedilotildees que afectem as subunidades E-ia e E-iP
Pacientes com deficiecircncia agrave resposta agrave tiamina e intermitente
-foram encontradas mutaccedilotildees na subunidade E2
Pacientes com deficiecircncia na E3
-raquo eacute causada por mutaccedilotildees no gene E3
Foi observado mais do que um fenoacutetipo cliacutenico em cada locus afectado Tal eacute
esperado porque diferentes mutaccedilotildees na mesma subunidade podem apresentar
diferenccedilas na estabilidade e na funccedilatildeo do polipeptiacutedeo levando aos vaacuterios graus de
manifestaccedilotildees cliacutenicas5
SINTOMAS
Os bebeacutes com Leucinose satildeo aparentemente normais apoacutes nascimento mas
geralmente permanecem assintomaacuteticos apenas durante alguns dias(611)
Os sintomas poderatildeo ter iniacutecio agraves primeiras horas ou mais tardiamente agraves
primeiras semanas de vida (Leucinose Claacutessica) Outras vezes podem ser adiados por
meses ateacute que um evento desencadeie o catabolismo(3)
Leucinose
15
Os sintomas iniciais incluem recusa alimentar voacutemitos letargia e agraves vezes
hipotonia marcada Parecem traduzir o que seria correspondente agrave irritabilidade das fases
iniciais de uma Encefalopatia aguda e agrave aversatildeo a algum componente da dieta que fosse
precursor de substacircncias toacutexicas Apesar das medidas terapecircuticas gerais a evoluccedilatildeo
destes sintomas costuma prosseguir para crises convulsivas perturbaccedilotildees ventilatoacuterias
coma e eventualmente morte(3)
Sobre estes sintomas gerais de Encefalopatia aguda podem-se sobrepor sinais
natildeo neuroloacutegicos que auxiliam na suspaacuteta de um erro inato do metabolismo de
manifestaccedilatildeo aguda(3) Concomitante com o iniacutecio dos sintomas os pacientes emitem um
odor intenso anormal a caramelo O cheiro pode-se encontrar no cabelo suor cerume e
urina(13)
_ _ _ CLASSIFICACcedilAtildeO
A variaccedilatildeo na idade de iniacutecio e na severidade tanto reflecte a existecircncia de
heterogeneidade aleacutelica nas mutaccedilotildees como pode ser consequecircncia da histoacuteria alimentar
do indiviacuteduo(3)
Esta doenccedila tem variantes de apresentaccedilatildeo Baseado no modo de apresentaccedilatildeo
cliacutenica e nas respostas bioquiacutemicas agrave administraccedilatildeo de tiamina os pacientes com
Leucinose podem ser divididos em cinco fenoacutetipos cliacutenicos e bioquiacutemicos(30)
- Claacutessico
- Intermeacutedia
- Intermitente
- Sensiacutevel agrave tiamina
- Deficiecircncia de E3
Leucinose
16
A caracterizaccedilatildeo dos casos variantes eacute por vezes difiacutecil devido agrave falta de criteacuterios
uniformes
LEUCINOSE CLAacuteSSICA
A Leucinose com iniacutecio neonatal eacute considerada uma forma claacutessica Representa a
forma mais comum e lambem a mais severa desta patologia(5)
Os receacutem nascidos aparentemente normais aquando o nascimento desenvolvem
sintomas normalmente entre o 4o e o 7o dia de vida (31) O aleitamento materno pode
retardar os primeiros sintomas para a segunda semana de vida(5) Letargia e diminuiccedilatildeo
da succcedilatildeo combinada com o baixo interesse na alimentaccedilatildeo satildeo os primeiros sinais Satildeo
seguidos de perda de peso e progressivos sinais neuroloacutegicos com alternacircncia de
hipertoniahipotonia Cetose e odor a accediluacutecar queimado satildeo evidentes neste periacuteodo
Nalguns casos eacute descrita a hipoglicemia mas natildeo eacute uma caracteriacutestica proeminente
Ataques seguidos de coma que poderaacute levar agrave morte se a patologia natildeo for tratada(11
A maioria dos pacientes natildeo tratados morre nos primeiros meses de vida das
crises metaboacutelicas recorrentes e por deterioraccedilatildeo neuroloacutegica precipitadas muitas vezes
por infecccedilatildeo ou outros stresss tais como a vacinaccedilatildeo ou cirurgia Os pacientes
sobreviventes sofrem de sequelas neuroloacutegicas incluindo atraso psicomotor posturas
distoacutenicas e convulsotildees31Mesmo com tratamento alguns pacientes morrem com edema
cerebral incontrolaacutevelp4)
A actividade do complexo BCKD nos linfoblastos ou fibroblastos da pele eacute
geralmente inferior a 2 do normal(520)
Os valores de AACR (principalmente de Leu) estatildeo aumentados no sangue fluiacutedo
cerebrospinal e urina Na Leucinose claacutessica 50 ou mais dos cetoaacutecidos de cadeia
ramificada (CACR) derivam da Leu(30)
Leucinose
17
Os 10-12 primeiros dias de vida consideram-se determinantes para estabelecer o
diagnostico da forma claacutessica Em idades posteriores os diagnoacutesticos tardios
acompanham-se de transtornos neuroloacutegicos irreversiacuteveis e mortalidade elevada24
LEUCINOSE INTERMEacuteDIA
Pode surgir a partir do periacuteodo de lactaccedilatildeo ateacute agrave infacircncia(30) Os pacientes com a
forma Intermeacutedia apresentam valores elevados e persistentes de AACR e episoacutedios de
cetoacidose mas natildeo apresentam sintomatologia severa no periacuteodo neonatal(24) A
actividade enzimaacutetica residual eacute normalmente superior agrave da forma claacutessica 3 - 30 do
normal(5)
O aumento de AACR e CACR no sangue e urina durante episoacutedios agudos pode
ser tatildeo prenunciado quanto o verificado na forma claacutessica(8) Os valores de leucina podem
situar-se no intervalo de 50-1000|umolL(4)
Os sintomas satildeo o baixo crescimento atraso no desenvolvimento psicomotor e
convulsotildees A encefalopatia eacute rara(30)
LEUCINOSE INTERMITENTE
Em 1961 Morris e colegas descreveram o primeiro paciente ( menina com 24
meses) com fenoacutetipo do tipo Intermitente Nesta paciente foram descritos episoacutedios
perioacutedicos de ataxia letargia e semi-coma apoacutes uma otite aos 16 meses O odor
caracteriacutestico verificou-se durante um destes episoacutedios e os valores aumentados de
AACR e CACR confirmaram o diagnoacutestico(5) Nesta forma de Leucinose ele pode ser difiacutecil
se as investigaccedilotildees adequadas natildeo forem executadas durante a fase aguda A
diagnoacutestico correcto eacute importante para um tratamento apropriado de forma a poder
prevenir posteriores episoacutedios8
Leucinose
18
A actividade do complexo BCKD varia entre os 5 e os 20 do normal(5)
Pacientes com a forma Intermitente mostram inicialmente um desenvolvimento
praticamente normal com crescimento e Ql normais Contudo estatildeo em risco de
descompensaccedilatildeo metaboacutelica aguda durante situaccedilotildees de stress como por exemplo
febres ou infecccedilotildees eou ingestatildeo excessiva de proteiacutena Enquanto assintomaacuteticos os
seus valores bioquiacutemicos satildeo normais Esta forma de Leucinose eacute caracterizada por
crises de ataxiacetoacidose(5) Episoacutedios de alteraccedilatildeo do comportamento podem progredir
para ataques e pasmos ou coma Alguns doentes morreram durante estes episoacutedios(5)
O prognoacutestico eacute bom apesar da descompensaccedilatildeo poder surgir em qualquer idade
e em situaccedilotildees inesperadas Os sintomas iniciais geralmente aparecem entre os 5 meses
e os 2 anos de idade em associaccedilatildeo com infecccedilotildees(8)
LEUCINOSE SENSIacuteVEL Agrave TIAMINA
Outra variante pode ser distinguida pelo facto de anomalias bioquiacutemicas serem
corrigidas pela administraccedilatildeo de elevadas doses de tiamina ou seja o aumento de AACR
normaliza com doses farmacoloacutegicas de tiamina mantendo uma ingestatildeo normal de
proteiacutenas(11)
A falta de criteacuterios uniformes nos processos terapecircuticos torna difiacutecil estabelecer o
grau de dependecircncia da tiamina Na generalidade estes pacientes natildeo tecircm a doenccedila
aguda neonatal e os sinais cliacutenicos satildeo semelhantes aos da Leucinose Intermedial5 Os
pacientes que respondem agrave tiamina satildeo heterogeacuteneos Tem sido administrada uma dose
entre os 10-1000mgdia de tiamina com sucesso limitado Nenhum paciente foi tratado
apenas com tiamina todos os pacientes tecircm sido tratados com terapia combinada
restriccedilatildeo alimentar de AACR e administraccedilatildeo de tiamina(5)
Leucinose
19
DEFICIEcircNCIA DE Eg
Eacute uma deficiecircncia rara O fenoacutetipo clinico eacute semelhante ao da Leucinose
Intermeacutedia mas eacute acompanhada por uma severa acidose laacutectica Os AACR estatildeo
comparativamente agrave forma claacutessica moderadamente aumentados(5)
O componente E3 de BCKD eacute comum para outros complexos como a Piruvato
desidrogenase e a a-cetoglutarato desidrogenase Por isso nestes pacientes tambeacutem
estatildeo aumentados o Lactato o Piruvato o a-cetoglutarato o a-hidroisovalerato e o a-
hidroxiglutarato Geralmente estaacute presente hiperalanineacutemia devido agrave acumulaccedilatildeo de
Piruvato(30)
FORMAS NAtildeO CLASSIFICAacuteVEIS
Para aleacutem das classificaccedilotildees referidas existem ainda as formas natildeo classificaacuteveis
que ocorrem em famiacutelias com diferentes alelos mutantes que se comportam como
heterozigotos(30)
MEacuteTODOS DE DIAGNOacuteSTICO
ANAacuteLISE BIOQUIacuteMICA2 30)
1 Anaacutelise de aminoaacutecidos
Anaacutelise qualitativa dos AACR no plasma
Anaacutelise quantitativa de valina isoleucina leucina e aloisoleucina por
o Cromatografia de troca ioacutenica
o Cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo (HPLC)
o Electroforese de alia voltagem
Leucinose
20
2 Anaacutelise de aacutecidos orgacircnicos
0 meacutetodo de 24-dinitrofenilhidrazina (DPNH) eacute um teste simples que
produz um precipitado amarelo de dinitrofenilhidrazonas se os a-cetoaacutecidos
estiverem aumentados na urina81130)
Atraveacutes da anaacutelise dos aacutecidos orgacircnicos no plasma soro e urina por
cromatografia de gasesespectrometria de massas obteacutem-se um perfil
caracteriacutestico da doenccedila
Mesmo quando o perfil dos aminoaacutecidos e dos a-cetoaacutecidos eacute normal natildeo se pode
excluir o diagnoacutestico jaacute que na forma Intermitente somente se acumulam durante os
episoacutedios agudos
O teste DNPH pode tambeacutem ser utilizado para monitorizar os progressos relativos
agrave alimentaccedilatildeo13
A anaacutelise metaboacutelica da urina eacute menos sensiacutevel que a anaacutelise dos aa plasmaacuteticos
para o diagnoacutestico precoce visto que as alteraccedilotildees urinaacuterias podem ser miacutenimas mesmo
quando os AACR plasmaacuteticos estatildeo duas a quatro vezes acima do normaliacute5)
3 Diagnoacutestico enzimaacutetico neonatal e prenatal
Neonatal - determinaccedilatildeo da deficiecircncia na descarboxilaccedilatildeo da leucina isoleucina
e valina nos leucoacutecitos e cultivos de linfoblastos ou fibroblastos dos pacientes com
Leucinose
Prenatal - a doenccedila poderaacute ser diagnosticada durante a gravidez atraveacutes da
anaacutelise directa ao tecido ou em cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas incubados com
leucina ou com ceacutelulas do liacutequido amnioacutetico(531)
Leucinose
21
ESTUDOS MOLECULARES
1 Diagnoacutestico de portadores e prenatal
Mediante anaacutelise directa em tecidos ou cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas
e estudo molecular para diagnosticar os portadores(132430
A detecccedilatildeo eacute levada a cabo em famiacutelias em que as mutaccedilotildees satildeo conhecidas O
uso de oligonucleotides especiacuteficos permitiu evidenciar e identificas mutaccedilotildees no ADN de
pacientes com Leucinose
Nos estudos de diagnoacutestico satildeo usados os fibroblastos e os linfoblastos em
detrimento dos leucoacutecitos por serem uma populaccedilatildeo celular relativamente mais
homogeacutenea(5)
Os estudos enzimaacuteticos satildeo uacuteteis para confirmar o diagnoacutestico para melhor
delineaccedilatildeo do grupo enzimaacutetico e satildeo combinados com a anaacutelise molecular para
determinar relaccedilotildees fenoacutetipo e genoacutetipo(13)
A ressonacircncia magneacutetica eacute um meacutetodo natildeo invasivo com grande utilidade no
seguimento cliacutenico para avaliar a efectividade terapecircutica(5)
O diagnoacutestico definitivo requer a demonstraccedilatildeo de deficiecircncia enzimaacutetica para
permitir uma futura diagnose prenatal813) A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica especialmente
em comunidades de maior risco pode ajudar na diagnose inicial e nos resultados
obtidos(32)
Contudo a investigaccedilatildeo da oxidaccedilatildeo total de leucina usando isoacutetopos estaacuteveis e o
13C02 no Breath test permite um diagnoacutestico de confianccedila definindo a actividade da
BCKD com a possibilidade de avaliar a resposta agrave tiamina5
Leucinose
22
_ _ _ _ _ TRATAMENTO
A heterogeneidade cliacutenica e bioquiacutemica desta patologia determinam estrateacutegias e
meacutetodos de tratamento muito diferenciados4 Contudo existem dois aspectos
importantes a considerar no tratamento(5)
- terapia nas crises agudas
- manuseamento a longo prazo
O tratamento da Leucinose tanto na fase aguda como a longo prazo tem como
objectivos14
A LIMITACcedilAtildeO OU SUSPENSAtildeO DO APORTE EXOacuteGENO DE PROTEIacuteNAS PROVENIENTES DOS
ALIMENTOS
A interrupccedilatildeo da ingestatildeo proteica eacute o primeiro passo no sentido de remoccedilatildeo dos
metabolitos toacutexicos3 O aporte proteico depende da velocidade de crescimento da crianccedila
(ou seja siacutentese proteica) e natildeo o inverso(14)
A DIMINUICcedilAtildeO DO CATABOLISMO PROTEICO
A experiecircncia sugere que a diminuiccedilatildeo do catabolismo e a promoccedilatildeo do
anabolismo satildeo dois importantes factores na gestatildeo do tratamento
A glicose eacute a principal fonte de energia mas durante o jejum as reservas de
glicogeacutenio para a produccedilatildeo de glicose estatildeo limitadas sendo necessaacuterio mobilizar fontes
alternativas (aacutecidos gordos livres cetonas e precursores gluconeogeacutenicos) Dando um
fornecimento adequado de glicose a mobilizaccedilatildeo de fontes alternativas estaacute tambeacutem
reduzido
Um aporte contiacutenuo de hidratos de carbono superior agrave produccedilatildeo hepaacutetica de
glicose normal para a idade deve permitir a diminuiccedilatildeo do catabolismo proteico33
Leucinose
23
A ESTIMULACcedilAtildeO DA SIacuteNTESE PROTEICA
A suplementaccedilatildeo em aa essenciais natildeo precursores serve natildeo apenas para
evitar carecircncias especiacuteficas mas tambeacutem para aumentar a siacutentese proteica promovendo
o anabolismo Deste modo os aa acumulados satildeo usados na siacutentese proteica reduzindo
os niacuteveis dos fluiacutedos extracelulares(34)
A) FASE AGUDA
Havendo suspeita de Leucinose e enquanto se espera a confirmaccedilatildeo atraveacutes do
aminograma (sangue e urina) eacute necessaacuterio iniciar rapidamente uma alimentaccedilatildeo
hipercaloacuterica e isenta de AACR(24)
Existem dois aspectos na gestatildeo da crise metaboacutelica aguda
- remover rapidamente os metabolites toacutexicos
- minimizar o estado cataboacutelico eou promover o anabolismo
Uma marcada acumulaccedilatildeo de AACR e seus cetoaacutecidos leva a uma deterioraccedilatildeo
grave das funccedilotildees cerebrais A recuperaccedilatildeo cliacutenica natildeo eacute possiacutevel ateacute que se reverta o
catabolismo(5) Raramente uma crianccedila sobrevive senatildeo for tratada de forma eficaz na
fase inicial da doenccedila11 Cria-se uma situaccedilatildeo ameaccediladora de vida sendo imperativo um
tratamento agressivo(5)
Para evitar o catabolismo eacute necessaacuterio reintroduzir logo que possiacutevel um aporte
caloacuterico e proteico suficiente e prevenir a carecircncia de Val e lle(14) Quando o aporte caloacuterico
eacute insuficiente desencadeia-se catabolismo endoacutegeno que faz com que se produzam mais
metabolites toacutexicos Eacute indispensaacutevel travar este processo administrando precocemente
calorias necessaacuterias para facilitar o anabolismo que favoreceraacute a depuraccedilatildeo endoacutegena5
Eacute habitual que na forma claacutessica com a supressatildeo dos trecircs AACR da dieta se consiga
baixar os niacuteveis de Ile e Vai para valores normais A Leu por sua vez tambeacutem diminui
Leucinose
24
mas para valores acima dos considerados normais e mais tardiamente125 O controlo
intensivo dos valores dos AACR no iniacutecio desta doenccedila eacute fundamental sendo que a Leu
He e Vai devem manter-se dentro de paracircmetros que evitem catabolismo proteico
endoacutegeno uma vez que se um deles diminui para valores inferiores ao limite miacutenimo o
catabolismo protaacuteco leva ao aumento dos outros dois(11
Estes doentes tecircm anorexia e dificuldades alimentares muito frequentes
necessitando em certos casos de alimentaccedilatildeo enteacuterica contiacutenua ou mesmo
gastrostomia(4)
O anabolismo tem um papel importante na desintoxicaccedilatildeo dos pacientes e pode
ser estimulado com administraccedilatildeo enteacuterica contiacutenua de suplementos energeacuteticos uma
formula isenta de AACR e re-introduccedilatildeo atempada de Val e lle(35) Vaacuterios autores referem
a incapacidade de algumas crianccedilas se alimentarem por via oral ou sonda nasogaacutestrica
Nestes casos o uso de nutriccedilatildeo parenteacuterica parece ser um meio efectivo para atenuar o
desequiliacutebrio metaboacutelico e prevenir o uso de procedimentos de remoccedilatildeo extra-renaisiacute36)
Isto pode ser conseguido pelo fornecimento intravenoso de misturas de aminoaacutecidos
isentas de AACR combinadas com glicose liacutepidos electroacutelitos e vitaminas proporcionando
uma nutriccedilatildeo equilibrada5
No entanto nos casos de descompensaccedilatildeo severa ou agravamento dos estados
cliacutenico e metaboacutelico a combinaccedilatildeo da nutriccedilatildeo parenteacuterica total com as teacutecnicas de
remoccedilatildeo de toacutexicos poderaacute tornar o tratamento mais eficaz(5)
A1 ) TRATAMENTO DIETEacuteTICO
Se existem muitas patologias em que o suporte nutricional eacute importante esta eacute
sem duacutevida uma delas5132033 Os pacientes com Leucinose tecircm uma dieta especial
apropriada agrave sua patologia que lhes vai providenciar nutrientes e energia suficientes
Leucinose
25
evitando a acumulaccedilatildeo de produtos toacutexicos e permitindo um crescimento e
desenvolvimento normais
O tratamento da Leucinose consiste basicamente em realizar uma dieta pobre em
AACR Exclui-se da dieta todos os alimentos ricos em proteiacutenas (como carnes de
qualquer espeacutecie leite e derivados ovos leguminosas determinados cereais) e alimentos
industrializados de composiccedilatildeo desconhecida ou com ingredientes natildeo permitidos
A terapia dieteacutetica foi usada pela primeira vez na Inglaterra A gelatina foi escolhida
como fonte de AACRs devido ao seu conteuacutedo relativamente baixo (Leu36 lie 16
Val28) e foi dada com um suplemento de caseiacutena hidrolizada da qual a maioria dos
AACRs haviam sido removidos(5)
Nos Estados Unidos Snydemnan e os seus colaboradores desenvolveram uma
foacutermula sinteacutetica na qual a necessidade em proteiacutena foi fornecida na forma de uma mistura
de aa individuais baseada na composiccedilatildeo em aa do leite materno isenta de AACRs
Para providenciar os restantes nutrientes foram usados hidratos de carbono gordura e
uma mistura de minerais e vitaminas Esta dieta possibilitou ajustar a ingestatildeo de cada
AACR segundo os niacuteveis plasmaacuteticos de cada indiviacuteduo Desde entatildeo e com o
desenvolvimento tecnoloacutegico tecircm sido desenvolvidas foacutermulas comerciais para a
Leucinose baseadas na foacutermula de Snydemnan (5) O uso destas foacutermulas de aa isentas
de AACR eacute ideal e reveste-se de maacutexima importacircncia para o controlo metaboacutelico da
doenccedila34
Necessidades proteicas e energeacuteticas
Segundo um estudo realizado por Snyderman et ai com crianccedilas normais
verificou-se que o aminograma plasmaacutetico respondia a alteraccedilotildees na ingestatildeo proteica
Comparando o aminograma plasmaacutetico da ingestatildeo de 3-35gKgdia com o aminograma
da baixa ingestatildeo proteica (11-15gkgdia) observou-se uma diminuiccedilatildeo dos niacuteveis
Leucinose
26
plasmaacuteticos em vaacuterios aa entre eles os AACR pelo contraacuterio grandes ingestotildees proteicas
(9gKgdia) resultavam num aumento da maioria dos aa especialmente dos AACR(37)
O aporte proteico da dieta provem de foacutermulas de aa isentas de AACR e numa
fase posterior de alimentos pobres em proteiacutenas13
Os requisitos energeacuteticos variam amplamente e podem ser superiores ao normal
para assegurar que os aa essenciais natildeo sejam degradados para providenciar energia
ou azoto para a biossiacutentese de metabolites azotados Ainda que controverso o objectivo eacute
fornecer algum azoto adicional e outros aa essenciais e natildeo-essenciais para promover
um efeito anaboacutelico de forma a poupar a proteiacutena13
A reduccedilatildeo da ingestatildeo energeacutetica abaixo das necessidades individuais resulta na
diminuiccedilatildeo da velocidade de crescimento e desequiliacutebrios metaboacutelicos
As necessidades energeacuteticas satildeo obtidas atraveacutes de alimentos foacutermulas especiais
de aa suplementadas de gordura e hidratos de carbono
Os alimentos satildeo introduzidos de acordo com as recomendaccedilotildees normais da
alimentaccedilatildeo respeitando-se a quantidade diaacuteria de AACR determinada A necessidade de
Leu eacute bem menor do que para indiviacuteduos sem a doenccedila e eacute determinada de acordo com o
peso idade e sensibilidade da crianccedila a este aminoaacutecido
Prescriccedilatildeo de micronutrientes
Se a dieta instituiacuteda for deficiente em micronutrientes deve ser suplementada com
preparaccedilotildees comerciais apropriadas
Prescriccedilatildeo de aacutegua
A concentraccedilatildeo apropriada das misturas eacute aproximadamente 07-09Kcalml e a
osmolaridade medida ou calculada deve ser inferior a 450mosmolKg para prevenir a
desidrataccedilatildeo dos doentes que poderatildeo ter uma capacidade renal de concentraccedilatildeo baixa
e natildeo tolerar formulas hiperosmolares(13)
Leucinose
27
A2) OUTROS TRATAMENTOS
Existem para aleacutem do tratamento dieteacutetico outros procedimentos para o
tratamento do estado cataboacutelico na Leucinose e promoccedilatildeo do anabolismo(5) Uma vez
que a depuraccedilatildeo renal eacute pobre e a hidrataccedilatildeo por si soacute natildeo eacute suficiente eacute necessaacuterio
recorrer agraves teacutecnicas extracorporais831)
URATAMENTO DEPURADOR EXOacuteGENO]
A fase aguda destas doenccedilas eacute uma autecircntica urgecircncia vital em que os resultados
finais dependem da eliminaccedilatildeo imediata de neurotoacutexicos acumulados438 39) O uso isolado
do tratamento nutricional proporciona normalmente uma remoccedilatildeo endoacutegena lenta da Leu
e outros AACR e respectivos CACR levando a um aumento do risco de dano
cerebral(3538) A associaccedilatildeo de outras teacutecnicas como a diaacutelise permite a remoccedilatildeo mais
raacutepida dos metabolitos toacutexicos Desta forma o recurso a teacutecnicas extracorporais eacute
praticamente constante uma vez que estes procedimentos diminuem rapidamente os
metabolitos toacutexicos(38) especialmente quando o diagnoacutestico natildeo eacute feito precocemente e a
situaccedilatildeo clinica do paciente eacute critica24 No caso de descompensaccedilatildeo severa estas
teacutecnicas tornam-se indispensaacuteveis para proteger a crianccedila de danos neuroloacutegicos
cerebrais permanentes39
1 - Diaacutelise peritoneal
Para a remoccedilatildeo de metabolitos a diaacutelise peritoneal foi usada pela primeira vez em
1969 com uma significativa progressatildeo do estado neuroloacutegico A vantagem da diaacutelise
peritoneal eacute a de ser relativamente simples de implementar(38)
As soluccedilotildees de diaacutelise recomendadas por Ogier de Baunly et ai satildeo compostas por
soro glicosado isotoacutenico (15) e bicarbonato (40meqL) 40-50mlKgh Haacute que vigiar o
Leucinose
28
aparecimento de desequiliacutebrios hidroelectroliacuteticos ou hiperglicemia Se se produz uma
hiperhidrataccedilatildeo teraacute que se adicionar mais glicose ao liquido de diaacutelise
(3g100mL=100mOsmL) A absorccedilatildeo de glicose do liacutequido de diaacutelise estima-se em 200-
400mgKgh pelo que se provoca uma hiperglicemia teraacute que se administrar insulina5
2 - Exsanguinotransfusatildeo
Natildeo elimina por completo os toacutexicos do organismo sobretudo se a duraccedilatildeo eacute curta
e o volume eacute pequeno Tem efeito transitoacuterio Por tudo isto deve associar-se a outras
medidas de promoccedilatildeo de anabolismo eou a tratamentos de depuraccedilatildeo5
3-Hemodiaacutelise
Eacute sem duacutevida a mais eficiente Sendo raacutepida e efectiva permite a introduccedilatildeo da
alimentaccedilatildeo enteacuterica precocemente No entanto precisa de equipamento especializado e
material adaptado ao receacutem-nascido Esta teacutecnica pode ser reservada para pacientes com
edema cerebral anomalias cardiovasculares ou desequiliacutebrios renais que podem afectar a
sobrevivecircncia34
4 - Hemofiltraccedilatildeo hemodiafiltraccedilatildeo
Satildeo efectivos em receacutem-nascidos com instabilidade hemodinacircmica falecircncia
multiorgacircnica e hipercatabolismo Natildeo haacute risco de hiperhidrataccedilatildeo Necessita de uma
equipa especializada(5)
A diaacutelise eacute um processo tecnicamente mais faacutecil mas menos efectivo que a
hemodiaacutelise e hemofiltraccedilatildeo36 Tecircm sido sugeridas algumas complicaccedilotildees com o uso da
diaacutelise peritoneal nos pacientes com Leucinose que incluem desidrataccedilatildeo e perda de
proteiacutenas para o dialisado
Foram comparadas as transfusotildees singulares com transfusotildees muacuteltiplas
Aparentemente as transfusotildees muacuteltiplas satildeo mais bem sucedidas visto que as singulares
Leucinose
29
registaram efeitos terapecircuticos transitoacuterios Nalguns casos a Leu aumentou rapidamente e
os pacientes morreram36
Estes procedimentos invasivos satildeo bastante efectivos na reduccedilatildeo de AACR e seus
cetoaacutecidos de niacuteveis bastante elevados (3 - 5mM) para 1mM aproximadamente Contudo
satildeo pouco efectivos a baixar para valores inferiores a 1mM(38)
Paralelamente a estes processos satildeo necessaacuterios alguns cuidados tais como(4)
- hidrataccedilatildeo conveniente (soros intravenosos)
- restabelecimento do equiliacutebrb bioloacutegico
- utilizaccedilatildeo de cofactores apropriados
- prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo
Uma nutriccedilatildeo adequada eacute indispensaacutevel para o ecircxito das medidas de depuraccedilatildeo
exoacutegena(38) A maioria dos artigos publicados sugere o uso das teacutecnicas extracorporais
combinadas com ingestatildeo caloacuterica adequada(35)
Apesar de nalguns casos ser sugerido que apenas com tratamento nutricional
tenham obtido bons resultados173438 alguns autores satildeo da opiniatildeo que as teacutecnicas
extracorporais deveriam ser usadas apenas em casos seleccionados ou seja quando o
diagnoacutestico tivesse sido feito apoacutes 8-10 dias de vida e houvesse perigo de vida(17) Isto
porque estas teacutecnicas contecircm riscos - infecccedilatildeo aumento de catabolismo17 e obstruccedilatildeo
intestinal8 - e tambeacutem porque o seu sucesso depende da experiecircncia de quem as utiliza
Satildeo teacutecnicas que natildeo podem ser usadas durante muito tempo17
Nas crianccedilas em que a diagnose eacute feita nos primeiros 3 dias de vida antes de
desenvolver uma crise metaboacutelica severa a terapia nutricional agressiva pode eliminar a
necessidade de procedimentos invasivos38 Na praacutetica geralmente eacute necessaacuteria a
alimentaccedilatildeo enteral contiacutenua ou a nutriccedilatildeo parenteacuterica seja em monoterapia (nos casos
Leucinose
30
de descompensaccedilatildeo metaboacutelica moderada) seja em simultacircneo com a depuraccedilatildeo extrashy
renal nos casos de descompensaccedilatildeo severa(5)
[TERAPIA COM TIAMINA]
Em estudos realizados com crianccedilas verificou-se uma resposta agrave terapecircutica com
tiamina com reduccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica e urinaacuteria de AACR e CACR
respectivamente11
Doses farmacoloacutegicas de tiamina - 10-1000mgd - em conjunto com a restriccedilatildeo da
ingestatildeo proteica pode ser efectivo na prevenccedilatildeo de episoacutedios de cetoacidose nos
pacientes com Leucinose sensiacutevel agrave tiamina(5) O uso de tiamina num miacutenimo de 3
semanas poderaacute melhorar a toleracircncia nalguns pacientes13 Poreacutem eacute pouco provaacutevel
que grandes doses orais de tiamina sejam absorvidas Para conseguir os efeitos
desejados eacute necessaacuteria uma administraccedilatildeo parenteacuterica(11)
Como proposta para explicar a resposta agrave tiamina pode-se apresentar o seguinte
argumento aumentando a ingestatildeo de tiamina a concentraccedilatildeo de tiamina pirofosfato
intracelular aumenta e satura os locais de ligaccedilatildeo da componente descarboxilase (E-ia) do
complexo BCKD O complexo eacute submetido a uma alteraccedilatildeo na conformaccedilatildeo ficando mais
resistente agrave degradaccedilatildeo bioloacutegica e aumenta a sua actividade actual prolongando a semi-
vida bioloacutegica Assumindo que os pacientes tecircm um mecanismo normal para absorccedilatildeo de
tiamina e conversatildeo em tiamina pirofosfato as diferenccedilas na resposta cliacutenica reflecte a
capacidade da tiamina pirofosfato se ligar e estabilizar o complexo(2940)
Segundo Fernhoff et ai apoacutes a diagnose de Leucinose todas as crianccedilas devem
iniciar a tiamina (10-20mgKgdia) aliada a uma dieta restrita em AACR A resposta
bioquiacutemica ocorre agraves 3-4 semanas apoacutes o inicio da terapecircutica40
Leucinose
31
[INSULINA]
A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a
insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas
Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea
pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi
posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh
associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com
insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste
tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)
[ALANINA]
A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo
dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)
Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas
Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades
energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)
URANSPLANTE]
O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa
esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de
alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico
precoceiacute24)
B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO
Leucinose
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56
O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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2
(1) Satildeo consideradas individualmente raras e tecircm apresentaccedilotildees bastante
inespeciacuteficas levando muitos meacutedicos agrave pesquisa dessa etiologia somente quando
as causas mais frequentes foram afastadas e por consequecircncia o diagnoacutestico
efectua-se por regra tardiamente(3)
(2) As amostras de urina e sangue para investigar um erro metaboacutelico tecircm um
momento certo para serem colhidas
(3) Muitas doenccedilas metaboacutelicas produzem somente anomalias intermeacutedias por vezes
difiacuteceis de correlacionar com a doenccedila(1)
Embora possam surgir em qualquer idade as primeiras manifestaccedilotildees das
doenccedilas metaboacutelicas ocorrem geralmente de forma suacutebita no periacuteodo neonatal Os
pacientes apresentam sintomas graves que muitas vezes evoluem rapidamente para a
morte(1)
Eacute importante que os pediatras estejam sensibilizados para a existecircncia destas
doenccedilas para que o diagnoacutestico e o tratamento possam ser o mais precoces possiacutevel(4)
De contraacuterio a demora traduz-se normalmente em danos irreparaacuteveis para o sistema
nervoso central (SNC) da crianccedila(3)
Os aminoaacutecidos de cadeia ramificada - Leucina (Leu) Isoleucina (Ile) e Valina
(Vai) - satildeo aminoaacutecidos essenciais em cujo catabolismo se descrevem pelo menos onze
doenccedilas metaboacutelicas As patologias mais frequentes satildeo a acidemia metilmaloacutenica
propioacutenica e isovaleacuterica e a Leucinose
A Leucinose eacute uma desordem com consequecircncias ameaccediladoras da vida Contudo
eacute uma patologia controlaacutevel se houver uma monitorizaccedilatildeo e adesatildeo agraves restriccedilotildees
alimentares4
Leucinose
3
METABOLISMO DOS AMINOAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Os trecircs aminoaacutecidos - Leu lie Vai - (Figurai) satildeo classificados como
aminoaacutecidos de cadeia ramificada (AACR) e satildeo essenciais visto que o organismo natildeo os
consegue sintetizar sendo obrigado a obte-los atraveacutes da alimentaccedilatildeo(56)
Valina iacutesateucina Leucina
Fig 1 - Aminoaacutecidos de Cadeia Ramificada Adaptado de Willis RC Maple syrup urine disease Modem Drug Discovery 2002 5(3)56
As proteiacutenas do organismo renovam-se constantemente resultando do seu
catabolismo aminoaacutecidos (aa) que seratildeo reutilizados para a siacutentese de novas proteiacutenas
Os aa em excesso natildeo se armazenam na forma de proteiacutenas podendo ser
usados como fonte energeacutetica
O grupo ot-amina eacute removido e o esqueleto carbonado eacute convertido num
metabolite intermeacutedio A maioria dos grupos amina satildeo convertidos em ureia que eacute
excretada na urina enquanto os esqueletos carbonados satildeo transformados em Acetil
CoA Acetoacetil CoA Piruvato ou num dos metabolites intermeacutedios do Ciclo de Krebs^
(Figura 2)
Metabolicamente os aa podem classificar-se em Cetogeacutenicos e Glicogeacutenicos
Os aa cetogeacutenicos satildeo degradados em Acetil CoA e Acetoacetil CoA podendo originar
corpos cetoacutenicos Por contraste os aa que satildeo degradados ateacute Piruvato ou num dos
intermeacutedios do Ciclo de Krebs satildeo designados de glucogeacutenicos A designaccedilatildeo deve-se ao
Leucinose
facto deles poderem ser convertidos em Fosfoenolpiruvato (gluconeogeacutenese) e este em
glicose Os aa glucogeacutenicos satildeo fundamentais a niacutevel hepaacutetico para a regulaccedilatildeo de
glicose plasmaacutetica durante o jejum
Gkicose
bull iacutesoteuetne j -feueins- -|
| Tryptophan] Pyruvate 1--^5-3
Leucine Lysine
|PWenyl8iarstisect] fryptopfraa y Tyrosine i
PhosphoenoS-
pyruvatft
x
Acetyl CoA = = Acetoacetyi CoA
bull- Oxaloacetate
[ Fumarate
XX
i Citrate
Succinyl CoA
a Keto giutarate
Fig 2 - Ciclo de Krebs e a utilizaccedilatildeo metaboacutelica dos esqueletos carbonados dos aminoaacutecidos cetogeacutenicos (rectacircngulos claros) eou glicogeacutenicos(rectacircngulos escuros) I n Stryer L Amino acid degradation and the Urea Cycle InBiochemistry 4 ed New York WH Freeman and Company 1995 n 638
Segundo esta classificaccedilatildeo a Leu eacute um aa cetogeacutenico a Vai eacute glucogeacutenico e a He
eacute simultaneamente cetogeacutenico e glucogeacutenico
A Leu eacute transaminada ao a-cetoaacutecido correspondente - a-Cetoisocaproato (Figura
3 - copy) Este eacute descarboxilado oxidativamente a Isovaleril CoA pelo complexo enzimaacutetico
designado desidrogenase dos cetoaacutecidos de cadeia ramificada (BCKD do inglecircs
branched chain keto acid dehydrogenase) (Figura 3 - (2)) O Isovaleril CoA eacute
desidrogenado para produzir (3-Metilcrotonil CoA que por carboxilaccedilatildeo forma 0-
Leucinose
Metilglutaconil CoA com consumo de um ATP(Figura 3 - (3)) O p-Metilglutaconil CoA eacute
hidratado para formar 3-Hidroxi-3-metilglutaril CoA que origina Acetil CoA e
Acetoacetatow
-
CHa
t e u a n e
4 0
-CHraquo-Ccedil~C30H
bull-bull- CcedilMlaquo NHi
tsoteuclne -
CM S CH-CH-COOacute
O Iacute Iacute2
e Crt-C-POOl
- e t o i raquo o c a p r ocirc iacute c ac id araquollteta-fJ-methylvraquoterlc a d d laquo k e t o iacute s o v a l e r l c laquocttt
Mitochondrial BCKO Complex
IacuteX3N CWa
CH-eHj-C--CoA
I s o v a l a r y t - C o A
Ccedil H Iuml X Iuml GsCH-O-CucircA CH 3 j l - m e l h y l c r o t o n y i - C o A
$ o laquo
Acetyl -CoA bull 4-
Acotoacet ic acid
cuso CHT-CH jv-CH-CmdashCo A
a-methylbutyryl-CoA
T i g l y l - C o A
O CH c-gt-CoA
A cety l -C laquoA
+
-HOOC-Oiacute sr-JtJiijicirc--ltiuml~Ce
Succ iny l -CoA
CIcirc+-0mdashCo
I s o b u t y r y l - C o A
0
M e t h y l c r y l y - C o A
bulldiams o
KpCcediliCcedil-OH i CHs-CmdashcopySA-
S u c c i n y l - C o A
Fig3 Degradaccedilatildeo cataboacutelica dos aminoaacutecidos de cadeia ramificada In Chuang DT Shih VE Maple syrup urine disease (Branched-chain ketoaciduria) In Scriver CR Beaudet AL Sly WS Valle D editors The metabolic and molecular bases of inherited disease 8th ed New York Mcgnaw+i 2001 p 1973
Embora a transaminase da Vai seja diferente da Leu e lie os passos de
degradaccedilatildeo da Val e Ile satildeo semelhantes aos da leucina Os trecircs aa satildeo inicialmente
Leucinose
6
transaminados originando os seus a-cetoaacutecidos correspondentes que em seguida satildeo
descarboxilados oxidativamente pela BCKD para produzir um derivado da CoA
A He produz Acetil CoA e Propionil CoA e a Vai produz C02 e Propionil CoA O
Propionil CoA eacute metabolizado a Succinil CoA(8) (Figura 3)
Foi observado que depois da ingestatildeo de proteiacutena os AACR contribuiacuteam com
mais de 60 para o aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica dos aminoaacutecidos Os aa satildeo
metabolizados pelo musculo esqueleacutetico como uma fonte de energia alternativa sendo
tambeacutem oxidados activamente no rim coraccedilatildeo tecido adiposo e ceacuterebro No fiacutegado os a-
cetoaacutecidos derivados dos AACR satildeo rapidamente catabolizados para produzir corpos
cetoacutenicos e Succinil-CoA O tecido adiposo e muacutesculo utilizam Acetil CoA produzida a
partir da Leu para a siacutentese de aacutecidos gordos de cadeia longa e colesterol
A Leu parece ter tambeacutem um importante papel na promoccedilatildeo de siacutentese proteica
inibindo a sua degradaccedilatildeo e estimulando a secreccedilatildeo de insulina(5)
LEUCINOSE
O interesse pela Leucinose comeccedilou em 1954 por Menkes et al com a descriccedilatildeo
cliacutenica de uma famiacutelia em que quatro dos seis filhos morreram Uma caracteriacutestica comum
era o odor a accediluacutecar queimado da urina(9)
A Leucinose eacute um distuacuterbio no metabolismo dos aminoaacutecidos de cadeia ramificada
(AACR) - Leu Ile e Vai - caracterizada por elevadas quantidades destes aminoaacutecidos e
seus a-cetoaacutecidos correspondentes que se acumulam nos fluidos corporais Para aleacutem da
toxicidade para o SNC a acumulaccedilatildeo destas substacircncias produz um odor muito peculiar
que daacute o nome agrave doenccedila - Maple syrup urine disease
Leucinose
E causada por uma deficiecircncia da desidrogenase dos a-cetoaacutecidos de cadeia
ramificada(101112lt13)
A Leucinose representa-se por um modelo simples esquemaacutetico (Figura 4)
PROTEIacuteNAS
ENDOacuteGENAS
ALIMENTACcedilAtildeO Proteiacutenas animais (Leucina=gtl 0) Proteiacutenas vegetais (Leucina=5)
S LEUCINA
Compartimento de difusatildeo Plasma - Tecidos
X ^
Eliminaccedilatildeo passiva = 0
Fig4 Leucinose modelo fisiopatoloacutegico Adaptado de Ricour C Ghisof J Rutet G Goulet O Nutrition et maladies heacutereacuteditaires du metabolism In Traiteacute de Nutrition Pediatrique Paris MaloineEacutediteur 1993 p800
Quando existe um estado de equiliacutebrio metaboacutelico (ou seja a taxa de Leu eacute
estaacutevel) podemos escrever a seguinte equaccedilatildeo(14)
Q = B + l - S + Ox
Em que
Q -gt Turnover da Leucina
B -gt Catabolismo endoacutegeno
I -gt Aporte proteico exoacutegeno
Leucinose
8
S -gt Siacutentese proteica endoacutegena
Ox -gt Oxidaccedilatildeo da Leucina
O Q ou turnover da leucina eacute um processo ciacuteclico com anabolismo no periacuteodo
de alimentaccedilatildeo (pos-prandial) e catabolismo durante o jejum (pos-absorccedilatildeo)(15)
Existem diferenccedilas consideraacuteveis entre as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de aa apoacutes
jejum nocturno e apoacutes uma refeiccedilatildeo As concentraccedilotildees de AACR satildeo normalmente
superiores apoacutes o jejum comparativamente ao periacuteodo pos-prandial As alteraccedilotildees
diurnas dos AACR plasmaacuteticos dos doentes com Leucinose satildeo opostas agraves dos
indiviacuteduos normais Este facto deve-se agrave entrada de AACR proveniente do catabolismo
proteico durante o jejum que na Leucinose natildeo conseguem ser oxidados e aumentam
Pelo contraacuterio os indiviacuteduos normais apresentam concentraccedilotildees reduzidas de
AACR no plasma durante o jejum porque o requisito obrigatoacuterio de oxidaccedilatildeo de aa eacute
maior que a entrada de proteiacutena no plasma1516)
Nos indiviacuteduos normais a Leu eacute removida do plasma atraveacutes da sua utilizaccedilatildeo para
siacutentese proteica ou atraveacutes da oxidaccedilatildeo Nos indiviacuteduos com Leucinose claacutessica a
oxidaccedilatildeo Ox eacute insignificante e a excreccedilatildeo urinaacuteria da Leu eacute miacutenima(517) A taxa
plasmaacutetica de Leu eacute reflexo do equiliacutebrio entre ingestatildeo proteica alimentar I siacutentese
proteica S e catabolismo proteico B(1718)
Na Leucinose o aporte de Leu proveniente da alimentaccedilatildeo e do catabolismo natildeo
poderaacute exceder a quantidade de Leu necessaacuteria agrave siacutentese proteica ou seja a toleracircncia agrave
Leu depende de dois paracircmetros
1 rapidez de siacutentese proteica
2 rapidez da proteoacutelise
Com a idade as necessidades proteicas e de aa essenciais diminuem porque a
taxa de crescimento diminui(18)
Leucinose
9
O defeito enzimaacutetico resulta num marcado aumento de cetoaacutecidos no plasma
urina e liquido cerebrospinal1319) Devido agrave reversibilidade da transaminaccedilatildeo os AACR
tambeacutem se acumulam e originam concentraccedilotildees anormais no plasma e urina(1119)
Tabela 1 CONCENTRACcedilAtildeO DE AACR NO PLASMA DE LEUCINOSE NAtildeO TRATADA
Aminoaacutecido Concentraccedilatildeo (jimolL)
Valina 500-1800
Isoleuaacutena 200-1300
Leucina 500-5000
Aloisoleucina Traccedilo-300
Adaptado de Nyhan WL Ozand PT editors Atlas of Metabolic Diseases London Chapman amp Hall 1999 p142
Eacute caracteriacutestica da Leucinose a marcada elevaccedilatildeo de Leu quando comparada com
os outros dois aa daiacute que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu seja um criteacuterio importante
para a monitorizaccedilatildeo durante o tratamento A explicaccedilatildeo estaacute no metabolismo dos
cetoaacutecidos
S Cetoaacutecido da valina (aacutecido a-cetoisovaleacuterico) converte-se principalmente no
hidroxi derivado excretando-se como tal
S Cetoaacutecido da isoleucina ( aacutecido a-ceto-p-metjlvaleacuterico) sofre uma seacuterie de
passos metaboacutelicos dando origem agrave aloisoleucina produto que se encontra elevado nesta
doenccedila
S Cetoaacutecido da leucina (aacutecido a-cetoisocaproico) por transaminaccedilatildeo volta a
formar Leu porque a transaminaccedilatildeo realiza-se nos dois sentidos tanto para formar
cetoaacutecidos do aa como o inverso(101920) A Val e He estimulam a transaminaccedilatildeo de oc-
cetoisocaproato em ceacutelulas pancreaacuteticas e inibem o efeito libertador de insulina dos
cetoaacutecidos Isso explica a normal ausecircncia de a hipoglicemia na Leucinose(5)
Leucinose
10
Os a-cetoaacutecidos da Leu e lie estatildeo normalmente em maiores quantidades que os
hidroxiaacutecidos correspondentes1119 Em contraste o aacutecido 2-hidroxivaleacuterico estaacute
normalmente presente em concentraccedilatildeo mais elevada que o seu a-cetoaacutecido(19)
A tautomerizaccedilatildeo da He resulta na formaccedilatildeo de aloisoleucina(13) Eacute um marcador de
diagnostic tanto da forma claacutessica como das formas variantes212223gt Poreacutem mesmo
com valores de Leu elevados a Leucinose poderaacute natildeo ser detectada ateacute ao sexto dia de
vida(5)
Apesar das concentraccedilotildees demasiado baixas a aloisoleucina eacute um constituinte
normal do plasma humano(23) Este produto de acumulaccedilatildeo da He foi inicialmente
confundido com a metionina surgindo alguma confusatildeo no tratamento2122) A
aloisoleucina natildeo eacute usada na siacutentese proteica eacute invariavelmente encontrada no sangue
devido agrave excreccedilatildeo renal ser bastante lenta(1321) Geralmente os valores aumentados de
aloisoleucina persistem mesmo quando as concentraccedilotildees de isoleucina satildeo baixos(23)
Segundo um estudo realizado(23) a presenccedila de aloisoleucina sendo caracteriacutestica
da Leucinose nunca foi valorizada em termos quantitativos No mesmo estudo(23) indiciam
como valor referecircncia 5pmolL para a detecccedilatildeo de Leucinose
Administraccedilatildeo individual de AACR a pacientes com Leucinose revelou que a Leu
aumentada estava associada ao aparecimento de sintomas neuroloacutegicos enquanto que o
aumento de lie soacute intensificava o odor caracteriacutestico a caramelo da urina(524) Este odor
doce proveacutem do composto 45-dimetil-3-hidroxi-2[5H]-furanona tambeacutem designado por
sotolona(25) A Vai natildeo tem normalmente qualquer efeito cliacutenico evidente(524)
Entre os vaacuterios metabolites o par Leuaacutecido a-Cetoisccaproico eacute aparentemente o
mais toacutexico(13) Colocou-se a possibilidade do a-Cetoisocaproico ser mais toacutexico para o
SNC que a Leu sugerindo a necessidade de ser aperfeiccediloada a monitorizaccedilatildeo dos a-
cetoaacutecidos relativamente aos aminoaacutecidosiacute10)
Leucinose
11
GENEacuteTICA
A Leucinose eacute um distuacuterbio monogeacutenico com padratildeo de heranccedila autossoacutemica
recessiva11) Estima-se que a frequecircncia mundial seja de 1185000 (indui as vaacuterias formas
de Leucinose) embora entre populaccedilotildees consanguiacuteneas seja mais comum tal como na
comunidade dos Menonistas da Penilsilvacircnia onde a incidecircncia eacute de 1760(9)
A forma claacutessica da Leucinose estaacute em todo o mundo em todos os grupos
eacutetnicos(5) e distribuiacuteda igualmente entre os sexos(26) Cerca de 75 dos afectados sofrem
da forma claacutessica(13)
A identificaccedilatildeo da Leucinose eacute importante para o aconselhamento geneacutetico e para
tornar possiacutevel o diagnoacutestico preacute-natal numa futura gravidez(524)
Alguns dados gerais da histoacuteria da famiacutelia podem ajudar a identificar a crianccedila
portadora Leucinose de manifestaccedilatildeo aguda A ocorrecircncia num irmatildeo ou irmatilde
previamente afectado por um quadro cliacutenico semelhante deve ser considerada um factor
de risco tal como a existecircncia de consanguinidade entre os pais do paciente3
ESTRUTURA E FUNCcedilAtildeO DO COMPLEXO ENZIMAacuteTICO DESIDROGENASE DOS CETOAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
A BCKD eacute uma heteroproteiacutena complexa localizada na superfiacutecie interior da
membrana interna da mitococircndria que compromete os a-cetoaacutecidos no seu
percurso cataboacutelico(1327) Mutaccedilotildees nucleares herdadas nos humanos diminuem a
actividade deste complexo que resulta na Leucinose(27) O progresso na
compreensatildeo das consequecircncias bioquiacutemicas das mutaccedilotildees da Leucinose tem
sido lento devido agrave sua complexidade e pouca abundacircncia do complexo
enzimaacutetico nos tecidos (5)
Leucinose
12
A actividade enzimaacutetica tem sido medida em(11)
fiacutegado
rins
leucoacutecitos
cultivos celulares do fluido amnioacutetico e vilosidades corioacutenicas
Esta actividade natildeo estaacute uniformemente distribuiacuteda entre os vaacuterios oacutergatildeos e
tecidosiacute19)
O complexo BCKD nos mamiacuteferos tem 3 componentes cataliacuteticos (58111328)
- E ou componente descaibQXilase
O componente Ei tem 2 subunidades diferentes - Eia e Eip Possui o local
activo que liga a Pirofosfato de tiamina que eacute usada como coenzima(8)
Eg ou componente aciltransferase
O componente E2 forma o centro deste complexo tem 3 domiacutenios
distintos275
x O terminal N transporta um resiacuteduo lipoil-lisina na posiccedilatildeo 44
x O domiacutenio central E1 E3 liga-se tanto ao E1 como ao E3
x O terminal C forma uma estrutura cuacutebica sendo o local activo na
interface entre 2 subunidades adjacentes
Os 3 domiacutenios estatildeo ligados por regiotildees charneira flexiacuteveis que satildeo
sensiacuteveis agrave digestatildeo da protease
E3 ou componente desidrogenase
O componente E3 eacute partilhado pela Piruvato desidrogenase e a-
cetoglutarato desidrogenase(25)
Leucinose
13
E uma flavoproteiacutena com estrutura homodimeacuterica que aceita a metade lipoi
para a forma oxidada com NAD+ como receptor de electrotildees Eacute tambeacutem usada
nos complexos Piruvato e a-cetoglutarato desidrogenase
Em adiccedilatildeo aos componentes cataliacuteticos existem duas subunidades
reguladoras da actividade do complexo atraveacutes de um mecanismo reversiacutevel de
fosforilaccedilatildeodesfosforilaccedilatildeo a quinase - que inactiva o complexo - e a fosfatase - que faz
o contraacuterio(25)
Resumindo pelo menos seis proteiacutenas estatildeo envolvidas Eiltx EiP E2 E3 quinase
e fosfatase(29)
A heterogeneidade geneacutetica na Leucinose foi pela primeira vez sugerida pelos
estudos de Lyons et ai que podem agora ser explicados por mutaccedilotildees em diferentes
loci(25) Os genes para Eia EiP E2 e E3 foram isolados e localizados nos cromossomas
humanos(9) (Tabela 2)
Tabela 2 LOCALIZACcedilAtildeO DOS VAacuteRIOS COMPONENTES NOS CROMOSSOMAS
Componente Localizaccedilatildeo
Eia 19ql31-ql32
Eip 6p21-p22
E2 lp31 Es 7q31-q32
Adaptado de Peinemann F Danner DJ Maple Syrup Urine Disease 1954
to 1993 J Inher Metab Dis 1994 173-15
As mutaccedilotildees em qualquer um destes loci podem produzir o fenoacutetipo da
Leucinose(13)
Leucinose
14
A forma de Leucinose que afecta a populaccedilatildeo Menonista eacute devida a uma
substituiccedilatildeo da Asn porTyr-393 no gene Eia Esta mutaccedilatildeo impede a associaccedilatildeo normal
das subunidades Eia e EiP(5)
Tecircm sido feilas tentativas para relacionar fenoacutetipos cliacutenicos com mutaccedilotildees em
subunidades especiacuteficas(925)
Pacientes com Leucinose claacutessica
-diamstecircm mutaccedilotildees que afectem a E-iot E-iP ou E2
Pacientes que tecircm Leucinose Intermeacutedia
bull-tecircm mutaccedilotildees que afectem as subunidades E-ia e E-iP
Pacientes com deficiecircncia agrave resposta agrave tiamina e intermitente
-foram encontradas mutaccedilotildees na subunidade E2
Pacientes com deficiecircncia na E3
-raquo eacute causada por mutaccedilotildees no gene E3
Foi observado mais do que um fenoacutetipo cliacutenico em cada locus afectado Tal eacute
esperado porque diferentes mutaccedilotildees na mesma subunidade podem apresentar
diferenccedilas na estabilidade e na funccedilatildeo do polipeptiacutedeo levando aos vaacuterios graus de
manifestaccedilotildees cliacutenicas5
SINTOMAS
Os bebeacutes com Leucinose satildeo aparentemente normais apoacutes nascimento mas
geralmente permanecem assintomaacuteticos apenas durante alguns dias(611)
Os sintomas poderatildeo ter iniacutecio agraves primeiras horas ou mais tardiamente agraves
primeiras semanas de vida (Leucinose Claacutessica) Outras vezes podem ser adiados por
meses ateacute que um evento desencadeie o catabolismo(3)
Leucinose
15
Os sintomas iniciais incluem recusa alimentar voacutemitos letargia e agraves vezes
hipotonia marcada Parecem traduzir o que seria correspondente agrave irritabilidade das fases
iniciais de uma Encefalopatia aguda e agrave aversatildeo a algum componente da dieta que fosse
precursor de substacircncias toacutexicas Apesar das medidas terapecircuticas gerais a evoluccedilatildeo
destes sintomas costuma prosseguir para crises convulsivas perturbaccedilotildees ventilatoacuterias
coma e eventualmente morte(3)
Sobre estes sintomas gerais de Encefalopatia aguda podem-se sobrepor sinais
natildeo neuroloacutegicos que auxiliam na suspaacuteta de um erro inato do metabolismo de
manifestaccedilatildeo aguda(3) Concomitante com o iniacutecio dos sintomas os pacientes emitem um
odor intenso anormal a caramelo O cheiro pode-se encontrar no cabelo suor cerume e
urina(13)
_ _ _ CLASSIFICACcedilAtildeO
A variaccedilatildeo na idade de iniacutecio e na severidade tanto reflecte a existecircncia de
heterogeneidade aleacutelica nas mutaccedilotildees como pode ser consequecircncia da histoacuteria alimentar
do indiviacuteduo(3)
Esta doenccedila tem variantes de apresentaccedilatildeo Baseado no modo de apresentaccedilatildeo
cliacutenica e nas respostas bioquiacutemicas agrave administraccedilatildeo de tiamina os pacientes com
Leucinose podem ser divididos em cinco fenoacutetipos cliacutenicos e bioquiacutemicos(30)
- Claacutessico
- Intermeacutedia
- Intermitente
- Sensiacutevel agrave tiamina
- Deficiecircncia de E3
Leucinose
16
A caracterizaccedilatildeo dos casos variantes eacute por vezes difiacutecil devido agrave falta de criteacuterios
uniformes
LEUCINOSE CLAacuteSSICA
A Leucinose com iniacutecio neonatal eacute considerada uma forma claacutessica Representa a
forma mais comum e lambem a mais severa desta patologia(5)
Os receacutem nascidos aparentemente normais aquando o nascimento desenvolvem
sintomas normalmente entre o 4o e o 7o dia de vida (31) O aleitamento materno pode
retardar os primeiros sintomas para a segunda semana de vida(5) Letargia e diminuiccedilatildeo
da succcedilatildeo combinada com o baixo interesse na alimentaccedilatildeo satildeo os primeiros sinais Satildeo
seguidos de perda de peso e progressivos sinais neuroloacutegicos com alternacircncia de
hipertoniahipotonia Cetose e odor a accediluacutecar queimado satildeo evidentes neste periacuteodo
Nalguns casos eacute descrita a hipoglicemia mas natildeo eacute uma caracteriacutestica proeminente
Ataques seguidos de coma que poderaacute levar agrave morte se a patologia natildeo for tratada(11
A maioria dos pacientes natildeo tratados morre nos primeiros meses de vida das
crises metaboacutelicas recorrentes e por deterioraccedilatildeo neuroloacutegica precipitadas muitas vezes
por infecccedilatildeo ou outros stresss tais como a vacinaccedilatildeo ou cirurgia Os pacientes
sobreviventes sofrem de sequelas neuroloacutegicas incluindo atraso psicomotor posturas
distoacutenicas e convulsotildees31Mesmo com tratamento alguns pacientes morrem com edema
cerebral incontrolaacutevelp4)
A actividade do complexo BCKD nos linfoblastos ou fibroblastos da pele eacute
geralmente inferior a 2 do normal(520)
Os valores de AACR (principalmente de Leu) estatildeo aumentados no sangue fluiacutedo
cerebrospinal e urina Na Leucinose claacutessica 50 ou mais dos cetoaacutecidos de cadeia
ramificada (CACR) derivam da Leu(30)
Leucinose
17
Os 10-12 primeiros dias de vida consideram-se determinantes para estabelecer o
diagnostico da forma claacutessica Em idades posteriores os diagnoacutesticos tardios
acompanham-se de transtornos neuroloacutegicos irreversiacuteveis e mortalidade elevada24
LEUCINOSE INTERMEacuteDIA
Pode surgir a partir do periacuteodo de lactaccedilatildeo ateacute agrave infacircncia(30) Os pacientes com a
forma Intermeacutedia apresentam valores elevados e persistentes de AACR e episoacutedios de
cetoacidose mas natildeo apresentam sintomatologia severa no periacuteodo neonatal(24) A
actividade enzimaacutetica residual eacute normalmente superior agrave da forma claacutessica 3 - 30 do
normal(5)
O aumento de AACR e CACR no sangue e urina durante episoacutedios agudos pode
ser tatildeo prenunciado quanto o verificado na forma claacutessica(8) Os valores de leucina podem
situar-se no intervalo de 50-1000|umolL(4)
Os sintomas satildeo o baixo crescimento atraso no desenvolvimento psicomotor e
convulsotildees A encefalopatia eacute rara(30)
LEUCINOSE INTERMITENTE
Em 1961 Morris e colegas descreveram o primeiro paciente ( menina com 24
meses) com fenoacutetipo do tipo Intermitente Nesta paciente foram descritos episoacutedios
perioacutedicos de ataxia letargia e semi-coma apoacutes uma otite aos 16 meses O odor
caracteriacutestico verificou-se durante um destes episoacutedios e os valores aumentados de
AACR e CACR confirmaram o diagnoacutestico(5) Nesta forma de Leucinose ele pode ser difiacutecil
se as investigaccedilotildees adequadas natildeo forem executadas durante a fase aguda A
diagnoacutestico correcto eacute importante para um tratamento apropriado de forma a poder
prevenir posteriores episoacutedios8
Leucinose
18
A actividade do complexo BCKD varia entre os 5 e os 20 do normal(5)
Pacientes com a forma Intermitente mostram inicialmente um desenvolvimento
praticamente normal com crescimento e Ql normais Contudo estatildeo em risco de
descompensaccedilatildeo metaboacutelica aguda durante situaccedilotildees de stress como por exemplo
febres ou infecccedilotildees eou ingestatildeo excessiva de proteiacutena Enquanto assintomaacuteticos os
seus valores bioquiacutemicos satildeo normais Esta forma de Leucinose eacute caracterizada por
crises de ataxiacetoacidose(5) Episoacutedios de alteraccedilatildeo do comportamento podem progredir
para ataques e pasmos ou coma Alguns doentes morreram durante estes episoacutedios(5)
O prognoacutestico eacute bom apesar da descompensaccedilatildeo poder surgir em qualquer idade
e em situaccedilotildees inesperadas Os sintomas iniciais geralmente aparecem entre os 5 meses
e os 2 anos de idade em associaccedilatildeo com infecccedilotildees(8)
LEUCINOSE SENSIacuteVEL Agrave TIAMINA
Outra variante pode ser distinguida pelo facto de anomalias bioquiacutemicas serem
corrigidas pela administraccedilatildeo de elevadas doses de tiamina ou seja o aumento de AACR
normaliza com doses farmacoloacutegicas de tiamina mantendo uma ingestatildeo normal de
proteiacutenas(11)
A falta de criteacuterios uniformes nos processos terapecircuticos torna difiacutecil estabelecer o
grau de dependecircncia da tiamina Na generalidade estes pacientes natildeo tecircm a doenccedila
aguda neonatal e os sinais cliacutenicos satildeo semelhantes aos da Leucinose Intermedial5 Os
pacientes que respondem agrave tiamina satildeo heterogeacuteneos Tem sido administrada uma dose
entre os 10-1000mgdia de tiamina com sucesso limitado Nenhum paciente foi tratado
apenas com tiamina todos os pacientes tecircm sido tratados com terapia combinada
restriccedilatildeo alimentar de AACR e administraccedilatildeo de tiamina(5)
Leucinose
19
DEFICIEcircNCIA DE Eg
Eacute uma deficiecircncia rara O fenoacutetipo clinico eacute semelhante ao da Leucinose
Intermeacutedia mas eacute acompanhada por uma severa acidose laacutectica Os AACR estatildeo
comparativamente agrave forma claacutessica moderadamente aumentados(5)
O componente E3 de BCKD eacute comum para outros complexos como a Piruvato
desidrogenase e a a-cetoglutarato desidrogenase Por isso nestes pacientes tambeacutem
estatildeo aumentados o Lactato o Piruvato o a-cetoglutarato o a-hidroisovalerato e o a-
hidroxiglutarato Geralmente estaacute presente hiperalanineacutemia devido agrave acumulaccedilatildeo de
Piruvato(30)
FORMAS NAtildeO CLASSIFICAacuteVEIS
Para aleacutem das classificaccedilotildees referidas existem ainda as formas natildeo classificaacuteveis
que ocorrem em famiacutelias com diferentes alelos mutantes que se comportam como
heterozigotos(30)
MEacuteTODOS DE DIAGNOacuteSTICO
ANAacuteLISE BIOQUIacuteMICA2 30)
1 Anaacutelise de aminoaacutecidos
Anaacutelise qualitativa dos AACR no plasma
Anaacutelise quantitativa de valina isoleucina leucina e aloisoleucina por
o Cromatografia de troca ioacutenica
o Cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo (HPLC)
o Electroforese de alia voltagem
Leucinose
20
2 Anaacutelise de aacutecidos orgacircnicos
0 meacutetodo de 24-dinitrofenilhidrazina (DPNH) eacute um teste simples que
produz um precipitado amarelo de dinitrofenilhidrazonas se os a-cetoaacutecidos
estiverem aumentados na urina81130)
Atraveacutes da anaacutelise dos aacutecidos orgacircnicos no plasma soro e urina por
cromatografia de gasesespectrometria de massas obteacutem-se um perfil
caracteriacutestico da doenccedila
Mesmo quando o perfil dos aminoaacutecidos e dos a-cetoaacutecidos eacute normal natildeo se pode
excluir o diagnoacutestico jaacute que na forma Intermitente somente se acumulam durante os
episoacutedios agudos
O teste DNPH pode tambeacutem ser utilizado para monitorizar os progressos relativos
agrave alimentaccedilatildeo13
A anaacutelise metaboacutelica da urina eacute menos sensiacutevel que a anaacutelise dos aa plasmaacuteticos
para o diagnoacutestico precoce visto que as alteraccedilotildees urinaacuterias podem ser miacutenimas mesmo
quando os AACR plasmaacuteticos estatildeo duas a quatro vezes acima do normaliacute5)
3 Diagnoacutestico enzimaacutetico neonatal e prenatal
Neonatal - determinaccedilatildeo da deficiecircncia na descarboxilaccedilatildeo da leucina isoleucina
e valina nos leucoacutecitos e cultivos de linfoblastos ou fibroblastos dos pacientes com
Leucinose
Prenatal - a doenccedila poderaacute ser diagnosticada durante a gravidez atraveacutes da
anaacutelise directa ao tecido ou em cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas incubados com
leucina ou com ceacutelulas do liacutequido amnioacutetico(531)
Leucinose
21
ESTUDOS MOLECULARES
1 Diagnoacutestico de portadores e prenatal
Mediante anaacutelise directa em tecidos ou cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas
e estudo molecular para diagnosticar os portadores(132430
A detecccedilatildeo eacute levada a cabo em famiacutelias em que as mutaccedilotildees satildeo conhecidas O
uso de oligonucleotides especiacuteficos permitiu evidenciar e identificas mutaccedilotildees no ADN de
pacientes com Leucinose
Nos estudos de diagnoacutestico satildeo usados os fibroblastos e os linfoblastos em
detrimento dos leucoacutecitos por serem uma populaccedilatildeo celular relativamente mais
homogeacutenea(5)
Os estudos enzimaacuteticos satildeo uacuteteis para confirmar o diagnoacutestico para melhor
delineaccedilatildeo do grupo enzimaacutetico e satildeo combinados com a anaacutelise molecular para
determinar relaccedilotildees fenoacutetipo e genoacutetipo(13)
A ressonacircncia magneacutetica eacute um meacutetodo natildeo invasivo com grande utilidade no
seguimento cliacutenico para avaliar a efectividade terapecircutica(5)
O diagnoacutestico definitivo requer a demonstraccedilatildeo de deficiecircncia enzimaacutetica para
permitir uma futura diagnose prenatal813) A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica especialmente
em comunidades de maior risco pode ajudar na diagnose inicial e nos resultados
obtidos(32)
Contudo a investigaccedilatildeo da oxidaccedilatildeo total de leucina usando isoacutetopos estaacuteveis e o
13C02 no Breath test permite um diagnoacutestico de confianccedila definindo a actividade da
BCKD com a possibilidade de avaliar a resposta agrave tiamina5
Leucinose
22
_ _ _ _ _ TRATAMENTO
A heterogeneidade cliacutenica e bioquiacutemica desta patologia determinam estrateacutegias e
meacutetodos de tratamento muito diferenciados4 Contudo existem dois aspectos
importantes a considerar no tratamento(5)
- terapia nas crises agudas
- manuseamento a longo prazo
O tratamento da Leucinose tanto na fase aguda como a longo prazo tem como
objectivos14
A LIMITACcedilAtildeO OU SUSPENSAtildeO DO APORTE EXOacuteGENO DE PROTEIacuteNAS PROVENIENTES DOS
ALIMENTOS
A interrupccedilatildeo da ingestatildeo proteica eacute o primeiro passo no sentido de remoccedilatildeo dos
metabolitos toacutexicos3 O aporte proteico depende da velocidade de crescimento da crianccedila
(ou seja siacutentese proteica) e natildeo o inverso(14)
A DIMINUICcedilAtildeO DO CATABOLISMO PROTEICO
A experiecircncia sugere que a diminuiccedilatildeo do catabolismo e a promoccedilatildeo do
anabolismo satildeo dois importantes factores na gestatildeo do tratamento
A glicose eacute a principal fonte de energia mas durante o jejum as reservas de
glicogeacutenio para a produccedilatildeo de glicose estatildeo limitadas sendo necessaacuterio mobilizar fontes
alternativas (aacutecidos gordos livres cetonas e precursores gluconeogeacutenicos) Dando um
fornecimento adequado de glicose a mobilizaccedilatildeo de fontes alternativas estaacute tambeacutem
reduzido
Um aporte contiacutenuo de hidratos de carbono superior agrave produccedilatildeo hepaacutetica de
glicose normal para a idade deve permitir a diminuiccedilatildeo do catabolismo proteico33
Leucinose
23
A ESTIMULACcedilAtildeO DA SIacuteNTESE PROTEICA
A suplementaccedilatildeo em aa essenciais natildeo precursores serve natildeo apenas para
evitar carecircncias especiacuteficas mas tambeacutem para aumentar a siacutentese proteica promovendo
o anabolismo Deste modo os aa acumulados satildeo usados na siacutentese proteica reduzindo
os niacuteveis dos fluiacutedos extracelulares(34)
A) FASE AGUDA
Havendo suspeita de Leucinose e enquanto se espera a confirmaccedilatildeo atraveacutes do
aminograma (sangue e urina) eacute necessaacuterio iniciar rapidamente uma alimentaccedilatildeo
hipercaloacuterica e isenta de AACR(24)
Existem dois aspectos na gestatildeo da crise metaboacutelica aguda
- remover rapidamente os metabolites toacutexicos
- minimizar o estado cataboacutelico eou promover o anabolismo
Uma marcada acumulaccedilatildeo de AACR e seus cetoaacutecidos leva a uma deterioraccedilatildeo
grave das funccedilotildees cerebrais A recuperaccedilatildeo cliacutenica natildeo eacute possiacutevel ateacute que se reverta o
catabolismo(5) Raramente uma crianccedila sobrevive senatildeo for tratada de forma eficaz na
fase inicial da doenccedila11 Cria-se uma situaccedilatildeo ameaccediladora de vida sendo imperativo um
tratamento agressivo(5)
Para evitar o catabolismo eacute necessaacuterio reintroduzir logo que possiacutevel um aporte
caloacuterico e proteico suficiente e prevenir a carecircncia de Val e lle(14) Quando o aporte caloacuterico
eacute insuficiente desencadeia-se catabolismo endoacutegeno que faz com que se produzam mais
metabolites toacutexicos Eacute indispensaacutevel travar este processo administrando precocemente
calorias necessaacuterias para facilitar o anabolismo que favoreceraacute a depuraccedilatildeo endoacutegena5
Eacute habitual que na forma claacutessica com a supressatildeo dos trecircs AACR da dieta se consiga
baixar os niacuteveis de Ile e Vai para valores normais A Leu por sua vez tambeacutem diminui
Leucinose
24
mas para valores acima dos considerados normais e mais tardiamente125 O controlo
intensivo dos valores dos AACR no iniacutecio desta doenccedila eacute fundamental sendo que a Leu
He e Vai devem manter-se dentro de paracircmetros que evitem catabolismo proteico
endoacutegeno uma vez que se um deles diminui para valores inferiores ao limite miacutenimo o
catabolismo protaacuteco leva ao aumento dos outros dois(11
Estes doentes tecircm anorexia e dificuldades alimentares muito frequentes
necessitando em certos casos de alimentaccedilatildeo enteacuterica contiacutenua ou mesmo
gastrostomia(4)
O anabolismo tem um papel importante na desintoxicaccedilatildeo dos pacientes e pode
ser estimulado com administraccedilatildeo enteacuterica contiacutenua de suplementos energeacuteticos uma
formula isenta de AACR e re-introduccedilatildeo atempada de Val e lle(35) Vaacuterios autores referem
a incapacidade de algumas crianccedilas se alimentarem por via oral ou sonda nasogaacutestrica
Nestes casos o uso de nutriccedilatildeo parenteacuterica parece ser um meio efectivo para atenuar o
desequiliacutebrio metaboacutelico e prevenir o uso de procedimentos de remoccedilatildeo extra-renaisiacute36)
Isto pode ser conseguido pelo fornecimento intravenoso de misturas de aminoaacutecidos
isentas de AACR combinadas com glicose liacutepidos electroacutelitos e vitaminas proporcionando
uma nutriccedilatildeo equilibrada5
No entanto nos casos de descompensaccedilatildeo severa ou agravamento dos estados
cliacutenico e metaboacutelico a combinaccedilatildeo da nutriccedilatildeo parenteacuterica total com as teacutecnicas de
remoccedilatildeo de toacutexicos poderaacute tornar o tratamento mais eficaz(5)
A1 ) TRATAMENTO DIETEacuteTICO
Se existem muitas patologias em que o suporte nutricional eacute importante esta eacute
sem duacutevida uma delas5132033 Os pacientes com Leucinose tecircm uma dieta especial
apropriada agrave sua patologia que lhes vai providenciar nutrientes e energia suficientes
Leucinose
25
evitando a acumulaccedilatildeo de produtos toacutexicos e permitindo um crescimento e
desenvolvimento normais
O tratamento da Leucinose consiste basicamente em realizar uma dieta pobre em
AACR Exclui-se da dieta todos os alimentos ricos em proteiacutenas (como carnes de
qualquer espeacutecie leite e derivados ovos leguminosas determinados cereais) e alimentos
industrializados de composiccedilatildeo desconhecida ou com ingredientes natildeo permitidos
A terapia dieteacutetica foi usada pela primeira vez na Inglaterra A gelatina foi escolhida
como fonte de AACRs devido ao seu conteuacutedo relativamente baixo (Leu36 lie 16
Val28) e foi dada com um suplemento de caseiacutena hidrolizada da qual a maioria dos
AACRs haviam sido removidos(5)
Nos Estados Unidos Snydemnan e os seus colaboradores desenvolveram uma
foacutermula sinteacutetica na qual a necessidade em proteiacutena foi fornecida na forma de uma mistura
de aa individuais baseada na composiccedilatildeo em aa do leite materno isenta de AACRs
Para providenciar os restantes nutrientes foram usados hidratos de carbono gordura e
uma mistura de minerais e vitaminas Esta dieta possibilitou ajustar a ingestatildeo de cada
AACR segundo os niacuteveis plasmaacuteticos de cada indiviacuteduo Desde entatildeo e com o
desenvolvimento tecnoloacutegico tecircm sido desenvolvidas foacutermulas comerciais para a
Leucinose baseadas na foacutermula de Snydemnan (5) O uso destas foacutermulas de aa isentas
de AACR eacute ideal e reveste-se de maacutexima importacircncia para o controlo metaboacutelico da
doenccedila34
Necessidades proteicas e energeacuteticas
Segundo um estudo realizado por Snyderman et ai com crianccedilas normais
verificou-se que o aminograma plasmaacutetico respondia a alteraccedilotildees na ingestatildeo proteica
Comparando o aminograma plasmaacutetico da ingestatildeo de 3-35gKgdia com o aminograma
da baixa ingestatildeo proteica (11-15gkgdia) observou-se uma diminuiccedilatildeo dos niacuteveis
Leucinose
26
plasmaacuteticos em vaacuterios aa entre eles os AACR pelo contraacuterio grandes ingestotildees proteicas
(9gKgdia) resultavam num aumento da maioria dos aa especialmente dos AACR(37)
O aporte proteico da dieta provem de foacutermulas de aa isentas de AACR e numa
fase posterior de alimentos pobres em proteiacutenas13
Os requisitos energeacuteticos variam amplamente e podem ser superiores ao normal
para assegurar que os aa essenciais natildeo sejam degradados para providenciar energia
ou azoto para a biossiacutentese de metabolites azotados Ainda que controverso o objectivo eacute
fornecer algum azoto adicional e outros aa essenciais e natildeo-essenciais para promover
um efeito anaboacutelico de forma a poupar a proteiacutena13
A reduccedilatildeo da ingestatildeo energeacutetica abaixo das necessidades individuais resulta na
diminuiccedilatildeo da velocidade de crescimento e desequiliacutebrios metaboacutelicos
As necessidades energeacuteticas satildeo obtidas atraveacutes de alimentos foacutermulas especiais
de aa suplementadas de gordura e hidratos de carbono
Os alimentos satildeo introduzidos de acordo com as recomendaccedilotildees normais da
alimentaccedilatildeo respeitando-se a quantidade diaacuteria de AACR determinada A necessidade de
Leu eacute bem menor do que para indiviacuteduos sem a doenccedila e eacute determinada de acordo com o
peso idade e sensibilidade da crianccedila a este aminoaacutecido
Prescriccedilatildeo de micronutrientes
Se a dieta instituiacuteda for deficiente em micronutrientes deve ser suplementada com
preparaccedilotildees comerciais apropriadas
Prescriccedilatildeo de aacutegua
A concentraccedilatildeo apropriada das misturas eacute aproximadamente 07-09Kcalml e a
osmolaridade medida ou calculada deve ser inferior a 450mosmolKg para prevenir a
desidrataccedilatildeo dos doentes que poderatildeo ter uma capacidade renal de concentraccedilatildeo baixa
e natildeo tolerar formulas hiperosmolares(13)
Leucinose
27
A2) OUTROS TRATAMENTOS
Existem para aleacutem do tratamento dieteacutetico outros procedimentos para o
tratamento do estado cataboacutelico na Leucinose e promoccedilatildeo do anabolismo(5) Uma vez
que a depuraccedilatildeo renal eacute pobre e a hidrataccedilatildeo por si soacute natildeo eacute suficiente eacute necessaacuterio
recorrer agraves teacutecnicas extracorporais831)
URATAMENTO DEPURADOR EXOacuteGENO]
A fase aguda destas doenccedilas eacute uma autecircntica urgecircncia vital em que os resultados
finais dependem da eliminaccedilatildeo imediata de neurotoacutexicos acumulados438 39) O uso isolado
do tratamento nutricional proporciona normalmente uma remoccedilatildeo endoacutegena lenta da Leu
e outros AACR e respectivos CACR levando a um aumento do risco de dano
cerebral(3538) A associaccedilatildeo de outras teacutecnicas como a diaacutelise permite a remoccedilatildeo mais
raacutepida dos metabolitos toacutexicos Desta forma o recurso a teacutecnicas extracorporais eacute
praticamente constante uma vez que estes procedimentos diminuem rapidamente os
metabolitos toacutexicos(38) especialmente quando o diagnoacutestico natildeo eacute feito precocemente e a
situaccedilatildeo clinica do paciente eacute critica24 No caso de descompensaccedilatildeo severa estas
teacutecnicas tornam-se indispensaacuteveis para proteger a crianccedila de danos neuroloacutegicos
cerebrais permanentes39
1 - Diaacutelise peritoneal
Para a remoccedilatildeo de metabolitos a diaacutelise peritoneal foi usada pela primeira vez em
1969 com uma significativa progressatildeo do estado neuroloacutegico A vantagem da diaacutelise
peritoneal eacute a de ser relativamente simples de implementar(38)
As soluccedilotildees de diaacutelise recomendadas por Ogier de Baunly et ai satildeo compostas por
soro glicosado isotoacutenico (15) e bicarbonato (40meqL) 40-50mlKgh Haacute que vigiar o
Leucinose
28
aparecimento de desequiliacutebrios hidroelectroliacuteticos ou hiperglicemia Se se produz uma
hiperhidrataccedilatildeo teraacute que se adicionar mais glicose ao liquido de diaacutelise
(3g100mL=100mOsmL) A absorccedilatildeo de glicose do liacutequido de diaacutelise estima-se em 200-
400mgKgh pelo que se provoca uma hiperglicemia teraacute que se administrar insulina5
2 - Exsanguinotransfusatildeo
Natildeo elimina por completo os toacutexicos do organismo sobretudo se a duraccedilatildeo eacute curta
e o volume eacute pequeno Tem efeito transitoacuterio Por tudo isto deve associar-se a outras
medidas de promoccedilatildeo de anabolismo eou a tratamentos de depuraccedilatildeo5
3-Hemodiaacutelise
Eacute sem duacutevida a mais eficiente Sendo raacutepida e efectiva permite a introduccedilatildeo da
alimentaccedilatildeo enteacuterica precocemente No entanto precisa de equipamento especializado e
material adaptado ao receacutem-nascido Esta teacutecnica pode ser reservada para pacientes com
edema cerebral anomalias cardiovasculares ou desequiliacutebrios renais que podem afectar a
sobrevivecircncia34
4 - Hemofiltraccedilatildeo hemodiafiltraccedilatildeo
Satildeo efectivos em receacutem-nascidos com instabilidade hemodinacircmica falecircncia
multiorgacircnica e hipercatabolismo Natildeo haacute risco de hiperhidrataccedilatildeo Necessita de uma
equipa especializada(5)
A diaacutelise eacute um processo tecnicamente mais faacutecil mas menos efectivo que a
hemodiaacutelise e hemofiltraccedilatildeo36 Tecircm sido sugeridas algumas complicaccedilotildees com o uso da
diaacutelise peritoneal nos pacientes com Leucinose que incluem desidrataccedilatildeo e perda de
proteiacutenas para o dialisado
Foram comparadas as transfusotildees singulares com transfusotildees muacuteltiplas
Aparentemente as transfusotildees muacuteltiplas satildeo mais bem sucedidas visto que as singulares
Leucinose
29
registaram efeitos terapecircuticos transitoacuterios Nalguns casos a Leu aumentou rapidamente e
os pacientes morreram36
Estes procedimentos invasivos satildeo bastante efectivos na reduccedilatildeo de AACR e seus
cetoaacutecidos de niacuteveis bastante elevados (3 - 5mM) para 1mM aproximadamente Contudo
satildeo pouco efectivos a baixar para valores inferiores a 1mM(38)
Paralelamente a estes processos satildeo necessaacuterios alguns cuidados tais como(4)
- hidrataccedilatildeo conveniente (soros intravenosos)
- restabelecimento do equiliacutebrb bioloacutegico
- utilizaccedilatildeo de cofactores apropriados
- prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo
Uma nutriccedilatildeo adequada eacute indispensaacutevel para o ecircxito das medidas de depuraccedilatildeo
exoacutegena(38) A maioria dos artigos publicados sugere o uso das teacutecnicas extracorporais
combinadas com ingestatildeo caloacuterica adequada(35)
Apesar de nalguns casos ser sugerido que apenas com tratamento nutricional
tenham obtido bons resultados173438 alguns autores satildeo da opiniatildeo que as teacutecnicas
extracorporais deveriam ser usadas apenas em casos seleccionados ou seja quando o
diagnoacutestico tivesse sido feito apoacutes 8-10 dias de vida e houvesse perigo de vida(17) Isto
porque estas teacutecnicas contecircm riscos - infecccedilatildeo aumento de catabolismo17 e obstruccedilatildeo
intestinal8 - e tambeacutem porque o seu sucesso depende da experiecircncia de quem as utiliza
Satildeo teacutecnicas que natildeo podem ser usadas durante muito tempo17
Nas crianccedilas em que a diagnose eacute feita nos primeiros 3 dias de vida antes de
desenvolver uma crise metaboacutelica severa a terapia nutricional agressiva pode eliminar a
necessidade de procedimentos invasivos38 Na praacutetica geralmente eacute necessaacuteria a
alimentaccedilatildeo enteral contiacutenua ou a nutriccedilatildeo parenteacuterica seja em monoterapia (nos casos
Leucinose
30
de descompensaccedilatildeo metaboacutelica moderada) seja em simultacircneo com a depuraccedilatildeo extrashy
renal nos casos de descompensaccedilatildeo severa(5)
[TERAPIA COM TIAMINA]
Em estudos realizados com crianccedilas verificou-se uma resposta agrave terapecircutica com
tiamina com reduccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica e urinaacuteria de AACR e CACR
respectivamente11
Doses farmacoloacutegicas de tiamina - 10-1000mgd - em conjunto com a restriccedilatildeo da
ingestatildeo proteica pode ser efectivo na prevenccedilatildeo de episoacutedios de cetoacidose nos
pacientes com Leucinose sensiacutevel agrave tiamina(5) O uso de tiamina num miacutenimo de 3
semanas poderaacute melhorar a toleracircncia nalguns pacientes13 Poreacutem eacute pouco provaacutevel
que grandes doses orais de tiamina sejam absorvidas Para conseguir os efeitos
desejados eacute necessaacuteria uma administraccedilatildeo parenteacuterica(11)
Como proposta para explicar a resposta agrave tiamina pode-se apresentar o seguinte
argumento aumentando a ingestatildeo de tiamina a concentraccedilatildeo de tiamina pirofosfato
intracelular aumenta e satura os locais de ligaccedilatildeo da componente descarboxilase (E-ia) do
complexo BCKD O complexo eacute submetido a uma alteraccedilatildeo na conformaccedilatildeo ficando mais
resistente agrave degradaccedilatildeo bioloacutegica e aumenta a sua actividade actual prolongando a semi-
vida bioloacutegica Assumindo que os pacientes tecircm um mecanismo normal para absorccedilatildeo de
tiamina e conversatildeo em tiamina pirofosfato as diferenccedilas na resposta cliacutenica reflecte a
capacidade da tiamina pirofosfato se ligar e estabilizar o complexo(2940)
Segundo Fernhoff et ai apoacutes a diagnose de Leucinose todas as crianccedilas devem
iniciar a tiamina (10-20mgKgdia) aliada a uma dieta restrita em AACR A resposta
bioquiacutemica ocorre agraves 3-4 semanas apoacutes o inicio da terapecircutica40
Leucinose
31
[INSULINA]
A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a
insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas
Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea
pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi
posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh
associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com
insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste
tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)
[ALANINA]
A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo
dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)
Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas
Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades
energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)
URANSPLANTE]
O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa
esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de
alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico
precoceiacute24)
B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO
Leucinose
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56
O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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3
METABOLISMO DOS AMINOAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Os trecircs aminoaacutecidos - Leu lie Vai - (Figurai) satildeo classificados como
aminoaacutecidos de cadeia ramificada (AACR) e satildeo essenciais visto que o organismo natildeo os
consegue sintetizar sendo obrigado a obte-los atraveacutes da alimentaccedilatildeo(56)
Valina iacutesateucina Leucina
Fig 1 - Aminoaacutecidos de Cadeia Ramificada Adaptado de Willis RC Maple syrup urine disease Modem Drug Discovery 2002 5(3)56
As proteiacutenas do organismo renovam-se constantemente resultando do seu
catabolismo aminoaacutecidos (aa) que seratildeo reutilizados para a siacutentese de novas proteiacutenas
Os aa em excesso natildeo se armazenam na forma de proteiacutenas podendo ser
usados como fonte energeacutetica
O grupo ot-amina eacute removido e o esqueleto carbonado eacute convertido num
metabolite intermeacutedio A maioria dos grupos amina satildeo convertidos em ureia que eacute
excretada na urina enquanto os esqueletos carbonados satildeo transformados em Acetil
CoA Acetoacetil CoA Piruvato ou num dos metabolites intermeacutedios do Ciclo de Krebs^
(Figura 2)
Metabolicamente os aa podem classificar-se em Cetogeacutenicos e Glicogeacutenicos
Os aa cetogeacutenicos satildeo degradados em Acetil CoA e Acetoacetil CoA podendo originar
corpos cetoacutenicos Por contraste os aa que satildeo degradados ateacute Piruvato ou num dos
intermeacutedios do Ciclo de Krebs satildeo designados de glucogeacutenicos A designaccedilatildeo deve-se ao
Leucinose
facto deles poderem ser convertidos em Fosfoenolpiruvato (gluconeogeacutenese) e este em
glicose Os aa glucogeacutenicos satildeo fundamentais a niacutevel hepaacutetico para a regulaccedilatildeo de
glicose plasmaacutetica durante o jejum
Gkicose
bull iacutesoteuetne j -feueins- -|
| Tryptophan] Pyruvate 1--^5-3
Leucine Lysine
|PWenyl8iarstisect] fryptopfraa y Tyrosine i
PhosphoenoS-
pyruvatft
x
Acetyl CoA = = Acetoacetyi CoA
bull- Oxaloacetate
[ Fumarate
XX
i Citrate
Succinyl CoA
a Keto giutarate
Fig 2 - Ciclo de Krebs e a utilizaccedilatildeo metaboacutelica dos esqueletos carbonados dos aminoaacutecidos cetogeacutenicos (rectacircngulos claros) eou glicogeacutenicos(rectacircngulos escuros) I n Stryer L Amino acid degradation and the Urea Cycle InBiochemistry 4 ed New York WH Freeman and Company 1995 n 638
Segundo esta classificaccedilatildeo a Leu eacute um aa cetogeacutenico a Vai eacute glucogeacutenico e a He
eacute simultaneamente cetogeacutenico e glucogeacutenico
A Leu eacute transaminada ao a-cetoaacutecido correspondente - a-Cetoisocaproato (Figura
3 - copy) Este eacute descarboxilado oxidativamente a Isovaleril CoA pelo complexo enzimaacutetico
designado desidrogenase dos cetoaacutecidos de cadeia ramificada (BCKD do inglecircs
branched chain keto acid dehydrogenase) (Figura 3 - (2)) O Isovaleril CoA eacute
desidrogenado para produzir (3-Metilcrotonil CoA que por carboxilaccedilatildeo forma 0-
Leucinose
Metilglutaconil CoA com consumo de um ATP(Figura 3 - (3)) O p-Metilglutaconil CoA eacute
hidratado para formar 3-Hidroxi-3-metilglutaril CoA que origina Acetil CoA e
Acetoacetatow
-
CHa
t e u a n e
4 0
-CHraquo-Ccedil~C30H
bull-bull- CcedilMlaquo NHi
tsoteuclne -
CM S CH-CH-COOacute
O Iacute Iacute2
e Crt-C-POOl
- e t o i raquo o c a p r ocirc iacute c ac id araquollteta-fJ-methylvraquoterlc a d d laquo k e t o iacute s o v a l e r l c laquocttt
Mitochondrial BCKO Complex
IacuteX3N CWa
CH-eHj-C--CoA
I s o v a l a r y t - C o A
Ccedil H Iuml X Iuml GsCH-O-CucircA CH 3 j l - m e l h y l c r o t o n y i - C o A
$ o laquo
Acetyl -CoA bull 4-
Acotoacet ic acid
cuso CHT-CH jv-CH-CmdashCo A
a-methylbutyryl-CoA
T i g l y l - C o A
O CH c-gt-CoA
A cety l -C laquoA
+
-HOOC-Oiacute sr-JtJiijicirc--ltiuml~Ce
Succ iny l -CoA
CIcirc+-0mdashCo
I s o b u t y r y l - C o A
0
M e t h y l c r y l y - C o A
bulldiams o
KpCcediliCcedil-OH i CHs-CmdashcopySA-
S u c c i n y l - C o A
Fig3 Degradaccedilatildeo cataboacutelica dos aminoaacutecidos de cadeia ramificada In Chuang DT Shih VE Maple syrup urine disease (Branched-chain ketoaciduria) In Scriver CR Beaudet AL Sly WS Valle D editors The metabolic and molecular bases of inherited disease 8th ed New York Mcgnaw+i 2001 p 1973
Embora a transaminase da Vai seja diferente da Leu e lie os passos de
degradaccedilatildeo da Val e Ile satildeo semelhantes aos da leucina Os trecircs aa satildeo inicialmente
Leucinose
6
transaminados originando os seus a-cetoaacutecidos correspondentes que em seguida satildeo
descarboxilados oxidativamente pela BCKD para produzir um derivado da CoA
A He produz Acetil CoA e Propionil CoA e a Vai produz C02 e Propionil CoA O
Propionil CoA eacute metabolizado a Succinil CoA(8) (Figura 3)
Foi observado que depois da ingestatildeo de proteiacutena os AACR contribuiacuteam com
mais de 60 para o aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica dos aminoaacutecidos Os aa satildeo
metabolizados pelo musculo esqueleacutetico como uma fonte de energia alternativa sendo
tambeacutem oxidados activamente no rim coraccedilatildeo tecido adiposo e ceacuterebro No fiacutegado os a-
cetoaacutecidos derivados dos AACR satildeo rapidamente catabolizados para produzir corpos
cetoacutenicos e Succinil-CoA O tecido adiposo e muacutesculo utilizam Acetil CoA produzida a
partir da Leu para a siacutentese de aacutecidos gordos de cadeia longa e colesterol
A Leu parece ter tambeacutem um importante papel na promoccedilatildeo de siacutentese proteica
inibindo a sua degradaccedilatildeo e estimulando a secreccedilatildeo de insulina(5)
LEUCINOSE
O interesse pela Leucinose comeccedilou em 1954 por Menkes et al com a descriccedilatildeo
cliacutenica de uma famiacutelia em que quatro dos seis filhos morreram Uma caracteriacutestica comum
era o odor a accediluacutecar queimado da urina(9)
A Leucinose eacute um distuacuterbio no metabolismo dos aminoaacutecidos de cadeia ramificada
(AACR) - Leu Ile e Vai - caracterizada por elevadas quantidades destes aminoaacutecidos e
seus a-cetoaacutecidos correspondentes que se acumulam nos fluidos corporais Para aleacutem da
toxicidade para o SNC a acumulaccedilatildeo destas substacircncias produz um odor muito peculiar
que daacute o nome agrave doenccedila - Maple syrup urine disease
Leucinose
E causada por uma deficiecircncia da desidrogenase dos a-cetoaacutecidos de cadeia
ramificada(101112lt13)
A Leucinose representa-se por um modelo simples esquemaacutetico (Figura 4)
PROTEIacuteNAS
ENDOacuteGENAS
ALIMENTACcedilAtildeO Proteiacutenas animais (Leucina=gtl 0) Proteiacutenas vegetais (Leucina=5)
S LEUCINA
Compartimento de difusatildeo Plasma - Tecidos
X ^
Eliminaccedilatildeo passiva = 0
Fig4 Leucinose modelo fisiopatoloacutegico Adaptado de Ricour C Ghisof J Rutet G Goulet O Nutrition et maladies heacutereacuteditaires du metabolism In Traiteacute de Nutrition Pediatrique Paris MaloineEacutediteur 1993 p800
Quando existe um estado de equiliacutebrio metaboacutelico (ou seja a taxa de Leu eacute
estaacutevel) podemos escrever a seguinte equaccedilatildeo(14)
Q = B + l - S + Ox
Em que
Q -gt Turnover da Leucina
B -gt Catabolismo endoacutegeno
I -gt Aporte proteico exoacutegeno
Leucinose
8
S -gt Siacutentese proteica endoacutegena
Ox -gt Oxidaccedilatildeo da Leucina
O Q ou turnover da leucina eacute um processo ciacuteclico com anabolismo no periacuteodo
de alimentaccedilatildeo (pos-prandial) e catabolismo durante o jejum (pos-absorccedilatildeo)(15)
Existem diferenccedilas consideraacuteveis entre as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de aa apoacutes
jejum nocturno e apoacutes uma refeiccedilatildeo As concentraccedilotildees de AACR satildeo normalmente
superiores apoacutes o jejum comparativamente ao periacuteodo pos-prandial As alteraccedilotildees
diurnas dos AACR plasmaacuteticos dos doentes com Leucinose satildeo opostas agraves dos
indiviacuteduos normais Este facto deve-se agrave entrada de AACR proveniente do catabolismo
proteico durante o jejum que na Leucinose natildeo conseguem ser oxidados e aumentam
Pelo contraacuterio os indiviacuteduos normais apresentam concentraccedilotildees reduzidas de
AACR no plasma durante o jejum porque o requisito obrigatoacuterio de oxidaccedilatildeo de aa eacute
maior que a entrada de proteiacutena no plasma1516)
Nos indiviacuteduos normais a Leu eacute removida do plasma atraveacutes da sua utilizaccedilatildeo para
siacutentese proteica ou atraveacutes da oxidaccedilatildeo Nos indiviacuteduos com Leucinose claacutessica a
oxidaccedilatildeo Ox eacute insignificante e a excreccedilatildeo urinaacuteria da Leu eacute miacutenima(517) A taxa
plasmaacutetica de Leu eacute reflexo do equiliacutebrio entre ingestatildeo proteica alimentar I siacutentese
proteica S e catabolismo proteico B(1718)
Na Leucinose o aporte de Leu proveniente da alimentaccedilatildeo e do catabolismo natildeo
poderaacute exceder a quantidade de Leu necessaacuteria agrave siacutentese proteica ou seja a toleracircncia agrave
Leu depende de dois paracircmetros
1 rapidez de siacutentese proteica
2 rapidez da proteoacutelise
Com a idade as necessidades proteicas e de aa essenciais diminuem porque a
taxa de crescimento diminui(18)
Leucinose
9
O defeito enzimaacutetico resulta num marcado aumento de cetoaacutecidos no plasma
urina e liquido cerebrospinal1319) Devido agrave reversibilidade da transaminaccedilatildeo os AACR
tambeacutem se acumulam e originam concentraccedilotildees anormais no plasma e urina(1119)
Tabela 1 CONCENTRACcedilAtildeO DE AACR NO PLASMA DE LEUCINOSE NAtildeO TRATADA
Aminoaacutecido Concentraccedilatildeo (jimolL)
Valina 500-1800
Isoleuaacutena 200-1300
Leucina 500-5000
Aloisoleucina Traccedilo-300
Adaptado de Nyhan WL Ozand PT editors Atlas of Metabolic Diseases London Chapman amp Hall 1999 p142
Eacute caracteriacutestica da Leucinose a marcada elevaccedilatildeo de Leu quando comparada com
os outros dois aa daiacute que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu seja um criteacuterio importante
para a monitorizaccedilatildeo durante o tratamento A explicaccedilatildeo estaacute no metabolismo dos
cetoaacutecidos
S Cetoaacutecido da valina (aacutecido a-cetoisovaleacuterico) converte-se principalmente no
hidroxi derivado excretando-se como tal
S Cetoaacutecido da isoleucina ( aacutecido a-ceto-p-metjlvaleacuterico) sofre uma seacuterie de
passos metaboacutelicos dando origem agrave aloisoleucina produto que se encontra elevado nesta
doenccedila
S Cetoaacutecido da leucina (aacutecido a-cetoisocaproico) por transaminaccedilatildeo volta a
formar Leu porque a transaminaccedilatildeo realiza-se nos dois sentidos tanto para formar
cetoaacutecidos do aa como o inverso(101920) A Val e He estimulam a transaminaccedilatildeo de oc-
cetoisocaproato em ceacutelulas pancreaacuteticas e inibem o efeito libertador de insulina dos
cetoaacutecidos Isso explica a normal ausecircncia de a hipoglicemia na Leucinose(5)
Leucinose
10
Os a-cetoaacutecidos da Leu e lie estatildeo normalmente em maiores quantidades que os
hidroxiaacutecidos correspondentes1119 Em contraste o aacutecido 2-hidroxivaleacuterico estaacute
normalmente presente em concentraccedilatildeo mais elevada que o seu a-cetoaacutecido(19)
A tautomerizaccedilatildeo da He resulta na formaccedilatildeo de aloisoleucina(13) Eacute um marcador de
diagnostic tanto da forma claacutessica como das formas variantes212223gt Poreacutem mesmo
com valores de Leu elevados a Leucinose poderaacute natildeo ser detectada ateacute ao sexto dia de
vida(5)
Apesar das concentraccedilotildees demasiado baixas a aloisoleucina eacute um constituinte
normal do plasma humano(23) Este produto de acumulaccedilatildeo da He foi inicialmente
confundido com a metionina surgindo alguma confusatildeo no tratamento2122) A
aloisoleucina natildeo eacute usada na siacutentese proteica eacute invariavelmente encontrada no sangue
devido agrave excreccedilatildeo renal ser bastante lenta(1321) Geralmente os valores aumentados de
aloisoleucina persistem mesmo quando as concentraccedilotildees de isoleucina satildeo baixos(23)
Segundo um estudo realizado(23) a presenccedila de aloisoleucina sendo caracteriacutestica
da Leucinose nunca foi valorizada em termos quantitativos No mesmo estudo(23) indiciam
como valor referecircncia 5pmolL para a detecccedilatildeo de Leucinose
Administraccedilatildeo individual de AACR a pacientes com Leucinose revelou que a Leu
aumentada estava associada ao aparecimento de sintomas neuroloacutegicos enquanto que o
aumento de lie soacute intensificava o odor caracteriacutestico a caramelo da urina(524) Este odor
doce proveacutem do composto 45-dimetil-3-hidroxi-2[5H]-furanona tambeacutem designado por
sotolona(25) A Vai natildeo tem normalmente qualquer efeito cliacutenico evidente(524)
Entre os vaacuterios metabolites o par Leuaacutecido a-Cetoisccaproico eacute aparentemente o
mais toacutexico(13) Colocou-se a possibilidade do a-Cetoisocaproico ser mais toacutexico para o
SNC que a Leu sugerindo a necessidade de ser aperfeiccediloada a monitorizaccedilatildeo dos a-
cetoaacutecidos relativamente aos aminoaacutecidosiacute10)
Leucinose
11
GENEacuteTICA
A Leucinose eacute um distuacuterbio monogeacutenico com padratildeo de heranccedila autossoacutemica
recessiva11) Estima-se que a frequecircncia mundial seja de 1185000 (indui as vaacuterias formas
de Leucinose) embora entre populaccedilotildees consanguiacuteneas seja mais comum tal como na
comunidade dos Menonistas da Penilsilvacircnia onde a incidecircncia eacute de 1760(9)
A forma claacutessica da Leucinose estaacute em todo o mundo em todos os grupos
eacutetnicos(5) e distribuiacuteda igualmente entre os sexos(26) Cerca de 75 dos afectados sofrem
da forma claacutessica(13)
A identificaccedilatildeo da Leucinose eacute importante para o aconselhamento geneacutetico e para
tornar possiacutevel o diagnoacutestico preacute-natal numa futura gravidez(524)
Alguns dados gerais da histoacuteria da famiacutelia podem ajudar a identificar a crianccedila
portadora Leucinose de manifestaccedilatildeo aguda A ocorrecircncia num irmatildeo ou irmatilde
previamente afectado por um quadro cliacutenico semelhante deve ser considerada um factor
de risco tal como a existecircncia de consanguinidade entre os pais do paciente3
ESTRUTURA E FUNCcedilAtildeO DO COMPLEXO ENZIMAacuteTICO DESIDROGENASE DOS CETOAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
A BCKD eacute uma heteroproteiacutena complexa localizada na superfiacutecie interior da
membrana interna da mitococircndria que compromete os a-cetoaacutecidos no seu
percurso cataboacutelico(1327) Mutaccedilotildees nucleares herdadas nos humanos diminuem a
actividade deste complexo que resulta na Leucinose(27) O progresso na
compreensatildeo das consequecircncias bioquiacutemicas das mutaccedilotildees da Leucinose tem
sido lento devido agrave sua complexidade e pouca abundacircncia do complexo
enzimaacutetico nos tecidos (5)
Leucinose
12
A actividade enzimaacutetica tem sido medida em(11)
fiacutegado
rins
leucoacutecitos
cultivos celulares do fluido amnioacutetico e vilosidades corioacutenicas
Esta actividade natildeo estaacute uniformemente distribuiacuteda entre os vaacuterios oacutergatildeos e
tecidosiacute19)
O complexo BCKD nos mamiacuteferos tem 3 componentes cataliacuteticos (58111328)
- E ou componente descaibQXilase
O componente Ei tem 2 subunidades diferentes - Eia e Eip Possui o local
activo que liga a Pirofosfato de tiamina que eacute usada como coenzima(8)
Eg ou componente aciltransferase
O componente E2 forma o centro deste complexo tem 3 domiacutenios
distintos275
x O terminal N transporta um resiacuteduo lipoil-lisina na posiccedilatildeo 44
x O domiacutenio central E1 E3 liga-se tanto ao E1 como ao E3
x O terminal C forma uma estrutura cuacutebica sendo o local activo na
interface entre 2 subunidades adjacentes
Os 3 domiacutenios estatildeo ligados por regiotildees charneira flexiacuteveis que satildeo
sensiacuteveis agrave digestatildeo da protease
E3 ou componente desidrogenase
O componente E3 eacute partilhado pela Piruvato desidrogenase e a-
cetoglutarato desidrogenase(25)
Leucinose
13
E uma flavoproteiacutena com estrutura homodimeacuterica que aceita a metade lipoi
para a forma oxidada com NAD+ como receptor de electrotildees Eacute tambeacutem usada
nos complexos Piruvato e a-cetoglutarato desidrogenase
Em adiccedilatildeo aos componentes cataliacuteticos existem duas subunidades
reguladoras da actividade do complexo atraveacutes de um mecanismo reversiacutevel de
fosforilaccedilatildeodesfosforilaccedilatildeo a quinase - que inactiva o complexo - e a fosfatase - que faz
o contraacuterio(25)
Resumindo pelo menos seis proteiacutenas estatildeo envolvidas Eiltx EiP E2 E3 quinase
e fosfatase(29)
A heterogeneidade geneacutetica na Leucinose foi pela primeira vez sugerida pelos
estudos de Lyons et ai que podem agora ser explicados por mutaccedilotildees em diferentes
loci(25) Os genes para Eia EiP E2 e E3 foram isolados e localizados nos cromossomas
humanos(9) (Tabela 2)
Tabela 2 LOCALIZACcedilAtildeO DOS VAacuteRIOS COMPONENTES NOS CROMOSSOMAS
Componente Localizaccedilatildeo
Eia 19ql31-ql32
Eip 6p21-p22
E2 lp31 Es 7q31-q32
Adaptado de Peinemann F Danner DJ Maple Syrup Urine Disease 1954
to 1993 J Inher Metab Dis 1994 173-15
As mutaccedilotildees em qualquer um destes loci podem produzir o fenoacutetipo da
Leucinose(13)
Leucinose
14
A forma de Leucinose que afecta a populaccedilatildeo Menonista eacute devida a uma
substituiccedilatildeo da Asn porTyr-393 no gene Eia Esta mutaccedilatildeo impede a associaccedilatildeo normal
das subunidades Eia e EiP(5)
Tecircm sido feilas tentativas para relacionar fenoacutetipos cliacutenicos com mutaccedilotildees em
subunidades especiacuteficas(925)
Pacientes com Leucinose claacutessica
-diamstecircm mutaccedilotildees que afectem a E-iot E-iP ou E2
Pacientes que tecircm Leucinose Intermeacutedia
bull-tecircm mutaccedilotildees que afectem as subunidades E-ia e E-iP
Pacientes com deficiecircncia agrave resposta agrave tiamina e intermitente
-foram encontradas mutaccedilotildees na subunidade E2
Pacientes com deficiecircncia na E3
-raquo eacute causada por mutaccedilotildees no gene E3
Foi observado mais do que um fenoacutetipo cliacutenico em cada locus afectado Tal eacute
esperado porque diferentes mutaccedilotildees na mesma subunidade podem apresentar
diferenccedilas na estabilidade e na funccedilatildeo do polipeptiacutedeo levando aos vaacuterios graus de
manifestaccedilotildees cliacutenicas5
SINTOMAS
Os bebeacutes com Leucinose satildeo aparentemente normais apoacutes nascimento mas
geralmente permanecem assintomaacuteticos apenas durante alguns dias(611)
Os sintomas poderatildeo ter iniacutecio agraves primeiras horas ou mais tardiamente agraves
primeiras semanas de vida (Leucinose Claacutessica) Outras vezes podem ser adiados por
meses ateacute que um evento desencadeie o catabolismo(3)
Leucinose
15
Os sintomas iniciais incluem recusa alimentar voacutemitos letargia e agraves vezes
hipotonia marcada Parecem traduzir o que seria correspondente agrave irritabilidade das fases
iniciais de uma Encefalopatia aguda e agrave aversatildeo a algum componente da dieta que fosse
precursor de substacircncias toacutexicas Apesar das medidas terapecircuticas gerais a evoluccedilatildeo
destes sintomas costuma prosseguir para crises convulsivas perturbaccedilotildees ventilatoacuterias
coma e eventualmente morte(3)
Sobre estes sintomas gerais de Encefalopatia aguda podem-se sobrepor sinais
natildeo neuroloacutegicos que auxiliam na suspaacuteta de um erro inato do metabolismo de
manifestaccedilatildeo aguda(3) Concomitante com o iniacutecio dos sintomas os pacientes emitem um
odor intenso anormal a caramelo O cheiro pode-se encontrar no cabelo suor cerume e
urina(13)
_ _ _ CLASSIFICACcedilAtildeO
A variaccedilatildeo na idade de iniacutecio e na severidade tanto reflecte a existecircncia de
heterogeneidade aleacutelica nas mutaccedilotildees como pode ser consequecircncia da histoacuteria alimentar
do indiviacuteduo(3)
Esta doenccedila tem variantes de apresentaccedilatildeo Baseado no modo de apresentaccedilatildeo
cliacutenica e nas respostas bioquiacutemicas agrave administraccedilatildeo de tiamina os pacientes com
Leucinose podem ser divididos em cinco fenoacutetipos cliacutenicos e bioquiacutemicos(30)
- Claacutessico
- Intermeacutedia
- Intermitente
- Sensiacutevel agrave tiamina
- Deficiecircncia de E3
Leucinose
16
A caracterizaccedilatildeo dos casos variantes eacute por vezes difiacutecil devido agrave falta de criteacuterios
uniformes
LEUCINOSE CLAacuteSSICA
A Leucinose com iniacutecio neonatal eacute considerada uma forma claacutessica Representa a
forma mais comum e lambem a mais severa desta patologia(5)
Os receacutem nascidos aparentemente normais aquando o nascimento desenvolvem
sintomas normalmente entre o 4o e o 7o dia de vida (31) O aleitamento materno pode
retardar os primeiros sintomas para a segunda semana de vida(5) Letargia e diminuiccedilatildeo
da succcedilatildeo combinada com o baixo interesse na alimentaccedilatildeo satildeo os primeiros sinais Satildeo
seguidos de perda de peso e progressivos sinais neuroloacutegicos com alternacircncia de
hipertoniahipotonia Cetose e odor a accediluacutecar queimado satildeo evidentes neste periacuteodo
Nalguns casos eacute descrita a hipoglicemia mas natildeo eacute uma caracteriacutestica proeminente
Ataques seguidos de coma que poderaacute levar agrave morte se a patologia natildeo for tratada(11
A maioria dos pacientes natildeo tratados morre nos primeiros meses de vida das
crises metaboacutelicas recorrentes e por deterioraccedilatildeo neuroloacutegica precipitadas muitas vezes
por infecccedilatildeo ou outros stresss tais como a vacinaccedilatildeo ou cirurgia Os pacientes
sobreviventes sofrem de sequelas neuroloacutegicas incluindo atraso psicomotor posturas
distoacutenicas e convulsotildees31Mesmo com tratamento alguns pacientes morrem com edema
cerebral incontrolaacutevelp4)
A actividade do complexo BCKD nos linfoblastos ou fibroblastos da pele eacute
geralmente inferior a 2 do normal(520)
Os valores de AACR (principalmente de Leu) estatildeo aumentados no sangue fluiacutedo
cerebrospinal e urina Na Leucinose claacutessica 50 ou mais dos cetoaacutecidos de cadeia
ramificada (CACR) derivam da Leu(30)
Leucinose
17
Os 10-12 primeiros dias de vida consideram-se determinantes para estabelecer o
diagnostico da forma claacutessica Em idades posteriores os diagnoacutesticos tardios
acompanham-se de transtornos neuroloacutegicos irreversiacuteveis e mortalidade elevada24
LEUCINOSE INTERMEacuteDIA
Pode surgir a partir do periacuteodo de lactaccedilatildeo ateacute agrave infacircncia(30) Os pacientes com a
forma Intermeacutedia apresentam valores elevados e persistentes de AACR e episoacutedios de
cetoacidose mas natildeo apresentam sintomatologia severa no periacuteodo neonatal(24) A
actividade enzimaacutetica residual eacute normalmente superior agrave da forma claacutessica 3 - 30 do
normal(5)
O aumento de AACR e CACR no sangue e urina durante episoacutedios agudos pode
ser tatildeo prenunciado quanto o verificado na forma claacutessica(8) Os valores de leucina podem
situar-se no intervalo de 50-1000|umolL(4)
Os sintomas satildeo o baixo crescimento atraso no desenvolvimento psicomotor e
convulsotildees A encefalopatia eacute rara(30)
LEUCINOSE INTERMITENTE
Em 1961 Morris e colegas descreveram o primeiro paciente ( menina com 24
meses) com fenoacutetipo do tipo Intermitente Nesta paciente foram descritos episoacutedios
perioacutedicos de ataxia letargia e semi-coma apoacutes uma otite aos 16 meses O odor
caracteriacutestico verificou-se durante um destes episoacutedios e os valores aumentados de
AACR e CACR confirmaram o diagnoacutestico(5) Nesta forma de Leucinose ele pode ser difiacutecil
se as investigaccedilotildees adequadas natildeo forem executadas durante a fase aguda A
diagnoacutestico correcto eacute importante para um tratamento apropriado de forma a poder
prevenir posteriores episoacutedios8
Leucinose
18
A actividade do complexo BCKD varia entre os 5 e os 20 do normal(5)
Pacientes com a forma Intermitente mostram inicialmente um desenvolvimento
praticamente normal com crescimento e Ql normais Contudo estatildeo em risco de
descompensaccedilatildeo metaboacutelica aguda durante situaccedilotildees de stress como por exemplo
febres ou infecccedilotildees eou ingestatildeo excessiva de proteiacutena Enquanto assintomaacuteticos os
seus valores bioquiacutemicos satildeo normais Esta forma de Leucinose eacute caracterizada por
crises de ataxiacetoacidose(5) Episoacutedios de alteraccedilatildeo do comportamento podem progredir
para ataques e pasmos ou coma Alguns doentes morreram durante estes episoacutedios(5)
O prognoacutestico eacute bom apesar da descompensaccedilatildeo poder surgir em qualquer idade
e em situaccedilotildees inesperadas Os sintomas iniciais geralmente aparecem entre os 5 meses
e os 2 anos de idade em associaccedilatildeo com infecccedilotildees(8)
LEUCINOSE SENSIacuteVEL Agrave TIAMINA
Outra variante pode ser distinguida pelo facto de anomalias bioquiacutemicas serem
corrigidas pela administraccedilatildeo de elevadas doses de tiamina ou seja o aumento de AACR
normaliza com doses farmacoloacutegicas de tiamina mantendo uma ingestatildeo normal de
proteiacutenas(11)
A falta de criteacuterios uniformes nos processos terapecircuticos torna difiacutecil estabelecer o
grau de dependecircncia da tiamina Na generalidade estes pacientes natildeo tecircm a doenccedila
aguda neonatal e os sinais cliacutenicos satildeo semelhantes aos da Leucinose Intermedial5 Os
pacientes que respondem agrave tiamina satildeo heterogeacuteneos Tem sido administrada uma dose
entre os 10-1000mgdia de tiamina com sucesso limitado Nenhum paciente foi tratado
apenas com tiamina todos os pacientes tecircm sido tratados com terapia combinada
restriccedilatildeo alimentar de AACR e administraccedilatildeo de tiamina(5)
Leucinose
19
DEFICIEcircNCIA DE Eg
Eacute uma deficiecircncia rara O fenoacutetipo clinico eacute semelhante ao da Leucinose
Intermeacutedia mas eacute acompanhada por uma severa acidose laacutectica Os AACR estatildeo
comparativamente agrave forma claacutessica moderadamente aumentados(5)
O componente E3 de BCKD eacute comum para outros complexos como a Piruvato
desidrogenase e a a-cetoglutarato desidrogenase Por isso nestes pacientes tambeacutem
estatildeo aumentados o Lactato o Piruvato o a-cetoglutarato o a-hidroisovalerato e o a-
hidroxiglutarato Geralmente estaacute presente hiperalanineacutemia devido agrave acumulaccedilatildeo de
Piruvato(30)
FORMAS NAtildeO CLASSIFICAacuteVEIS
Para aleacutem das classificaccedilotildees referidas existem ainda as formas natildeo classificaacuteveis
que ocorrem em famiacutelias com diferentes alelos mutantes que se comportam como
heterozigotos(30)
MEacuteTODOS DE DIAGNOacuteSTICO
ANAacuteLISE BIOQUIacuteMICA2 30)
1 Anaacutelise de aminoaacutecidos
Anaacutelise qualitativa dos AACR no plasma
Anaacutelise quantitativa de valina isoleucina leucina e aloisoleucina por
o Cromatografia de troca ioacutenica
o Cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo (HPLC)
o Electroforese de alia voltagem
Leucinose
20
2 Anaacutelise de aacutecidos orgacircnicos
0 meacutetodo de 24-dinitrofenilhidrazina (DPNH) eacute um teste simples que
produz um precipitado amarelo de dinitrofenilhidrazonas se os a-cetoaacutecidos
estiverem aumentados na urina81130)
Atraveacutes da anaacutelise dos aacutecidos orgacircnicos no plasma soro e urina por
cromatografia de gasesespectrometria de massas obteacutem-se um perfil
caracteriacutestico da doenccedila
Mesmo quando o perfil dos aminoaacutecidos e dos a-cetoaacutecidos eacute normal natildeo se pode
excluir o diagnoacutestico jaacute que na forma Intermitente somente se acumulam durante os
episoacutedios agudos
O teste DNPH pode tambeacutem ser utilizado para monitorizar os progressos relativos
agrave alimentaccedilatildeo13
A anaacutelise metaboacutelica da urina eacute menos sensiacutevel que a anaacutelise dos aa plasmaacuteticos
para o diagnoacutestico precoce visto que as alteraccedilotildees urinaacuterias podem ser miacutenimas mesmo
quando os AACR plasmaacuteticos estatildeo duas a quatro vezes acima do normaliacute5)
3 Diagnoacutestico enzimaacutetico neonatal e prenatal
Neonatal - determinaccedilatildeo da deficiecircncia na descarboxilaccedilatildeo da leucina isoleucina
e valina nos leucoacutecitos e cultivos de linfoblastos ou fibroblastos dos pacientes com
Leucinose
Prenatal - a doenccedila poderaacute ser diagnosticada durante a gravidez atraveacutes da
anaacutelise directa ao tecido ou em cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas incubados com
leucina ou com ceacutelulas do liacutequido amnioacutetico(531)
Leucinose
21
ESTUDOS MOLECULARES
1 Diagnoacutestico de portadores e prenatal
Mediante anaacutelise directa em tecidos ou cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas
e estudo molecular para diagnosticar os portadores(132430
A detecccedilatildeo eacute levada a cabo em famiacutelias em que as mutaccedilotildees satildeo conhecidas O
uso de oligonucleotides especiacuteficos permitiu evidenciar e identificas mutaccedilotildees no ADN de
pacientes com Leucinose
Nos estudos de diagnoacutestico satildeo usados os fibroblastos e os linfoblastos em
detrimento dos leucoacutecitos por serem uma populaccedilatildeo celular relativamente mais
homogeacutenea(5)
Os estudos enzimaacuteticos satildeo uacuteteis para confirmar o diagnoacutestico para melhor
delineaccedilatildeo do grupo enzimaacutetico e satildeo combinados com a anaacutelise molecular para
determinar relaccedilotildees fenoacutetipo e genoacutetipo(13)
A ressonacircncia magneacutetica eacute um meacutetodo natildeo invasivo com grande utilidade no
seguimento cliacutenico para avaliar a efectividade terapecircutica(5)
O diagnoacutestico definitivo requer a demonstraccedilatildeo de deficiecircncia enzimaacutetica para
permitir uma futura diagnose prenatal813) A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica especialmente
em comunidades de maior risco pode ajudar na diagnose inicial e nos resultados
obtidos(32)
Contudo a investigaccedilatildeo da oxidaccedilatildeo total de leucina usando isoacutetopos estaacuteveis e o
13C02 no Breath test permite um diagnoacutestico de confianccedila definindo a actividade da
BCKD com a possibilidade de avaliar a resposta agrave tiamina5
Leucinose
22
_ _ _ _ _ TRATAMENTO
A heterogeneidade cliacutenica e bioquiacutemica desta patologia determinam estrateacutegias e
meacutetodos de tratamento muito diferenciados4 Contudo existem dois aspectos
importantes a considerar no tratamento(5)
- terapia nas crises agudas
- manuseamento a longo prazo
O tratamento da Leucinose tanto na fase aguda como a longo prazo tem como
objectivos14
A LIMITACcedilAtildeO OU SUSPENSAtildeO DO APORTE EXOacuteGENO DE PROTEIacuteNAS PROVENIENTES DOS
ALIMENTOS
A interrupccedilatildeo da ingestatildeo proteica eacute o primeiro passo no sentido de remoccedilatildeo dos
metabolitos toacutexicos3 O aporte proteico depende da velocidade de crescimento da crianccedila
(ou seja siacutentese proteica) e natildeo o inverso(14)
A DIMINUICcedilAtildeO DO CATABOLISMO PROTEICO
A experiecircncia sugere que a diminuiccedilatildeo do catabolismo e a promoccedilatildeo do
anabolismo satildeo dois importantes factores na gestatildeo do tratamento
A glicose eacute a principal fonte de energia mas durante o jejum as reservas de
glicogeacutenio para a produccedilatildeo de glicose estatildeo limitadas sendo necessaacuterio mobilizar fontes
alternativas (aacutecidos gordos livres cetonas e precursores gluconeogeacutenicos) Dando um
fornecimento adequado de glicose a mobilizaccedilatildeo de fontes alternativas estaacute tambeacutem
reduzido
Um aporte contiacutenuo de hidratos de carbono superior agrave produccedilatildeo hepaacutetica de
glicose normal para a idade deve permitir a diminuiccedilatildeo do catabolismo proteico33
Leucinose
23
A ESTIMULACcedilAtildeO DA SIacuteNTESE PROTEICA
A suplementaccedilatildeo em aa essenciais natildeo precursores serve natildeo apenas para
evitar carecircncias especiacuteficas mas tambeacutem para aumentar a siacutentese proteica promovendo
o anabolismo Deste modo os aa acumulados satildeo usados na siacutentese proteica reduzindo
os niacuteveis dos fluiacutedos extracelulares(34)
A) FASE AGUDA
Havendo suspeita de Leucinose e enquanto se espera a confirmaccedilatildeo atraveacutes do
aminograma (sangue e urina) eacute necessaacuterio iniciar rapidamente uma alimentaccedilatildeo
hipercaloacuterica e isenta de AACR(24)
Existem dois aspectos na gestatildeo da crise metaboacutelica aguda
- remover rapidamente os metabolites toacutexicos
- minimizar o estado cataboacutelico eou promover o anabolismo
Uma marcada acumulaccedilatildeo de AACR e seus cetoaacutecidos leva a uma deterioraccedilatildeo
grave das funccedilotildees cerebrais A recuperaccedilatildeo cliacutenica natildeo eacute possiacutevel ateacute que se reverta o
catabolismo(5) Raramente uma crianccedila sobrevive senatildeo for tratada de forma eficaz na
fase inicial da doenccedila11 Cria-se uma situaccedilatildeo ameaccediladora de vida sendo imperativo um
tratamento agressivo(5)
Para evitar o catabolismo eacute necessaacuterio reintroduzir logo que possiacutevel um aporte
caloacuterico e proteico suficiente e prevenir a carecircncia de Val e lle(14) Quando o aporte caloacuterico
eacute insuficiente desencadeia-se catabolismo endoacutegeno que faz com que se produzam mais
metabolites toacutexicos Eacute indispensaacutevel travar este processo administrando precocemente
calorias necessaacuterias para facilitar o anabolismo que favoreceraacute a depuraccedilatildeo endoacutegena5
Eacute habitual que na forma claacutessica com a supressatildeo dos trecircs AACR da dieta se consiga
baixar os niacuteveis de Ile e Vai para valores normais A Leu por sua vez tambeacutem diminui
Leucinose
24
mas para valores acima dos considerados normais e mais tardiamente125 O controlo
intensivo dos valores dos AACR no iniacutecio desta doenccedila eacute fundamental sendo que a Leu
He e Vai devem manter-se dentro de paracircmetros que evitem catabolismo proteico
endoacutegeno uma vez que se um deles diminui para valores inferiores ao limite miacutenimo o
catabolismo protaacuteco leva ao aumento dos outros dois(11
Estes doentes tecircm anorexia e dificuldades alimentares muito frequentes
necessitando em certos casos de alimentaccedilatildeo enteacuterica contiacutenua ou mesmo
gastrostomia(4)
O anabolismo tem um papel importante na desintoxicaccedilatildeo dos pacientes e pode
ser estimulado com administraccedilatildeo enteacuterica contiacutenua de suplementos energeacuteticos uma
formula isenta de AACR e re-introduccedilatildeo atempada de Val e lle(35) Vaacuterios autores referem
a incapacidade de algumas crianccedilas se alimentarem por via oral ou sonda nasogaacutestrica
Nestes casos o uso de nutriccedilatildeo parenteacuterica parece ser um meio efectivo para atenuar o
desequiliacutebrio metaboacutelico e prevenir o uso de procedimentos de remoccedilatildeo extra-renaisiacute36)
Isto pode ser conseguido pelo fornecimento intravenoso de misturas de aminoaacutecidos
isentas de AACR combinadas com glicose liacutepidos electroacutelitos e vitaminas proporcionando
uma nutriccedilatildeo equilibrada5
No entanto nos casos de descompensaccedilatildeo severa ou agravamento dos estados
cliacutenico e metaboacutelico a combinaccedilatildeo da nutriccedilatildeo parenteacuterica total com as teacutecnicas de
remoccedilatildeo de toacutexicos poderaacute tornar o tratamento mais eficaz(5)
A1 ) TRATAMENTO DIETEacuteTICO
Se existem muitas patologias em que o suporte nutricional eacute importante esta eacute
sem duacutevida uma delas5132033 Os pacientes com Leucinose tecircm uma dieta especial
apropriada agrave sua patologia que lhes vai providenciar nutrientes e energia suficientes
Leucinose
25
evitando a acumulaccedilatildeo de produtos toacutexicos e permitindo um crescimento e
desenvolvimento normais
O tratamento da Leucinose consiste basicamente em realizar uma dieta pobre em
AACR Exclui-se da dieta todos os alimentos ricos em proteiacutenas (como carnes de
qualquer espeacutecie leite e derivados ovos leguminosas determinados cereais) e alimentos
industrializados de composiccedilatildeo desconhecida ou com ingredientes natildeo permitidos
A terapia dieteacutetica foi usada pela primeira vez na Inglaterra A gelatina foi escolhida
como fonte de AACRs devido ao seu conteuacutedo relativamente baixo (Leu36 lie 16
Val28) e foi dada com um suplemento de caseiacutena hidrolizada da qual a maioria dos
AACRs haviam sido removidos(5)
Nos Estados Unidos Snydemnan e os seus colaboradores desenvolveram uma
foacutermula sinteacutetica na qual a necessidade em proteiacutena foi fornecida na forma de uma mistura
de aa individuais baseada na composiccedilatildeo em aa do leite materno isenta de AACRs
Para providenciar os restantes nutrientes foram usados hidratos de carbono gordura e
uma mistura de minerais e vitaminas Esta dieta possibilitou ajustar a ingestatildeo de cada
AACR segundo os niacuteveis plasmaacuteticos de cada indiviacuteduo Desde entatildeo e com o
desenvolvimento tecnoloacutegico tecircm sido desenvolvidas foacutermulas comerciais para a
Leucinose baseadas na foacutermula de Snydemnan (5) O uso destas foacutermulas de aa isentas
de AACR eacute ideal e reveste-se de maacutexima importacircncia para o controlo metaboacutelico da
doenccedila34
Necessidades proteicas e energeacuteticas
Segundo um estudo realizado por Snyderman et ai com crianccedilas normais
verificou-se que o aminograma plasmaacutetico respondia a alteraccedilotildees na ingestatildeo proteica
Comparando o aminograma plasmaacutetico da ingestatildeo de 3-35gKgdia com o aminograma
da baixa ingestatildeo proteica (11-15gkgdia) observou-se uma diminuiccedilatildeo dos niacuteveis
Leucinose
26
plasmaacuteticos em vaacuterios aa entre eles os AACR pelo contraacuterio grandes ingestotildees proteicas
(9gKgdia) resultavam num aumento da maioria dos aa especialmente dos AACR(37)
O aporte proteico da dieta provem de foacutermulas de aa isentas de AACR e numa
fase posterior de alimentos pobres em proteiacutenas13
Os requisitos energeacuteticos variam amplamente e podem ser superiores ao normal
para assegurar que os aa essenciais natildeo sejam degradados para providenciar energia
ou azoto para a biossiacutentese de metabolites azotados Ainda que controverso o objectivo eacute
fornecer algum azoto adicional e outros aa essenciais e natildeo-essenciais para promover
um efeito anaboacutelico de forma a poupar a proteiacutena13
A reduccedilatildeo da ingestatildeo energeacutetica abaixo das necessidades individuais resulta na
diminuiccedilatildeo da velocidade de crescimento e desequiliacutebrios metaboacutelicos
As necessidades energeacuteticas satildeo obtidas atraveacutes de alimentos foacutermulas especiais
de aa suplementadas de gordura e hidratos de carbono
Os alimentos satildeo introduzidos de acordo com as recomendaccedilotildees normais da
alimentaccedilatildeo respeitando-se a quantidade diaacuteria de AACR determinada A necessidade de
Leu eacute bem menor do que para indiviacuteduos sem a doenccedila e eacute determinada de acordo com o
peso idade e sensibilidade da crianccedila a este aminoaacutecido
Prescriccedilatildeo de micronutrientes
Se a dieta instituiacuteda for deficiente em micronutrientes deve ser suplementada com
preparaccedilotildees comerciais apropriadas
Prescriccedilatildeo de aacutegua
A concentraccedilatildeo apropriada das misturas eacute aproximadamente 07-09Kcalml e a
osmolaridade medida ou calculada deve ser inferior a 450mosmolKg para prevenir a
desidrataccedilatildeo dos doentes que poderatildeo ter uma capacidade renal de concentraccedilatildeo baixa
e natildeo tolerar formulas hiperosmolares(13)
Leucinose
27
A2) OUTROS TRATAMENTOS
Existem para aleacutem do tratamento dieteacutetico outros procedimentos para o
tratamento do estado cataboacutelico na Leucinose e promoccedilatildeo do anabolismo(5) Uma vez
que a depuraccedilatildeo renal eacute pobre e a hidrataccedilatildeo por si soacute natildeo eacute suficiente eacute necessaacuterio
recorrer agraves teacutecnicas extracorporais831)
URATAMENTO DEPURADOR EXOacuteGENO]
A fase aguda destas doenccedilas eacute uma autecircntica urgecircncia vital em que os resultados
finais dependem da eliminaccedilatildeo imediata de neurotoacutexicos acumulados438 39) O uso isolado
do tratamento nutricional proporciona normalmente uma remoccedilatildeo endoacutegena lenta da Leu
e outros AACR e respectivos CACR levando a um aumento do risco de dano
cerebral(3538) A associaccedilatildeo de outras teacutecnicas como a diaacutelise permite a remoccedilatildeo mais
raacutepida dos metabolitos toacutexicos Desta forma o recurso a teacutecnicas extracorporais eacute
praticamente constante uma vez que estes procedimentos diminuem rapidamente os
metabolitos toacutexicos(38) especialmente quando o diagnoacutestico natildeo eacute feito precocemente e a
situaccedilatildeo clinica do paciente eacute critica24 No caso de descompensaccedilatildeo severa estas
teacutecnicas tornam-se indispensaacuteveis para proteger a crianccedila de danos neuroloacutegicos
cerebrais permanentes39
1 - Diaacutelise peritoneal
Para a remoccedilatildeo de metabolitos a diaacutelise peritoneal foi usada pela primeira vez em
1969 com uma significativa progressatildeo do estado neuroloacutegico A vantagem da diaacutelise
peritoneal eacute a de ser relativamente simples de implementar(38)
As soluccedilotildees de diaacutelise recomendadas por Ogier de Baunly et ai satildeo compostas por
soro glicosado isotoacutenico (15) e bicarbonato (40meqL) 40-50mlKgh Haacute que vigiar o
Leucinose
28
aparecimento de desequiliacutebrios hidroelectroliacuteticos ou hiperglicemia Se se produz uma
hiperhidrataccedilatildeo teraacute que se adicionar mais glicose ao liquido de diaacutelise
(3g100mL=100mOsmL) A absorccedilatildeo de glicose do liacutequido de diaacutelise estima-se em 200-
400mgKgh pelo que se provoca uma hiperglicemia teraacute que se administrar insulina5
2 - Exsanguinotransfusatildeo
Natildeo elimina por completo os toacutexicos do organismo sobretudo se a duraccedilatildeo eacute curta
e o volume eacute pequeno Tem efeito transitoacuterio Por tudo isto deve associar-se a outras
medidas de promoccedilatildeo de anabolismo eou a tratamentos de depuraccedilatildeo5
3-Hemodiaacutelise
Eacute sem duacutevida a mais eficiente Sendo raacutepida e efectiva permite a introduccedilatildeo da
alimentaccedilatildeo enteacuterica precocemente No entanto precisa de equipamento especializado e
material adaptado ao receacutem-nascido Esta teacutecnica pode ser reservada para pacientes com
edema cerebral anomalias cardiovasculares ou desequiliacutebrios renais que podem afectar a
sobrevivecircncia34
4 - Hemofiltraccedilatildeo hemodiafiltraccedilatildeo
Satildeo efectivos em receacutem-nascidos com instabilidade hemodinacircmica falecircncia
multiorgacircnica e hipercatabolismo Natildeo haacute risco de hiperhidrataccedilatildeo Necessita de uma
equipa especializada(5)
A diaacutelise eacute um processo tecnicamente mais faacutecil mas menos efectivo que a
hemodiaacutelise e hemofiltraccedilatildeo36 Tecircm sido sugeridas algumas complicaccedilotildees com o uso da
diaacutelise peritoneal nos pacientes com Leucinose que incluem desidrataccedilatildeo e perda de
proteiacutenas para o dialisado
Foram comparadas as transfusotildees singulares com transfusotildees muacuteltiplas
Aparentemente as transfusotildees muacuteltiplas satildeo mais bem sucedidas visto que as singulares
Leucinose
29
registaram efeitos terapecircuticos transitoacuterios Nalguns casos a Leu aumentou rapidamente e
os pacientes morreram36
Estes procedimentos invasivos satildeo bastante efectivos na reduccedilatildeo de AACR e seus
cetoaacutecidos de niacuteveis bastante elevados (3 - 5mM) para 1mM aproximadamente Contudo
satildeo pouco efectivos a baixar para valores inferiores a 1mM(38)
Paralelamente a estes processos satildeo necessaacuterios alguns cuidados tais como(4)
- hidrataccedilatildeo conveniente (soros intravenosos)
- restabelecimento do equiliacutebrb bioloacutegico
- utilizaccedilatildeo de cofactores apropriados
- prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo
Uma nutriccedilatildeo adequada eacute indispensaacutevel para o ecircxito das medidas de depuraccedilatildeo
exoacutegena(38) A maioria dos artigos publicados sugere o uso das teacutecnicas extracorporais
combinadas com ingestatildeo caloacuterica adequada(35)
Apesar de nalguns casos ser sugerido que apenas com tratamento nutricional
tenham obtido bons resultados173438 alguns autores satildeo da opiniatildeo que as teacutecnicas
extracorporais deveriam ser usadas apenas em casos seleccionados ou seja quando o
diagnoacutestico tivesse sido feito apoacutes 8-10 dias de vida e houvesse perigo de vida(17) Isto
porque estas teacutecnicas contecircm riscos - infecccedilatildeo aumento de catabolismo17 e obstruccedilatildeo
intestinal8 - e tambeacutem porque o seu sucesso depende da experiecircncia de quem as utiliza
Satildeo teacutecnicas que natildeo podem ser usadas durante muito tempo17
Nas crianccedilas em que a diagnose eacute feita nos primeiros 3 dias de vida antes de
desenvolver uma crise metaboacutelica severa a terapia nutricional agressiva pode eliminar a
necessidade de procedimentos invasivos38 Na praacutetica geralmente eacute necessaacuteria a
alimentaccedilatildeo enteral contiacutenua ou a nutriccedilatildeo parenteacuterica seja em monoterapia (nos casos
Leucinose
30
de descompensaccedilatildeo metaboacutelica moderada) seja em simultacircneo com a depuraccedilatildeo extrashy
renal nos casos de descompensaccedilatildeo severa(5)
[TERAPIA COM TIAMINA]
Em estudos realizados com crianccedilas verificou-se uma resposta agrave terapecircutica com
tiamina com reduccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica e urinaacuteria de AACR e CACR
respectivamente11
Doses farmacoloacutegicas de tiamina - 10-1000mgd - em conjunto com a restriccedilatildeo da
ingestatildeo proteica pode ser efectivo na prevenccedilatildeo de episoacutedios de cetoacidose nos
pacientes com Leucinose sensiacutevel agrave tiamina(5) O uso de tiamina num miacutenimo de 3
semanas poderaacute melhorar a toleracircncia nalguns pacientes13 Poreacutem eacute pouco provaacutevel
que grandes doses orais de tiamina sejam absorvidas Para conseguir os efeitos
desejados eacute necessaacuteria uma administraccedilatildeo parenteacuterica(11)
Como proposta para explicar a resposta agrave tiamina pode-se apresentar o seguinte
argumento aumentando a ingestatildeo de tiamina a concentraccedilatildeo de tiamina pirofosfato
intracelular aumenta e satura os locais de ligaccedilatildeo da componente descarboxilase (E-ia) do
complexo BCKD O complexo eacute submetido a uma alteraccedilatildeo na conformaccedilatildeo ficando mais
resistente agrave degradaccedilatildeo bioloacutegica e aumenta a sua actividade actual prolongando a semi-
vida bioloacutegica Assumindo que os pacientes tecircm um mecanismo normal para absorccedilatildeo de
tiamina e conversatildeo em tiamina pirofosfato as diferenccedilas na resposta cliacutenica reflecte a
capacidade da tiamina pirofosfato se ligar e estabilizar o complexo(2940)
Segundo Fernhoff et ai apoacutes a diagnose de Leucinose todas as crianccedilas devem
iniciar a tiamina (10-20mgKgdia) aliada a uma dieta restrita em AACR A resposta
bioquiacutemica ocorre agraves 3-4 semanas apoacutes o inicio da terapecircutica40
Leucinose
31
[INSULINA]
A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a
insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas
Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea
pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi
posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh
associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com
insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste
tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)
[ALANINA]
A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo
dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)
Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas
Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades
energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)
URANSPLANTE]
O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa
esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de
alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico
precoceiacute24)
B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO
Leucinose
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56
O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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facto deles poderem ser convertidos em Fosfoenolpiruvato (gluconeogeacutenese) e este em
glicose Os aa glucogeacutenicos satildeo fundamentais a niacutevel hepaacutetico para a regulaccedilatildeo de
glicose plasmaacutetica durante o jejum
Gkicose
bull iacutesoteuetne j -feueins- -|
| Tryptophan] Pyruvate 1--^5-3
Leucine Lysine
|PWenyl8iarstisect] fryptopfraa y Tyrosine i
PhosphoenoS-
pyruvatft
x
Acetyl CoA = = Acetoacetyi CoA
bull- Oxaloacetate
[ Fumarate
XX
i Citrate
Succinyl CoA
a Keto giutarate
Fig 2 - Ciclo de Krebs e a utilizaccedilatildeo metaboacutelica dos esqueletos carbonados dos aminoaacutecidos cetogeacutenicos (rectacircngulos claros) eou glicogeacutenicos(rectacircngulos escuros) I n Stryer L Amino acid degradation and the Urea Cycle InBiochemistry 4 ed New York WH Freeman and Company 1995 n 638
Segundo esta classificaccedilatildeo a Leu eacute um aa cetogeacutenico a Vai eacute glucogeacutenico e a He
eacute simultaneamente cetogeacutenico e glucogeacutenico
A Leu eacute transaminada ao a-cetoaacutecido correspondente - a-Cetoisocaproato (Figura
3 - copy) Este eacute descarboxilado oxidativamente a Isovaleril CoA pelo complexo enzimaacutetico
designado desidrogenase dos cetoaacutecidos de cadeia ramificada (BCKD do inglecircs
branched chain keto acid dehydrogenase) (Figura 3 - (2)) O Isovaleril CoA eacute
desidrogenado para produzir (3-Metilcrotonil CoA que por carboxilaccedilatildeo forma 0-
Leucinose
Metilglutaconil CoA com consumo de um ATP(Figura 3 - (3)) O p-Metilglutaconil CoA eacute
hidratado para formar 3-Hidroxi-3-metilglutaril CoA que origina Acetil CoA e
Acetoacetatow
-
CHa
t e u a n e
4 0
-CHraquo-Ccedil~C30H
bull-bull- CcedilMlaquo NHi
tsoteuclne -
CM S CH-CH-COOacute
O Iacute Iacute2
e Crt-C-POOl
- e t o i raquo o c a p r ocirc iacute c ac id araquollteta-fJ-methylvraquoterlc a d d laquo k e t o iacute s o v a l e r l c laquocttt
Mitochondrial BCKO Complex
IacuteX3N CWa
CH-eHj-C--CoA
I s o v a l a r y t - C o A
Ccedil H Iuml X Iuml GsCH-O-CucircA CH 3 j l - m e l h y l c r o t o n y i - C o A
$ o laquo
Acetyl -CoA bull 4-
Acotoacet ic acid
cuso CHT-CH jv-CH-CmdashCo A
a-methylbutyryl-CoA
T i g l y l - C o A
O CH c-gt-CoA
A cety l -C laquoA
+
-HOOC-Oiacute sr-JtJiijicirc--ltiuml~Ce
Succ iny l -CoA
CIcirc+-0mdashCo
I s o b u t y r y l - C o A
0
M e t h y l c r y l y - C o A
bulldiams o
KpCcediliCcedil-OH i CHs-CmdashcopySA-
S u c c i n y l - C o A
Fig3 Degradaccedilatildeo cataboacutelica dos aminoaacutecidos de cadeia ramificada In Chuang DT Shih VE Maple syrup urine disease (Branched-chain ketoaciduria) In Scriver CR Beaudet AL Sly WS Valle D editors The metabolic and molecular bases of inherited disease 8th ed New York Mcgnaw+i 2001 p 1973
Embora a transaminase da Vai seja diferente da Leu e lie os passos de
degradaccedilatildeo da Val e Ile satildeo semelhantes aos da leucina Os trecircs aa satildeo inicialmente
Leucinose
6
transaminados originando os seus a-cetoaacutecidos correspondentes que em seguida satildeo
descarboxilados oxidativamente pela BCKD para produzir um derivado da CoA
A He produz Acetil CoA e Propionil CoA e a Vai produz C02 e Propionil CoA O
Propionil CoA eacute metabolizado a Succinil CoA(8) (Figura 3)
Foi observado que depois da ingestatildeo de proteiacutena os AACR contribuiacuteam com
mais de 60 para o aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica dos aminoaacutecidos Os aa satildeo
metabolizados pelo musculo esqueleacutetico como uma fonte de energia alternativa sendo
tambeacutem oxidados activamente no rim coraccedilatildeo tecido adiposo e ceacuterebro No fiacutegado os a-
cetoaacutecidos derivados dos AACR satildeo rapidamente catabolizados para produzir corpos
cetoacutenicos e Succinil-CoA O tecido adiposo e muacutesculo utilizam Acetil CoA produzida a
partir da Leu para a siacutentese de aacutecidos gordos de cadeia longa e colesterol
A Leu parece ter tambeacutem um importante papel na promoccedilatildeo de siacutentese proteica
inibindo a sua degradaccedilatildeo e estimulando a secreccedilatildeo de insulina(5)
LEUCINOSE
O interesse pela Leucinose comeccedilou em 1954 por Menkes et al com a descriccedilatildeo
cliacutenica de uma famiacutelia em que quatro dos seis filhos morreram Uma caracteriacutestica comum
era o odor a accediluacutecar queimado da urina(9)
A Leucinose eacute um distuacuterbio no metabolismo dos aminoaacutecidos de cadeia ramificada
(AACR) - Leu Ile e Vai - caracterizada por elevadas quantidades destes aminoaacutecidos e
seus a-cetoaacutecidos correspondentes que se acumulam nos fluidos corporais Para aleacutem da
toxicidade para o SNC a acumulaccedilatildeo destas substacircncias produz um odor muito peculiar
que daacute o nome agrave doenccedila - Maple syrup urine disease
Leucinose
E causada por uma deficiecircncia da desidrogenase dos a-cetoaacutecidos de cadeia
ramificada(101112lt13)
A Leucinose representa-se por um modelo simples esquemaacutetico (Figura 4)
PROTEIacuteNAS
ENDOacuteGENAS
ALIMENTACcedilAtildeO Proteiacutenas animais (Leucina=gtl 0) Proteiacutenas vegetais (Leucina=5)
S LEUCINA
Compartimento de difusatildeo Plasma - Tecidos
X ^
Eliminaccedilatildeo passiva = 0
Fig4 Leucinose modelo fisiopatoloacutegico Adaptado de Ricour C Ghisof J Rutet G Goulet O Nutrition et maladies heacutereacuteditaires du metabolism In Traiteacute de Nutrition Pediatrique Paris MaloineEacutediteur 1993 p800
Quando existe um estado de equiliacutebrio metaboacutelico (ou seja a taxa de Leu eacute
estaacutevel) podemos escrever a seguinte equaccedilatildeo(14)
Q = B + l - S + Ox
Em que
Q -gt Turnover da Leucina
B -gt Catabolismo endoacutegeno
I -gt Aporte proteico exoacutegeno
Leucinose
8
S -gt Siacutentese proteica endoacutegena
Ox -gt Oxidaccedilatildeo da Leucina
O Q ou turnover da leucina eacute um processo ciacuteclico com anabolismo no periacuteodo
de alimentaccedilatildeo (pos-prandial) e catabolismo durante o jejum (pos-absorccedilatildeo)(15)
Existem diferenccedilas consideraacuteveis entre as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de aa apoacutes
jejum nocturno e apoacutes uma refeiccedilatildeo As concentraccedilotildees de AACR satildeo normalmente
superiores apoacutes o jejum comparativamente ao periacuteodo pos-prandial As alteraccedilotildees
diurnas dos AACR plasmaacuteticos dos doentes com Leucinose satildeo opostas agraves dos
indiviacuteduos normais Este facto deve-se agrave entrada de AACR proveniente do catabolismo
proteico durante o jejum que na Leucinose natildeo conseguem ser oxidados e aumentam
Pelo contraacuterio os indiviacuteduos normais apresentam concentraccedilotildees reduzidas de
AACR no plasma durante o jejum porque o requisito obrigatoacuterio de oxidaccedilatildeo de aa eacute
maior que a entrada de proteiacutena no plasma1516)
Nos indiviacuteduos normais a Leu eacute removida do plasma atraveacutes da sua utilizaccedilatildeo para
siacutentese proteica ou atraveacutes da oxidaccedilatildeo Nos indiviacuteduos com Leucinose claacutessica a
oxidaccedilatildeo Ox eacute insignificante e a excreccedilatildeo urinaacuteria da Leu eacute miacutenima(517) A taxa
plasmaacutetica de Leu eacute reflexo do equiliacutebrio entre ingestatildeo proteica alimentar I siacutentese
proteica S e catabolismo proteico B(1718)
Na Leucinose o aporte de Leu proveniente da alimentaccedilatildeo e do catabolismo natildeo
poderaacute exceder a quantidade de Leu necessaacuteria agrave siacutentese proteica ou seja a toleracircncia agrave
Leu depende de dois paracircmetros
1 rapidez de siacutentese proteica
2 rapidez da proteoacutelise
Com a idade as necessidades proteicas e de aa essenciais diminuem porque a
taxa de crescimento diminui(18)
Leucinose
9
O defeito enzimaacutetico resulta num marcado aumento de cetoaacutecidos no plasma
urina e liquido cerebrospinal1319) Devido agrave reversibilidade da transaminaccedilatildeo os AACR
tambeacutem se acumulam e originam concentraccedilotildees anormais no plasma e urina(1119)
Tabela 1 CONCENTRACcedilAtildeO DE AACR NO PLASMA DE LEUCINOSE NAtildeO TRATADA
Aminoaacutecido Concentraccedilatildeo (jimolL)
Valina 500-1800
Isoleuaacutena 200-1300
Leucina 500-5000
Aloisoleucina Traccedilo-300
Adaptado de Nyhan WL Ozand PT editors Atlas of Metabolic Diseases London Chapman amp Hall 1999 p142
Eacute caracteriacutestica da Leucinose a marcada elevaccedilatildeo de Leu quando comparada com
os outros dois aa daiacute que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu seja um criteacuterio importante
para a monitorizaccedilatildeo durante o tratamento A explicaccedilatildeo estaacute no metabolismo dos
cetoaacutecidos
S Cetoaacutecido da valina (aacutecido a-cetoisovaleacuterico) converte-se principalmente no
hidroxi derivado excretando-se como tal
S Cetoaacutecido da isoleucina ( aacutecido a-ceto-p-metjlvaleacuterico) sofre uma seacuterie de
passos metaboacutelicos dando origem agrave aloisoleucina produto que se encontra elevado nesta
doenccedila
S Cetoaacutecido da leucina (aacutecido a-cetoisocaproico) por transaminaccedilatildeo volta a
formar Leu porque a transaminaccedilatildeo realiza-se nos dois sentidos tanto para formar
cetoaacutecidos do aa como o inverso(101920) A Val e He estimulam a transaminaccedilatildeo de oc-
cetoisocaproato em ceacutelulas pancreaacuteticas e inibem o efeito libertador de insulina dos
cetoaacutecidos Isso explica a normal ausecircncia de a hipoglicemia na Leucinose(5)
Leucinose
10
Os a-cetoaacutecidos da Leu e lie estatildeo normalmente em maiores quantidades que os
hidroxiaacutecidos correspondentes1119 Em contraste o aacutecido 2-hidroxivaleacuterico estaacute
normalmente presente em concentraccedilatildeo mais elevada que o seu a-cetoaacutecido(19)
A tautomerizaccedilatildeo da He resulta na formaccedilatildeo de aloisoleucina(13) Eacute um marcador de
diagnostic tanto da forma claacutessica como das formas variantes212223gt Poreacutem mesmo
com valores de Leu elevados a Leucinose poderaacute natildeo ser detectada ateacute ao sexto dia de
vida(5)
Apesar das concentraccedilotildees demasiado baixas a aloisoleucina eacute um constituinte
normal do plasma humano(23) Este produto de acumulaccedilatildeo da He foi inicialmente
confundido com a metionina surgindo alguma confusatildeo no tratamento2122) A
aloisoleucina natildeo eacute usada na siacutentese proteica eacute invariavelmente encontrada no sangue
devido agrave excreccedilatildeo renal ser bastante lenta(1321) Geralmente os valores aumentados de
aloisoleucina persistem mesmo quando as concentraccedilotildees de isoleucina satildeo baixos(23)
Segundo um estudo realizado(23) a presenccedila de aloisoleucina sendo caracteriacutestica
da Leucinose nunca foi valorizada em termos quantitativos No mesmo estudo(23) indiciam
como valor referecircncia 5pmolL para a detecccedilatildeo de Leucinose
Administraccedilatildeo individual de AACR a pacientes com Leucinose revelou que a Leu
aumentada estava associada ao aparecimento de sintomas neuroloacutegicos enquanto que o
aumento de lie soacute intensificava o odor caracteriacutestico a caramelo da urina(524) Este odor
doce proveacutem do composto 45-dimetil-3-hidroxi-2[5H]-furanona tambeacutem designado por
sotolona(25) A Vai natildeo tem normalmente qualquer efeito cliacutenico evidente(524)
Entre os vaacuterios metabolites o par Leuaacutecido a-Cetoisccaproico eacute aparentemente o
mais toacutexico(13) Colocou-se a possibilidade do a-Cetoisocaproico ser mais toacutexico para o
SNC que a Leu sugerindo a necessidade de ser aperfeiccediloada a monitorizaccedilatildeo dos a-
cetoaacutecidos relativamente aos aminoaacutecidosiacute10)
Leucinose
11
GENEacuteTICA
A Leucinose eacute um distuacuterbio monogeacutenico com padratildeo de heranccedila autossoacutemica
recessiva11) Estima-se que a frequecircncia mundial seja de 1185000 (indui as vaacuterias formas
de Leucinose) embora entre populaccedilotildees consanguiacuteneas seja mais comum tal como na
comunidade dos Menonistas da Penilsilvacircnia onde a incidecircncia eacute de 1760(9)
A forma claacutessica da Leucinose estaacute em todo o mundo em todos os grupos
eacutetnicos(5) e distribuiacuteda igualmente entre os sexos(26) Cerca de 75 dos afectados sofrem
da forma claacutessica(13)
A identificaccedilatildeo da Leucinose eacute importante para o aconselhamento geneacutetico e para
tornar possiacutevel o diagnoacutestico preacute-natal numa futura gravidez(524)
Alguns dados gerais da histoacuteria da famiacutelia podem ajudar a identificar a crianccedila
portadora Leucinose de manifestaccedilatildeo aguda A ocorrecircncia num irmatildeo ou irmatilde
previamente afectado por um quadro cliacutenico semelhante deve ser considerada um factor
de risco tal como a existecircncia de consanguinidade entre os pais do paciente3
ESTRUTURA E FUNCcedilAtildeO DO COMPLEXO ENZIMAacuteTICO DESIDROGENASE DOS CETOAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
A BCKD eacute uma heteroproteiacutena complexa localizada na superfiacutecie interior da
membrana interna da mitococircndria que compromete os a-cetoaacutecidos no seu
percurso cataboacutelico(1327) Mutaccedilotildees nucleares herdadas nos humanos diminuem a
actividade deste complexo que resulta na Leucinose(27) O progresso na
compreensatildeo das consequecircncias bioquiacutemicas das mutaccedilotildees da Leucinose tem
sido lento devido agrave sua complexidade e pouca abundacircncia do complexo
enzimaacutetico nos tecidos (5)
Leucinose
12
A actividade enzimaacutetica tem sido medida em(11)
fiacutegado
rins
leucoacutecitos
cultivos celulares do fluido amnioacutetico e vilosidades corioacutenicas
Esta actividade natildeo estaacute uniformemente distribuiacuteda entre os vaacuterios oacutergatildeos e
tecidosiacute19)
O complexo BCKD nos mamiacuteferos tem 3 componentes cataliacuteticos (58111328)
- E ou componente descaibQXilase
O componente Ei tem 2 subunidades diferentes - Eia e Eip Possui o local
activo que liga a Pirofosfato de tiamina que eacute usada como coenzima(8)
Eg ou componente aciltransferase
O componente E2 forma o centro deste complexo tem 3 domiacutenios
distintos275
x O terminal N transporta um resiacuteduo lipoil-lisina na posiccedilatildeo 44
x O domiacutenio central E1 E3 liga-se tanto ao E1 como ao E3
x O terminal C forma uma estrutura cuacutebica sendo o local activo na
interface entre 2 subunidades adjacentes
Os 3 domiacutenios estatildeo ligados por regiotildees charneira flexiacuteveis que satildeo
sensiacuteveis agrave digestatildeo da protease
E3 ou componente desidrogenase
O componente E3 eacute partilhado pela Piruvato desidrogenase e a-
cetoglutarato desidrogenase(25)
Leucinose
13
E uma flavoproteiacutena com estrutura homodimeacuterica que aceita a metade lipoi
para a forma oxidada com NAD+ como receptor de electrotildees Eacute tambeacutem usada
nos complexos Piruvato e a-cetoglutarato desidrogenase
Em adiccedilatildeo aos componentes cataliacuteticos existem duas subunidades
reguladoras da actividade do complexo atraveacutes de um mecanismo reversiacutevel de
fosforilaccedilatildeodesfosforilaccedilatildeo a quinase - que inactiva o complexo - e a fosfatase - que faz
o contraacuterio(25)
Resumindo pelo menos seis proteiacutenas estatildeo envolvidas Eiltx EiP E2 E3 quinase
e fosfatase(29)
A heterogeneidade geneacutetica na Leucinose foi pela primeira vez sugerida pelos
estudos de Lyons et ai que podem agora ser explicados por mutaccedilotildees em diferentes
loci(25) Os genes para Eia EiP E2 e E3 foram isolados e localizados nos cromossomas
humanos(9) (Tabela 2)
Tabela 2 LOCALIZACcedilAtildeO DOS VAacuteRIOS COMPONENTES NOS CROMOSSOMAS
Componente Localizaccedilatildeo
Eia 19ql31-ql32
Eip 6p21-p22
E2 lp31 Es 7q31-q32
Adaptado de Peinemann F Danner DJ Maple Syrup Urine Disease 1954
to 1993 J Inher Metab Dis 1994 173-15
As mutaccedilotildees em qualquer um destes loci podem produzir o fenoacutetipo da
Leucinose(13)
Leucinose
14
A forma de Leucinose que afecta a populaccedilatildeo Menonista eacute devida a uma
substituiccedilatildeo da Asn porTyr-393 no gene Eia Esta mutaccedilatildeo impede a associaccedilatildeo normal
das subunidades Eia e EiP(5)
Tecircm sido feilas tentativas para relacionar fenoacutetipos cliacutenicos com mutaccedilotildees em
subunidades especiacuteficas(925)
Pacientes com Leucinose claacutessica
-diamstecircm mutaccedilotildees que afectem a E-iot E-iP ou E2
Pacientes que tecircm Leucinose Intermeacutedia
bull-tecircm mutaccedilotildees que afectem as subunidades E-ia e E-iP
Pacientes com deficiecircncia agrave resposta agrave tiamina e intermitente
-foram encontradas mutaccedilotildees na subunidade E2
Pacientes com deficiecircncia na E3
-raquo eacute causada por mutaccedilotildees no gene E3
Foi observado mais do que um fenoacutetipo cliacutenico em cada locus afectado Tal eacute
esperado porque diferentes mutaccedilotildees na mesma subunidade podem apresentar
diferenccedilas na estabilidade e na funccedilatildeo do polipeptiacutedeo levando aos vaacuterios graus de
manifestaccedilotildees cliacutenicas5
SINTOMAS
Os bebeacutes com Leucinose satildeo aparentemente normais apoacutes nascimento mas
geralmente permanecem assintomaacuteticos apenas durante alguns dias(611)
Os sintomas poderatildeo ter iniacutecio agraves primeiras horas ou mais tardiamente agraves
primeiras semanas de vida (Leucinose Claacutessica) Outras vezes podem ser adiados por
meses ateacute que um evento desencadeie o catabolismo(3)
Leucinose
15
Os sintomas iniciais incluem recusa alimentar voacutemitos letargia e agraves vezes
hipotonia marcada Parecem traduzir o que seria correspondente agrave irritabilidade das fases
iniciais de uma Encefalopatia aguda e agrave aversatildeo a algum componente da dieta que fosse
precursor de substacircncias toacutexicas Apesar das medidas terapecircuticas gerais a evoluccedilatildeo
destes sintomas costuma prosseguir para crises convulsivas perturbaccedilotildees ventilatoacuterias
coma e eventualmente morte(3)
Sobre estes sintomas gerais de Encefalopatia aguda podem-se sobrepor sinais
natildeo neuroloacutegicos que auxiliam na suspaacuteta de um erro inato do metabolismo de
manifestaccedilatildeo aguda(3) Concomitante com o iniacutecio dos sintomas os pacientes emitem um
odor intenso anormal a caramelo O cheiro pode-se encontrar no cabelo suor cerume e
urina(13)
_ _ _ CLASSIFICACcedilAtildeO
A variaccedilatildeo na idade de iniacutecio e na severidade tanto reflecte a existecircncia de
heterogeneidade aleacutelica nas mutaccedilotildees como pode ser consequecircncia da histoacuteria alimentar
do indiviacuteduo(3)
Esta doenccedila tem variantes de apresentaccedilatildeo Baseado no modo de apresentaccedilatildeo
cliacutenica e nas respostas bioquiacutemicas agrave administraccedilatildeo de tiamina os pacientes com
Leucinose podem ser divididos em cinco fenoacutetipos cliacutenicos e bioquiacutemicos(30)
- Claacutessico
- Intermeacutedia
- Intermitente
- Sensiacutevel agrave tiamina
- Deficiecircncia de E3
Leucinose
16
A caracterizaccedilatildeo dos casos variantes eacute por vezes difiacutecil devido agrave falta de criteacuterios
uniformes
LEUCINOSE CLAacuteSSICA
A Leucinose com iniacutecio neonatal eacute considerada uma forma claacutessica Representa a
forma mais comum e lambem a mais severa desta patologia(5)
Os receacutem nascidos aparentemente normais aquando o nascimento desenvolvem
sintomas normalmente entre o 4o e o 7o dia de vida (31) O aleitamento materno pode
retardar os primeiros sintomas para a segunda semana de vida(5) Letargia e diminuiccedilatildeo
da succcedilatildeo combinada com o baixo interesse na alimentaccedilatildeo satildeo os primeiros sinais Satildeo
seguidos de perda de peso e progressivos sinais neuroloacutegicos com alternacircncia de
hipertoniahipotonia Cetose e odor a accediluacutecar queimado satildeo evidentes neste periacuteodo
Nalguns casos eacute descrita a hipoglicemia mas natildeo eacute uma caracteriacutestica proeminente
Ataques seguidos de coma que poderaacute levar agrave morte se a patologia natildeo for tratada(11
A maioria dos pacientes natildeo tratados morre nos primeiros meses de vida das
crises metaboacutelicas recorrentes e por deterioraccedilatildeo neuroloacutegica precipitadas muitas vezes
por infecccedilatildeo ou outros stresss tais como a vacinaccedilatildeo ou cirurgia Os pacientes
sobreviventes sofrem de sequelas neuroloacutegicas incluindo atraso psicomotor posturas
distoacutenicas e convulsotildees31Mesmo com tratamento alguns pacientes morrem com edema
cerebral incontrolaacutevelp4)
A actividade do complexo BCKD nos linfoblastos ou fibroblastos da pele eacute
geralmente inferior a 2 do normal(520)
Os valores de AACR (principalmente de Leu) estatildeo aumentados no sangue fluiacutedo
cerebrospinal e urina Na Leucinose claacutessica 50 ou mais dos cetoaacutecidos de cadeia
ramificada (CACR) derivam da Leu(30)
Leucinose
17
Os 10-12 primeiros dias de vida consideram-se determinantes para estabelecer o
diagnostico da forma claacutessica Em idades posteriores os diagnoacutesticos tardios
acompanham-se de transtornos neuroloacutegicos irreversiacuteveis e mortalidade elevada24
LEUCINOSE INTERMEacuteDIA
Pode surgir a partir do periacuteodo de lactaccedilatildeo ateacute agrave infacircncia(30) Os pacientes com a
forma Intermeacutedia apresentam valores elevados e persistentes de AACR e episoacutedios de
cetoacidose mas natildeo apresentam sintomatologia severa no periacuteodo neonatal(24) A
actividade enzimaacutetica residual eacute normalmente superior agrave da forma claacutessica 3 - 30 do
normal(5)
O aumento de AACR e CACR no sangue e urina durante episoacutedios agudos pode
ser tatildeo prenunciado quanto o verificado na forma claacutessica(8) Os valores de leucina podem
situar-se no intervalo de 50-1000|umolL(4)
Os sintomas satildeo o baixo crescimento atraso no desenvolvimento psicomotor e
convulsotildees A encefalopatia eacute rara(30)
LEUCINOSE INTERMITENTE
Em 1961 Morris e colegas descreveram o primeiro paciente ( menina com 24
meses) com fenoacutetipo do tipo Intermitente Nesta paciente foram descritos episoacutedios
perioacutedicos de ataxia letargia e semi-coma apoacutes uma otite aos 16 meses O odor
caracteriacutestico verificou-se durante um destes episoacutedios e os valores aumentados de
AACR e CACR confirmaram o diagnoacutestico(5) Nesta forma de Leucinose ele pode ser difiacutecil
se as investigaccedilotildees adequadas natildeo forem executadas durante a fase aguda A
diagnoacutestico correcto eacute importante para um tratamento apropriado de forma a poder
prevenir posteriores episoacutedios8
Leucinose
18
A actividade do complexo BCKD varia entre os 5 e os 20 do normal(5)
Pacientes com a forma Intermitente mostram inicialmente um desenvolvimento
praticamente normal com crescimento e Ql normais Contudo estatildeo em risco de
descompensaccedilatildeo metaboacutelica aguda durante situaccedilotildees de stress como por exemplo
febres ou infecccedilotildees eou ingestatildeo excessiva de proteiacutena Enquanto assintomaacuteticos os
seus valores bioquiacutemicos satildeo normais Esta forma de Leucinose eacute caracterizada por
crises de ataxiacetoacidose(5) Episoacutedios de alteraccedilatildeo do comportamento podem progredir
para ataques e pasmos ou coma Alguns doentes morreram durante estes episoacutedios(5)
O prognoacutestico eacute bom apesar da descompensaccedilatildeo poder surgir em qualquer idade
e em situaccedilotildees inesperadas Os sintomas iniciais geralmente aparecem entre os 5 meses
e os 2 anos de idade em associaccedilatildeo com infecccedilotildees(8)
LEUCINOSE SENSIacuteVEL Agrave TIAMINA
Outra variante pode ser distinguida pelo facto de anomalias bioquiacutemicas serem
corrigidas pela administraccedilatildeo de elevadas doses de tiamina ou seja o aumento de AACR
normaliza com doses farmacoloacutegicas de tiamina mantendo uma ingestatildeo normal de
proteiacutenas(11)
A falta de criteacuterios uniformes nos processos terapecircuticos torna difiacutecil estabelecer o
grau de dependecircncia da tiamina Na generalidade estes pacientes natildeo tecircm a doenccedila
aguda neonatal e os sinais cliacutenicos satildeo semelhantes aos da Leucinose Intermedial5 Os
pacientes que respondem agrave tiamina satildeo heterogeacuteneos Tem sido administrada uma dose
entre os 10-1000mgdia de tiamina com sucesso limitado Nenhum paciente foi tratado
apenas com tiamina todos os pacientes tecircm sido tratados com terapia combinada
restriccedilatildeo alimentar de AACR e administraccedilatildeo de tiamina(5)
Leucinose
19
DEFICIEcircNCIA DE Eg
Eacute uma deficiecircncia rara O fenoacutetipo clinico eacute semelhante ao da Leucinose
Intermeacutedia mas eacute acompanhada por uma severa acidose laacutectica Os AACR estatildeo
comparativamente agrave forma claacutessica moderadamente aumentados(5)
O componente E3 de BCKD eacute comum para outros complexos como a Piruvato
desidrogenase e a a-cetoglutarato desidrogenase Por isso nestes pacientes tambeacutem
estatildeo aumentados o Lactato o Piruvato o a-cetoglutarato o a-hidroisovalerato e o a-
hidroxiglutarato Geralmente estaacute presente hiperalanineacutemia devido agrave acumulaccedilatildeo de
Piruvato(30)
FORMAS NAtildeO CLASSIFICAacuteVEIS
Para aleacutem das classificaccedilotildees referidas existem ainda as formas natildeo classificaacuteveis
que ocorrem em famiacutelias com diferentes alelos mutantes que se comportam como
heterozigotos(30)
MEacuteTODOS DE DIAGNOacuteSTICO
ANAacuteLISE BIOQUIacuteMICA2 30)
1 Anaacutelise de aminoaacutecidos
Anaacutelise qualitativa dos AACR no plasma
Anaacutelise quantitativa de valina isoleucina leucina e aloisoleucina por
o Cromatografia de troca ioacutenica
o Cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo (HPLC)
o Electroforese de alia voltagem
Leucinose
20
2 Anaacutelise de aacutecidos orgacircnicos
0 meacutetodo de 24-dinitrofenilhidrazina (DPNH) eacute um teste simples que
produz um precipitado amarelo de dinitrofenilhidrazonas se os a-cetoaacutecidos
estiverem aumentados na urina81130)
Atraveacutes da anaacutelise dos aacutecidos orgacircnicos no plasma soro e urina por
cromatografia de gasesespectrometria de massas obteacutem-se um perfil
caracteriacutestico da doenccedila
Mesmo quando o perfil dos aminoaacutecidos e dos a-cetoaacutecidos eacute normal natildeo se pode
excluir o diagnoacutestico jaacute que na forma Intermitente somente se acumulam durante os
episoacutedios agudos
O teste DNPH pode tambeacutem ser utilizado para monitorizar os progressos relativos
agrave alimentaccedilatildeo13
A anaacutelise metaboacutelica da urina eacute menos sensiacutevel que a anaacutelise dos aa plasmaacuteticos
para o diagnoacutestico precoce visto que as alteraccedilotildees urinaacuterias podem ser miacutenimas mesmo
quando os AACR plasmaacuteticos estatildeo duas a quatro vezes acima do normaliacute5)
3 Diagnoacutestico enzimaacutetico neonatal e prenatal
Neonatal - determinaccedilatildeo da deficiecircncia na descarboxilaccedilatildeo da leucina isoleucina
e valina nos leucoacutecitos e cultivos de linfoblastos ou fibroblastos dos pacientes com
Leucinose
Prenatal - a doenccedila poderaacute ser diagnosticada durante a gravidez atraveacutes da
anaacutelise directa ao tecido ou em cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas incubados com
leucina ou com ceacutelulas do liacutequido amnioacutetico(531)
Leucinose
21
ESTUDOS MOLECULARES
1 Diagnoacutestico de portadores e prenatal
Mediante anaacutelise directa em tecidos ou cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas
e estudo molecular para diagnosticar os portadores(132430
A detecccedilatildeo eacute levada a cabo em famiacutelias em que as mutaccedilotildees satildeo conhecidas O
uso de oligonucleotides especiacuteficos permitiu evidenciar e identificas mutaccedilotildees no ADN de
pacientes com Leucinose
Nos estudos de diagnoacutestico satildeo usados os fibroblastos e os linfoblastos em
detrimento dos leucoacutecitos por serem uma populaccedilatildeo celular relativamente mais
homogeacutenea(5)
Os estudos enzimaacuteticos satildeo uacuteteis para confirmar o diagnoacutestico para melhor
delineaccedilatildeo do grupo enzimaacutetico e satildeo combinados com a anaacutelise molecular para
determinar relaccedilotildees fenoacutetipo e genoacutetipo(13)
A ressonacircncia magneacutetica eacute um meacutetodo natildeo invasivo com grande utilidade no
seguimento cliacutenico para avaliar a efectividade terapecircutica(5)
O diagnoacutestico definitivo requer a demonstraccedilatildeo de deficiecircncia enzimaacutetica para
permitir uma futura diagnose prenatal813) A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica especialmente
em comunidades de maior risco pode ajudar na diagnose inicial e nos resultados
obtidos(32)
Contudo a investigaccedilatildeo da oxidaccedilatildeo total de leucina usando isoacutetopos estaacuteveis e o
13C02 no Breath test permite um diagnoacutestico de confianccedila definindo a actividade da
BCKD com a possibilidade de avaliar a resposta agrave tiamina5
Leucinose
22
_ _ _ _ _ TRATAMENTO
A heterogeneidade cliacutenica e bioquiacutemica desta patologia determinam estrateacutegias e
meacutetodos de tratamento muito diferenciados4 Contudo existem dois aspectos
importantes a considerar no tratamento(5)
- terapia nas crises agudas
- manuseamento a longo prazo
O tratamento da Leucinose tanto na fase aguda como a longo prazo tem como
objectivos14
A LIMITACcedilAtildeO OU SUSPENSAtildeO DO APORTE EXOacuteGENO DE PROTEIacuteNAS PROVENIENTES DOS
ALIMENTOS
A interrupccedilatildeo da ingestatildeo proteica eacute o primeiro passo no sentido de remoccedilatildeo dos
metabolitos toacutexicos3 O aporte proteico depende da velocidade de crescimento da crianccedila
(ou seja siacutentese proteica) e natildeo o inverso(14)
A DIMINUICcedilAtildeO DO CATABOLISMO PROTEICO
A experiecircncia sugere que a diminuiccedilatildeo do catabolismo e a promoccedilatildeo do
anabolismo satildeo dois importantes factores na gestatildeo do tratamento
A glicose eacute a principal fonte de energia mas durante o jejum as reservas de
glicogeacutenio para a produccedilatildeo de glicose estatildeo limitadas sendo necessaacuterio mobilizar fontes
alternativas (aacutecidos gordos livres cetonas e precursores gluconeogeacutenicos) Dando um
fornecimento adequado de glicose a mobilizaccedilatildeo de fontes alternativas estaacute tambeacutem
reduzido
Um aporte contiacutenuo de hidratos de carbono superior agrave produccedilatildeo hepaacutetica de
glicose normal para a idade deve permitir a diminuiccedilatildeo do catabolismo proteico33
Leucinose
23
A ESTIMULACcedilAtildeO DA SIacuteNTESE PROTEICA
A suplementaccedilatildeo em aa essenciais natildeo precursores serve natildeo apenas para
evitar carecircncias especiacuteficas mas tambeacutem para aumentar a siacutentese proteica promovendo
o anabolismo Deste modo os aa acumulados satildeo usados na siacutentese proteica reduzindo
os niacuteveis dos fluiacutedos extracelulares(34)
A) FASE AGUDA
Havendo suspeita de Leucinose e enquanto se espera a confirmaccedilatildeo atraveacutes do
aminograma (sangue e urina) eacute necessaacuterio iniciar rapidamente uma alimentaccedilatildeo
hipercaloacuterica e isenta de AACR(24)
Existem dois aspectos na gestatildeo da crise metaboacutelica aguda
- remover rapidamente os metabolites toacutexicos
- minimizar o estado cataboacutelico eou promover o anabolismo
Uma marcada acumulaccedilatildeo de AACR e seus cetoaacutecidos leva a uma deterioraccedilatildeo
grave das funccedilotildees cerebrais A recuperaccedilatildeo cliacutenica natildeo eacute possiacutevel ateacute que se reverta o
catabolismo(5) Raramente uma crianccedila sobrevive senatildeo for tratada de forma eficaz na
fase inicial da doenccedila11 Cria-se uma situaccedilatildeo ameaccediladora de vida sendo imperativo um
tratamento agressivo(5)
Para evitar o catabolismo eacute necessaacuterio reintroduzir logo que possiacutevel um aporte
caloacuterico e proteico suficiente e prevenir a carecircncia de Val e lle(14) Quando o aporte caloacuterico
eacute insuficiente desencadeia-se catabolismo endoacutegeno que faz com que se produzam mais
metabolites toacutexicos Eacute indispensaacutevel travar este processo administrando precocemente
calorias necessaacuterias para facilitar o anabolismo que favoreceraacute a depuraccedilatildeo endoacutegena5
Eacute habitual que na forma claacutessica com a supressatildeo dos trecircs AACR da dieta se consiga
baixar os niacuteveis de Ile e Vai para valores normais A Leu por sua vez tambeacutem diminui
Leucinose
24
mas para valores acima dos considerados normais e mais tardiamente125 O controlo
intensivo dos valores dos AACR no iniacutecio desta doenccedila eacute fundamental sendo que a Leu
He e Vai devem manter-se dentro de paracircmetros que evitem catabolismo proteico
endoacutegeno uma vez que se um deles diminui para valores inferiores ao limite miacutenimo o
catabolismo protaacuteco leva ao aumento dos outros dois(11
Estes doentes tecircm anorexia e dificuldades alimentares muito frequentes
necessitando em certos casos de alimentaccedilatildeo enteacuterica contiacutenua ou mesmo
gastrostomia(4)
O anabolismo tem um papel importante na desintoxicaccedilatildeo dos pacientes e pode
ser estimulado com administraccedilatildeo enteacuterica contiacutenua de suplementos energeacuteticos uma
formula isenta de AACR e re-introduccedilatildeo atempada de Val e lle(35) Vaacuterios autores referem
a incapacidade de algumas crianccedilas se alimentarem por via oral ou sonda nasogaacutestrica
Nestes casos o uso de nutriccedilatildeo parenteacuterica parece ser um meio efectivo para atenuar o
desequiliacutebrio metaboacutelico e prevenir o uso de procedimentos de remoccedilatildeo extra-renaisiacute36)
Isto pode ser conseguido pelo fornecimento intravenoso de misturas de aminoaacutecidos
isentas de AACR combinadas com glicose liacutepidos electroacutelitos e vitaminas proporcionando
uma nutriccedilatildeo equilibrada5
No entanto nos casos de descompensaccedilatildeo severa ou agravamento dos estados
cliacutenico e metaboacutelico a combinaccedilatildeo da nutriccedilatildeo parenteacuterica total com as teacutecnicas de
remoccedilatildeo de toacutexicos poderaacute tornar o tratamento mais eficaz(5)
A1 ) TRATAMENTO DIETEacuteTICO
Se existem muitas patologias em que o suporte nutricional eacute importante esta eacute
sem duacutevida uma delas5132033 Os pacientes com Leucinose tecircm uma dieta especial
apropriada agrave sua patologia que lhes vai providenciar nutrientes e energia suficientes
Leucinose
25
evitando a acumulaccedilatildeo de produtos toacutexicos e permitindo um crescimento e
desenvolvimento normais
O tratamento da Leucinose consiste basicamente em realizar uma dieta pobre em
AACR Exclui-se da dieta todos os alimentos ricos em proteiacutenas (como carnes de
qualquer espeacutecie leite e derivados ovos leguminosas determinados cereais) e alimentos
industrializados de composiccedilatildeo desconhecida ou com ingredientes natildeo permitidos
A terapia dieteacutetica foi usada pela primeira vez na Inglaterra A gelatina foi escolhida
como fonte de AACRs devido ao seu conteuacutedo relativamente baixo (Leu36 lie 16
Val28) e foi dada com um suplemento de caseiacutena hidrolizada da qual a maioria dos
AACRs haviam sido removidos(5)
Nos Estados Unidos Snydemnan e os seus colaboradores desenvolveram uma
foacutermula sinteacutetica na qual a necessidade em proteiacutena foi fornecida na forma de uma mistura
de aa individuais baseada na composiccedilatildeo em aa do leite materno isenta de AACRs
Para providenciar os restantes nutrientes foram usados hidratos de carbono gordura e
uma mistura de minerais e vitaminas Esta dieta possibilitou ajustar a ingestatildeo de cada
AACR segundo os niacuteveis plasmaacuteticos de cada indiviacuteduo Desde entatildeo e com o
desenvolvimento tecnoloacutegico tecircm sido desenvolvidas foacutermulas comerciais para a
Leucinose baseadas na foacutermula de Snydemnan (5) O uso destas foacutermulas de aa isentas
de AACR eacute ideal e reveste-se de maacutexima importacircncia para o controlo metaboacutelico da
doenccedila34
Necessidades proteicas e energeacuteticas
Segundo um estudo realizado por Snyderman et ai com crianccedilas normais
verificou-se que o aminograma plasmaacutetico respondia a alteraccedilotildees na ingestatildeo proteica
Comparando o aminograma plasmaacutetico da ingestatildeo de 3-35gKgdia com o aminograma
da baixa ingestatildeo proteica (11-15gkgdia) observou-se uma diminuiccedilatildeo dos niacuteveis
Leucinose
26
plasmaacuteticos em vaacuterios aa entre eles os AACR pelo contraacuterio grandes ingestotildees proteicas
(9gKgdia) resultavam num aumento da maioria dos aa especialmente dos AACR(37)
O aporte proteico da dieta provem de foacutermulas de aa isentas de AACR e numa
fase posterior de alimentos pobres em proteiacutenas13
Os requisitos energeacuteticos variam amplamente e podem ser superiores ao normal
para assegurar que os aa essenciais natildeo sejam degradados para providenciar energia
ou azoto para a biossiacutentese de metabolites azotados Ainda que controverso o objectivo eacute
fornecer algum azoto adicional e outros aa essenciais e natildeo-essenciais para promover
um efeito anaboacutelico de forma a poupar a proteiacutena13
A reduccedilatildeo da ingestatildeo energeacutetica abaixo das necessidades individuais resulta na
diminuiccedilatildeo da velocidade de crescimento e desequiliacutebrios metaboacutelicos
As necessidades energeacuteticas satildeo obtidas atraveacutes de alimentos foacutermulas especiais
de aa suplementadas de gordura e hidratos de carbono
Os alimentos satildeo introduzidos de acordo com as recomendaccedilotildees normais da
alimentaccedilatildeo respeitando-se a quantidade diaacuteria de AACR determinada A necessidade de
Leu eacute bem menor do que para indiviacuteduos sem a doenccedila e eacute determinada de acordo com o
peso idade e sensibilidade da crianccedila a este aminoaacutecido
Prescriccedilatildeo de micronutrientes
Se a dieta instituiacuteda for deficiente em micronutrientes deve ser suplementada com
preparaccedilotildees comerciais apropriadas
Prescriccedilatildeo de aacutegua
A concentraccedilatildeo apropriada das misturas eacute aproximadamente 07-09Kcalml e a
osmolaridade medida ou calculada deve ser inferior a 450mosmolKg para prevenir a
desidrataccedilatildeo dos doentes que poderatildeo ter uma capacidade renal de concentraccedilatildeo baixa
e natildeo tolerar formulas hiperosmolares(13)
Leucinose
27
A2) OUTROS TRATAMENTOS
Existem para aleacutem do tratamento dieteacutetico outros procedimentos para o
tratamento do estado cataboacutelico na Leucinose e promoccedilatildeo do anabolismo(5) Uma vez
que a depuraccedilatildeo renal eacute pobre e a hidrataccedilatildeo por si soacute natildeo eacute suficiente eacute necessaacuterio
recorrer agraves teacutecnicas extracorporais831)
URATAMENTO DEPURADOR EXOacuteGENO]
A fase aguda destas doenccedilas eacute uma autecircntica urgecircncia vital em que os resultados
finais dependem da eliminaccedilatildeo imediata de neurotoacutexicos acumulados438 39) O uso isolado
do tratamento nutricional proporciona normalmente uma remoccedilatildeo endoacutegena lenta da Leu
e outros AACR e respectivos CACR levando a um aumento do risco de dano
cerebral(3538) A associaccedilatildeo de outras teacutecnicas como a diaacutelise permite a remoccedilatildeo mais
raacutepida dos metabolitos toacutexicos Desta forma o recurso a teacutecnicas extracorporais eacute
praticamente constante uma vez que estes procedimentos diminuem rapidamente os
metabolitos toacutexicos(38) especialmente quando o diagnoacutestico natildeo eacute feito precocemente e a
situaccedilatildeo clinica do paciente eacute critica24 No caso de descompensaccedilatildeo severa estas
teacutecnicas tornam-se indispensaacuteveis para proteger a crianccedila de danos neuroloacutegicos
cerebrais permanentes39
1 - Diaacutelise peritoneal
Para a remoccedilatildeo de metabolitos a diaacutelise peritoneal foi usada pela primeira vez em
1969 com uma significativa progressatildeo do estado neuroloacutegico A vantagem da diaacutelise
peritoneal eacute a de ser relativamente simples de implementar(38)
As soluccedilotildees de diaacutelise recomendadas por Ogier de Baunly et ai satildeo compostas por
soro glicosado isotoacutenico (15) e bicarbonato (40meqL) 40-50mlKgh Haacute que vigiar o
Leucinose
28
aparecimento de desequiliacutebrios hidroelectroliacuteticos ou hiperglicemia Se se produz uma
hiperhidrataccedilatildeo teraacute que se adicionar mais glicose ao liquido de diaacutelise
(3g100mL=100mOsmL) A absorccedilatildeo de glicose do liacutequido de diaacutelise estima-se em 200-
400mgKgh pelo que se provoca uma hiperglicemia teraacute que se administrar insulina5
2 - Exsanguinotransfusatildeo
Natildeo elimina por completo os toacutexicos do organismo sobretudo se a duraccedilatildeo eacute curta
e o volume eacute pequeno Tem efeito transitoacuterio Por tudo isto deve associar-se a outras
medidas de promoccedilatildeo de anabolismo eou a tratamentos de depuraccedilatildeo5
3-Hemodiaacutelise
Eacute sem duacutevida a mais eficiente Sendo raacutepida e efectiva permite a introduccedilatildeo da
alimentaccedilatildeo enteacuterica precocemente No entanto precisa de equipamento especializado e
material adaptado ao receacutem-nascido Esta teacutecnica pode ser reservada para pacientes com
edema cerebral anomalias cardiovasculares ou desequiliacutebrios renais que podem afectar a
sobrevivecircncia34
4 - Hemofiltraccedilatildeo hemodiafiltraccedilatildeo
Satildeo efectivos em receacutem-nascidos com instabilidade hemodinacircmica falecircncia
multiorgacircnica e hipercatabolismo Natildeo haacute risco de hiperhidrataccedilatildeo Necessita de uma
equipa especializada(5)
A diaacutelise eacute um processo tecnicamente mais faacutecil mas menos efectivo que a
hemodiaacutelise e hemofiltraccedilatildeo36 Tecircm sido sugeridas algumas complicaccedilotildees com o uso da
diaacutelise peritoneal nos pacientes com Leucinose que incluem desidrataccedilatildeo e perda de
proteiacutenas para o dialisado
Foram comparadas as transfusotildees singulares com transfusotildees muacuteltiplas
Aparentemente as transfusotildees muacuteltiplas satildeo mais bem sucedidas visto que as singulares
Leucinose
29
registaram efeitos terapecircuticos transitoacuterios Nalguns casos a Leu aumentou rapidamente e
os pacientes morreram36
Estes procedimentos invasivos satildeo bastante efectivos na reduccedilatildeo de AACR e seus
cetoaacutecidos de niacuteveis bastante elevados (3 - 5mM) para 1mM aproximadamente Contudo
satildeo pouco efectivos a baixar para valores inferiores a 1mM(38)
Paralelamente a estes processos satildeo necessaacuterios alguns cuidados tais como(4)
- hidrataccedilatildeo conveniente (soros intravenosos)
- restabelecimento do equiliacutebrb bioloacutegico
- utilizaccedilatildeo de cofactores apropriados
- prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo
Uma nutriccedilatildeo adequada eacute indispensaacutevel para o ecircxito das medidas de depuraccedilatildeo
exoacutegena(38) A maioria dos artigos publicados sugere o uso das teacutecnicas extracorporais
combinadas com ingestatildeo caloacuterica adequada(35)
Apesar de nalguns casos ser sugerido que apenas com tratamento nutricional
tenham obtido bons resultados173438 alguns autores satildeo da opiniatildeo que as teacutecnicas
extracorporais deveriam ser usadas apenas em casos seleccionados ou seja quando o
diagnoacutestico tivesse sido feito apoacutes 8-10 dias de vida e houvesse perigo de vida(17) Isto
porque estas teacutecnicas contecircm riscos - infecccedilatildeo aumento de catabolismo17 e obstruccedilatildeo
intestinal8 - e tambeacutem porque o seu sucesso depende da experiecircncia de quem as utiliza
Satildeo teacutecnicas que natildeo podem ser usadas durante muito tempo17
Nas crianccedilas em que a diagnose eacute feita nos primeiros 3 dias de vida antes de
desenvolver uma crise metaboacutelica severa a terapia nutricional agressiva pode eliminar a
necessidade de procedimentos invasivos38 Na praacutetica geralmente eacute necessaacuteria a
alimentaccedilatildeo enteral contiacutenua ou a nutriccedilatildeo parenteacuterica seja em monoterapia (nos casos
Leucinose
30
de descompensaccedilatildeo metaboacutelica moderada) seja em simultacircneo com a depuraccedilatildeo extrashy
renal nos casos de descompensaccedilatildeo severa(5)
[TERAPIA COM TIAMINA]
Em estudos realizados com crianccedilas verificou-se uma resposta agrave terapecircutica com
tiamina com reduccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica e urinaacuteria de AACR e CACR
respectivamente11
Doses farmacoloacutegicas de tiamina - 10-1000mgd - em conjunto com a restriccedilatildeo da
ingestatildeo proteica pode ser efectivo na prevenccedilatildeo de episoacutedios de cetoacidose nos
pacientes com Leucinose sensiacutevel agrave tiamina(5) O uso de tiamina num miacutenimo de 3
semanas poderaacute melhorar a toleracircncia nalguns pacientes13 Poreacutem eacute pouco provaacutevel
que grandes doses orais de tiamina sejam absorvidas Para conseguir os efeitos
desejados eacute necessaacuteria uma administraccedilatildeo parenteacuterica(11)
Como proposta para explicar a resposta agrave tiamina pode-se apresentar o seguinte
argumento aumentando a ingestatildeo de tiamina a concentraccedilatildeo de tiamina pirofosfato
intracelular aumenta e satura os locais de ligaccedilatildeo da componente descarboxilase (E-ia) do
complexo BCKD O complexo eacute submetido a uma alteraccedilatildeo na conformaccedilatildeo ficando mais
resistente agrave degradaccedilatildeo bioloacutegica e aumenta a sua actividade actual prolongando a semi-
vida bioloacutegica Assumindo que os pacientes tecircm um mecanismo normal para absorccedilatildeo de
tiamina e conversatildeo em tiamina pirofosfato as diferenccedilas na resposta cliacutenica reflecte a
capacidade da tiamina pirofosfato se ligar e estabilizar o complexo(2940)
Segundo Fernhoff et ai apoacutes a diagnose de Leucinose todas as crianccedilas devem
iniciar a tiamina (10-20mgKgdia) aliada a uma dieta restrita em AACR A resposta
bioquiacutemica ocorre agraves 3-4 semanas apoacutes o inicio da terapecircutica40
Leucinose
31
[INSULINA]
A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a
insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas
Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea
pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi
posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh
associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com
insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste
tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)
[ALANINA]
A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo
dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)
Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas
Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades
energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)
URANSPLANTE]
O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa
esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de
alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico
precoceiacute24)
B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO
Leucinose
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56
O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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Metilglutaconil CoA com consumo de um ATP(Figura 3 - (3)) O p-Metilglutaconil CoA eacute
hidratado para formar 3-Hidroxi-3-metilglutaril CoA que origina Acetil CoA e
Acetoacetatow
-
CHa
t e u a n e
4 0
-CHraquo-Ccedil~C30H
bull-bull- CcedilMlaquo NHi
tsoteuclne -
CM S CH-CH-COOacute
O Iacute Iacute2
e Crt-C-POOl
- e t o i raquo o c a p r ocirc iacute c ac id araquollteta-fJ-methylvraquoterlc a d d laquo k e t o iacute s o v a l e r l c laquocttt
Mitochondrial BCKO Complex
IacuteX3N CWa
CH-eHj-C--CoA
I s o v a l a r y t - C o A
Ccedil H Iuml X Iuml GsCH-O-CucircA CH 3 j l - m e l h y l c r o t o n y i - C o A
$ o laquo
Acetyl -CoA bull 4-
Acotoacet ic acid
cuso CHT-CH jv-CH-CmdashCo A
a-methylbutyryl-CoA
T i g l y l - C o A
O CH c-gt-CoA
A cety l -C laquoA
+
-HOOC-Oiacute sr-JtJiijicirc--ltiuml~Ce
Succ iny l -CoA
CIcirc+-0mdashCo
I s o b u t y r y l - C o A
0
M e t h y l c r y l y - C o A
bulldiams o
KpCcediliCcedil-OH i CHs-CmdashcopySA-
S u c c i n y l - C o A
Fig3 Degradaccedilatildeo cataboacutelica dos aminoaacutecidos de cadeia ramificada In Chuang DT Shih VE Maple syrup urine disease (Branched-chain ketoaciduria) In Scriver CR Beaudet AL Sly WS Valle D editors The metabolic and molecular bases of inherited disease 8th ed New York Mcgnaw+i 2001 p 1973
Embora a transaminase da Vai seja diferente da Leu e lie os passos de
degradaccedilatildeo da Val e Ile satildeo semelhantes aos da leucina Os trecircs aa satildeo inicialmente
Leucinose
6
transaminados originando os seus a-cetoaacutecidos correspondentes que em seguida satildeo
descarboxilados oxidativamente pela BCKD para produzir um derivado da CoA
A He produz Acetil CoA e Propionil CoA e a Vai produz C02 e Propionil CoA O
Propionil CoA eacute metabolizado a Succinil CoA(8) (Figura 3)
Foi observado que depois da ingestatildeo de proteiacutena os AACR contribuiacuteam com
mais de 60 para o aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica dos aminoaacutecidos Os aa satildeo
metabolizados pelo musculo esqueleacutetico como uma fonte de energia alternativa sendo
tambeacutem oxidados activamente no rim coraccedilatildeo tecido adiposo e ceacuterebro No fiacutegado os a-
cetoaacutecidos derivados dos AACR satildeo rapidamente catabolizados para produzir corpos
cetoacutenicos e Succinil-CoA O tecido adiposo e muacutesculo utilizam Acetil CoA produzida a
partir da Leu para a siacutentese de aacutecidos gordos de cadeia longa e colesterol
A Leu parece ter tambeacutem um importante papel na promoccedilatildeo de siacutentese proteica
inibindo a sua degradaccedilatildeo e estimulando a secreccedilatildeo de insulina(5)
LEUCINOSE
O interesse pela Leucinose comeccedilou em 1954 por Menkes et al com a descriccedilatildeo
cliacutenica de uma famiacutelia em que quatro dos seis filhos morreram Uma caracteriacutestica comum
era o odor a accediluacutecar queimado da urina(9)
A Leucinose eacute um distuacuterbio no metabolismo dos aminoaacutecidos de cadeia ramificada
(AACR) - Leu Ile e Vai - caracterizada por elevadas quantidades destes aminoaacutecidos e
seus a-cetoaacutecidos correspondentes que se acumulam nos fluidos corporais Para aleacutem da
toxicidade para o SNC a acumulaccedilatildeo destas substacircncias produz um odor muito peculiar
que daacute o nome agrave doenccedila - Maple syrup urine disease
Leucinose
E causada por uma deficiecircncia da desidrogenase dos a-cetoaacutecidos de cadeia
ramificada(101112lt13)
A Leucinose representa-se por um modelo simples esquemaacutetico (Figura 4)
PROTEIacuteNAS
ENDOacuteGENAS
ALIMENTACcedilAtildeO Proteiacutenas animais (Leucina=gtl 0) Proteiacutenas vegetais (Leucina=5)
S LEUCINA
Compartimento de difusatildeo Plasma - Tecidos
X ^
Eliminaccedilatildeo passiva = 0
Fig4 Leucinose modelo fisiopatoloacutegico Adaptado de Ricour C Ghisof J Rutet G Goulet O Nutrition et maladies heacutereacuteditaires du metabolism In Traiteacute de Nutrition Pediatrique Paris MaloineEacutediteur 1993 p800
Quando existe um estado de equiliacutebrio metaboacutelico (ou seja a taxa de Leu eacute
estaacutevel) podemos escrever a seguinte equaccedilatildeo(14)
Q = B + l - S + Ox
Em que
Q -gt Turnover da Leucina
B -gt Catabolismo endoacutegeno
I -gt Aporte proteico exoacutegeno
Leucinose
8
S -gt Siacutentese proteica endoacutegena
Ox -gt Oxidaccedilatildeo da Leucina
O Q ou turnover da leucina eacute um processo ciacuteclico com anabolismo no periacuteodo
de alimentaccedilatildeo (pos-prandial) e catabolismo durante o jejum (pos-absorccedilatildeo)(15)
Existem diferenccedilas consideraacuteveis entre as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de aa apoacutes
jejum nocturno e apoacutes uma refeiccedilatildeo As concentraccedilotildees de AACR satildeo normalmente
superiores apoacutes o jejum comparativamente ao periacuteodo pos-prandial As alteraccedilotildees
diurnas dos AACR plasmaacuteticos dos doentes com Leucinose satildeo opostas agraves dos
indiviacuteduos normais Este facto deve-se agrave entrada de AACR proveniente do catabolismo
proteico durante o jejum que na Leucinose natildeo conseguem ser oxidados e aumentam
Pelo contraacuterio os indiviacuteduos normais apresentam concentraccedilotildees reduzidas de
AACR no plasma durante o jejum porque o requisito obrigatoacuterio de oxidaccedilatildeo de aa eacute
maior que a entrada de proteiacutena no plasma1516)
Nos indiviacuteduos normais a Leu eacute removida do plasma atraveacutes da sua utilizaccedilatildeo para
siacutentese proteica ou atraveacutes da oxidaccedilatildeo Nos indiviacuteduos com Leucinose claacutessica a
oxidaccedilatildeo Ox eacute insignificante e a excreccedilatildeo urinaacuteria da Leu eacute miacutenima(517) A taxa
plasmaacutetica de Leu eacute reflexo do equiliacutebrio entre ingestatildeo proteica alimentar I siacutentese
proteica S e catabolismo proteico B(1718)
Na Leucinose o aporte de Leu proveniente da alimentaccedilatildeo e do catabolismo natildeo
poderaacute exceder a quantidade de Leu necessaacuteria agrave siacutentese proteica ou seja a toleracircncia agrave
Leu depende de dois paracircmetros
1 rapidez de siacutentese proteica
2 rapidez da proteoacutelise
Com a idade as necessidades proteicas e de aa essenciais diminuem porque a
taxa de crescimento diminui(18)
Leucinose
9
O defeito enzimaacutetico resulta num marcado aumento de cetoaacutecidos no plasma
urina e liquido cerebrospinal1319) Devido agrave reversibilidade da transaminaccedilatildeo os AACR
tambeacutem se acumulam e originam concentraccedilotildees anormais no plasma e urina(1119)
Tabela 1 CONCENTRACcedilAtildeO DE AACR NO PLASMA DE LEUCINOSE NAtildeO TRATADA
Aminoaacutecido Concentraccedilatildeo (jimolL)
Valina 500-1800
Isoleuaacutena 200-1300
Leucina 500-5000
Aloisoleucina Traccedilo-300
Adaptado de Nyhan WL Ozand PT editors Atlas of Metabolic Diseases London Chapman amp Hall 1999 p142
Eacute caracteriacutestica da Leucinose a marcada elevaccedilatildeo de Leu quando comparada com
os outros dois aa daiacute que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu seja um criteacuterio importante
para a monitorizaccedilatildeo durante o tratamento A explicaccedilatildeo estaacute no metabolismo dos
cetoaacutecidos
S Cetoaacutecido da valina (aacutecido a-cetoisovaleacuterico) converte-se principalmente no
hidroxi derivado excretando-se como tal
S Cetoaacutecido da isoleucina ( aacutecido a-ceto-p-metjlvaleacuterico) sofre uma seacuterie de
passos metaboacutelicos dando origem agrave aloisoleucina produto que se encontra elevado nesta
doenccedila
S Cetoaacutecido da leucina (aacutecido a-cetoisocaproico) por transaminaccedilatildeo volta a
formar Leu porque a transaminaccedilatildeo realiza-se nos dois sentidos tanto para formar
cetoaacutecidos do aa como o inverso(101920) A Val e He estimulam a transaminaccedilatildeo de oc-
cetoisocaproato em ceacutelulas pancreaacuteticas e inibem o efeito libertador de insulina dos
cetoaacutecidos Isso explica a normal ausecircncia de a hipoglicemia na Leucinose(5)
Leucinose
10
Os a-cetoaacutecidos da Leu e lie estatildeo normalmente em maiores quantidades que os
hidroxiaacutecidos correspondentes1119 Em contraste o aacutecido 2-hidroxivaleacuterico estaacute
normalmente presente em concentraccedilatildeo mais elevada que o seu a-cetoaacutecido(19)
A tautomerizaccedilatildeo da He resulta na formaccedilatildeo de aloisoleucina(13) Eacute um marcador de
diagnostic tanto da forma claacutessica como das formas variantes212223gt Poreacutem mesmo
com valores de Leu elevados a Leucinose poderaacute natildeo ser detectada ateacute ao sexto dia de
vida(5)
Apesar das concentraccedilotildees demasiado baixas a aloisoleucina eacute um constituinte
normal do plasma humano(23) Este produto de acumulaccedilatildeo da He foi inicialmente
confundido com a metionina surgindo alguma confusatildeo no tratamento2122) A
aloisoleucina natildeo eacute usada na siacutentese proteica eacute invariavelmente encontrada no sangue
devido agrave excreccedilatildeo renal ser bastante lenta(1321) Geralmente os valores aumentados de
aloisoleucina persistem mesmo quando as concentraccedilotildees de isoleucina satildeo baixos(23)
Segundo um estudo realizado(23) a presenccedila de aloisoleucina sendo caracteriacutestica
da Leucinose nunca foi valorizada em termos quantitativos No mesmo estudo(23) indiciam
como valor referecircncia 5pmolL para a detecccedilatildeo de Leucinose
Administraccedilatildeo individual de AACR a pacientes com Leucinose revelou que a Leu
aumentada estava associada ao aparecimento de sintomas neuroloacutegicos enquanto que o
aumento de lie soacute intensificava o odor caracteriacutestico a caramelo da urina(524) Este odor
doce proveacutem do composto 45-dimetil-3-hidroxi-2[5H]-furanona tambeacutem designado por
sotolona(25) A Vai natildeo tem normalmente qualquer efeito cliacutenico evidente(524)
Entre os vaacuterios metabolites o par Leuaacutecido a-Cetoisccaproico eacute aparentemente o
mais toacutexico(13) Colocou-se a possibilidade do a-Cetoisocaproico ser mais toacutexico para o
SNC que a Leu sugerindo a necessidade de ser aperfeiccediloada a monitorizaccedilatildeo dos a-
cetoaacutecidos relativamente aos aminoaacutecidosiacute10)
Leucinose
11
GENEacuteTICA
A Leucinose eacute um distuacuterbio monogeacutenico com padratildeo de heranccedila autossoacutemica
recessiva11) Estima-se que a frequecircncia mundial seja de 1185000 (indui as vaacuterias formas
de Leucinose) embora entre populaccedilotildees consanguiacuteneas seja mais comum tal como na
comunidade dos Menonistas da Penilsilvacircnia onde a incidecircncia eacute de 1760(9)
A forma claacutessica da Leucinose estaacute em todo o mundo em todos os grupos
eacutetnicos(5) e distribuiacuteda igualmente entre os sexos(26) Cerca de 75 dos afectados sofrem
da forma claacutessica(13)
A identificaccedilatildeo da Leucinose eacute importante para o aconselhamento geneacutetico e para
tornar possiacutevel o diagnoacutestico preacute-natal numa futura gravidez(524)
Alguns dados gerais da histoacuteria da famiacutelia podem ajudar a identificar a crianccedila
portadora Leucinose de manifestaccedilatildeo aguda A ocorrecircncia num irmatildeo ou irmatilde
previamente afectado por um quadro cliacutenico semelhante deve ser considerada um factor
de risco tal como a existecircncia de consanguinidade entre os pais do paciente3
ESTRUTURA E FUNCcedilAtildeO DO COMPLEXO ENZIMAacuteTICO DESIDROGENASE DOS CETOAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
A BCKD eacute uma heteroproteiacutena complexa localizada na superfiacutecie interior da
membrana interna da mitococircndria que compromete os a-cetoaacutecidos no seu
percurso cataboacutelico(1327) Mutaccedilotildees nucleares herdadas nos humanos diminuem a
actividade deste complexo que resulta na Leucinose(27) O progresso na
compreensatildeo das consequecircncias bioquiacutemicas das mutaccedilotildees da Leucinose tem
sido lento devido agrave sua complexidade e pouca abundacircncia do complexo
enzimaacutetico nos tecidos (5)
Leucinose
12
A actividade enzimaacutetica tem sido medida em(11)
fiacutegado
rins
leucoacutecitos
cultivos celulares do fluido amnioacutetico e vilosidades corioacutenicas
Esta actividade natildeo estaacute uniformemente distribuiacuteda entre os vaacuterios oacutergatildeos e
tecidosiacute19)
O complexo BCKD nos mamiacuteferos tem 3 componentes cataliacuteticos (58111328)
- E ou componente descaibQXilase
O componente Ei tem 2 subunidades diferentes - Eia e Eip Possui o local
activo que liga a Pirofosfato de tiamina que eacute usada como coenzima(8)
Eg ou componente aciltransferase
O componente E2 forma o centro deste complexo tem 3 domiacutenios
distintos275
x O terminal N transporta um resiacuteduo lipoil-lisina na posiccedilatildeo 44
x O domiacutenio central E1 E3 liga-se tanto ao E1 como ao E3
x O terminal C forma uma estrutura cuacutebica sendo o local activo na
interface entre 2 subunidades adjacentes
Os 3 domiacutenios estatildeo ligados por regiotildees charneira flexiacuteveis que satildeo
sensiacuteveis agrave digestatildeo da protease
E3 ou componente desidrogenase
O componente E3 eacute partilhado pela Piruvato desidrogenase e a-
cetoglutarato desidrogenase(25)
Leucinose
13
E uma flavoproteiacutena com estrutura homodimeacuterica que aceita a metade lipoi
para a forma oxidada com NAD+ como receptor de electrotildees Eacute tambeacutem usada
nos complexos Piruvato e a-cetoglutarato desidrogenase
Em adiccedilatildeo aos componentes cataliacuteticos existem duas subunidades
reguladoras da actividade do complexo atraveacutes de um mecanismo reversiacutevel de
fosforilaccedilatildeodesfosforilaccedilatildeo a quinase - que inactiva o complexo - e a fosfatase - que faz
o contraacuterio(25)
Resumindo pelo menos seis proteiacutenas estatildeo envolvidas Eiltx EiP E2 E3 quinase
e fosfatase(29)
A heterogeneidade geneacutetica na Leucinose foi pela primeira vez sugerida pelos
estudos de Lyons et ai que podem agora ser explicados por mutaccedilotildees em diferentes
loci(25) Os genes para Eia EiP E2 e E3 foram isolados e localizados nos cromossomas
humanos(9) (Tabela 2)
Tabela 2 LOCALIZACcedilAtildeO DOS VAacuteRIOS COMPONENTES NOS CROMOSSOMAS
Componente Localizaccedilatildeo
Eia 19ql31-ql32
Eip 6p21-p22
E2 lp31 Es 7q31-q32
Adaptado de Peinemann F Danner DJ Maple Syrup Urine Disease 1954
to 1993 J Inher Metab Dis 1994 173-15
As mutaccedilotildees em qualquer um destes loci podem produzir o fenoacutetipo da
Leucinose(13)
Leucinose
14
A forma de Leucinose que afecta a populaccedilatildeo Menonista eacute devida a uma
substituiccedilatildeo da Asn porTyr-393 no gene Eia Esta mutaccedilatildeo impede a associaccedilatildeo normal
das subunidades Eia e EiP(5)
Tecircm sido feilas tentativas para relacionar fenoacutetipos cliacutenicos com mutaccedilotildees em
subunidades especiacuteficas(925)
Pacientes com Leucinose claacutessica
-diamstecircm mutaccedilotildees que afectem a E-iot E-iP ou E2
Pacientes que tecircm Leucinose Intermeacutedia
bull-tecircm mutaccedilotildees que afectem as subunidades E-ia e E-iP
Pacientes com deficiecircncia agrave resposta agrave tiamina e intermitente
-foram encontradas mutaccedilotildees na subunidade E2
Pacientes com deficiecircncia na E3
-raquo eacute causada por mutaccedilotildees no gene E3
Foi observado mais do que um fenoacutetipo cliacutenico em cada locus afectado Tal eacute
esperado porque diferentes mutaccedilotildees na mesma subunidade podem apresentar
diferenccedilas na estabilidade e na funccedilatildeo do polipeptiacutedeo levando aos vaacuterios graus de
manifestaccedilotildees cliacutenicas5
SINTOMAS
Os bebeacutes com Leucinose satildeo aparentemente normais apoacutes nascimento mas
geralmente permanecem assintomaacuteticos apenas durante alguns dias(611)
Os sintomas poderatildeo ter iniacutecio agraves primeiras horas ou mais tardiamente agraves
primeiras semanas de vida (Leucinose Claacutessica) Outras vezes podem ser adiados por
meses ateacute que um evento desencadeie o catabolismo(3)
Leucinose
15
Os sintomas iniciais incluem recusa alimentar voacutemitos letargia e agraves vezes
hipotonia marcada Parecem traduzir o que seria correspondente agrave irritabilidade das fases
iniciais de uma Encefalopatia aguda e agrave aversatildeo a algum componente da dieta que fosse
precursor de substacircncias toacutexicas Apesar das medidas terapecircuticas gerais a evoluccedilatildeo
destes sintomas costuma prosseguir para crises convulsivas perturbaccedilotildees ventilatoacuterias
coma e eventualmente morte(3)
Sobre estes sintomas gerais de Encefalopatia aguda podem-se sobrepor sinais
natildeo neuroloacutegicos que auxiliam na suspaacuteta de um erro inato do metabolismo de
manifestaccedilatildeo aguda(3) Concomitante com o iniacutecio dos sintomas os pacientes emitem um
odor intenso anormal a caramelo O cheiro pode-se encontrar no cabelo suor cerume e
urina(13)
_ _ _ CLASSIFICACcedilAtildeO
A variaccedilatildeo na idade de iniacutecio e na severidade tanto reflecte a existecircncia de
heterogeneidade aleacutelica nas mutaccedilotildees como pode ser consequecircncia da histoacuteria alimentar
do indiviacuteduo(3)
Esta doenccedila tem variantes de apresentaccedilatildeo Baseado no modo de apresentaccedilatildeo
cliacutenica e nas respostas bioquiacutemicas agrave administraccedilatildeo de tiamina os pacientes com
Leucinose podem ser divididos em cinco fenoacutetipos cliacutenicos e bioquiacutemicos(30)
- Claacutessico
- Intermeacutedia
- Intermitente
- Sensiacutevel agrave tiamina
- Deficiecircncia de E3
Leucinose
16
A caracterizaccedilatildeo dos casos variantes eacute por vezes difiacutecil devido agrave falta de criteacuterios
uniformes
LEUCINOSE CLAacuteSSICA
A Leucinose com iniacutecio neonatal eacute considerada uma forma claacutessica Representa a
forma mais comum e lambem a mais severa desta patologia(5)
Os receacutem nascidos aparentemente normais aquando o nascimento desenvolvem
sintomas normalmente entre o 4o e o 7o dia de vida (31) O aleitamento materno pode
retardar os primeiros sintomas para a segunda semana de vida(5) Letargia e diminuiccedilatildeo
da succcedilatildeo combinada com o baixo interesse na alimentaccedilatildeo satildeo os primeiros sinais Satildeo
seguidos de perda de peso e progressivos sinais neuroloacutegicos com alternacircncia de
hipertoniahipotonia Cetose e odor a accediluacutecar queimado satildeo evidentes neste periacuteodo
Nalguns casos eacute descrita a hipoglicemia mas natildeo eacute uma caracteriacutestica proeminente
Ataques seguidos de coma que poderaacute levar agrave morte se a patologia natildeo for tratada(11
A maioria dos pacientes natildeo tratados morre nos primeiros meses de vida das
crises metaboacutelicas recorrentes e por deterioraccedilatildeo neuroloacutegica precipitadas muitas vezes
por infecccedilatildeo ou outros stresss tais como a vacinaccedilatildeo ou cirurgia Os pacientes
sobreviventes sofrem de sequelas neuroloacutegicas incluindo atraso psicomotor posturas
distoacutenicas e convulsotildees31Mesmo com tratamento alguns pacientes morrem com edema
cerebral incontrolaacutevelp4)
A actividade do complexo BCKD nos linfoblastos ou fibroblastos da pele eacute
geralmente inferior a 2 do normal(520)
Os valores de AACR (principalmente de Leu) estatildeo aumentados no sangue fluiacutedo
cerebrospinal e urina Na Leucinose claacutessica 50 ou mais dos cetoaacutecidos de cadeia
ramificada (CACR) derivam da Leu(30)
Leucinose
17
Os 10-12 primeiros dias de vida consideram-se determinantes para estabelecer o
diagnostico da forma claacutessica Em idades posteriores os diagnoacutesticos tardios
acompanham-se de transtornos neuroloacutegicos irreversiacuteveis e mortalidade elevada24
LEUCINOSE INTERMEacuteDIA
Pode surgir a partir do periacuteodo de lactaccedilatildeo ateacute agrave infacircncia(30) Os pacientes com a
forma Intermeacutedia apresentam valores elevados e persistentes de AACR e episoacutedios de
cetoacidose mas natildeo apresentam sintomatologia severa no periacuteodo neonatal(24) A
actividade enzimaacutetica residual eacute normalmente superior agrave da forma claacutessica 3 - 30 do
normal(5)
O aumento de AACR e CACR no sangue e urina durante episoacutedios agudos pode
ser tatildeo prenunciado quanto o verificado na forma claacutessica(8) Os valores de leucina podem
situar-se no intervalo de 50-1000|umolL(4)
Os sintomas satildeo o baixo crescimento atraso no desenvolvimento psicomotor e
convulsotildees A encefalopatia eacute rara(30)
LEUCINOSE INTERMITENTE
Em 1961 Morris e colegas descreveram o primeiro paciente ( menina com 24
meses) com fenoacutetipo do tipo Intermitente Nesta paciente foram descritos episoacutedios
perioacutedicos de ataxia letargia e semi-coma apoacutes uma otite aos 16 meses O odor
caracteriacutestico verificou-se durante um destes episoacutedios e os valores aumentados de
AACR e CACR confirmaram o diagnoacutestico(5) Nesta forma de Leucinose ele pode ser difiacutecil
se as investigaccedilotildees adequadas natildeo forem executadas durante a fase aguda A
diagnoacutestico correcto eacute importante para um tratamento apropriado de forma a poder
prevenir posteriores episoacutedios8
Leucinose
18
A actividade do complexo BCKD varia entre os 5 e os 20 do normal(5)
Pacientes com a forma Intermitente mostram inicialmente um desenvolvimento
praticamente normal com crescimento e Ql normais Contudo estatildeo em risco de
descompensaccedilatildeo metaboacutelica aguda durante situaccedilotildees de stress como por exemplo
febres ou infecccedilotildees eou ingestatildeo excessiva de proteiacutena Enquanto assintomaacuteticos os
seus valores bioquiacutemicos satildeo normais Esta forma de Leucinose eacute caracterizada por
crises de ataxiacetoacidose(5) Episoacutedios de alteraccedilatildeo do comportamento podem progredir
para ataques e pasmos ou coma Alguns doentes morreram durante estes episoacutedios(5)
O prognoacutestico eacute bom apesar da descompensaccedilatildeo poder surgir em qualquer idade
e em situaccedilotildees inesperadas Os sintomas iniciais geralmente aparecem entre os 5 meses
e os 2 anos de idade em associaccedilatildeo com infecccedilotildees(8)
LEUCINOSE SENSIacuteVEL Agrave TIAMINA
Outra variante pode ser distinguida pelo facto de anomalias bioquiacutemicas serem
corrigidas pela administraccedilatildeo de elevadas doses de tiamina ou seja o aumento de AACR
normaliza com doses farmacoloacutegicas de tiamina mantendo uma ingestatildeo normal de
proteiacutenas(11)
A falta de criteacuterios uniformes nos processos terapecircuticos torna difiacutecil estabelecer o
grau de dependecircncia da tiamina Na generalidade estes pacientes natildeo tecircm a doenccedila
aguda neonatal e os sinais cliacutenicos satildeo semelhantes aos da Leucinose Intermedial5 Os
pacientes que respondem agrave tiamina satildeo heterogeacuteneos Tem sido administrada uma dose
entre os 10-1000mgdia de tiamina com sucesso limitado Nenhum paciente foi tratado
apenas com tiamina todos os pacientes tecircm sido tratados com terapia combinada
restriccedilatildeo alimentar de AACR e administraccedilatildeo de tiamina(5)
Leucinose
19
DEFICIEcircNCIA DE Eg
Eacute uma deficiecircncia rara O fenoacutetipo clinico eacute semelhante ao da Leucinose
Intermeacutedia mas eacute acompanhada por uma severa acidose laacutectica Os AACR estatildeo
comparativamente agrave forma claacutessica moderadamente aumentados(5)
O componente E3 de BCKD eacute comum para outros complexos como a Piruvato
desidrogenase e a a-cetoglutarato desidrogenase Por isso nestes pacientes tambeacutem
estatildeo aumentados o Lactato o Piruvato o a-cetoglutarato o a-hidroisovalerato e o a-
hidroxiglutarato Geralmente estaacute presente hiperalanineacutemia devido agrave acumulaccedilatildeo de
Piruvato(30)
FORMAS NAtildeO CLASSIFICAacuteVEIS
Para aleacutem das classificaccedilotildees referidas existem ainda as formas natildeo classificaacuteveis
que ocorrem em famiacutelias com diferentes alelos mutantes que se comportam como
heterozigotos(30)
MEacuteTODOS DE DIAGNOacuteSTICO
ANAacuteLISE BIOQUIacuteMICA2 30)
1 Anaacutelise de aminoaacutecidos
Anaacutelise qualitativa dos AACR no plasma
Anaacutelise quantitativa de valina isoleucina leucina e aloisoleucina por
o Cromatografia de troca ioacutenica
o Cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo (HPLC)
o Electroforese de alia voltagem
Leucinose
20
2 Anaacutelise de aacutecidos orgacircnicos
0 meacutetodo de 24-dinitrofenilhidrazina (DPNH) eacute um teste simples que
produz um precipitado amarelo de dinitrofenilhidrazonas se os a-cetoaacutecidos
estiverem aumentados na urina81130)
Atraveacutes da anaacutelise dos aacutecidos orgacircnicos no plasma soro e urina por
cromatografia de gasesespectrometria de massas obteacutem-se um perfil
caracteriacutestico da doenccedila
Mesmo quando o perfil dos aminoaacutecidos e dos a-cetoaacutecidos eacute normal natildeo se pode
excluir o diagnoacutestico jaacute que na forma Intermitente somente se acumulam durante os
episoacutedios agudos
O teste DNPH pode tambeacutem ser utilizado para monitorizar os progressos relativos
agrave alimentaccedilatildeo13
A anaacutelise metaboacutelica da urina eacute menos sensiacutevel que a anaacutelise dos aa plasmaacuteticos
para o diagnoacutestico precoce visto que as alteraccedilotildees urinaacuterias podem ser miacutenimas mesmo
quando os AACR plasmaacuteticos estatildeo duas a quatro vezes acima do normaliacute5)
3 Diagnoacutestico enzimaacutetico neonatal e prenatal
Neonatal - determinaccedilatildeo da deficiecircncia na descarboxilaccedilatildeo da leucina isoleucina
e valina nos leucoacutecitos e cultivos de linfoblastos ou fibroblastos dos pacientes com
Leucinose
Prenatal - a doenccedila poderaacute ser diagnosticada durante a gravidez atraveacutes da
anaacutelise directa ao tecido ou em cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas incubados com
leucina ou com ceacutelulas do liacutequido amnioacutetico(531)
Leucinose
21
ESTUDOS MOLECULARES
1 Diagnoacutestico de portadores e prenatal
Mediante anaacutelise directa em tecidos ou cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas
e estudo molecular para diagnosticar os portadores(132430
A detecccedilatildeo eacute levada a cabo em famiacutelias em que as mutaccedilotildees satildeo conhecidas O
uso de oligonucleotides especiacuteficos permitiu evidenciar e identificas mutaccedilotildees no ADN de
pacientes com Leucinose
Nos estudos de diagnoacutestico satildeo usados os fibroblastos e os linfoblastos em
detrimento dos leucoacutecitos por serem uma populaccedilatildeo celular relativamente mais
homogeacutenea(5)
Os estudos enzimaacuteticos satildeo uacuteteis para confirmar o diagnoacutestico para melhor
delineaccedilatildeo do grupo enzimaacutetico e satildeo combinados com a anaacutelise molecular para
determinar relaccedilotildees fenoacutetipo e genoacutetipo(13)
A ressonacircncia magneacutetica eacute um meacutetodo natildeo invasivo com grande utilidade no
seguimento cliacutenico para avaliar a efectividade terapecircutica(5)
O diagnoacutestico definitivo requer a demonstraccedilatildeo de deficiecircncia enzimaacutetica para
permitir uma futura diagnose prenatal813) A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica especialmente
em comunidades de maior risco pode ajudar na diagnose inicial e nos resultados
obtidos(32)
Contudo a investigaccedilatildeo da oxidaccedilatildeo total de leucina usando isoacutetopos estaacuteveis e o
13C02 no Breath test permite um diagnoacutestico de confianccedila definindo a actividade da
BCKD com a possibilidade de avaliar a resposta agrave tiamina5
Leucinose
22
_ _ _ _ _ TRATAMENTO
A heterogeneidade cliacutenica e bioquiacutemica desta patologia determinam estrateacutegias e
meacutetodos de tratamento muito diferenciados4 Contudo existem dois aspectos
importantes a considerar no tratamento(5)
- terapia nas crises agudas
- manuseamento a longo prazo
O tratamento da Leucinose tanto na fase aguda como a longo prazo tem como
objectivos14
A LIMITACcedilAtildeO OU SUSPENSAtildeO DO APORTE EXOacuteGENO DE PROTEIacuteNAS PROVENIENTES DOS
ALIMENTOS
A interrupccedilatildeo da ingestatildeo proteica eacute o primeiro passo no sentido de remoccedilatildeo dos
metabolitos toacutexicos3 O aporte proteico depende da velocidade de crescimento da crianccedila
(ou seja siacutentese proteica) e natildeo o inverso(14)
A DIMINUICcedilAtildeO DO CATABOLISMO PROTEICO
A experiecircncia sugere que a diminuiccedilatildeo do catabolismo e a promoccedilatildeo do
anabolismo satildeo dois importantes factores na gestatildeo do tratamento
A glicose eacute a principal fonte de energia mas durante o jejum as reservas de
glicogeacutenio para a produccedilatildeo de glicose estatildeo limitadas sendo necessaacuterio mobilizar fontes
alternativas (aacutecidos gordos livres cetonas e precursores gluconeogeacutenicos) Dando um
fornecimento adequado de glicose a mobilizaccedilatildeo de fontes alternativas estaacute tambeacutem
reduzido
Um aporte contiacutenuo de hidratos de carbono superior agrave produccedilatildeo hepaacutetica de
glicose normal para a idade deve permitir a diminuiccedilatildeo do catabolismo proteico33
Leucinose
23
A ESTIMULACcedilAtildeO DA SIacuteNTESE PROTEICA
A suplementaccedilatildeo em aa essenciais natildeo precursores serve natildeo apenas para
evitar carecircncias especiacuteficas mas tambeacutem para aumentar a siacutentese proteica promovendo
o anabolismo Deste modo os aa acumulados satildeo usados na siacutentese proteica reduzindo
os niacuteveis dos fluiacutedos extracelulares(34)
A) FASE AGUDA
Havendo suspeita de Leucinose e enquanto se espera a confirmaccedilatildeo atraveacutes do
aminograma (sangue e urina) eacute necessaacuterio iniciar rapidamente uma alimentaccedilatildeo
hipercaloacuterica e isenta de AACR(24)
Existem dois aspectos na gestatildeo da crise metaboacutelica aguda
- remover rapidamente os metabolites toacutexicos
- minimizar o estado cataboacutelico eou promover o anabolismo
Uma marcada acumulaccedilatildeo de AACR e seus cetoaacutecidos leva a uma deterioraccedilatildeo
grave das funccedilotildees cerebrais A recuperaccedilatildeo cliacutenica natildeo eacute possiacutevel ateacute que se reverta o
catabolismo(5) Raramente uma crianccedila sobrevive senatildeo for tratada de forma eficaz na
fase inicial da doenccedila11 Cria-se uma situaccedilatildeo ameaccediladora de vida sendo imperativo um
tratamento agressivo(5)
Para evitar o catabolismo eacute necessaacuterio reintroduzir logo que possiacutevel um aporte
caloacuterico e proteico suficiente e prevenir a carecircncia de Val e lle(14) Quando o aporte caloacuterico
eacute insuficiente desencadeia-se catabolismo endoacutegeno que faz com que se produzam mais
metabolites toacutexicos Eacute indispensaacutevel travar este processo administrando precocemente
calorias necessaacuterias para facilitar o anabolismo que favoreceraacute a depuraccedilatildeo endoacutegena5
Eacute habitual que na forma claacutessica com a supressatildeo dos trecircs AACR da dieta se consiga
baixar os niacuteveis de Ile e Vai para valores normais A Leu por sua vez tambeacutem diminui
Leucinose
24
mas para valores acima dos considerados normais e mais tardiamente125 O controlo
intensivo dos valores dos AACR no iniacutecio desta doenccedila eacute fundamental sendo que a Leu
He e Vai devem manter-se dentro de paracircmetros que evitem catabolismo proteico
endoacutegeno uma vez que se um deles diminui para valores inferiores ao limite miacutenimo o
catabolismo protaacuteco leva ao aumento dos outros dois(11
Estes doentes tecircm anorexia e dificuldades alimentares muito frequentes
necessitando em certos casos de alimentaccedilatildeo enteacuterica contiacutenua ou mesmo
gastrostomia(4)
O anabolismo tem um papel importante na desintoxicaccedilatildeo dos pacientes e pode
ser estimulado com administraccedilatildeo enteacuterica contiacutenua de suplementos energeacuteticos uma
formula isenta de AACR e re-introduccedilatildeo atempada de Val e lle(35) Vaacuterios autores referem
a incapacidade de algumas crianccedilas se alimentarem por via oral ou sonda nasogaacutestrica
Nestes casos o uso de nutriccedilatildeo parenteacuterica parece ser um meio efectivo para atenuar o
desequiliacutebrio metaboacutelico e prevenir o uso de procedimentos de remoccedilatildeo extra-renaisiacute36)
Isto pode ser conseguido pelo fornecimento intravenoso de misturas de aminoaacutecidos
isentas de AACR combinadas com glicose liacutepidos electroacutelitos e vitaminas proporcionando
uma nutriccedilatildeo equilibrada5
No entanto nos casos de descompensaccedilatildeo severa ou agravamento dos estados
cliacutenico e metaboacutelico a combinaccedilatildeo da nutriccedilatildeo parenteacuterica total com as teacutecnicas de
remoccedilatildeo de toacutexicos poderaacute tornar o tratamento mais eficaz(5)
A1 ) TRATAMENTO DIETEacuteTICO
Se existem muitas patologias em que o suporte nutricional eacute importante esta eacute
sem duacutevida uma delas5132033 Os pacientes com Leucinose tecircm uma dieta especial
apropriada agrave sua patologia que lhes vai providenciar nutrientes e energia suficientes
Leucinose
25
evitando a acumulaccedilatildeo de produtos toacutexicos e permitindo um crescimento e
desenvolvimento normais
O tratamento da Leucinose consiste basicamente em realizar uma dieta pobre em
AACR Exclui-se da dieta todos os alimentos ricos em proteiacutenas (como carnes de
qualquer espeacutecie leite e derivados ovos leguminosas determinados cereais) e alimentos
industrializados de composiccedilatildeo desconhecida ou com ingredientes natildeo permitidos
A terapia dieteacutetica foi usada pela primeira vez na Inglaterra A gelatina foi escolhida
como fonte de AACRs devido ao seu conteuacutedo relativamente baixo (Leu36 lie 16
Val28) e foi dada com um suplemento de caseiacutena hidrolizada da qual a maioria dos
AACRs haviam sido removidos(5)
Nos Estados Unidos Snydemnan e os seus colaboradores desenvolveram uma
foacutermula sinteacutetica na qual a necessidade em proteiacutena foi fornecida na forma de uma mistura
de aa individuais baseada na composiccedilatildeo em aa do leite materno isenta de AACRs
Para providenciar os restantes nutrientes foram usados hidratos de carbono gordura e
uma mistura de minerais e vitaminas Esta dieta possibilitou ajustar a ingestatildeo de cada
AACR segundo os niacuteveis plasmaacuteticos de cada indiviacuteduo Desde entatildeo e com o
desenvolvimento tecnoloacutegico tecircm sido desenvolvidas foacutermulas comerciais para a
Leucinose baseadas na foacutermula de Snydemnan (5) O uso destas foacutermulas de aa isentas
de AACR eacute ideal e reveste-se de maacutexima importacircncia para o controlo metaboacutelico da
doenccedila34
Necessidades proteicas e energeacuteticas
Segundo um estudo realizado por Snyderman et ai com crianccedilas normais
verificou-se que o aminograma plasmaacutetico respondia a alteraccedilotildees na ingestatildeo proteica
Comparando o aminograma plasmaacutetico da ingestatildeo de 3-35gKgdia com o aminograma
da baixa ingestatildeo proteica (11-15gkgdia) observou-se uma diminuiccedilatildeo dos niacuteveis
Leucinose
26
plasmaacuteticos em vaacuterios aa entre eles os AACR pelo contraacuterio grandes ingestotildees proteicas
(9gKgdia) resultavam num aumento da maioria dos aa especialmente dos AACR(37)
O aporte proteico da dieta provem de foacutermulas de aa isentas de AACR e numa
fase posterior de alimentos pobres em proteiacutenas13
Os requisitos energeacuteticos variam amplamente e podem ser superiores ao normal
para assegurar que os aa essenciais natildeo sejam degradados para providenciar energia
ou azoto para a biossiacutentese de metabolites azotados Ainda que controverso o objectivo eacute
fornecer algum azoto adicional e outros aa essenciais e natildeo-essenciais para promover
um efeito anaboacutelico de forma a poupar a proteiacutena13
A reduccedilatildeo da ingestatildeo energeacutetica abaixo das necessidades individuais resulta na
diminuiccedilatildeo da velocidade de crescimento e desequiliacutebrios metaboacutelicos
As necessidades energeacuteticas satildeo obtidas atraveacutes de alimentos foacutermulas especiais
de aa suplementadas de gordura e hidratos de carbono
Os alimentos satildeo introduzidos de acordo com as recomendaccedilotildees normais da
alimentaccedilatildeo respeitando-se a quantidade diaacuteria de AACR determinada A necessidade de
Leu eacute bem menor do que para indiviacuteduos sem a doenccedila e eacute determinada de acordo com o
peso idade e sensibilidade da crianccedila a este aminoaacutecido
Prescriccedilatildeo de micronutrientes
Se a dieta instituiacuteda for deficiente em micronutrientes deve ser suplementada com
preparaccedilotildees comerciais apropriadas
Prescriccedilatildeo de aacutegua
A concentraccedilatildeo apropriada das misturas eacute aproximadamente 07-09Kcalml e a
osmolaridade medida ou calculada deve ser inferior a 450mosmolKg para prevenir a
desidrataccedilatildeo dos doentes que poderatildeo ter uma capacidade renal de concentraccedilatildeo baixa
e natildeo tolerar formulas hiperosmolares(13)
Leucinose
27
A2) OUTROS TRATAMENTOS
Existem para aleacutem do tratamento dieteacutetico outros procedimentos para o
tratamento do estado cataboacutelico na Leucinose e promoccedilatildeo do anabolismo(5) Uma vez
que a depuraccedilatildeo renal eacute pobre e a hidrataccedilatildeo por si soacute natildeo eacute suficiente eacute necessaacuterio
recorrer agraves teacutecnicas extracorporais831)
URATAMENTO DEPURADOR EXOacuteGENO]
A fase aguda destas doenccedilas eacute uma autecircntica urgecircncia vital em que os resultados
finais dependem da eliminaccedilatildeo imediata de neurotoacutexicos acumulados438 39) O uso isolado
do tratamento nutricional proporciona normalmente uma remoccedilatildeo endoacutegena lenta da Leu
e outros AACR e respectivos CACR levando a um aumento do risco de dano
cerebral(3538) A associaccedilatildeo de outras teacutecnicas como a diaacutelise permite a remoccedilatildeo mais
raacutepida dos metabolitos toacutexicos Desta forma o recurso a teacutecnicas extracorporais eacute
praticamente constante uma vez que estes procedimentos diminuem rapidamente os
metabolitos toacutexicos(38) especialmente quando o diagnoacutestico natildeo eacute feito precocemente e a
situaccedilatildeo clinica do paciente eacute critica24 No caso de descompensaccedilatildeo severa estas
teacutecnicas tornam-se indispensaacuteveis para proteger a crianccedila de danos neuroloacutegicos
cerebrais permanentes39
1 - Diaacutelise peritoneal
Para a remoccedilatildeo de metabolitos a diaacutelise peritoneal foi usada pela primeira vez em
1969 com uma significativa progressatildeo do estado neuroloacutegico A vantagem da diaacutelise
peritoneal eacute a de ser relativamente simples de implementar(38)
As soluccedilotildees de diaacutelise recomendadas por Ogier de Baunly et ai satildeo compostas por
soro glicosado isotoacutenico (15) e bicarbonato (40meqL) 40-50mlKgh Haacute que vigiar o
Leucinose
28
aparecimento de desequiliacutebrios hidroelectroliacuteticos ou hiperglicemia Se se produz uma
hiperhidrataccedilatildeo teraacute que se adicionar mais glicose ao liquido de diaacutelise
(3g100mL=100mOsmL) A absorccedilatildeo de glicose do liacutequido de diaacutelise estima-se em 200-
400mgKgh pelo que se provoca uma hiperglicemia teraacute que se administrar insulina5
2 - Exsanguinotransfusatildeo
Natildeo elimina por completo os toacutexicos do organismo sobretudo se a duraccedilatildeo eacute curta
e o volume eacute pequeno Tem efeito transitoacuterio Por tudo isto deve associar-se a outras
medidas de promoccedilatildeo de anabolismo eou a tratamentos de depuraccedilatildeo5
3-Hemodiaacutelise
Eacute sem duacutevida a mais eficiente Sendo raacutepida e efectiva permite a introduccedilatildeo da
alimentaccedilatildeo enteacuterica precocemente No entanto precisa de equipamento especializado e
material adaptado ao receacutem-nascido Esta teacutecnica pode ser reservada para pacientes com
edema cerebral anomalias cardiovasculares ou desequiliacutebrios renais que podem afectar a
sobrevivecircncia34
4 - Hemofiltraccedilatildeo hemodiafiltraccedilatildeo
Satildeo efectivos em receacutem-nascidos com instabilidade hemodinacircmica falecircncia
multiorgacircnica e hipercatabolismo Natildeo haacute risco de hiperhidrataccedilatildeo Necessita de uma
equipa especializada(5)
A diaacutelise eacute um processo tecnicamente mais faacutecil mas menos efectivo que a
hemodiaacutelise e hemofiltraccedilatildeo36 Tecircm sido sugeridas algumas complicaccedilotildees com o uso da
diaacutelise peritoneal nos pacientes com Leucinose que incluem desidrataccedilatildeo e perda de
proteiacutenas para o dialisado
Foram comparadas as transfusotildees singulares com transfusotildees muacuteltiplas
Aparentemente as transfusotildees muacuteltiplas satildeo mais bem sucedidas visto que as singulares
Leucinose
29
registaram efeitos terapecircuticos transitoacuterios Nalguns casos a Leu aumentou rapidamente e
os pacientes morreram36
Estes procedimentos invasivos satildeo bastante efectivos na reduccedilatildeo de AACR e seus
cetoaacutecidos de niacuteveis bastante elevados (3 - 5mM) para 1mM aproximadamente Contudo
satildeo pouco efectivos a baixar para valores inferiores a 1mM(38)
Paralelamente a estes processos satildeo necessaacuterios alguns cuidados tais como(4)
- hidrataccedilatildeo conveniente (soros intravenosos)
- restabelecimento do equiliacutebrb bioloacutegico
- utilizaccedilatildeo de cofactores apropriados
- prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo
Uma nutriccedilatildeo adequada eacute indispensaacutevel para o ecircxito das medidas de depuraccedilatildeo
exoacutegena(38) A maioria dos artigos publicados sugere o uso das teacutecnicas extracorporais
combinadas com ingestatildeo caloacuterica adequada(35)
Apesar de nalguns casos ser sugerido que apenas com tratamento nutricional
tenham obtido bons resultados173438 alguns autores satildeo da opiniatildeo que as teacutecnicas
extracorporais deveriam ser usadas apenas em casos seleccionados ou seja quando o
diagnoacutestico tivesse sido feito apoacutes 8-10 dias de vida e houvesse perigo de vida(17) Isto
porque estas teacutecnicas contecircm riscos - infecccedilatildeo aumento de catabolismo17 e obstruccedilatildeo
intestinal8 - e tambeacutem porque o seu sucesso depende da experiecircncia de quem as utiliza
Satildeo teacutecnicas que natildeo podem ser usadas durante muito tempo17
Nas crianccedilas em que a diagnose eacute feita nos primeiros 3 dias de vida antes de
desenvolver uma crise metaboacutelica severa a terapia nutricional agressiva pode eliminar a
necessidade de procedimentos invasivos38 Na praacutetica geralmente eacute necessaacuteria a
alimentaccedilatildeo enteral contiacutenua ou a nutriccedilatildeo parenteacuterica seja em monoterapia (nos casos
Leucinose
30
de descompensaccedilatildeo metaboacutelica moderada) seja em simultacircneo com a depuraccedilatildeo extrashy
renal nos casos de descompensaccedilatildeo severa(5)
[TERAPIA COM TIAMINA]
Em estudos realizados com crianccedilas verificou-se uma resposta agrave terapecircutica com
tiamina com reduccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica e urinaacuteria de AACR e CACR
respectivamente11
Doses farmacoloacutegicas de tiamina - 10-1000mgd - em conjunto com a restriccedilatildeo da
ingestatildeo proteica pode ser efectivo na prevenccedilatildeo de episoacutedios de cetoacidose nos
pacientes com Leucinose sensiacutevel agrave tiamina(5) O uso de tiamina num miacutenimo de 3
semanas poderaacute melhorar a toleracircncia nalguns pacientes13 Poreacutem eacute pouco provaacutevel
que grandes doses orais de tiamina sejam absorvidas Para conseguir os efeitos
desejados eacute necessaacuteria uma administraccedilatildeo parenteacuterica(11)
Como proposta para explicar a resposta agrave tiamina pode-se apresentar o seguinte
argumento aumentando a ingestatildeo de tiamina a concentraccedilatildeo de tiamina pirofosfato
intracelular aumenta e satura os locais de ligaccedilatildeo da componente descarboxilase (E-ia) do
complexo BCKD O complexo eacute submetido a uma alteraccedilatildeo na conformaccedilatildeo ficando mais
resistente agrave degradaccedilatildeo bioloacutegica e aumenta a sua actividade actual prolongando a semi-
vida bioloacutegica Assumindo que os pacientes tecircm um mecanismo normal para absorccedilatildeo de
tiamina e conversatildeo em tiamina pirofosfato as diferenccedilas na resposta cliacutenica reflecte a
capacidade da tiamina pirofosfato se ligar e estabilizar o complexo(2940)
Segundo Fernhoff et ai apoacutes a diagnose de Leucinose todas as crianccedilas devem
iniciar a tiamina (10-20mgKgdia) aliada a uma dieta restrita em AACR A resposta
bioquiacutemica ocorre agraves 3-4 semanas apoacutes o inicio da terapecircutica40
Leucinose
31
[INSULINA]
A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a
insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas
Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea
pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi
posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh
associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com
insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste
tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)
[ALANINA]
A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo
dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)
Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas
Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades
energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)
URANSPLANTE]
O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa
esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de
alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico
precoceiacute24)
B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO
Leucinose
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56
O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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descarboxilados oxidativamente pela BCKD para produzir um derivado da CoA
A He produz Acetil CoA e Propionil CoA e a Vai produz C02 e Propionil CoA O
Propionil CoA eacute metabolizado a Succinil CoA(8) (Figura 3)
Foi observado que depois da ingestatildeo de proteiacutena os AACR contribuiacuteam com
mais de 60 para o aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica dos aminoaacutecidos Os aa satildeo
metabolizados pelo musculo esqueleacutetico como uma fonte de energia alternativa sendo
tambeacutem oxidados activamente no rim coraccedilatildeo tecido adiposo e ceacuterebro No fiacutegado os a-
cetoaacutecidos derivados dos AACR satildeo rapidamente catabolizados para produzir corpos
cetoacutenicos e Succinil-CoA O tecido adiposo e muacutesculo utilizam Acetil CoA produzida a
partir da Leu para a siacutentese de aacutecidos gordos de cadeia longa e colesterol
A Leu parece ter tambeacutem um importante papel na promoccedilatildeo de siacutentese proteica
inibindo a sua degradaccedilatildeo e estimulando a secreccedilatildeo de insulina(5)
LEUCINOSE
O interesse pela Leucinose comeccedilou em 1954 por Menkes et al com a descriccedilatildeo
cliacutenica de uma famiacutelia em que quatro dos seis filhos morreram Uma caracteriacutestica comum
era o odor a accediluacutecar queimado da urina(9)
A Leucinose eacute um distuacuterbio no metabolismo dos aminoaacutecidos de cadeia ramificada
(AACR) - Leu Ile e Vai - caracterizada por elevadas quantidades destes aminoaacutecidos e
seus a-cetoaacutecidos correspondentes que se acumulam nos fluidos corporais Para aleacutem da
toxicidade para o SNC a acumulaccedilatildeo destas substacircncias produz um odor muito peculiar
que daacute o nome agrave doenccedila - Maple syrup urine disease
Leucinose
E causada por uma deficiecircncia da desidrogenase dos a-cetoaacutecidos de cadeia
ramificada(101112lt13)
A Leucinose representa-se por um modelo simples esquemaacutetico (Figura 4)
PROTEIacuteNAS
ENDOacuteGENAS
ALIMENTACcedilAtildeO Proteiacutenas animais (Leucina=gtl 0) Proteiacutenas vegetais (Leucina=5)
S LEUCINA
Compartimento de difusatildeo Plasma - Tecidos
X ^
Eliminaccedilatildeo passiva = 0
Fig4 Leucinose modelo fisiopatoloacutegico Adaptado de Ricour C Ghisof J Rutet G Goulet O Nutrition et maladies heacutereacuteditaires du metabolism In Traiteacute de Nutrition Pediatrique Paris MaloineEacutediteur 1993 p800
Quando existe um estado de equiliacutebrio metaboacutelico (ou seja a taxa de Leu eacute
estaacutevel) podemos escrever a seguinte equaccedilatildeo(14)
Q = B + l - S + Ox
Em que
Q -gt Turnover da Leucina
B -gt Catabolismo endoacutegeno
I -gt Aporte proteico exoacutegeno
Leucinose
8
S -gt Siacutentese proteica endoacutegena
Ox -gt Oxidaccedilatildeo da Leucina
O Q ou turnover da leucina eacute um processo ciacuteclico com anabolismo no periacuteodo
de alimentaccedilatildeo (pos-prandial) e catabolismo durante o jejum (pos-absorccedilatildeo)(15)
Existem diferenccedilas consideraacuteveis entre as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de aa apoacutes
jejum nocturno e apoacutes uma refeiccedilatildeo As concentraccedilotildees de AACR satildeo normalmente
superiores apoacutes o jejum comparativamente ao periacuteodo pos-prandial As alteraccedilotildees
diurnas dos AACR plasmaacuteticos dos doentes com Leucinose satildeo opostas agraves dos
indiviacuteduos normais Este facto deve-se agrave entrada de AACR proveniente do catabolismo
proteico durante o jejum que na Leucinose natildeo conseguem ser oxidados e aumentam
Pelo contraacuterio os indiviacuteduos normais apresentam concentraccedilotildees reduzidas de
AACR no plasma durante o jejum porque o requisito obrigatoacuterio de oxidaccedilatildeo de aa eacute
maior que a entrada de proteiacutena no plasma1516)
Nos indiviacuteduos normais a Leu eacute removida do plasma atraveacutes da sua utilizaccedilatildeo para
siacutentese proteica ou atraveacutes da oxidaccedilatildeo Nos indiviacuteduos com Leucinose claacutessica a
oxidaccedilatildeo Ox eacute insignificante e a excreccedilatildeo urinaacuteria da Leu eacute miacutenima(517) A taxa
plasmaacutetica de Leu eacute reflexo do equiliacutebrio entre ingestatildeo proteica alimentar I siacutentese
proteica S e catabolismo proteico B(1718)
Na Leucinose o aporte de Leu proveniente da alimentaccedilatildeo e do catabolismo natildeo
poderaacute exceder a quantidade de Leu necessaacuteria agrave siacutentese proteica ou seja a toleracircncia agrave
Leu depende de dois paracircmetros
1 rapidez de siacutentese proteica
2 rapidez da proteoacutelise
Com a idade as necessidades proteicas e de aa essenciais diminuem porque a
taxa de crescimento diminui(18)
Leucinose
9
O defeito enzimaacutetico resulta num marcado aumento de cetoaacutecidos no plasma
urina e liquido cerebrospinal1319) Devido agrave reversibilidade da transaminaccedilatildeo os AACR
tambeacutem se acumulam e originam concentraccedilotildees anormais no plasma e urina(1119)
Tabela 1 CONCENTRACcedilAtildeO DE AACR NO PLASMA DE LEUCINOSE NAtildeO TRATADA
Aminoaacutecido Concentraccedilatildeo (jimolL)
Valina 500-1800
Isoleuaacutena 200-1300
Leucina 500-5000
Aloisoleucina Traccedilo-300
Adaptado de Nyhan WL Ozand PT editors Atlas of Metabolic Diseases London Chapman amp Hall 1999 p142
Eacute caracteriacutestica da Leucinose a marcada elevaccedilatildeo de Leu quando comparada com
os outros dois aa daiacute que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu seja um criteacuterio importante
para a monitorizaccedilatildeo durante o tratamento A explicaccedilatildeo estaacute no metabolismo dos
cetoaacutecidos
S Cetoaacutecido da valina (aacutecido a-cetoisovaleacuterico) converte-se principalmente no
hidroxi derivado excretando-se como tal
S Cetoaacutecido da isoleucina ( aacutecido a-ceto-p-metjlvaleacuterico) sofre uma seacuterie de
passos metaboacutelicos dando origem agrave aloisoleucina produto que se encontra elevado nesta
doenccedila
S Cetoaacutecido da leucina (aacutecido a-cetoisocaproico) por transaminaccedilatildeo volta a
formar Leu porque a transaminaccedilatildeo realiza-se nos dois sentidos tanto para formar
cetoaacutecidos do aa como o inverso(101920) A Val e He estimulam a transaminaccedilatildeo de oc-
cetoisocaproato em ceacutelulas pancreaacuteticas e inibem o efeito libertador de insulina dos
cetoaacutecidos Isso explica a normal ausecircncia de a hipoglicemia na Leucinose(5)
Leucinose
10
Os a-cetoaacutecidos da Leu e lie estatildeo normalmente em maiores quantidades que os
hidroxiaacutecidos correspondentes1119 Em contraste o aacutecido 2-hidroxivaleacuterico estaacute
normalmente presente em concentraccedilatildeo mais elevada que o seu a-cetoaacutecido(19)
A tautomerizaccedilatildeo da He resulta na formaccedilatildeo de aloisoleucina(13) Eacute um marcador de
diagnostic tanto da forma claacutessica como das formas variantes212223gt Poreacutem mesmo
com valores de Leu elevados a Leucinose poderaacute natildeo ser detectada ateacute ao sexto dia de
vida(5)
Apesar das concentraccedilotildees demasiado baixas a aloisoleucina eacute um constituinte
normal do plasma humano(23) Este produto de acumulaccedilatildeo da He foi inicialmente
confundido com a metionina surgindo alguma confusatildeo no tratamento2122) A
aloisoleucina natildeo eacute usada na siacutentese proteica eacute invariavelmente encontrada no sangue
devido agrave excreccedilatildeo renal ser bastante lenta(1321) Geralmente os valores aumentados de
aloisoleucina persistem mesmo quando as concentraccedilotildees de isoleucina satildeo baixos(23)
Segundo um estudo realizado(23) a presenccedila de aloisoleucina sendo caracteriacutestica
da Leucinose nunca foi valorizada em termos quantitativos No mesmo estudo(23) indiciam
como valor referecircncia 5pmolL para a detecccedilatildeo de Leucinose
Administraccedilatildeo individual de AACR a pacientes com Leucinose revelou que a Leu
aumentada estava associada ao aparecimento de sintomas neuroloacutegicos enquanto que o
aumento de lie soacute intensificava o odor caracteriacutestico a caramelo da urina(524) Este odor
doce proveacutem do composto 45-dimetil-3-hidroxi-2[5H]-furanona tambeacutem designado por
sotolona(25) A Vai natildeo tem normalmente qualquer efeito cliacutenico evidente(524)
Entre os vaacuterios metabolites o par Leuaacutecido a-Cetoisccaproico eacute aparentemente o
mais toacutexico(13) Colocou-se a possibilidade do a-Cetoisocaproico ser mais toacutexico para o
SNC que a Leu sugerindo a necessidade de ser aperfeiccediloada a monitorizaccedilatildeo dos a-
cetoaacutecidos relativamente aos aminoaacutecidosiacute10)
Leucinose
11
GENEacuteTICA
A Leucinose eacute um distuacuterbio monogeacutenico com padratildeo de heranccedila autossoacutemica
recessiva11) Estima-se que a frequecircncia mundial seja de 1185000 (indui as vaacuterias formas
de Leucinose) embora entre populaccedilotildees consanguiacuteneas seja mais comum tal como na
comunidade dos Menonistas da Penilsilvacircnia onde a incidecircncia eacute de 1760(9)
A forma claacutessica da Leucinose estaacute em todo o mundo em todos os grupos
eacutetnicos(5) e distribuiacuteda igualmente entre os sexos(26) Cerca de 75 dos afectados sofrem
da forma claacutessica(13)
A identificaccedilatildeo da Leucinose eacute importante para o aconselhamento geneacutetico e para
tornar possiacutevel o diagnoacutestico preacute-natal numa futura gravidez(524)
Alguns dados gerais da histoacuteria da famiacutelia podem ajudar a identificar a crianccedila
portadora Leucinose de manifestaccedilatildeo aguda A ocorrecircncia num irmatildeo ou irmatilde
previamente afectado por um quadro cliacutenico semelhante deve ser considerada um factor
de risco tal como a existecircncia de consanguinidade entre os pais do paciente3
ESTRUTURA E FUNCcedilAtildeO DO COMPLEXO ENZIMAacuteTICO DESIDROGENASE DOS CETOAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
A BCKD eacute uma heteroproteiacutena complexa localizada na superfiacutecie interior da
membrana interna da mitococircndria que compromete os a-cetoaacutecidos no seu
percurso cataboacutelico(1327) Mutaccedilotildees nucleares herdadas nos humanos diminuem a
actividade deste complexo que resulta na Leucinose(27) O progresso na
compreensatildeo das consequecircncias bioquiacutemicas das mutaccedilotildees da Leucinose tem
sido lento devido agrave sua complexidade e pouca abundacircncia do complexo
enzimaacutetico nos tecidos (5)
Leucinose
12
A actividade enzimaacutetica tem sido medida em(11)
fiacutegado
rins
leucoacutecitos
cultivos celulares do fluido amnioacutetico e vilosidades corioacutenicas
Esta actividade natildeo estaacute uniformemente distribuiacuteda entre os vaacuterios oacutergatildeos e
tecidosiacute19)
O complexo BCKD nos mamiacuteferos tem 3 componentes cataliacuteticos (58111328)
- E ou componente descaibQXilase
O componente Ei tem 2 subunidades diferentes - Eia e Eip Possui o local
activo que liga a Pirofosfato de tiamina que eacute usada como coenzima(8)
Eg ou componente aciltransferase
O componente E2 forma o centro deste complexo tem 3 domiacutenios
distintos275
x O terminal N transporta um resiacuteduo lipoil-lisina na posiccedilatildeo 44
x O domiacutenio central E1 E3 liga-se tanto ao E1 como ao E3
x O terminal C forma uma estrutura cuacutebica sendo o local activo na
interface entre 2 subunidades adjacentes
Os 3 domiacutenios estatildeo ligados por regiotildees charneira flexiacuteveis que satildeo
sensiacuteveis agrave digestatildeo da protease
E3 ou componente desidrogenase
O componente E3 eacute partilhado pela Piruvato desidrogenase e a-
cetoglutarato desidrogenase(25)
Leucinose
13
E uma flavoproteiacutena com estrutura homodimeacuterica que aceita a metade lipoi
para a forma oxidada com NAD+ como receptor de electrotildees Eacute tambeacutem usada
nos complexos Piruvato e a-cetoglutarato desidrogenase
Em adiccedilatildeo aos componentes cataliacuteticos existem duas subunidades
reguladoras da actividade do complexo atraveacutes de um mecanismo reversiacutevel de
fosforilaccedilatildeodesfosforilaccedilatildeo a quinase - que inactiva o complexo - e a fosfatase - que faz
o contraacuterio(25)
Resumindo pelo menos seis proteiacutenas estatildeo envolvidas Eiltx EiP E2 E3 quinase
e fosfatase(29)
A heterogeneidade geneacutetica na Leucinose foi pela primeira vez sugerida pelos
estudos de Lyons et ai que podem agora ser explicados por mutaccedilotildees em diferentes
loci(25) Os genes para Eia EiP E2 e E3 foram isolados e localizados nos cromossomas
humanos(9) (Tabela 2)
Tabela 2 LOCALIZACcedilAtildeO DOS VAacuteRIOS COMPONENTES NOS CROMOSSOMAS
Componente Localizaccedilatildeo
Eia 19ql31-ql32
Eip 6p21-p22
E2 lp31 Es 7q31-q32
Adaptado de Peinemann F Danner DJ Maple Syrup Urine Disease 1954
to 1993 J Inher Metab Dis 1994 173-15
As mutaccedilotildees em qualquer um destes loci podem produzir o fenoacutetipo da
Leucinose(13)
Leucinose
14
A forma de Leucinose que afecta a populaccedilatildeo Menonista eacute devida a uma
substituiccedilatildeo da Asn porTyr-393 no gene Eia Esta mutaccedilatildeo impede a associaccedilatildeo normal
das subunidades Eia e EiP(5)
Tecircm sido feilas tentativas para relacionar fenoacutetipos cliacutenicos com mutaccedilotildees em
subunidades especiacuteficas(925)
Pacientes com Leucinose claacutessica
-diamstecircm mutaccedilotildees que afectem a E-iot E-iP ou E2
Pacientes que tecircm Leucinose Intermeacutedia
bull-tecircm mutaccedilotildees que afectem as subunidades E-ia e E-iP
Pacientes com deficiecircncia agrave resposta agrave tiamina e intermitente
-foram encontradas mutaccedilotildees na subunidade E2
Pacientes com deficiecircncia na E3
-raquo eacute causada por mutaccedilotildees no gene E3
Foi observado mais do que um fenoacutetipo cliacutenico em cada locus afectado Tal eacute
esperado porque diferentes mutaccedilotildees na mesma subunidade podem apresentar
diferenccedilas na estabilidade e na funccedilatildeo do polipeptiacutedeo levando aos vaacuterios graus de
manifestaccedilotildees cliacutenicas5
SINTOMAS
Os bebeacutes com Leucinose satildeo aparentemente normais apoacutes nascimento mas
geralmente permanecem assintomaacuteticos apenas durante alguns dias(611)
Os sintomas poderatildeo ter iniacutecio agraves primeiras horas ou mais tardiamente agraves
primeiras semanas de vida (Leucinose Claacutessica) Outras vezes podem ser adiados por
meses ateacute que um evento desencadeie o catabolismo(3)
Leucinose
15
Os sintomas iniciais incluem recusa alimentar voacutemitos letargia e agraves vezes
hipotonia marcada Parecem traduzir o que seria correspondente agrave irritabilidade das fases
iniciais de uma Encefalopatia aguda e agrave aversatildeo a algum componente da dieta que fosse
precursor de substacircncias toacutexicas Apesar das medidas terapecircuticas gerais a evoluccedilatildeo
destes sintomas costuma prosseguir para crises convulsivas perturbaccedilotildees ventilatoacuterias
coma e eventualmente morte(3)
Sobre estes sintomas gerais de Encefalopatia aguda podem-se sobrepor sinais
natildeo neuroloacutegicos que auxiliam na suspaacuteta de um erro inato do metabolismo de
manifestaccedilatildeo aguda(3) Concomitante com o iniacutecio dos sintomas os pacientes emitem um
odor intenso anormal a caramelo O cheiro pode-se encontrar no cabelo suor cerume e
urina(13)
_ _ _ CLASSIFICACcedilAtildeO
A variaccedilatildeo na idade de iniacutecio e na severidade tanto reflecte a existecircncia de
heterogeneidade aleacutelica nas mutaccedilotildees como pode ser consequecircncia da histoacuteria alimentar
do indiviacuteduo(3)
Esta doenccedila tem variantes de apresentaccedilatildeo Baseado no modo de apresentaccedilatildeo
cliacutenica e nas respostas bioquiacutemicas agrave administraccedilatildeo de tiamina os pacientes com
Leucinose podem ser divididos em cinco fenoacutetipos cliacutenicos e bioquiacutemicos(30)
- Claacutessico
- Intermeacutedia
- Intermitente
- Sensiacutevel agrave tiamina
- Deficiecircncia de E3
Leucinose
16
A caracterizaccedilatildeo dos casos variantes eacute por vezes difiacutecil devido agrave falta de criteacuterios
uniformes
LEUCINOSE CLAacuteSSICA
A Leucinose com iniacutecio neonatal eacute considerada uma forma claacutessica Representa a
forma mais comum e lambem a mais severa desta patologia(5)
Os receacutem nascidos aparentemente normais aquando o nascimento desenvolvem
sintomas normalmente entre o 4o e o 7o dia de vida (31) O aleitamento materno pode
retardar os primeiros sintomas para a segunda semana de vida(5) Letargia e diminuiccedilatildeo
da succcedilatildeo combinada com o baixo interesse na alimentaccedilatildeo satildeo os primeiros sinais Satildeo
seguidos de perda de peso e progressivos sinais neuroloacutegicos com alternacircncia de
hipertoniahipotonia Cetose e odor a accediluacutecar queimado satildeo evidentes neste periacuteodo
Nalguns casos eacute descrita a hipoglicemia mas natildeo eacute uma caracteriacutestica proeminente
Ataques seguidos de coma que poderaacute levar agrave morte se a patologia natildeo for tratada(11
A maioria dos pacientes natildeo tratados morre nos primeiros meses de vida das
crises metaboacutelicas recorrentes e por deterioraccedilatildeo neuroloacutegica precipitadas muitas vezes
por infecccedilatildeo ou outros stresss tais como a vacinaccedilatildeo ou cirurgia Os pacientes
sobreviventes sofrem de sequelas neuroloacutegicas incluindo atraso psicomotor posturas
distoacutenicas e convulsotildees31Mesmo com tratamento alguns pacientes morrem com edema
cerebral incontrolaacutevelp4)
A actividade do complexo BCKD nos linfoblastos ou fibroblastos da pele eacute
geralmente inferior a 2 do normal(520)
Os valores de AACR (principalmente de Leu) estatildeo aumentados no sangue fluiacutedo
cerebrospinal e urina Na Leucinose claacutessica 50 ou mais dos cetoaacutecidos de cadeia
ramificada (CACR) derivam da Leu(30)
Leucinose
17
Os 10-12 primeiros dias de vida consideram-se determinantes para estabelecer o
diagnostico da forma claacutessica Em idades posteriores os diagnoacutesticos tardios
acompanham-se de transtornos neuroloacutegicos irreversiacuteveis e mortalidade elevada24
LEUCINOSE INTERMEacuteDIA
Pode surgir a partir do periacuteodo de lactaccedilatildeo ateacute agrave infacircncia(30) Os pacientes com a
forma Intermeacutedia apresentam valores elevados e persistentes de AACR e episoacutedios de
cetoacidose mas natildeo apresentam sintomatologia severa no periacuteodo neonatal(24) A
actividade enzimaacutetica residual eacute normalmente superior agrave da forma claacutessica 3 - 30 do
normal(5)
O aumento de AACR e CACR no sangue e urina durante episoacutedios agudos pode
ser tatildeo prenunciado quanto o verificado na forma claacutessica(8) Os valores de leucina podem
situar-se no intervalo de 50-1000|umolL(4)
Os sintomas satildeo o baixo crescimento atraso no desenvolvimento psicomotor e
convulsotildees A encefalopatia eacute rara(30)
LEUCINOSE INTERMITENTE
Em 1961 Morris e colegas descreveram o primeiro paciente ( menina com 24
meses) com fenoacutetipo do tipo Intermitente Nesta paciente foram descritos episoacutedios
perioacutedicos de ataxia letargia e semi-coma apoacutes uma otite aos 16 meses O odor
caracteriacutestico verificou-se durante um destes episoacutedios e os valores aumentados de
AACR e CACR confirmaram o diagnoacutestico(5) Nesta forma de Leucinose ele pode ser difiacutecil
se as investigaccedilotildees adequadas natildeo forem executadas durante a fase aguda A
diagnoacutestico correcto eacute importante para um tratamento apropriado de forma a poder
prevenir posteriores episoacutedios8
Leucinose
18
A actividade do complexo BCKD varia entre os 5 e os 20 do normal(5)
Pacientes com a forma Intermitente mostram inicialmente um desenvolvimento
praticamente normal com crescimento e Ql normais Contudo estatildeo em risco de
descompensaccedilatildeo metaboacutelica aguda durante situaccedilotildees de stress como por exemplo
febres ou infecccedilotildees eou ingestatildeo excessiva de proteiacutena Enquanto assintomaacuteticos os
seus valores bioquiacutemicos satildeo normais Esta forma de Leucinose eacute caracterizada por
crises de ataxiacetoacidose(5) Episoacutedios de alteraccedilatildeo do comportamento podem progredir
para ataques e pasmos ou coma Alguns doentes morreram durante estes episoacutedios(5)
O prognoacutestico eacute bom apesar da descompensaccedilatildeo poder surgir em qualquer idade
e em situaccedilotildees inesperadas Os sintomas iniciais geralmente aparecem entre os 5 meses
e os 2 anos de idade em associaccedilatildeo com infecccedilotildees(8)
LEUCINOSE SENSIacuteVEL Agrave TIAMINA
Outra variante pode ser distinguida pelo facto de anomalias bioquiacutemicas serem
corrigidas pela administraccedilatildeo de elevadas doses de tiamina ou seja o aumento de AACR
normaliza com doses farmacoloacutegicas de tiamina mantendo uma ingestatildeo normal de
proteiacutenas(11)
A falta de criteacuterios uniformes nos processos terapecircuticos torna difiacutecil estabelecer o
grau de dependecircncia da tiamina Na generalidade estes pacientes natildeo tecircm a doenccedila
aguda neonatal e os sinais cliacutenicos satildeo semelhantes aos da Leucinose Intermedial5 Os
pacientes que respondem agrave tiamina satildeo heterogeacuteneos Tem sido administrada uma dose
entre os 10-1000mgdia de tiamina com sucesso limitado Nenhum paciente foi tratado
apenas com tiamina todos os pacientes tecircm sido tratados com terapia combinada
restriccedilatildeo alimentar de AACR e administraccedilatildeo de tiamina(5)
Leucinose
19
DEFICIEcircNCIA DE Eg
Eacute uma deficiecircncia rara O fenoacutetipo clinico eacute semelhante ao da Leucinose
Intermeacutedia mas eacute acompanhada por uma severa acidose laacutectica Os AACR estatildeo
comparativamente agrave forma claacutessica moderadamente aumentados(5)
O componente E3 de BCKD eacute comum para outros complexos como a Piruvato
desidrogenase e a a-cetoglutarato desidrogenase Por isso nestes pacientes tambeacutem
estatildeo aumentados o Lactato o Piruvato o a-cetoglutarato o a-hidroisovalerato e o a-
hidroxiglutarato Geralmente estaacute presente hiperalanineacutemia devido agrave acumulaccedilatildeo de
Piruvato(30)
FORMAS NAtildeO CLASSIFICAacuteVEIS
Para aleacutem das classificaccedilotildees referidas existem ainda as formas natildeo classificaacuteveis
que ocorrem em famiacutelias com diferentes alelos mutantes que se comportam como
heterozigotos(30)
MEacuteTODOS DE DIAGNOacuteSTICO
ANAacuteLISE BIOQUIacuteMICA2 30)
1 Anaacutelise de aminoaacutecidos
Anaacutelise qualitativa dos AACR no plasma
Anaacutelise quantitativa de valina isoleucina leucina e aloisoleucina por
o Cromatografia de troca ioacutenica
o Cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo (HPLC)
o Electroforese de alia voltagem
Leucinose
20
2 Anaacutelise de aacutecidos orgacircnicos
0 meacutetodo de 24-dinitrofenilhidrazina (DPNH) eacute um teste simples que
produz um precipitado amarelo de dinitrofenilhidrazonas se os a-cetoaacutecidos
estiverem aumentados na urina81130)
Atraveacutes da anaacutelise dos aacutecidos orgacircnicos no plasma soro e urina por
cromatografia de gasesespectrometria de massas obteacutem-se um perfil
caracteriacutestico da doenccedila
Mesmo quando o perfil dos aminoaacutecidos e dos a-cetoaacutecidos eacute normal natildeo se pode
excluir o diagnoacutestico jaacute que na forma Intermitente somente se acumulam durante os
episoacutedios agudos
O teste DNPH pode tambeacutem ser utilizado para monitorizar os progressos relativos
agrave alimentaccedilatildeo13
A anaacutelise metaboacutelica da urina eacute menos sensiacutevel que a anaacutelise dos aa plasmaacuteticos
para o diagnoacutestico precoce visto que as alteraccedilotildees urinaacuterias podem ser miacutenimas mesmo
quando os AACR plasmaacuteticos estatildeo duas a quatro vezes acima do normaliacute5)
3 Diagnoacutestico enzimaacutetico neonatal e prenatal
Neonatal - determinaccedilatildeo da deficiecircncia na descarboxilaccedilatildeo da leucina isoleucina
e valina nos leucoacutecitos e cultivos de linfoblastos ou fibroblastos dos pacientes com
Leucinose
Prenatal - a doenccedila poderaacute ser diagnosticada durante a gravidez atraveacutes da
anaacutelise directa ao tecido ou em cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas incubados com
leucina ou com ceacutelulas do liacutequido amnioacutetico(531)
Leucinose
21
ESTUDOS MOLECULARES
1 Diagnoacutestico de portadores e prenatal
Mediante anaacutelise directa em tecidos ou cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas
e estudo molecular para diagnosticar os portadores(132430
A detecccedilatildeo eacute levada a cabo em famiacutelias em que as mutaccedilotildees satildeo conhecidas O
uso de oligonucleotides especiacuteficos permitiu evidenciar e identificas mutaccedilotildees no ADN de
pacientes com Leucinose
Nos estudos de diagnoacutestico satildeo usados os fibroblastos e os linfoblastos em
detrimento dos leucoacutecitos por serem uma populaccedilatildeo celular relativamente mais
homogeacutenea(5)
Os estudos enzimaacuteticos satildeo uacuteteis para confirmar o diagnoacutestico para melhor
delineaccedilatildeo do grupo enzimaacutetico e satildeo combinados com a anaacutelise molecular para
determinar relaccedilotildees fenoacutetipo e genoacutetipo(13)
A ressonacircncia magneacutetica eacute um meacutetodo natildeo invasivo com grande utilidade no
seguimento cliacutenico para avaliar a efectividade terapecircutica(5)
O diagnoacutestico definitivo requer a demonstraccedilatildeo de deficiecircncia enzimaacutetica para
permitir uma futura diagnose prenatal813) A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica especialmente
em comunidades de maior risco pode ajudar na diagnose inicial e nos resultados
obtidos(32)
Contudo a investigaccedilatildeo da oxidaccedilatildeo total de leucina usando isoacutetopos estaacuteveis e o
13C02 no Breath test permite um diagnoacutestico de confianccedila definindo a actividade da
BCKD com a possibilidade de avaliar a resposta agrave tiamina5
Leucinose
22
_ _ _ _ _ TRATAMENTO
A heterogeneidade cliacutenica e bioquiacutemica desta patologia determinam estrateacutegias e
meacutetodos de tratamento muito diferenciados4 Contudo existem dois aspectos
importantes a considerar no tratamento(5)
- terapia nas crises agudas
- manuseamento a longo prazo
O tratamento da Leucinose tanto na fase aguda como a longo prazo tem como
objectivos14
A LIMITACcedilAtildeO OU SUSPENSAtildeO DO APORTE EXOacuteGENO DE PROTEIacuteNAS PROVENIENTES DOS
ALIMENTOS
A interrupccedilatildeo da ingestatildeo proteica eacute o primeiro passo no sentido de remoccedilatildeo dos
metabolitos toacutexicos3 O aporte proteico depende da velocidade de crescimento da crianccedila
(ou seja siacutentese proteica) e natildeo o inverso(14)
A DIMINUICcedilAtildeO DO CATABOLISMO PROTEICO
A experiecircncia sugere que a diminuiccedilatildeo do catabolismo e a promoccedilatildeo do
anabolismo satildeo dois importantes factores na gestatildeo do tratamento
A glicose eacute a principal fonte de energia mas durante o jejum as reservas de
glicogeacutenio para a produccedilatildeo de glicose estatildeo limitadas sendo necessaacuterio mobilizar fontes
alternativas (aacutecidos gordos livres cetonas e precursores gluconeogeacutenicos) Dando um
fornecimento adequado de glicose a mobilizaccedilatildeo de fontes alternativas estaacute tambeacutem
reduzido
Um aporte contiacutenuo de hidratos de carbono superior agrave produccedilatildeo hepaacutetica de
glicose normal para a idade deve permitir a diminuiccedilatildeo do catabolismo proteico33
Leucinose
23
A ESTIMULACcedilAtildeO DA SIacuteNTESE PROTEICA
A suplementaccedilatildeo em aa essenciais natildeo precursores serve natildeo apenas para
evitar carecircncias especiacuteficas mas tambeacutem para aumentar a siacutentese proteica promovendo
o anabolismo Deste modo os aa acumulados satildeo usados na siacutentese proteica reduzindo
os niacuteveis dos fluiacutedos extracelulares(34)
A) FASE AGUDA
Havendo suspeita de Leucinose e enquanto se espera a confirmaccedilatildeo atraveacutes do
aminograma (sangue e urina) eacute necessaacuterio iniciar rapidamente uma alimentaccedilatildeo
hipercaloacuterica e isenta de AACR(24)
Existem dois aspectos na gestatildeo da crise metaboacutelica aguda
- remover rapidamente os metabolites toacutexicos
- minimizar o estado cataboacutelico eou promover o anabolismo
Uma marcada acumulaccedilatildeo de AACR e seus cetoaacutecidos leva a uma deterioraccedilatildeo
grave das funccedilotildees cerebrais A recuperaccedilatildeo cliacutenica natildeo eacute possiacutevel ateacute que se reverta o
catabolismo(5) Raramente uma crianccedila sobrevive senatildeo for tratada de forma eficaz na
fase inicial da doenccedila11 Cria-se uma situaccedilatildeo ameaccediladora de vida sendo imperativo um
tratamento agressivo(5)
Para evitar o catabolismo eacute necessaacuterio reintroduzir logo que possiacutevel um aporte
caloacuterico e proteico suficiente e prevenir a carecircncia de Val e lle(14) Quando o aporte caloacuterico
eacute insuficiente desencadeia-se catabolismo endoacutegeno que faz com que se produzam mais
metabolites toacutexicos Eacute indispensaacutevel travar este processo administrando precocemente
calorias necessaacuterias para facilitar o anabolismo que favoreceraacute a depuraccedilatildeo endoacutegena5
Eacute habitual que na forma claacutessica com a supressatildeo dos trecircs AACR da dieta se consiga
baixar os niacuteveis de Ile e Vai para valores normais A Leu por sua vez tambeacutem diminui
Leucinose
24
mas para valores acima dos considerados normais e mais tardiamente125 O controlo
intensivo dos valores dos AACR no iniacutecio desta doenccedila eacute fundamental sendo que a Leu
He e Vai devem manter-se dentro de paracircmetros que evitem catabolismo proteico
endoacutegeno uma vez que se um deles diminui para valores inferiores ao limite miacutenimo o
catabolismo protaacuteco leva ao aumento dos outros dois(11
Estes doentes tecircm anorexia e dificuldades alimentares muito frequentes
necessitando em certos casos de alimentaccedilatildeo enteacuterica contiacutenua ou mesmo
gastrostomia(4)
O anabolismo tem um papel importante na desintoxicaccedilatildeo dos pacientes e pode
ser estimulado com administraccedilatildeo enteacuterica contiacutenua de suplementos energeacuteticos uma
formula isenta de AACR e re-introduccedilatildeo atempada de Val e lle(35) Vaacuterios autores referem
a incapacidade de algumas crianccedilas se alimentarem por via oral ou sonda nasogaacutestrica
Nestes casos o uso de nutriccedilatildeo parenteacuterica parece ser um meio efectivo para atenuar o
desequiliacutebrio metaboacutelico e prevenir o uso de procedimentos de remoccedilatildeo extra-renaisiacute36)
Isto pode ser conseguido pelo fornecimento intravenoso de misturas de aminoaacutecidos
isentas de AACR combinadas com glicose liacutepidos electroacutelitos e vitaminas proporcionando
uma nutriccedilatildeo equilibrada5
No entanto nos casos de descompensaccedilatildeo severa ou agravamento dos estados
cliacutenico e metaboacutelico a combinaccedilatildeo da nutriccedilatildeo parenteacuterica total com as teacutecnicas de
remoccedilatildeo de toacutexicos poderaacute tornar o tratamento mais eficaz(5)
A1 ) TRATAMENTO DIETEacuteTICO
Se existem muitas patologias em que o suporte nutricional eacute importante esta eacute
sem duacutevida uma delas5132033 Os pacientes com Leucinose tecircm uma dieta especial
apropriada agrave sua patologia que lhes vai providenciar nutrientes e energia suficientes
Leucinose
25
evitando a acumulaccedilatildeo de produtos toacutexicos e permitindo um crescimento e
desenvolvimento normais
O tratamento da Leucinose consiste basicamente em realizar uma dieta pobre em
AACR Exclui-se da dieta todos os alimentos ricos em proteiacutenas (como carnes de
qualquer espeacutecie leite e derivados ovos leguminosas determinados cereais) e alimentos
industrializados de composiccedilatildeo desconhecida ou com ingredientes natildeo permitidos
A terapia dieteacutetica foi usada pela primeira vez na Inglaterra A gelatina foi escolhida
como fonte de AACRs devido ao seu conteuacutedo relativamente baixo (Leu36 lie 16
Val28) e foi dada com um suplemento de caseiacutena hidrolizada da qual a maioria dos
AACRs haviam sido removidos(5)
Nos Estados Unidos Snydemnan e os seus colaboradores desenvolveram uma
foacutermula sinteacutetica na qual a necessidade em proteiacutena foi fornecida na forma de uma mistura
de aa individuais baseada na composiccedilatildeo em aa do leite materno isenta de AACRs
Para providenciar os restantes nutrientes foram usados hidratos de carbono gordura e
uma mistura de minerais e vitaminas Esta dieta possibilitou ajustar a ingestatildeo de cada
AACR segundo os niacuteveis plasmaacuteticos de cada indiviacuteduo Desde entatildeo e com o
desenvolvimento tecnoloacutegico tecircm sido desenvolvidas foacutermulas comerciais para a
Leucinose baseadas na foacutermula de Snydemnan (5) O uso destas foacutermulas de aa isentas
de AACR eacute ideal e reveste-se de maacutexima importacircncia para o controlo metaboacutelico da
doenccedila34
Necessidades proteicas e energeacuteticas
Segundo um estudo realizado por Snyderman et ai com crianccedilas normais
verificou-se que o aminograma plasmaacutetico respondia a alteraccedilotildees na ingestatildeo proteica
Comparando o aminograma plasmaacutetico da ingestatildeo de 3-35gKgdia com o aminograma
da baixa ingestatildeo proteica (11-15gkgdia) observou-se uma diminuiccedilatildeo dos niacuteveis
Leucinose
26
plasmaacuteticos em vaacuterios aa entre eles os AACR pelo contraacuterio grandes ingestotildees proteicas
(9gKgdia) resultavam num aumento da maioria dos aa especialmente dos AACR(37)
O aporte proteico da dieta provem de foacutermulas de aa isentas de AACR e numa
fase posterior de alimentos pobres em proteiacutenas13
Os requisitos energeacuteticos variam amplamente e podem ser superiores ao normal
para assegurar que os aa essenciais natildeo sejam degradados para providenciar energia
ou azoto para a biossiacutentese de metabolites azotados Ainda que controverso o objectivo eacute
fornecer algum azoto adicional e outros aa essenciais e natildeo-essenciais para promover
um efeito anaboacutelico de forma a poupar a proteiacutena13
A reduccedilatildeo da ingestatildeo energeacutetica abaixo das necessidades individuais resulta na
diminuiccedilatildeo da velocidade de crescimento e desequiliacutebrios metaboacutelicos
As necessidades energeacuteticas satildeo obtidas atraveacutes de alimentos foacutermulas especiais
de aa suplementadas de gordura e hidratos de carbono
Os alimentos satildeo introduzidos de acordo com as recomendaccedilotildees normais da
alimentaccedilatildeo respeitando-se a quantidade diaacuteria de AACR determinada A necessidade de
Leu eacute bem menor do que para indiviacuteduos sem a doenccedila e eacute determinada de acordo com o
peso idade e sensibilidade da crianccedila a este aminoaacutecido
Prescriccedilatildeo de micronutrientes
Se a dieta instituiacuteda for deficiente em micronutrientes deve ser suplementada com
preparaccedilotildees comerciais apropriadas
Prescriccedilatildeo de aacutegua
A concentraccedilatildeo apropriada das misturas eacute aproximadamente 07-09Kcalml e a
osmolaridade medida ou calculada deve ser inferior a 450mosmolKg para prevenir a
desidrataccedilatildeo dos doentes que poderatildeo ter uma capacidade renal de concentraccedilatildeo baixa
e natildeo tolerar formulas hiperosmolares(13)
Leucinose
27
A2) OUTROS TRATAMENTOS
Existem para aleacutem do tratamento dieteacutetico outros procedimentos para o
tratamento do estado cataboacutelico na Leucinose e promoccedilatildeo do anabolismo(5) Uma vez
que a depuraccedilatildeo renal eacute pobre e a hidrataccedilatildeo por si soacute natildeo eacute suficiente eacute necessaacuterio
recorrer agraves teacutecnicas extracorporais831)
URATAMENTO DEPURADOR EXOacuteGENO]
A fase aguda destas doenccedilas eacute uma autecircntica urgecircncia vital em que os resultados
finais dependem da eliminaccedilatildeo imediata de neurotoacutexicos acumulados438 39) O uso isolado
do tratamento nutricional proporciona normalmente uma remoccedilatildeo endoacutegena lenta da Leu
e outros AACR e respectivos CACR levando a um aumento do risco de dano
cerebral(3538) A associaccedilatildeo de outras teacutecnicas como a diaacutelise permite a remoccedilatildeo mais
raacutepida dos metabolitos toacutexicos Desta forma o recurso a teacutecnicas extracorporais eacute
praticamente constante uma vez que estes procedimentos diminuem rapidamente os
metabolitos toacutexicos(38) especialmente quando o diagnoacutestico natildeo eacute feito precocemente e a
situaccedilatildeo clinica do paciente eacute critica24 No caso de descompensaccedilatildeo severa estas
teacutecnicas tornam-se indispensaacuteveis para proteger a crianccedila de danos neuroloacutegicos
cerebrais permanentes39
1 - Diaacutelise peritoneal
Para a remoccedilatildeo de metabolitos a diaacutelise peritoneal foi usada pela primeira vez em
1969 com uma significativa progressatildeo do estado neuroloacutegico A vantagem da diaacutelise
peritoneal eacute a de ser relativamente simples de implementar(38)
As soluccedilotildees de diaacutelise recomendadas por Ogier de Baunly et ai satildeo compostas por
soro glicosado isotoacutenico (15) e bicarbonato (40meqL) 40-50mlKgh Haacute que vigiar o
Leucinose
28
aparecimento de desequiliacutebrios hidroelectroliacuteticos ou hiperglicemia Se se produz uma
hiperhidrataccedilatildeo teraacute que se adicionar mais glicose ao liquido de diaacutelise
(3g100mL=100mOsmL) A absorccedilatildeo de glicose do liacutequido de diaacutelise estima-se em 200-
400mgKgh pelo que se provoca uma hiperglicemia teraacute que se administrar insulina5
2 - Exsanguinotransfusatildeo
Natildeo elimina por completo os toacutexicos do organismo sobretudo se a duraccedilatildeo eacute curta
e o volume eacute pequeno Tem efeito transitoacuterio Por tudo isto deve associar-se a outras
medidas de promoccedilatildeo de anabolismo eou a tratamentos de depuraccedilatildeo5
3-Hemodiaacutelise
Eacute sem duacutevida a mais eficiente Sendo raacutepida e efectiva permite a introduccedilatildeo da
alimentaccedilatildeo enteacuterica precocemente No entanto precisa de equipamento especializado e
material adaptado ao receacutem-nascido Esta teacutecnica pode ser reservada para pacientes com
edema cerebral anomalias cardiovasculares ou desequiliacutebrios renais que podem afectar a
sobrevivecircncia34
4 - Hemofiltraccedilatildeo hemodiafiltraccedilatildeo
Satildeo efectivos em receacutem-nascidos com instabilidade hemodinacircmica falecircncia
multiorgacircnica e hipercatabolismo Natildeo haacute risco de hiperhidrataccedilatildeo Necessita de uma
equipa especializada(5)
A diaacutelise eacute um processo tecnicamente mais faacutecil mas menos efectivo que a
hemodiaacutelise e hemofiltraccedilatildeo36 Tecircm sido sugeridas algumas complicaccedilotildees com o uso da
diaacutelise peritoneal nos pacientes com Leucinose que incluem desidrataccedilatildeo e perda de
proteiacutenas para o dialisado
Foram comparadas as transfusotildees singulares com transfusotildees muacuteltiplas
Aparentemente as transfusotildees muacuteltiplas satildeo mais bem sucedidas visto que as singulares
Leucinose
29
registaram efeitos terapecircuticos transitoacuterios Nalguns casos a Leu aumentou rapidamente e
os pacientes morreram36
Estes procedimentos invasivos satildeo bastante efectivos na reduccedilatildeo de AACR e seus
cetoaacutecidos de niacuteveis bastante elevados (3 - 5mM) para 1mM aproximadamente Contudo
satildeo pouco efectivos a baixar para valores inferiores a 1mM(38)
Paralelamente a estes processos satildeo necessaacuterios alguns cuidados tais como(4)
- hidrataccedilatildeo conveniente (soros intravenosos)
- restabelecimento do equiliacutebrb bioloacutegico
- utilizaccedilatildeo de cofactores apropriados
- prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo
Uma nutriccedilatildeo adequada eacute indispensaacutevel para o ecircxito das medidas de depuraccedilatildeo
exoacutegena(38) A maioria dos artigos publicados sugere o uso das teacutecnicas extracorporais
combinadas com ingestatildeo caloacuterica adequada(35)
Apesar de nalguns casos ser sugerido que apenas com tratamento nutricional
tenham obtido bons resultados173438 alguns autores satildeo da opiniatildeo que as teacutecnicas
extracorporais deveriam ser usadas apenas em casos seleccionados ou seja quando o
diagnoacutestico tivesse sido feito apoacutes 8-10 dias de vida e houvesse perigo de vida(17) Isto
porque estas teacutecnicas contecircm riscos - infecccedilatildeo aumento de catabolismo17 e obstruccedilatildeo
intestinal8 - e tambeacutem porque o seu sucesso depende da experiecircncia de quem as utiliza
Satildeo teacutecnicas que natildeo podem ser usadas durante muito tempo17
Nas crianccedilas em que a diagnose eacute feita nos primeiros 3 dias de vida antes de
desenvolver uma crise metaboacutelica severa a terapia nutricional agressiva pode eliminar a
necessidade de procedimentos invasivos38 Na praacutetica geralmente eacute necessaacuteria a
alimentaccedilatildeo enteral contiacutenua ou a nutriccedilatildeo parenteacuterica seja em monoterapia (nos casos
Leucinose
30
de descompensaccedilatildeo metaboacutelica moderada) seja em simultacircneo com a depuraccedilatildeo extrashy
renal nos casos de descompensaccedilatildeo severa(5)
[TERAPIA COM TIAMINA]
Em estudos realizados com crianccedilas verificou-se uma resposta agrave terapecircutica com
tiamina com reduccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica e urinaacuteria de AACR e CACR
respectivamente11
Doses farmacoloacutegicas de tiamina - 10-1000mgd - em conjunto com a restriccedilatildeo da
ingestatildeo proteica pode ser efectivo na prevenccedilatildeo de episoacutedios de cetoacidose nos
pacientes com Leucinose sensiacutevel agrave tiamina(5) O uso de tiamina num miacutenimo de 3
semanas poderaacute melhorar a toleracircncia nalguns pacientes13 Poreacutem eacute pouco provaacutevel
que grandes doses orais de tiamina sejam absorvidas Para conseguir os efeitos
desejados eacute necessaacuteria uma administraccedilatildeo parenteacuterica(11)
Como proposta para explicar a resposta agrave tiamina pode-se apresentar o seguinte
argumento aumentando a ingestatildeo de tiamina a concentraccedilatildeo de tiamina pirofosfato
intracelular aumenta e satura os locais de ligaccedilatildeo da componente descarboxilase (E-ia) do
complexo BCKD O complexo eacute submetido a uma alteraccedilatildeo na conformaccedilatildeo ficando mais
resistente agrave degradaccedilatildeo bioloacutegica e aumenta a sua actividade actual prolongando a semi-
vida bioloacutegica Assumindo que os pacientes tecircm um mecanismo normal para absorccedilatildeo de
tiamina e conversatildeo em tiamina pirofosfato as diferenccedilas na resposta cliacutenica reflecte a
capacidade da tiamina pirofosfato se ligar e estabilizar o complexo(2940)
Segundo Fernhoff et ai apoacutes a diagnose de Leucinose todas as crianccedilas devem
iniciar a tiamina (10-20mgKgdia) aliada a uma dieta restrita em AACR A resposta
bioquiacutemica ocorre agraves 3-4 semanas apoacutes o inicio da terapecircutica40
Leucinose
31
[INSULINA]
A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a
insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas
Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea
pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi
posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh
associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com
insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste
tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)
[ALANINA]
A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo
dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)
Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas
Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades
energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)
URANSPLANTE]
O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa
esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de
alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico
precoceiacute24)
B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO
Leucinose
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56
O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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44 Clow CL Reade TM Scriver CR Outcome of early and long-term management of classical
maple syrup urine disease Pediatrics 1981 68856-862
E causada por uma deficiecircncia da desidrogenase dos a-cetoaacutecidos de cadeia
ramificada(101112lt13)
A Leucinose representa-se por um modelo simples esquemaacutetico (Figura 4)
PROTEIacuteNAS
ENDOacuteGENAS
ALIMENTACcedilAtildeO Proteiacutenas animais (Leucina=gtl 0) Proteiacutenas vegetais (Leucina=5)
S LEUCINA
Compartimento de difusatildeo Plasma - Tecidos
X ^
Eliminaccedilatildeo passiva = 0
Fig4 Leucinose modelo fisiopatoloacutegico Adaptado de Ricour C Ghisof J Rutet G Goulet O Nutrition et maladies heacutereacuteditaires du metabolism In Traiteacute de Nutrition Pediatrique Paris MaloineEacutediteur 1993 p800
Quando existe um estado de equiliacutebrio metaboacutelico (ou seja a taxa de Leu eacute
estaacutevel) podemos escrever a seguinte equaccedilatildeo(14)
Q = B + l - S + Ox
Em que
Q -gt Turnover da Leucina
B -gt Catabolismo endoacutegeno
I -gt Aporte proteico exoacutegeno
Leucinose
8
S -gt Siacutentese proteica endoacutegena
Ox -gt Oxidaccedilatildeo da Leucina
O Q ou turnover da leucina eacute um processo ciacuteclico com anabolismo no periacuteodo
de alimentaccedilatildeo (pos-prandial) e catabolismo durante o jejum (pos-absorccedilatildeo)(15)
Existem diferenccedilas consideraacuteveis entre as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de aa apoacutes
jejum nocturno e apoacutes uma refeiccedilatildeo As concentraccedilotildees de AACR satildeo normalmente
superiores apoacutes o jejum comparativamente ao periacuteodo pos-prandial As alteraccedilotildees
diurnas dos AACR plasmaacuteticos dos doentes com Leucinose satildeo opostas agraves dos
indiviacuteduos normais Este facto deve-se agrave entrada de AACR proveniente do catabolismo
proteico durante o jejum que na Leucinose natildeo conseguem ser oxidados e aumentam
Pelo contraacuterio os indiviacuteduos normais apresentam concentraccedilotildees reduzidas de
AACR no plasma durante o jejum porque o requisito obrigatoacuterio de oxidaccedilatildeo de aa eacute
maior que a entrada de proteiacutena no plasma1516)
Nos indiviacuteduos normais a Leu eacute removida do plasma atraveacutes da sua utilizaccedilatildeo para
siacutentese proteica ou atraveacutes da oxidaccedilatildeo Nos indiviacuteduos com Leucinose claacutessica a
oxidaccedilatildeo Ox eacute insignificante e a excreccedilatildeo urinaacuteria da Leu eacute miacutenima(517) A taxa
plasmaacutetica de Leu eacute reflexo do equiliacutebrio entre ingestatildeo proteica alimentar I siacutentese
proteica S e catabolismo proteico B(1718)
Na Leucinose o aporte de Leu proveniente da alimentaccedilatildeo e do catabolismo natildeo
poderaacute exceder a quantidade de Leu necessaacuteria agrave siacutentese proteica ou seja a toleracircncia agrave
Leu depende de dois paracircmetros
1 rapidez de siacutentese proteica
2 rapidez da proteoacutelise
Com a idade as necessidades proteicas e de aa essenciais diminuem porque a
taxa de crescimento diminui(18)
Leucinose
9
O defeito enzimaacutetico resulta num marcado aumento de cetoaacutecidos no plasma
urina e liquido cerebrospinal1319) Devido agrave reversibilidade da transaminaccedilatildeo os AACR
tambeacutem se acumulam e originam concentraccedilotildees anormais no plasma e urina(1119)
Tabela 1 CONCENTRACcedilAtildeO DE AACR NO PLASMA DE LEUCINOSE NAtildeO TRATADA
Aminoaacutecido Concentraccedilatildeo (jimolL)
Valina 500-1800
Isoleuaacutena 200-1300
Leucina 500-5000
Aloisoleucina Traccedilo-300
Adaptado de Nyhan WL Ozand PT editors Atlas of Metabolic Diseases London Chapman amp Hall 1999 p142
Eacute caracteriacutestica da Leucinose a marcada elevaccedilatildeo de Leu quando comparada com
os outros dois aa daiacute que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu seja um criteacuterio importante
para a monitorizaccedilatildeo durante o tratamento A explicaccedilatildeo estaacute no metabolismo dos
cetoaacutecidos
S Cetoaacutecido da valina (aacutecido a-cetoisovaleacuterico) converte-se principalmente no
hidroxi derivado excretando-se como tal
S Cetoaacutecido da isoleucina ( aacutecido a-ceto-p-metjlvaleacuterico) sofre uma seacuterie de
passos metaboacutelicos dando origem agrave aloisoleucina produto que se encontra elevado nesta
doenccedila
S Cetoaacutecido da leucina (aacutecido a-cetoisocaproico) por transaminaccedilatildeo volta a
formar Leu porque a transaminaccedilatildeo realiza-se nos dois sentidos tanto para formar
cetoaacutecidos do aa como o inverso(101920) A Val e He estimulam a transaminaccedilatildeo de oc-
cetoisocaproato em ceacutelulas pancreaacuteticas e inibem o efeito libertador de insulina dos
cetoaacutecidos Isso explica a normal ausecircncia de a hipoglicemia na Leucinose(5)
Leucinose
10
Os a-cetoaacutecidos da Leu e lie estatildeo normalmente em maiores quantidades que os
hidroxiaacutecidos correspondentes1119 Em contraste o aacutecido 2-hidroxivaleacuterico estaacute
normalmente presente em concentraccedilatildeo mais elevada que o seu a-cetoaacutecido(19)
A tautomerizaccedilatildeo da He resulta na formaccedilatildeo de aloisoleucina(13) Eacute um marcador de
diagnostic tanto da forma claacutessica como das formas variantes212223gt Poreacutem mesmo
com valores de Leu elevados a Leucinose poderaacute natildeo ser detectada ateacute ao sexto dia de
vida(5)
Apesar das concentraccedilotildees demasiado baixas a aloisoleucina eacute um constituinte
normal do plasma humano(23) Este produto de acumulaccedilatildeo da He foi inicialmente
confundido com a metionina surgindo alguma confusatildeo no tratamento2122) A
aloisoleucina natildeo eacute usada na siacutentese proteica eacute invariavelmente encontrada no sangue
devido agrave excreccedilatildeo renal ser bastante lenta(1321) Geralmente os valores aumentados de
aloisoleucina persistem mesmo quando as concentraccedilotildees de isoleucina satildeo baixos(23)
Segundo um estudo realizado(23) a presenccedila de aloisoleucina sendo caracteriacutestica
da Leucinose nunca foi valorizada em termos quantitativos No mesmo estudo(23) indiciam
como valor referecircncia 5pmolL para a detecccedilatildeo de Leucinose
Administraccedilatildeo individual de AACR a pacientes com Leucinose revelou que a Leu
aumentada estava associada ao aparecimento de sintomas neuroloacutegicos enquanto que o
aumento de lie soacute intensificava o odor caracteriacutestico a caramelo da urina(524) Este odor
doce proveacutem do composto 45-dimetil-3-hidroxi-2[5H]-furanona tambeacutem designado por
sotolona(25) A Vai natildeo tem normalmente qualquer efeito cliacutenico evidente(524)
Entre os vaacuterios metabolites o par Leuaacutecido a-Cetoisccaproico eacute aparentemente o
mais toacutexico(13) Colocou-se a possibilidade do a-Cetoisocaproico ser mais toacutexico para o
SNC que a Leu sugerindo a necessidade de ser aperfeiccediloada a monitorizaccedilatildeo dos a-
cetoaacutecidos relativamente aos aminoaacutecidosiacute10)
Leucinose
11
GENEacuteTICA
A Leucinose eacute um distuacuterbio monogeacutenico com padratildeo de heranccedila autossoacutemica
recessiva11) Estima-se que a frequecircncia mundial seja de 1185000 (indui as vaacuterias formas
de Leucinose) embora entre populaccedilotildees consanguiacuteneas seja mais comum tal como na
comunidade dos Menonistas da Penilsilvacircnia onde a incidecircncia eacute de 1760(9)
A forma claacutessica da Leucinose estaacute em todo o mundo em todos os grupos
eacutetnicos(5) e distribuiacuteda igualmente entre os sexos(26) Cerca de 75 dos afectados sofrem
da forma claacutessica(13)
A identificaccedilatildeo da Leucinose eacute importante para o aconselhamento geneacutetico e para
tornar possiacutevel o diagnoacutestico preacute-natal numa futura gravidez(524)
Alguns dados gerais da histoacuteria da famiacutelia podem ajudar a identificar a crianccedila
portadora Leucinose de manifestaccedilatildeo aguda A ocorrecircncia num irmatildeo ou irmatilde
previamente afectado por um quadro cliacutenico semelhante deve ser considerada um factor
de risco tal como a existecircncia de consanguinidade entre os pais do paciente3
ESTRUTURA E FUNCcedilAtildeO DO COMPLEXO ENZIMAacuteTICO DESIDROGENASE DOS CETOAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
A BCKD eacute uma heteroproteiacutena complexa localizada na superfiacutecie interior da
membrana interna da mitococircndria que compromete os a-cetoaacutecidos no seu
percurso cataboacutelico(1327) Mutaccedilotildees nucleares herdadas nos humanos diminuem a
actividade deste complexo que resulta na Leucinose(27) O progresso na
compreensatildeo das consequecircncias bioquiacutemicas das mutaccedilotildees da Leucinose tem
sido lento devido agrave sua complexidade e pouca abundacircncia do complexo
enzimaacutetico nos tecidos (5)
Leucinose
12
A actividade enzimaacutetica tem sido medida em(11)
fiacutegado
rins
leucoacutecitos
cultivos celulares do fluido amnioacutetico e vilosidades corioacutenicas
Esta actividade natildeo estaacute uniformemente distribuiacuteda entre os vaacuterios oacutergatildeos e
tecidosiacute19)
O complexo BCKD nos mamiacuteferos tem 3 componentes cataliacuteticos (58111328)
- E ou componente descaibQXilase
O componente Ei tem 2 subunidades diferentes - Eia e Eip Possui o local
activo que liga a Pirofosfato de tiamina que eacute usada como coenzima(8)
Eg ou componente aciltransferase
O componente E2 forma o centro deste complexo tem 3 domiacutenios
distintos275
x O terminal N transporta um resiacuteduo lipoil-lisina na posiccedilatildeo 44
x O domiacutenio central E1 E3 liga-se tanto ao E1 como ao E3
x O terminal C forma uma estrutura cuacutebica sendo o local activo na
interface entre 2 subunidades adjacentes
Os 3 domiacutenios estatildeo ligados por regiotildees charneira flexiacuteveis que satildeo
sensiacuteveis agrave digestatildeo da protease
E3 ou componente desidrogenase
O componente E3 eacute partilhado pela Piruvato desidrogenase e a-
cetoglutarato desidrogenase(25)
Leucinose
13
E uma flavoproteiacutena com estrutura homodimeacuterica que aceita a metade lipoi
para a forma oxidada com NAD+ como receptor de electrotildees Eacute tambeacutem usada
nos complexos Piruvato e a-cetoglutarato desidrogenase
Em adiccedilatildeo aos componentes cataliacuteticos existem duas subunidades
reguladoras da actividade do complexo atraveacutes de um mecanismo reversiacutevel de
fosforilaccedilatildeodesfosforilaccedilatildeo a quinase - que inactiva o complexo - e a fosfatase - que faz
o contraacuterio(25)
Resumindo pelo menos seis proteiacutenas estatildeo envolvidas Eiltx EiP E2 E3 quinase
e fosfatase(29)
A heterogeneidade geneacutetica na Leucinose foi pela primeira vez sugerida pelos
estudos de Lyons et ai que podem agora ser explicados por mutaccedilotildees em diferentes
loci(25) Os genes para Eia EiP E2 e E3 foram isolados e localizados nos cromossomas
humanos(9) (Tabela 2)
Tabela 2 LOCALIZACcedilAtildeO DOS VAacuteRIOS COMPONENTES NOS CROMOSSOMAS
Componente Localizaccedilatildeo
Eia 19ql31-ql32
Eip 6p21-p22
E2 lp31 Es 7q31-q32
Adaptado de Peinemann F Danner DJ Maple Syrup Urine Disease 1954
to 1993 J Inher Metab Dis 1994 173-15
As mutaccedilotildees em qualquer um destes loci podem produzir o fenoacutetipo da
Leucinose(13)
Leucinose
14
A forma de Leucinose que afecta a populaccedilatildeo Menonista eacute devida a uma
substituiccedilatildeo da Asn porTyr-393 no gene Eia Esta mutaccedilatildeo impede a associaccedilatildeo normal
das subunidades Eia e EiP(5)
Tecircm sido feilas tentativas para relacionar fenoacutetipos cliacutenicos com mutaccedilotildees em
subunidades especiacuteficas(925)
Pacientes com Leucinose claacutessica
-diamstecircm mutaccedilotildees que afectem a E-iot E-iP ou E2
Pacientes que tecircm Leucinose Intermeacutedia
bull-tecircm mutaccedilotildees que afectem as subunidades E-ia e E-iP
Pacientes com deficiecircncia agrave resposta agrave tiamina e intermitente
-foram encontradas mutaccedilotildees na subunidade E2
Pacientes com deficiecircncia na E3
-raquo eacute causada por mutaccedilotildees no gene E3
Foi observado mais do que um fenoacutetipo cliacutenico em cada locus afectado Tal eacute
esperado porque diferentes mutaccedilotildees na mesma subunidade podem apresentar
diferenccedilas na estabilidade e na funccedilatildeo do polipeptiacutedeo levando aos vaacuterios graus de
manifestaccedilotildees cliacutenicas5
SINTOMAS
Os bebeacutes com Leucinose satildeo aparentemente normais apoacutes nascimento mas
geralmente permanecem assintomaacuteticos apenas durante alguns dias(611)
Os sintomas poderatildeo ter iniacutecio agraves primeiras horas ou mais tardiamente agraves
primeiras semanas de vida (Leucinose Claacutessica) Outras vezes podem ser adiados por
meses ateacute que um evento desencadeie o catabolismo(3)
Leucinose
15
Os sintomas iniciais incluem recusa alimentar voacutemitos letargia e agraves vezes
hipotonia marcada Parecem traduzir o que seria correspondente agrave irritabilidade das fases
iniciais de uma Encefalopatia aguda e agrave aversatildeo a algum componente da dieta que fosse
precursor de substacircncias toacutexicas Apesar das medidas terapecircuticas gerais a evoluccedilatildeo
destes sintomas costuma prosseguir para crises convulsivas perturbaccedilotildees ventilatoacuterias
coma e eventualmente morte(3)
Sobre estes sintomas gerais de Encefalopatia aguda podem-se sobrepor sinais
natildeo neuroloacutegicos que auxiliam na suspaacuteta de um erro inato do metabolismo de
manifestaccedilatildeo aguda(3) Concomitante com o iniacutecio dos sintomas os pacientes emitem um
odor intenso anormal a caramelo O cheiro pode-se encontrar no cabelo suor cerume e
urina(13)
_ _ _ CLASSIFICACcedilAtildeO
A variaccedilatildeo na idade de iniacutecio e na severidade tanto reflecte a existecircncia de
heterogeneidade aleacutelica nas mutaccedilotildees como pode ser consequecircncia da histoacuteria alimentar
do indiviacuteduo(3)
Esta doenccedila tem variantes de apresentaccedilatildeo Baseado no modo de apresentaccedilatildeo
cliacutenica e nas respostas bioquiacutemicas agrave administraccedilatildeo de tiamina os pacientes com
Leucinose podem ser divididos em cinco fenoacutetipos cliacutenicos e bioquiacutemicos(30)
- Claacutessico
- Intermeacutedia
- Intermitente
- Sensiacutevel agrave tiamina
- Deficiecircncia de E3
Leucinose
16
A caracterizaccedilatildeo dos casos variantes eacute por vezes difiacutecil devido agrave falta de criteacuterios
uniformes
LEUCINOSE CLAacuteSSICA
A Leucinose com iniacutecio neonatal eacute considerada uma forma claacutessica Representa a
forma mais comum e lambem a mais severa desta patologia(5)
Os receacutem nascidos aparentemente normais aquando o nascimento desenvolvem
sintomas normalmente entre o 4o e o 7o dia de vida (31) O aleitamento materno pode
retardar os primeiros sintomas para a segunda semana de vida(5) Letargia e diminuiccedilatildeo
da succcedilatildeo combinada com o baixo interesse na alimentaccedilatildeo satildeo os primeiros sinais Satildeo
seguidos de perda de peso e progressivos sinais neuroloacutegicos com alternacircncia de
hipertoniahipotonia Cetose e odor a accediluacutecar queimado satildeo evidentes neste periacuteodo
Nalguns casos eacute descrita a hipoglicemia mas natildeo eacute uma caracteriacutestica proeminente
Ataques seguidos de coma que poderaacute levar agrave morte se a patologia natildeo for tratada(11
A maioria dos pacientes natildeo tratados morre nos primeiros meses de vida das
crises metaboacutelicas recorrentes e por deterioraccedilatildeo neuroloacutegica precipitadas muitas vezes
por infecccedilatildeo ou outros stresss tais como a vacinaccedilatildeo ou cirurgia Os pacientes
sobreviventes sofrem de sequelas neuroloacutegicas incluindo atraso psicomotor posturas
distoacutenicas e convulsotildees31Mesmo com tratamento alguns pacientes morrem com edema
cerebral incontrolaacutevelp4)
A actividade do complexo BCKD nos linfoblastos ou fibroblastos da pele eacute
geralmente inferior a 2 do normal(520)
Os valores de AACR (principalmente de Leu) estatildeo aumentados no sangue fluiacutedo
cerebrospinal e urina Na Leucinose claacutessica 50 ou mais dos cetoaacutecidos de cadeia
ramificada (CACR) derivam da Leu(30)
Leucinose
17
Os 10-12 primeiros dias de vida consideram-se determinantes para estabelecer o
diagnostico da forma claacutessica Em idades posteriores os diagnoacutesticos tardios
acompanham-se de transtornos neuroloacutegicos irreversiacuteveis e mortalidade elevada24
LEUCINOSE INTERMEacuteDIA
Pode surgir a partir do periacuteodo de lactaccedilatildeo ateacute agrave infacircncia(30) Os pacientes com a
forma Intermeacutedia apresentam valores elevados e persistentes de AACR e episoacutedios de
cetoacidose mas natildeo apresentam sintomatologia severa no periacuteodo neonatal(24) A
actividade enzimaacutetica residual eacute normalmente superior agrave da forma claacutessica 3 - 30 do
normal(5)
O aumento de AACR e CACR no sangue e urina durante episoacutedios agudos pode
ser tatildeo prenunciado quanto o verificado na forma claacutessica(8) Os valores de leucina podem
situar-se no intervalo de 50-1000|umolL(4)
Os sintomas satildeo o baixo crescimento atraso no desenvolvimento psicomotor e
convulsotildees A encefalopatia eacute rara(30)
LEUCINOSE INTERMITENTE
Em 1961 Morris e colegas descreveram o primeiro paciente ( menina com 24
meses) com fenoacutetipo do tipo Intermitente Nesta paciente foram descritos episoacutedios
perioacutedicos de ataxia letargia e semi-coma apoacutes uma otite aos 16 meses O odor
caracteriacutestico verificou-se durante um destes episoacutedios e os valores aumentados de
AACR e CACR confirmaram o diagnoacutestico(5) Nesta forma de Leucinose ele pode ser difiacutecil
se as investigaccedilotildees adequadas natildeo forem executadas durante a fase aguda A
diagnoacutestico correcto eacute importante para um tratamento apropriado de forma a poder
prevenir posteriores episoacutedios8
Leucinose
18
A actividade do complexo BCKD varia entre os 5 e os 20 do normal(5)
Pacientes com a forma Intermitente mostram inicialmente um desenvolvimento
praticamente normal com crescimento e Ql normais Contudo estatildeo em risco de
descompensaccedilatildeo metaboacutelica aguda durante situaccedilotildees de stress como por exemplo
febres ou infecccedilotildees eou ingestatildeo excessiva de proteiacutena Enquanto assintomaacuteticos os
seus valores bioquiacutemicos satildeo normais Esta forma de Leucinose eacute caracterizada por
crises de ataxiacetoacidose(5) Episoacutedios de alteraccedilatildeo do comportamento podem progredir
para ataques e pasmos ou coma Alguns doentes morreram durante estes episoacutedios(5)
O prognoacutestico eacute bom apesar da descompensaccedilatildeo poder surgir em qualquer idade
e em situaccedilotildees inesperadas Os sintomas iniciais geralmente aparecem entre os 5 meses
e os 2 anos de idade em associaccedilatildeo com infecccedilotildees(8)
LEUCINOSE SENSIacuteVEL Agrave TIAMINA
Outra variante pode ser distinguida pelo facto de anomalias bioquiacutemicas serem
corrigidas pela administraccedilatildeo de elevadas doses de tiamina ou seja o aumento de AACR
normaliza com doses farmacoloacutegicas de tiamina mantendo uma ingestatildeo normal de
proteiacutenas(11)
A falta de criteacuterios uniformes nos processos terapecircuticos torna difiacutecil estabelecer o
grau de dependecircncia da tiamina Na generalidade estes pacientes natildeo tecircm a doenccedila
aguda neonatal e os sinais cliacutenicos satildeo semelhantes aos da Leucinose Intermedial5 Os
pacientes que respondem agrave tiamina satildeo heterogeacuteneos Tem sido administrada uma dose
entre os 10-1000mgdia de tiamina com sucesso limitado Nenhum paciente foi tratado
apenas com tiamina todos os pacientes tecircm sido tratados com terapia combinada
restriccedilatildeo alimentar de AACR e administraccedilatildeo de tiamina(5)
Leucinose
19
DEFICIEcircNCIA DE Eg
Eacute uma deficiecircncia rara O fenoacutetipo clinico eacute semelhante ao da Leucinose
Intermeacutedia mas eacute acompanhada por uma severa acidose laacutectica Os AACR estatildeo
comparativamente agrave forma claacutessica moderadamente aumentados(5)
O componente E3 de BCKD eacute comum para outros complexos como a Piruvato
desidrogenase e a a-cetoglutarato desidrogenase Por isso nestes pacientes tambeacutem
estatildeo aumentados o Lactato o Piruvato o a-cetoglutarato o a-hidroisovalerato e o a-
hidroxiglutarato Geralmente estaacute presente hiperalanineacutemia devido agrave acumulaccedilatildeo de
Piruvato(30)
FORMAS NAtildeO CLASSIFICAacuteVEIS
Para aleacutem das classificaccedilotildees referidas existem ainda as formas natildeo classificaacuteveis
que ocorrem em famiacutelias com diferentes alelos mutantes que se comportam como
heterozigotos(30)
MEacuteTODOS DE DIAGNOacuteSTICO
ANAacuteLISE BIOQUIacuteMICA2 30)
1 Anaacutelise de aminoaacutecidos
Anaacutelise qualitativa dos AACR no plasma
Anaacutelise quantitativa de valina isoleucina leucina e aloisoleucina por
o Cromatografia de troca ioacutenica
o Cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo (HPLC)
o Electroforese de alia voltagem
Leucinose
20
2 Anaacutelise de aacutecidos orgacircnicos
0 meacutetodo de 24-dinitrofenilhidrazina (DPNH) eacute um teste simples que
produz um precipitado amarelo de dinitrofenilhidrazonas se os a-cetoaacutecidos
estiverem aumentados na urina81130)
Atraveacutes da anaacutelise dos aacutecidos orgacircnicos no plasma soro e urina por
cromatografia de gasesespectrometria de massas obteacutem-se um perfil
caracteriacutestico da doenccedila
Mesmo quando o perfil dos aminoaacutecidos e dos a-cetoaacutecidos eacute normal natildeo se pode
excluir o diagnoacutestico jaacute que na forma Intermitente somente se acumulam durante os
episoacutedios agudos
O teste DNPH pode tambeacutem ser utilizado para monitorizar os progressos relativos
agrave alimentaccedilatildeo13
A anaacutelise metaboacutelica da urina eacute menos sensiacutevel que a anaacutelise dos aa plasmaacuteticos
para o diagnoacutestico precoce visto que as alteraccedilotildees urinaacuterias podem ser miacutenimas mesmo
quando os AACR plasmaacuteticos estatildeo duas a quatro vezes acima do normaliacute5)
3 Diagnoacutestico enzimaacutetico neonatal e prenatal
Neonatal - determinaccedilatildeo da deficiecircncia na descarboxilaccedilatildeo da leucina isoleucina
e valina nos leucoacutecitos e cultivos de linfoblastos ou fibroblastos dos pacientes com
Leucinose
Prenatal - a doenccedila poderaacute ser diagnosticada durante a gravidez atraveacutes da
anaacutelise directa ao tecido ou em cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas incubados com
leucina ou com ceacutelulas do liacutequido amnioacutetico(531)
Leucinose
21
ESTUDOS MOLECULARES
1 Diagnoacutestico de portadores e prenatal
Mediante anaacutelise directa em tecidos ou cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas
e estudo molecular para diagnosticar os portadores(132430
A detecccedilatildeo eacute levada a cabo em famiacutelias em que as mutaccedilotildees satildeo conhecidas O
uso de oligonucleotides especiacuteficos permitiu evidenciar e identificas mutaccedilotildees no ADN de
pacientes com Leucinose
Nos estudos de diagnoacutestico satildeo usados os fibroblastos e os linfoblastos em
detrimento dos leucoacutecitos por serem uma populaccedilatildeo celular relativamente mais
homogeacutenea(5)
Os estudos enzimaacuteticos satildeo uacuteteis para confirmar o diagnoacutestico para melhor
delineaccedilatildeo do grupo enzimaacutetico e satildeo combinados com a anaacutelise molecular para
determinar relaccedilotildees fenoacutetipo e genoacutetipo(13)
A ressonacircncia magneacutetica eacute um meacutetodo natildeo invasivo com grande utilidade no
seguimento cliacutenico para avaliar a efectividade terapecircutica(5)
O diagnoacutestico definitivo requer a demonstraccedilatildeo de deficiecircncia enzimaacutetica para
permitir uma futura diagnose prenatal813) A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica especialmente
em comunidades de maior risco pode ajudar na diagnose inicial e nos resultados
obtidos(32)
Contudo a investigaccedilatildeo da oxidaccedilatildeo total de leucina usando isoacutetopos estaacuteveis e o
13C02 no Breath test permite um diagnoacutestico de confianccedila definindo a actividade da
BCKD com a possibilidade de avaliar a resposta agrave tiamina5
Leucinose
22
_ _ _ _ _ TRATAMENTO
A heterogeneidade cliacutenica e bioquiacutemica desta patologia determinam estrateacutegias e
meacutetodos de tratamento muito diferenciados4 Contudo existem dois aspectos
importantes a considerar no tratamento(5)
- terapia nas crises agudas
- manuseamento a longo prazo
O tratamento da Leucinose tanto na fase aguda como a longo prazo tem como
objectivos14
A LIMITACcedilAtildeO OU SUSPENSAtildeO DO APORTE EXOacuteGENO DE PROTEIacuteNAS PROVENIENTES DOS
ALIMENTOS
A interrupccedilatildeo da ingestatildeo proteica eacute o primeiro passo no sentido de remoccedilatildeo dos
metabolitos toacutexicos3 O aporte proteico depende da velocidade de crescimento da crianccedila
(ou seja siacutentese proteica) e natildeo o inverso(14)
A DIMINUICcedilAtildeO DO CATABOLISMO PROTEICO
A experiecircncia sugere que a diminuiccedilatildeo do catabolismo e a promoccedilatildeo do
anabolismo satildeo dois importantes factores na gestatildeo do tratamento
A glicose eacute a principal fonte de energia mas durante o jejum as reservas de
glicogeacutenio para a produccedilatildeo de glicose estatildeo limitadas sendo necessaacuterio mobilizar fontes
alternativas (aacutecidos gordos livres cetonas e precursores gluconeogeacutenicos) Dando um
fornecimento adequado de glicose a mobilizaccedilatildeo de fontes alternativas estaacute tambeacutem
reduzido
Um aporte contiacutenuo de hidratos de carbono superior agrave produccedilatildeo hepaacutetica de
glicose normal para a idade deve permitir a diminuiccedilatildeo do catabolismo proteico33
Leucinose
23
A ESTIMULACcedilAtildeO DA SIacuteNTESE PROTEICA
A suplementaccedilatildeo em aa essenciais natildeo precursores serve natildeo apenas para
evitar carecircncias especiacuteficas mas tambeacutem para aumentar a siacutentese proteica promovendo
o anabolismo Deste modo os aa acumulados satildeo usados na siacutentese proteica reduzindo
os niacuteveis dos fluiacutedos extracelulares(34)
A) FASE AGUDA
Havendo suspeita de Leucinose e enquanto se espera a confirmaccedilatildeo atraveacutes do
aminograma (sangue e urina) eacute necessaacuterio iniciar rapidamente uma alimentaccedilatildeo
hipercaloacuterica e isenta de AACR(24)
Existem dois aspectos na gestatildeo da crise metaboacutelica aguda
- remover rapidamente os metabolites toacutexicos
- minimizar o estado cataboacutelico eou promover o anabolismo
Uma marcada acumulaccedilatildeo de AACR e seus cetoaacutecidos leva a uma deterioraccedilatildeo
grave das funccedilotildees cerebrais A recuperaccedilatildeo cliacutenica natildeo eacute possiacutevel ateacute que se reverta o
catabolismo(5) Raramente uma crianccedila sobrevive senatildeo for tratada de forma eficaz na
fase inicial da doenccedila11 Cria-se uma situaccedilatildeo ameaccediladora de vida sendo imperativo um
tratamento agressivo(5)
Para evitar o catabolismo eacute necessaacuterio reintroduzir logo que possiacutevel um aporte
caloacuterico e proteico suficiente e prevenir a carecircncia de Val e lle(14) Quando o aporte caloacuterico
eacute insuficiente desencadeia-se catabolismo endoacutegeno que faz com que se produzam mais
metabolites toacutexicos Eacute indispensaacutevel travar este processo administrando precocemente
calorias necessaacuterias para facilitar o anabolismo que favoreceraacute a depuraccedilatildeo endoacutegena5
Eacute habitual que na forma claacutessica com a supressatildeo dos trecircs AACR da dieta se consiga
baixar os niacuteveis de Ile e Vai para valores normais A Leu por sua vez tambeacutem diminui
Leucinose
24
mas para valores acima dos considerados normais e mais tardiamente125 O controlo
intensivo dos valores dos AACR no iniacutecio desta doenccedila eacute fundamental sendo que a Leu
He e Vai devem manter-se dentro de paracircmetros que evitem catabolismo proteico
endoacutegeno uma vez que se um deles diminui para valores inferiores ao limite miacutenimo o
catabolismo protaacuteco leva ao aumento dos outros dois(11
Estes doentes tecircm anorexia e dificuldades alimentares muito frequentes
necessitando em certos casos de alimentaccedilatildeo enteacuterica contiacutenua ou mesmo
gastrostomia(4)
O anabolismo tem um papel importante na desintoxicaccedilatildeo dos pacientes e pode
ser estimulado com administraccedilatildeo enteacuterica contiacutenua de suplementos energeacuteticos uma
formula isenta de AACR e re-introduccedilatildeo atempada de Val e lle(35) Vaacuterios autores referem
a incapacidade de algumas crianccedilas se alimentarem por via oral ou sonda nasogaacutestrica
Nestes casos o uso de nutriccedilatildeo parenteacuterica parece ser um meio efectivo para atenuar o
desequiliacutebrio metaboacutelico e prevenir o uso de procedimentos de remoccedilatildeo extra-renaisiacute36)
Isto pode ser conseguido pelo fornecimento intravenoso de misturas de aminoaacutecidos
isentas de AACR combinadas com glicose liacutepidos electroacutelitos e vitaminas proporcionando
uma nutriccedilatildeo equilibrada5
No entanto nos casos de descompensaccedilatildeo severa ou agravamento dos estados
cliacutenico e metaboacutelico a combinaccedilatildeo da nutriccedilatildeo parenteacuterica total com as teacutecnicas de
remoccedilatildeo de toacutexicos poderaacute tornar o tratamento mais eficaz(5)
A1 ) TRATAMENTO DIETEacuteTICO
Se existem muitas patologias em que o suporte nutricional eacute importante esta eacute
sem duacutevida uma delas5132033 Os pacientes com Leucinose tecircm uma dieta especial
apropriada agrave sua patologia que lhes vai providenciar nutrientes e energia suficientes
Leucinose
25
evitando a acumulaccedilatildeo de produtos toacutexicos e permitindo um crescimento e
desenvolvimento normais
O tratamento da Leucinose consiste basicamente em realizar uma dieta pobre em
AACR Exclui-se da dieta todos os alimentos ricos em proteiacutenas (como carnes de
qualquer espeacutecie leite e derivados ovos leguminosas determinados cereais) e alimentos
industrializados de composiccedilatildeo desconhecida ou com ingredientes natildeo permitidos
A terapia dieteacutetica foi usada pela primeira vez na Inglaterra A gelatina foi escolhida
como fonte de AACRs devido ao seu conteuacutedo relativamente baixo (Leu36 lie 16
Val28) e foi dada com um suplemento de caseiacutena hidrolizada da qual a maioria dos
AACRs haviam sido removidos(5)
Nos Estados Unidos Snydemnan e os seus colaboradores desenvolveram uma
foacutermula sinteacutetica na qual a necessidade em proteiacutena foi fornecida na forma de uma mistura
de aa individuais baseada na composiccedilatildeo em aa do leite materno isenta de AACRs
Para providenciar os restantes nutrientes foram usados hidratos de carbono gordura e
uma mistura de minerais e vitaminas Esta dieta possibilitou ajustar a ingestatildeo de cada
AACR segundo os niacuteveis plasmaacuteticos de cada indiviacuteduo Desde entatildeo e com o
desenvolvimento tecnoloacutegico tecircm sido desenvolvidas foacutermulas comerciais para a
Leucinose baseadas na foacutermula de Snydemnan (5) O uso destas foacutermulas de aa isentas
de AACR eacute ideal e reveste-se de maacutexima importacircncia para o controlo metaboacutelico da
doenccedila34
Necessidades proteicas e energeacuteticas
Segundo um estudo realizado por Snyderman et ai com crianccedilas normais
verificou-se que o aminograma plasmaacutetico respondia a alteraccedilotildees na ingestatildeo proteica
Comparando o aminograma plasmaacutetico da ingestatildeo de 3-35gKgdia com o aminograma
da baixa ingestatildeo proteica (11-15gkgdia) observou-se uma diminuiccedilatildeo dos niacuteveis
Leucinose
26
plasmaacuteticos em vaacuterios aa entre eles os AACR pelo contraacuterio grandes ingestotildees proteicas
(9gKgdia) resultavam num aumento da maioria dos aa especialmente dos AACR(37)
O aporte proteico da dieta provem de foacutermulas de aa isentas de AACR e numa
fase posterior de alimentos pobres em proteiacutenas13
Os requisitos energeacuteticos variam amplamente e podem ser superiores ao normal
para assegurar que os aa essenciais natildeo sejam degradados para providenciar energia
ou azoto para a biossiacutentese de metabolites azotados Ainda que controverso o objectivo eacute
fornecer algum azoto adicional e outros aa essenciais e natildeo-essenciais para promover
um efeito anaboacutelico de forma a poupar a proteiacutena13
A reduccedilatildeo da ingestatildeo energeacutetica abaixo das necessidades individuais resulta na
diminuiccedilatildeo da velocidade de crescimento e desequiliacutebrios metaboacutelicos
As necessidades energeacuteticas satildeo obtidas atraveacutes de alimentos foacutermulas especiais
de aa suplementadas de gordura e hidratos de carbono
Os alimentos satildeo introduzidos de acordo com as recomendaccedilotildees normais da
alimentaccedilatildeo respeitando-se a quantidade diaacuteria de AACR determinada A necessidade de
Leu eacute bem menor do que para indiviacuteduos sem a doenccedila e eacute determinada de acordo com o
peso idade e sensibilidade da crianccedila a este aminoaacutecido
Prescriccedilatildeo de micronutrientes
Se a dieta instituiacuteda for deficiente em micronutrientes deve ser suplementada com
preparaccedilotildees comerciais apropriadas
Prescriccedilatildeo de aacutegua
A concentraccedilatildeo apropriada das misturas eacute aproximadamente 07-09Kcalml e a
osmolaridade medida ou calculada deve ser inferior a 450mosmolKg para prevenir a
desidrataccedilatildeo dos doentes que poderatildeo ter uma capacidade renal de concentraccedilatildeo baixa
e natildeo tolerar formulas hiperosmolares(13)
Leucinose
27
A2) OUTROS TRATAMENTOS
Existem para aleacutem do tratamento dieteacutetico outros procedimentos para o
tratamento do estado cataboacutelico na Leucinose e promoccedilatildeo do anabolismo(5) Uma vez
que a depuraccedilatildeo renal eacute pobre e a hidrataccedilatildeo por si soacute natildeo eacute suficiente eacute necessaacuterio
recorrer agraves teacutecnicas extracorporais831)
URATAMENTO DEPURADOR EXOacuteGENO]
A fase aguda destas doenccedilas eacute uma autecircntica urgecircncia vital em que os resultados
finais dependem da eliminaccedilatildeo imediata de neurotoacutexicos acumulados438 39) O uso isolado
do tratamento nutricional proporciona normalmente uma remoccedilatildeo endoacutegena lenta da Leu
e outros AACR e respectivos CACR levando a um aumento do risco de dano
cerebral(3538) A associaccedilatildeo de outras teacutecnicas como a diaacutelise permite a remoccedilatildeo mais
raacutepida dos metabolitos toacutexicos Desta forma o recurso a teacutecnicas extracorporais eacute
praticamente constante uma vez que estes procedimentos diminuem rapidamente os
metabolitos toacutexicos(38) especialmente quando o diagnoacutestico natildeo eacute feito precocemente e a
situaccedilatildeo clinica do paciente eacute critica24 No caso de descompensaccedilatildeo severa estas
teacutecnicas tornam-se indispensaacuteveis para proteger a crianccedila de danos neuroloacutegicos
cerebrais permanentes39
1 - Diaacutelise peritoneal
Para a remoccedilatildeo de metabolitos a diaacutelise peritoneal foi usada pela primeira vez em
1969 com uma significativa progressatildeo do estado neuroloacutegico A vantagem da diaacutelise
peritoneal eacute a de ser relativamente simples de implementar(38)
As soluccedilotildees de diaacutelise recomendadas por Ogier de Baunly et ai satildeo compostas por
soro glicosado isotoacutenico (15) e bicarbonato (40meqL) 40-50mlKgh Haacute que vigiar o
Leucinose
28
aparecimento de desequiliacutebrios hidroelectroliacuteticos ou hiperglicemia Se se produz uma
hiperhidrataccedilatildeo teraacute que se adicionar mais glicose ao liquido de diaacutelise
(3g100mL=100mOsmL) A absorccedilatildeo de glicose do liacutequido de diaacutelise estima-se em 200-
400mgKgh pelo que se provoca uma hiperglicemia teraacute que se administrar insulina5
2 - Exsanguinotransfusatildeo
Natildeo elimina por completo os toacutexicos do organismo sobretudo se a duraccedilatildeo eacute curta
e o volume eacute pequeno Tem efeito transitoacuterio Por tudo isto deve associar-se a outras
medidas de promoccedilatildeo de anabolismo eou a tratamentos de depuraccedilatildeo5
3-Hemodiaacutelise
Eacute sem duacutevida a mais eficiente Sendo raacutepida e efectiva permite a introduccedilatildeo da
alimentaccedilatildeo enteacuterica precocemente No entanto precisa de equipamento especializado e
material adaptado ao receacutem-nascido Esta teacutecnica pode ser reservada para pacientes com
edema cerebral anomalias cardiovasculares ou desequiliacutebrios renais que podem afectar a
sobrevivecircncia34
4 - Hemofiltraccedilatildeo hemodiafiltraccedilatildeo
Satildeo efectivos em receacutem-nascidos com instabilidade hemodinacircmica falecircncia
multiorgacircnica e hipercatabolismo Natildeo haacute risco de hiperhidrataccedilatildeo Necessita de uma
equipa especializada(5)
A diaacutelise eacute um processo tecnicamente mais faacutecil mas menos efectivo que a
hemodiaacutelise e hemofiltraccedilatildeo36 Tecircm sido sugeridas algumas complicaccedilotildees com o uso da
diaacutelise peritoneal nos pacientes com Leucinose que incluem desidrataccedilatildeo e perda de
proteiacutenas para o dialisado
Foram comparadas as transfusotildees singulares com transfusotildees muacuteltiplas
Aparentemente as transfusotildees muacuteltiplas satildeo mais bem sucedidas visto que as singulares
Leucinose
29
registaram efeitos terapecircuticos transitoacuterios Nalguns casos a Leu aumentou rapidamente e
os pacientes morreram36
Estes procedimentos invasivos satildeo bastante efectivos na reduccedilatildeo de AACR e seus
cetoaacutecidos de niacuteveis bastante elevados (3 - 5mM) para 1mM aproximadamente Contudo
satildeo pouco efectivos a baixar para valores inferiores a 1mM(38)
Paralelamente a estes processos satildeo necessaacuterios alguns cuidados tais como(4)
- hidrataccedilatildeo conveniente (soros intravenosos)
- restabelecimento do equiliacutebrb bioloacutegico
- utilizaccedilatildeo de cofactores apropriados
- prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo
Uma nutriccedilatildeo adequada eacute indispensaacutevel para o ecircxito das medidas de depuraccedilatildeo
exoacutegena(38) A maioria dos artigos publicados sugere o uso das teacutecnicas extracorporais
combinadas com ingestatildeo caloacuterica adequada(35)
Apesar de nalguns casos ser sugerido que apenas com tratamento nutricional
tenham obtido bons resultados173438 alguns autores satildeo da opiniatildeo que as teacutecnicas
extracorporais deveriam ser usadas apenas em casos seleccionados ou seja quando o
diagnoacutestico tivesse sido feito apoacutes 8-10 dias de vida e houvesse perigo de vida(17) Isto
porque estas teacutecnicas contecircm riscos - infecccedilatildeo aumento de catabolismo17 e obstruccedilatildeo
intestinal8 - e tambeacutem porque o seu sucesso depende da experiecircncia de quem as utiliza
Satildeo teacutecnicas que natildeo podem ser usadas durante muito tempo17
Nas crianccedilas em que a diagnose eacute feita nos primeiros 3 dias de vida antes de
desenvolver uma crise metaboacutelica severa a terapia nutricional agressiva pode eliminar a
necessidade de procedimentos invasivos38 Na praacutetica geralmente eacute necessaacuteria a
alimentaccedilatildeo enteral contiacutenua ou a nutriccedilatildeo parenteacuterica seja em monoterapia (nos casos
Leucinose
30
de descompensaccedilatildeo metaboacutelica moderada) seja em simultacircneo com a depuraccedilatildeo extrashy
renal nos casos de descompensaccedilatildeo severa(5)
[TERAPIA COM TIAMINA]
Em estudos realizados com crianccedilas verificou-se uma resposta agrave terapecircutica com
tiamina com reduccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica e urinaacuteria de AACR e CACR
respectivamente11
Doses farmacoloacutegicas de tiamina - 10-1000mgd - em conjunto com a restriccedilatildeo da
ingestatildeo proteica pode ser efectivo na prevenccedilatildeo de episoacutedios de cetoacidose nos
pacientes com Leucinose sensiacutevel agrave tiamina(5) O uso de tiamina num miacutenimo de 3
semanas poderaacute melhorar a toleracircncia nalguns pacientes13 Poreacutem eacute pouco provaacutevel
que grandes doses orais de tiamina sejam absorvidas Para conseguir os efeitos
desejados eacute necessaacuteria uma administraccedilatildeo parenteacuterica(11)
Como proposta para explicar a resposta agrave tiamina pode-se apresentar o seguinte
argumento aumentando a ingestatildeo de tiamina a concentraccedilatildeo de tiamina pirofosfato
intracelular aumenta e satura os locais de ligaccedilatildeo da componente descarboxilase (E-ia) do
complexo BCKD O complexo eacute submetido a uma alteraccedilatildeo na conformaccedilatildeo ficando mais
resistente agrave degradaccedilatildeo bioloacutegica e aumenta a sua actividade actual prolongando a semi-
vida bioloacutegica Assumindo que os pacientes tecircm um mecanismo normal para absorccedilatildeo de
tiamina e conversatildeo em tiamina pirofosfato as diferenccedilas na resposta cliacutenica reflecte a
capacidade da tiamina pirofosfato se ligar e estabilizar o complexo(2940)
Segundo Fernhoff et ai apoacutes a diagnose de Leucinose todas as crianccedilas devem
iniciar a tiamina (10-20mgKgdia) aliada a uma dieta restrita em AACR A resposta
bioquiacutemica ocorre agraves 3-4 semanas apoacutes o inicio da terapecircutica40
Leucinose
31
[INSULINA]
A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a
insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas
Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea
pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi
posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh
associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com
insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste
tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)
[ALANINA]
A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo
dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)
Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas
Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades
energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)
URANSPLANTE]
O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa
esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de
alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico
precoceiacute24)
B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO
Leucinose
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56
O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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8
S -gt Siacutentese proteica endoacutegena
Ox -gt Oxidaccedilatildeo da Leucina
O Q ou turnover da leucina eacute um processo ciacuteclico com anabolismo no periacuteodo
de alimentaccedilatildeo (pos-prandial) e catabolismo durante o jejum (pos-absorccedilatildeo)(15)
Existem diferenccedilas consideraacuteveis entre as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de aa apoacutes
jejum nocturno e apoacutes uma refeiccedilatildeo As concentraccedilotildees de AACR satildeo normalmente
superiores apoacutes o jejum comparativamente ao periacuteodo pos-prandial As alteraccedilotildees
diurnas dos AACR plasmaacuteticos dos doentes com Leucinose satildeo opostas agraves dos
indiviacuteduos normais Este facto deve-se agrave entrada de AACR proveniente do catabolismo
proteico durante o jejum que na Leucinose natildeo conseguem ser oxidados e aumentam
Pelo contraacuterio os indiviacuteduos normais apresentam concentraccedilotildees reduzidas de
AACR no plasma durante o jejum porque o requisito obrigatoacuterio de oxidaccedilatildeo de aa eacute
maior que a entrada de proteiacutena no plasma1516)
Nos indiviacuteduos normais a Leu eacute removida do plasma atraveacutes da sua utilizaccedilatildeo para
siacutentese proteica ou atraveacutes da oxidaccedilatildeo Nos indiviacuteduos com Leucinose claacutessica a
oxidaccedilatildeo Ox eacute insignificante e a excreccedilatildeo urinaacuteria da Leu eacute miacutenima(517) A taxa
plasmaacutetica de Leu eacute reflexo do equiliacutebrio entre ingestatildeo proteica alimentar I siacutentese
proteica S e catabolismo proteico B(1718)
Na Leucinose o aporte de Leu proveniente da alimentaccedilatildeo e do catabolismo natildeo
poderaacute exceder a quantidade de Leu necessaacuteria agrave siacutentese proteica ou seja a toleracircncia agrave
Leu depende de dois paracircmetros
1 rapidez de siacutentese proteica
2 rapidez da proteoacutelise
Com a idade as necessidades proteicas e de aa essenciais diminuem porque a
taxa de crescimento diminui(18)
Leucinose
9
O defeito enzimaacutetico resulta num marcado aumento de cetoaacutecidos no plasma
urina e liquido cerebrospinal1319) Devido agrave reversibilidade da transaminaccedilatildeo os AACR
tambeacutem se acumulam e originam concentraccedilotildees anormais no plasma e urina(1119)
Tabela 1 CONCENTRACcedilAtildeO DE AACR NO PLASMA DE LEUCINOSE NAtildeO TRATADA
Aminoaacutecido Concentraccedilatildeo (jimolL)
Valina 500-1800
Isoleuaacutena 200-1300
Leucina 500-5000
Aloisoleucina Traccedilo-300
Adaptado de Nyhan WL Ozand PT editors Atlas of Metabolic Diseases London Chapman amp Hall 1999 p142
Eacute caracteriacutestica da Leucinose a marcada elevaccedilatildeo de Leu quando comparada com
os outros dois aa daiacute que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu seja um criteacuterio importante
para a monitorizaccedilatildeo durante o tratamento A explicaccedilatildeo estaacute no metabolismo dos
cetoaacutecidos
S Cetoaacutecido da valina (aacutecido a-cetoisovaleacuterico) converte-se principalmente no
hidroxi derivado excretando-se como tal
S Cetoaacutecido da isoleucina ( aacutecido a-ceto-p-metjlvaleacuterico) sofre uma seacuterie de
passos metaboacutelicos dando origem agrave aloisoleucina produto que se encontra elevado nesta
doenccedila
S Cetoaacutecido da leucina (aacutecido a-cetoisocaproico) por transaminaccedilatildeo volta a
formar Leu porque a transaminaccedilatildeo realiza-se nos dois sentidos tanto para formar
cetoaacutecidos do aa como o inverso(101920) A Val e He estimulam a transaminaccedilatildeo de oc-
cetoisocaproato em ceacutelulas pancreaacuteticas e inibem o efeito libertador de insulina dos
cetoaacutecidos Isso explica a normal ausecircncia de a hipoglicemia na Leucinose(5)
Leucinose
10
Os a-cetoaacutecidos da Leu e lie estatildeo normalmente em maiores quantidades que os
hidroxiaacutecidos correspondentes1119 Em contraste o aacutecido 2-hidroxivaleacuterico estaacute
normalmente presente em concentraccedilatildeo mais elevada que o seu a-cetoaacutecido(19)
A tautomerizaccedilatildeo da He resulta na formaccedilatildeo de aloisoleucina(13) Eacute um marcador de
diagnostic tanto da forma claacutessica como das formas variantes212223gt Poreacutem mesmo
com valores de Leu elevados a Leucinose poderaacute natildeo ser detectada ateacute ao sexto dia de
vida(5)
Apesar das concentraccedilotildees demasiado baixas a aloisoleucina eacute um constituinte
normal do plasma humano(23) Este produto de acumulaccedilatildeo da He foi inicialmente
confundido com a metionina surgindo alguma confusatildeo no tratamento2122) A
aloisoleucina natildeo eacute usada na siacutentese proteica eacute invariavelmente encontrada no sangue
devido agrave excreccedilatildeo renal ser bastante lenta(1321) Geralmente os valores aumentados de
aloisoleucina persistem mesmo quando as concentraccedilotildees de isoleucina satildeo baixos(23)
Segundo um estudo realizado(23) a presenccedila de aloisoleucina sendo caracteriacutestica
da Leucinose nunca foi valorizada em termos quantitativos No mesmo estudo(23) indiciam
como valor referecircncia 5pmolL para a detecccedilatildeo de Leucinose
Administraccedilatildeo individual de AACR a pacientes com Leucinose revelou que a Leu
aumentada estava associada ao aparecimento de sintomas neuroloacutegicos enquanto que o
aumento de lie soacute intensificava o odor caracteriacutestico a caramelo da urina(524) Este odor
doce proveacutem do composto 45-dimetil-3-hidroxi-2[5H]-furanona tambeacutem designado por
sotolona(25) A Vai natildeo tem normalmente qualquer efeito cliacutenico evidente(524)
Entre os vaacuterios metabolites o par Leuaacutecido a-Cetoisccaproico eacute aparentemente o
mais toacutexico(13) Colocou-se a possibilidade do a-Cetoisocaproico ser mais toacutexico para o
SNC que a Leu sugerindo a necessidade de ser aperfeiccediloada a monitorizaccedilatildeo dos a-
cetoaacutecidos relativamente aos aminoaacutecidosiacute10)
Leucinose
11
GENEacuteTICA
A Leucinose eacute um distuacuterbio monogeacutenico com padratildeo de heranccedila autossoacutemica
recessiva11) Estima-se que a frequecircncia mundial seja de 1185000 (indui as vaacuterias formas
de Leucinose) embora entre populaccedilotildees consanguiacuteneas seja mais comum tal como na
comunidade dos Menonistas da Penilsilvacircnia onde a incidecircncia eacute de 1760(9)
A forma claacutessica da Leucinose estaacute em todo o mundo em todos os grupos
eacutetnicos(5) e distribuiacuteda igualmente entre os sexos(26) Cerca de 75 dos afectados sofrem
da forma claacutessica(13)
A identificaccedilatildeo da Leucinose eacute importante para o aconselhamento geneacutetico e para
tornar possiacutevel o diagnoacutestico preacute-natal numa futura gravidez(524)
Alguns dados gerais da histoacuteria da famiacutelia podem ajudar a identificar a crianccedila
portadora Leucinose de manifestaccedilatildeo aguda A ocorrecircncia num irmatildeo ou irmatilde
previamente afectado por um quadro cliacutenico semelhante deve ser considerada um factor
de risco tal como a existecircncia de consanguinidade entre os pais do paciente3
ESTRUTURA E FUNCcedilAtildeO DO COMPLEXO ENZIMAacuteTICO DESIDROGENASE DOS CETOAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
A BCKD eacute uma heteroproteiacutena complexa localizada na superfiacutecie interior da
membrana interna da mitococircndria que compromete os a-cetoaacutecidos no seu
percurso cataboacutelico(1327) Mutaccedilotildees nucleares herdadas nos humanos diminuem a
actividade deste complexo que resulta na Leucinose(27) O progresso na
compreensatildeo das consequecircncias bioquiacutemicas das mutaccedilotildees da Leucinose tem
sido lento devido agrave sua complexidade e pouca abundacircncia do complexo
enzimaacutetico nos tecidos (5)
Leucinose
12
A actividade enzimaacutetica tem sido medida em(11)
fiacutegado
rins
leucoacutecitos
cultivos celulares do fluido amnioacutetico e vilosidades corioacutenicas
Esta actividade natildeo estaacute uniformemente distribuiacuteda entre os vaacuterios oacutergatildeos e
tecidosiacute19)
O complexo BCKD nos mamiacuteferos tem 3 componentes cataliacuteticos (58111328)
- E ou componente descaibQXilase
O componente Ei tem 2 subunidades diferentes - Eia e Eip Possui o local
activo que liga a Pirofosfato de tiamina que eacute usada como coenzima(8)
Eg ou componente aciltransferase
O componente E2 forma o centro deste complexo tem 3 domiacutenios
distintos275
x O terminal N transporta um resiacuteduo lipoil-lisina na posiccedilatildeo 44
x O domiacutenio central E1 E3 liga-se tanto ao E1 como ao E3
x O terminal C forma uma estrutura cuacutebica sendo o local activo na
interface entre 2 subunidades adjacentes
Os 3 domiacutenios estatildeo ligados por regiotildees charneira flexiacuteveis que satildeo
sensiacuteveis agrave digestatildeo da protease
E3 ou componente desidrogenase
O componente E3 eacute partilhado pela Piruvato desidrogenase e a-
cetoglutarato desidrogenase(25)
Leucinose
13
E uma flavoproteiacutena com estrutura homodimeacuterica que aceita a metade lipoi
para a forma oxidada com NAD+ como receptor de electrotildees Eacute tambeacutem usada
nos complexos Piruvato e a-cetoglutarato desidrogenase
Em adiccedilatildeo aos componentes cataliacuteticos existem duas subunidades
reguladoras da actividade do complexo atraveacutes de um mecanismo reversiacutevel de
fosforilaccedilatildeodesfosforilaccedilatildeo a quinase - que inactiva o complexo - e a fosfatase - que faz
o contraacuterio(25)
Resumindo pelo menos seis proteiacutenas estatildeo envolvidas Eiltx EiP E2 E3 quinase
e fosfatase(29)
A heterogeneidade geneacutetica na Leucinose foi pela primeira vez sugerida pelos
estudos de Lyons et ai que podem agora ser explicados por mutaccedilotildees em diferentes
loci(25) Os genes para Eia EiP E2 e E3 foram isolados e localizados nos cromossomas
humanos(9) (Tabela 2)
Tabela 2 LOCALIZACcedilAtildeO DOS VAacuteRIOS COMPONENTES NOS CROMOSSOMAS
Componente Localizaccedilatildeo
Eia 19ql31-ql32
Eip 6p21-p22
E2 lp31 Es 7q31-q32
Adaptado de Peinemann F Danner DJ Maple Syrup Urine Disease 1954
to 1993 J Inher Metab Dis 1994 173-15
As mutaccedilotildees em qualquer um destes loci podem produzir o fenoacutetipo da
Leucinose(13)
Leucinose
14
A forma de Leucinose que afecta a populaccedilatildeo Menonista eacute devida a uma
substituiccedilatildeo da Asn porTyr-393 no gene Eia Esta mutaccedilatildeo impede a associaccedilatildeo normal
das subunidades Eia e EiP(5)
Tecircm sido feilas tentativas para relacionar fenoacutetipos cliacutenicos com mutaccedilotildees em
subunidades especiacuteficas(925)
Pacientes com Leucinose claacutessica
-diamstecircm mutaccedilotildees que afectem a E-iot E-iP ou E2
Pacientes que tecircm Leucinose Intermeacutedia
bull-tecircm mutaccedilotildees que afectem as subunidades E-ia e E-iP
Pacientes com deficiecircncia agrave resposta agrave tiamina e intermitente
-foram encontradas mutaccedilotildees na subunidade E2
Pacientes com deficiecircncia na E3
-raquo eacute causada por mutaccedilotildees no gene E3
Foi observado mais do que um fenoacutetipo cliacutenico em cada locus afectado Tal eacute
esperado porque diferentes mutaccedilotildees na mesma subunidade podem apresentar
diferenccedilas na estabilidade e na funccedilatildeo do polipeptiacutedeo levando aos vaacuterios graus de
manifestaccedilotildees cliacutenicas5
SINTOMAS
Os bebeacutes com Leucinose satildeo aparentemente normais apoacutes nascimento mas
geralmente permanecem assintomaacuteticos apenas durante alguns dias(611)
Os sintomas poderatildeo ter iniacutecio agraves primeiras horas ou mais tardiamente agraves
primeiras semanas de vida (Leucinose Claacutessica) Outras vezes podem ser adiados por
meses ateacute que um evento desencadeie o catabolismo(3)
Leucinose
15
Os sintomas iniciais incluem recusa alimentar voacutemitos letargia e agraves vezes
hipotonia marcada Parecem traduzir o que seria correspondente agrave irritabilidade das fases
iniciais de uma Encefalopatia aguda e agrave aversatildeo a algum componente da dieta que fosse
precursor de substacircncias toacutexicas Apesar das medidas terapecircuticas gerais a evoluccedilatildeo
destes sintomas costuma prosseguir para crises convulsivas perturbaccedilotildees ventilatoacuterias
coma e eventualmente morte(3)
Sobre estes sintomas gerais de Encefalopatia aguda podem-se sobrepor sinais
natildeo neuroloacutegicos que auxiliam na suspaacuteta de um erro inato do metabolismo de
manifestaccedilatildeo aguda(3) Concomitante com o iniacutecio dos sintomas os pacientes emitem um
odor intenso anormal a caramelo O cheiro pode-se encontrar no cabelo suor cerume e
urina(13)
_ _ _ CLASSIFICACcedilAtildeO
A variaccedilatildeo na idade de iniacutecio e na severidade tanto reflecte a existecircncia de
heterogeneidade aleacutelica nas mutaccedilotildees como pode ser consequecircncia da histoacuteria alimentar
do indiviacuteduo(3)
Esta doenccedila tem variantes de apresentaccedilatildeo Baseado no modo de apresentaccedilatildeo
cliacutenica e nas respostas bioquiacutemicas agrave administraccedilatildeo de tiamina os pacientes com
Leucinose podem ser divididos em cinco fenoacutetipos cliacutenicos e bioquiacutemicos(30)
- Claacutessico
- Intermeacutedia
- Intermitente
- Sensiacutevel agrave tiamina
- Deficiecircncia de E3
Leucinose
16
A caracterizaccedilatildeo dos casos variantes eacute por vezes difiacutecil devido agrave falta de criteacuterios
uniformes
LEUCINOSE CLAacuteSSICA
A Leucinose com iniacutecio neonatal eacute considerada uma forma claacutessica Representa a
forma mais comum e lambem a mais severa desta patologia(5)
Os receacutem nascidos aparentemente normais aquando o nascimento desenvolvem
sintomas normalmente entre o 4o e o 7o dia de vida (31) O aleitamento materno pode
retardar os primeiros sintomas para a segunda semana de vida(5) Letargia e diminuiccedilatildeo
da succcedilatildeo combinada com o baixo interesse na alimentaccedilatildeo satildeo os primeiros sinais Satildeo
seguidos de perda de peso e progressivos sinais neuroloacutegicos com alternacircncia de
hipertoniahipotonia Cetose e odor a accediluacutecar queimado satildeo evidentes neste periacuteodo
Nalguns casos eacute descrita a hipoglicemia mas natildeo eacute uma caracteriacutestica proeminente
Ataques seguidos de coma que poderaacute levar agrave morte se a patologia natildeo for tratada(11
A maioria dos pacientes natildeo tratados morre nos primeiros meses de vida das
crises metaboacutelicas recorrentes e por deterioraccedilatildeo neuroloacutegica precipitadas muitas vezes
por infecccedilatildeo ou outros stresss tais como a vacinaccedilatildeo ou cirurgia Os pacientes
sobreviventes sofrem de sequelas neuroloacutegicas incluindo atraso psicomotor posturas
distoacutenicas e convulsotildees31Mesmo com tratamento alguns pacientes morrem com edema
cerebral incontrolaacutevelp4)
A actividade do complexo BCKD nos linfoblastos ou fibroblastos da pele eacute
geralmente inferior a 2 do normal(520)
Os valores de AACR (principalmente de Leu) estatildeo aumentados no sangue fluiacutedo
cerebrospinal e urina Na Leucinose claacutessica 50 ou mais dos cetoaacutecidos de cadeia
ramificada (CACR) derivam da Leu(30)
Leucinose
17
Os 10-12 primeiros dias de vida consideram-se determinantes para estabelecer o
diagnostico da forma claacutessica Em idades posteriores os diagnoacutesticos tardios
acompanham-se de transtornos neuroloacutegicos irreversiacuteveis e mortalidade elevada24
LEUCINOSE INTERMEacuteDIA
Pode surgir a partir do periacuteodo de lactaccedilatildeo ateacute agrave infacircncia(30) Os pacientes com a
forma Intermeacutedia apresentam valores elevados e persistentes de AACR e episoacutedios de
cetoacidose mas natildeo apresentam sintomatologia severa no periacuteodo neonatal(24) A
actividade enzimaacutetica residual eacute normalmente superior agrave da forma claacutessica 3 - 30 do
normal(5)
O aumento de AACR e CACR no sangue e urina durante episoacutedios agudos pode
ser tatildeo prenunciado quanto o verificado na forma claacutessica(8) Os valores de leucina podem
situar-se no intervalo de 50-1000|umolL(4)
Os sintomas satildeo o baixo crescimento atraso no desenvolvimento psicomotor e
convulsotildees A encefalopatia eacute rara(30)
LEUCINOSE INTERMITENTE
Em 1961 Morris e colegas descreveram o primeiro paciente ( menina com 24
meses) com fenoacutetipo do tipo Intermitente Nesta paciente foram descritos episoacutedios
perioacutedicos de ataxia letargia e semi-coma apoacutes uma otite aos 16 meses O odor
caracteriacutestico verificou-se durante um destes episoacutedios e os valores aumentados de
AACR e CACR confirmaram o diagnoacutestico(5) Nesta forma de Leucinose ele pode ser difiacutecil
se as investigaccedilotildees adequadas natildeo forem executadas durante a fase aguda A
diagnoacutestico correcto eacute importante para um tratamento apropriado de forma a poder
prevenir posteriores episoacutedios8
Leucinose
18
A actividade do complexo BCKD varia entre os 5 e os 20 do normal(5)
Pacientes com a forma Intermitente mostram inicialmente um desenvolvimento
praticamente normal com crescimento e Ql normais Contudo estatildeo em risco de
descompensaccedilatildeo metaboacutelica aguda durante situaccedilotildees de stress como por exemplo
febres ou infecccedilotildees eou ingestatildeo excessiva de proteiacutena Enquanto assintomaacuteticos os
seus valores bioquiacutemicos satildeo normais Esta forma de Leucinose eacute caracterizada por
crises de ataxiacetoacidose(5) Episoacutedios de alteraccedilatildeo do comportamento podem progredir
para ataques e pasmos ou coma Alguns doentes morreram durante estes episoacutedios(5)
O prognoacutestico eacute bom apesar da descompensaccedilatildeo poder surgir em qualquer idade
e em situaccedilotildees inesperadas Os sintomas iniciais geralmente aparecem entre os 5 meses
e os 2 anos de idade em associaccedilatildeo com infecccedilotildees(8)
LEUCINOSE SENSIacuteVEL Agrave TIAMINA
Outra variante pode ser distinguida pelo facto de anomalias bioquiacutemicas serem
corrigidas pela administraccedilatildeo de elevadas doses de tiamina ou seja o aumento de AACR
normaliza com doses farmacoloacutegicas de tiamina mantendo uma ingestatildeo normal de
proteiacutenas(11)
A falta de criteacuterios uniformes nos processos terapecircuticos torna difiacutecil estabelecer o
grau de dependecircncia da tiamina Na generalidade estes pacientes natildeo tecircm a doenccedila
aguda neonatal e os sinais cliacutenicos satildeo semelhantes aos da Leucinose Intermedial5 Os
pacientes que respondem agrave tiamina satildeo heterogeacuteneos Tem sido administrada uma dose
entre os 10-1000mgdia de tiamina com sucesso limitado Nenhum paciente foi tratado
apenas com tiamina todos os pacientes tecircm sido tratados com terapia combinada
restriccedilatildeo alimentar de AACR e administraccedilatildeo de tiamina(5)
Leucinose
19
DEFICIEcircNCIA DE Eg
Eacute uma deficiecircncia rara O fenoacutetipo clinico eacute semelhante ao da Leucinose
Intermeacutedia mas eacute acompanhada por uma severa acidose laacutectica Os AACR estatildeo
comparativamente agrave forma claacutessica moderadamente aumentados(5)
O componente E3 de BCKD eacute comum para outros complexos como a Piruvato
desidrogenase e a a-cetoglutarato desidrogenase Por isso nestes pacientes tambeacutem
estatildeo aumentados o Lactato o Piruvato o a-cetoglutarato o a-hidroisovalerato e o a-
hidroxiglutarato Geralmente estaacute presente hiperalanineacutemia devido agrave acumulaccedilatildeo de
Piruvato(30)
FORMAS NAtildeO CLASSIFICAacuteVEIS
Para aleacutem das classificaccedilotildees referidas existem ainda as formas natildeo classificaacuteveis
que ocorrem em famiacutelias com diferentes alelos mutantes que se comportam como
heterozigotos(30)
MEacuteTODOS DE DIAGNOacuteSTICO
ANAacuteLISE BIOQUIacuteMICA2 30)
1 Anaacutelise de aminoaacutecidos
Anaacutelise qualitativa dos AACR no plasma
Anaacutelise quantitativa de valina isoleucina leucina e aloisoleucina por
o Cromatografia de troca ioacutenica
o Cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo (HPLC)
o Electroforese de alia voltagem
Leucinose
20
2 Anaacutelise de aacutecidos orgacircnicos
0 meacutetodo de 24-dinitrofenilhidrazina (DPNH) eacute um teste simples que
produz um precipitado amarelo de dinitrofenilhidrazonas se os a-cetoaacutecidos
estiverem aumentados na urina81130)
Atraveacutes da anaacutelise dos aacutecidos orgacircnicos no plasma soro e urina por
cromatografia de gasesespectrometria de massas obteacutem-se um perfil
caracteriacutestico da doenccedila
Mesmo quando o perfil dos aminoaacutecidos e dos a-cetoaacutecidos eacute normal natildeo se pode
excluir o diagnoacutestico jaacute que na forma Intermitente somente se acumulam durante os
episoacutedios agudos
O teste DNPH pode tambeacutem ser utilizado para monitorizar os progressos relativos
agrave alimentaccedilatildeo13
A anaacutelise metaboacutelica da urina eacute menos sensiacutevel que a anaacutelise dos aa plasmaacuteticos
para o diagnoacutestico precoce visto que as alteraccedilotildees urinaacuterias podem ser miacutenimas mesmo
quando os AACR plasmaacuteticos estatildeo duas a quatro vezes acima do normaliacute5)
3 Diagnoacutestico enzimaacutetico neonatal e prenatal
Neonatal - determinaccedilatildeo da deficiecircncia na descarboxilaccedilatildeo da leucina isoleucina
e valina nos leucoacutecitos e cultivos de linfoblastos ou fibroblastos dos pacientes com
Leucinose
Prenatal - a doenccedila poderaacute ser diagnosticada durante a gravidez atraveacutes da
anaacutelise directa ao tecido ou em cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas incubados com
leucina ou com ceacutelulas do liacutequido amnioacutetico(531)
Leucinose
21
ESTUDOS MOLECULARES
1 Diagnoacutestico de portadores e prenatal
Mediante anaacutelise directa em tecidos ou cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas
e estudo molecular para diagnosticar os portadores(132430
A detecccedilatildeo eacute levada a cabo em famiacutelias em que as mutaccedilotildees satildeo conhecidas O
uso de oligonucleotides especiacuteficos permitiu evidenciar e identificas mutaccedilotildees no ADN de
pacientes com Leucinose
Nos estudos de diagnoacutestico satildeo usados os fibroblastos e os linfoblastos em
detrimento dos leucoacutecitos por serem uma populaccedilatildeo celular relativamente mais
homogeacutenea(5)
Os estudos enzimaacuteticos satildeo uacuteteis para confirmar o diagnoacutestico para melhor
delineaccedilatildeo do grupo enzimaacutetico e satildeo combinados com a anaacutelise molecular para
determinar relaccedilotildees fenoacutetipo e genoacutetipo(13)
A ressonacircncia magneacutetica eacute um meacutetodo natildeo invasivo com grande utilidade no
seguimento cliacutenico para avaliar a efectividade terapecircutica(5)
O diagnoacutestico definitivo requer a demonstraccedilatildeo de deficiecircncia enzimaacutetica para
permitir uma futura diagnose prenatal813) A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica especialmente
em comunidades de maior risco pode ajudar na diagnose inicial e nos resultados
obtidos(32)
Contudo a investigaccedilatildeo da oxidaccedilatildeo total de leucina usando isoacutetopos estaacuteveis e o
13C02 no Breath test permite um diagnoacutestico de confianccedila definindo a actividade da
BCKD com a possibilidade de avaliar a resposta agrave tiamina5
Leucinose
22
_ _ _ _ _ TRATAMENTO
A heterogeneidade cliacutenica e bioquiacutemica desta patologia determinam estrateacutegias e
meacutetodos de tratamento muito diferenciados4 Contudo existem dois aspectos
importantes a considerar no tratamento(5)
- terapia nas crises agudas
- manuseamento a longo prazo
O tratamento da Leucinose tanto na fase aguda como a longo prazo tem como
objectivos14
A LIMITACcedilAtildeO OU SUSPENSAtildeO DO APORTE EXOacuteGENO DE PROTEIacuteNAS PROVENIENTES DOS
ALIMENTOS
A interrupccedilatildeo da ingestatildeo proteica eacute o primeiro passo no sentido de remoccedilatildeo dos
metabolitos toacutexicos3 O aporte proteico depende da velocidade de crescimento da crianccedila
(ou seja siacutentese proteica) e natildeo o inverso(14)
A DIMINUICcedilAtildeO DO CATABOLISMO PROTEICO
A experiecircncia sugere que a diminuiccedilatildeo do catabolismo e a promoccedilatildeo do
anabolismo satildeo dois importantes factores na gestatildeo do tratamento
A glicose eacute a principal fonte de energia mas durante o jejum as reservas de
glicogeacutenio para a produccedilatildeo de glicose estatildeo limitadas sendo necessaacuterio mobilizar fontes
alternativas (aacutecidos gordos livres cetonas e precursores gluconeogeacutenicos) Dando um
fornecimento adequado de glicose a mobilizaccedilatildeo de fontes alternativas estaacute tambeacutem
reduzido
Um aporte contiacutenuo de hidratos de carbono superior agrave produccedilatildeo hepaacutetica de
glicose normal para a idade deve permitir a diminuiccedilatildeo do catabolismo proteico33
Leucinose
23
A ESTIMULACcedilAtildeO DA SIacuteNTESE PROTEICA
A suplementaccedilatildeo em aa essenciais natildeo precursores serve natildeo apenas para
evitar carecircncias especiacuteficas mas tambeacutem para aumentar a siacutentese proteica promovendo
o anabolismo Deste modo os aa acumulados satildeo usados na siacutentese proteica reduzindo
os niacuteveis dos fluiacutedos extracelulares(34)
A) FASE AGUDA
Havendo suspeita de Leucinose e enquanto se espera a confirmaccedilatildeo atraveacutes do
aminograma (sangue e urina) eacute necessaacuterio iniciar rapidamente uma alimentaccedilatildeo
hipercaloacuterica e isenta de AACR(24)
Existem dois aspectos na gestatildeo da crise metaboacutelica aguda
- remover rapidamente os metabolites toacutexicos
- minimizar o estado cataboacutelico eou promover o anabolismo
Uma marcada acumulaccedilatildeo de AACR e seus cetoaacutecidos leva a uma deterioraccedilatildeo
grave das funccedilotildees cerebrais A recuperaccedilatildeo cliacutenica natildeo eacute possiacutevel ateacute que se reverta o
catabolismo(5) Raramente uma crianccedila sobrevive senatildeo for tratada de forma eficaz na
fase inicial da doenccedila11 Cria-se uma situaccedilatildeo ameaccediladora de vida sendo imperativo um
tratamento agressivo(5)
Para evitar o catabolismo eacute necessaacuterio reintroduzir logo que possiacutevel um aporte
caloacuterico e proteico suficiente e prevenir a carecircncia de Val e lle(14) Quando o aporte caloacuterico
eacute insuficiente desencadeia-se catabolismo endoacutegeno que faz com que se produzam mais
metabolites toacutexicos Eacute indispensaacutevel travar este processo administrando precocemente
calorias necessaacuterias para facilitar o anabolismo que favoreceraacute a depuraccedilatildeo endoacutegena5
Eacute habitual que na forma claacutessica com a supressatildeo dos trecircs AACR da dieta se consiga
baixar os niacuteveis de Ile e Vai para valores normais A Leu por sua vez tambeacutem diminui
Leucinose
24
mas para valores acima dos considerados normais e mais tardiamente125 O controlo
intensivo dos valores dos AACR no iniacutecio desta doenccedila eacute fundamental sendo que a Leu
He e Vai devem manter-se dentro de paracircmetros que evitem catabolismo proteico
endoacutegeno uma vez que se um deles diminui para valores inferiores ao limite miacutenimo o
catabolismo protaacuteco leva ao aumento dos outros dois(11
Estes doentes tecircm anorexia e dificuldades alimentares muito frequentes
necessitando em certos casos de alimentaccedilatildeo enteacuterica contiacutenua ou mesmo
gastrostomia(4)
O anabolismo tem um papel importante na desintoxicaccedilatildeo dos pacientes e pode
ser estimulado com administraccedilatildeo enteacuterica contiacutenua de suplementos energeacuteticos uma
formula isenta de AACR e re-introduccedilatildeo atempada de Val e lle(35) Vaacuterios autores referem
a incapacidade de algumas crianccedilas se alimentarem por via oral ou sonda nasogaacutestrica
Nestes casos o uso de nutriccedilatildeo parenteacuterica parece ser um meio efectivo para atenuar o
desequiliacutebrio metaboacutelico e prevenir o uso de procedimentos de remoccedilatildeo extra-renaisiacute36)
Isto pode ser conseguido pelo fornecimento intravenoso de misturas de aminoaacutecidos
isentas de AACR combinadas com glicose liacutepidos electroacutelitos e vitaminas proporcionando
uma nutriccedilatildeo equilibrada5
No entanto nos casos de descompensaccedilatildeo severa ou agravamento dos estados
cliacutenico e metaboacutelico a combinaccedilatildeo da nutriccedilatildeo parenteacuterica total com as teacutecnicas de
remoccedilatildeo de toacutexicos poderaacute tornar o tratamento mais eficaz(5)
A1 ) TRATAMENTO DIETEacuteTICO
Se existem muitas patologias em que o suporte nutricional eacute importante esta eacute
sem duacutevida uma delas5132033 Os pacientes com Leucinose tecircm uma dieta especial
apropriada agrave sua patologia que lhes vai providenciar nutrientes e energia suficientes
Leucinose
25
evitando a acumulaccedilatildeo de produtos toacutexicos e permitindo um crescimento e
desenvolvimento normais
O tratamento da Leucinose consiste basicamente em realizar uma dieta pobre em
AACR Exclui-se da dieta todos os alimentos ricos em proteiacutenas (como carnes de
qualquer espeacutecie leite e derivados ovos leguminosas determinados cereais) e alimentos
industrializados de composiccedilatildeo desconhecida ou com ingredientes natildeo permitidos
A terapia dieteacutetica foi usada pela primeira vez na Inglaterra A gelatina foi escolhida
como fonte de AACRs devido ao seu conteuacutedo relativamente baixo (Leu36 lie 16
Val28) e foi dada com um suplemento de caseiacutena hidrolizada da qual a maioria dos
AACRs haviam sido removidos(5)
Nos Estados Unidos Snydemnan e os seus colaboradores desenvolveram uma
foacutermula sinteacutetica na qual a necessidade em proteiacutena foi fornecida na forma de uma mistura
de aa individuais baseada na composiccedilatildeo em aa do leite materno isenta de AACRs
Para providenciar os restantes nutrientes foram usados hidratos de carbono gordura e
uma mistura de minerais e vitaminas Esta dieta possibilitou ajustar a ingestatildeo de cada
AACR segundo os niacuteveis plasmaacuteticos de cada indiviacuteduo Desde entatildeo e com o
desenvolvimento tecnoloacutegico tecircm sido desenvolvidas foacutermulas comerciais para a
Leucinose baseadas na foacutermula de Snydemnan (5) O uso destas foacutermulas de aa isentas
de AACR eacute ideal e reveste-se de maacutexima importacircncia para o controlo metaboacutelico da
doenccedila34
Necessidades proteicas e energeacuteticas
Segundo um estudo realizado por Snyderman et ai com crianccedilas normais
verificou-se que o aminograma plasmaacutetico respondia a alteraccedilotildees na ingestatildeo proteica
Comparando o aminograma plasmaacutetico da ingestatildeo de 3-35gKgdia com o aminograma
da baixa ingestatildeo proteica (11-15gkgdia) observou-se uma diminuiccedilatildeo dos niacuteveis
Leucinose
26
plasmaacuteticos em vaacuterios aa entre eles os AACR pelo contraacuterio grandes ingestotildees proteicas
(9gKgdia) resultavam num aumento da maioria dos aa especialmente dos AACR(37)
O aporte proteico da dieta provem de foacutermulas de aa isentas de AACR e numa
fase posterior de alimentos pobres em proteiacutenas13
Os requisitos energeacuteticos variam amplamente e podem ser superiores ao normal
para assegurar que os aa essenciais natildeo sejam degradados para providenciar energia
ou azoto para a biossiacutentese de metabolites azotados Ainda que controverso o objectivo eacute
fornecer algum azoto adicional e outros aa essenciais e natildeo-essenciais para promover
um efeito anaboacutelico de forma a poupar a proteiacutena13
A reduccedilatildeo da ingestatildeo energeacutetica abaixo das necessidades individuais resulta na
diminuiccedilatildeo da velocidade de crescimento e desequiliacutebrios metaboacutelicos
As necessidades energeacuteticas satildeo obtidas atraveacutes de alimentos foacutermulas especiais
de aa suplementadas de gordura e hidratos de carbono
Os alimentos satildeo introduzidos de acordo com as recomendaccedilotildees normais da
alimentaccedilatildeo respeitando-se a quantidade diaacuteria de AACR determinada A necessidade de
Leu eacute bem menor do que para indiviacuteduos sem a doenccedila e eacute determinada de acordo com o
peso idade e sensibilidade da crianccedila a este aminoaacutecido
Prescriccedilatildeo de micronutrientes
Se a dieta instituiacuteda for deficiente em micronutrientes deve ser suplementada com
preparaccedilotildees comerciais apropriadas
Prescriccedilatildeo de aacutegua
A concentraccedilatildeo apropriada das misturas eacute aproximadamente 07-09Kcalml e a
osmolaridade medida ou calculada deve ser inferior a 450mosmolKg para prevenir a
desidrataccedilatildeo dos doentes que poderatildeo ter uma capacidade renal de concentraccedilatildeo baixa
e natildeo tolerar formulas hiperosmolares(13)
Leucinose
27
A2) OUTROS TRATAMENTOS
Existem para aleacutem do tratamento dieteacutetico outros procedimentos para o
tratamento do estado cataboacutelico na Leucinose e promoccedilatildeo do anabolismo(5) Uma vez
que a depuraccedilatildeo renal eacute pobre e a hidrataccedilatildeo por si soacute natildeo eacute suficiente eacute necessaacuterio
recorrer agraves teacutecnicas extracorporais831)
URATAMENTO DEPURADOR EXOacuteGENO]
A fase aguda destas doenccedilas eacute uma autecircntica urgecircncia vital em que os resultados
finais dependem da eliminaccedilatildeo imediata de neurotoacutexicos acumulados438 39) O uso isolado
do tratamento nutricional proporciona normalmente uma remoccedilatildeo endoacutegena lenta da Leu
e outros AACR e respectivos CACR levando a um aumento do risco de dano
cerebral(3538) A associaccedilatildeo de outras teacutecnicas como a diaacutelise permite a remoccedilatildeo mais
raacutepida dos metabolitos toacutexicos Desta forma o recurso a teacutecnicas extracorporais eacute
praticamente constante uma vez que estes procedimentos diminuem rapidamente os
metabolitos toacutexicos(38) especialmente quando o diagnoacutestico natildeo eacute feito precocemente e a
situaccedilatildeo clinica do paciente eacute critica24 No caso de descompensaccedilatildeo severa estas
teacutecnicas tornam-se indispensaacuteveis para proteger a crianccedila de danos neuroloacutegicos
cerebrais permanentes39
1 - Diaacutelise peritoneal
Para a remoccedilatildeo de metabolitos a diaacutelise peritoneal foi usada pela primeira vez em
1969 com uma significativa progressatildeo do estado neuroloacutegico A vantagem da diaacutelise
peritoneal eacute a de ser relativamente simples de implementar(38)
As soluccedilotildees de diaacutelise recomendadas por Ogier de Baunly et ai satildeo compostas por
soro glicosado isotoacutenico (15) e bicarbonato (40meqL) 40-50mlKgh Haacute que vigiar o
Leucinose
28
aparecimento de desequiliacutebrios hidroelectroliacuteticos ou hiperglicemia Se se produz uma
hiperhidrataccedilatildeo teraacute que se adicionar mais glicose ao liquido de diaacutelise
(3g100mL=100mOsmL) A absorccedilatildeo de glicose do liacutequido de diaacutelise estima-se em 200-
400mgKgh pelo que se provoca uma hiperglicemia teraacute que se administrar insulina5
2 - Exsanguinotransfusatildeo
Natildeo elimina por completo os toacutexicos do organismo sobretudo se a duraccedilatildeo eacute curta
e o volume eacute pequeno Tem efeito transitoacuterio Por tudo isto deve associar-se a outras
medidas de promoccedilatildeo de anabolismo eou a tratamentos de depuraccedilatildeo5
3-Hemodiaacutelise
Eacute sem duacutevida a mais eficiente Sendo raacutepida e efectiva permite a introduccedilatildeo da
alimentaccedilatildeo enteacuterica precocemente No entanto precisa de equipamento especializado e
material adaptado ao receacutem-nascido Esta teacutecnica pode ser reservada para pacientes com
edema cerebral anomalias cardiovasculares ou desequiliacutebrios renais que podem afectar a
sobrevivecircncia34
4 - Hemofiltraccedilatildeo hemodiafiltraccedilatildeo
Satildeo efectivos em receacutem-nascidos com instabilidade hemodinacircmica falecircncia
multiorgacircnica e hipercatabolismo Natildeo haacute risco de hiperhidrataccedilatildeo Necessita de uma
equipa especializada(5)
A diaacutelise eacute um processo tecnicamente mais faacutecil mas menos efectivo que a
hemodiaacutelise e hemofiltraccedilatildeo36 Tecircm sido sugeridas algumas complicaccedilotildees com o uso da
diaacutelise peritoneal nos pacientes com Leucinose que incluem desidrataccedilatildeo e perda de
proteiacutenas para o dialisado
Foram comparadas as transfusotildees singulares com transfusotildees muacuteltiplas
Aparentemente as transfusotildees muacuteltiplas satildeo mais bem sucedidas visto que as singulares
Leucinose
29
registaram efeitos terapecircuticos transitoacuterios Nalguns casos a Leu aumentou rapidamente e
os pacientes morreram36
Estes procedimentos invasivos satildeo bastante efectivos na reduccedilatildeo de AACR e seus
cetoaacutecidos de niacuteveis bastante elevados (3 - 5mM) para 1mM aproximadamente Contudo
satildeo pouco efectivos a baixar para valores inferiores a 1mM(38)
Paralelamente a estes processos satildeo necessaacuterios alguns cuidados tais como(4)
- hidrataccedilatildeo conveniente (soros intravenosos)
- restabelecimento do equiliacutebrb bioloacutegico
- utilizaccedilatildeo de cofactores apropriados
- prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo
Uma nutriccedilatildeo adequada eacute indispensaacutevel para o ecircxito das medidas de depuraccedilatildeo
exoacutegena(38) A maioria dos artigos publicados sugere o uso das teacutecnicas extracorporais
combinadas com ingestatildeo caloacuterica adequada(35)
Apesar de nalguns casos ser sugerido que apenas com tratamento nutricional
tenham obtido bons resultados173438 alguns autores satildeo da opiniatildeo que as teacutecnicas
extracorporais deveriam ser usadas apenas em casos seleccionados ou seja quando o
diagnoacutestico tivesse sido feito apoacutes 8-10 dias de vida e houvesse perigo de vida(17) Isto
porque estas teacutecnicas contecircm riscos - infecccedilatildeo aumento de catabolismo17 e obstruccedilatildeo
intestinal8 - e tambeacutem porque o seu sucesso depende da experiecircncia de quem as utiliza
Satildeo teacutecnicas que natildeo podem ser usadas durante muito tempo17
Nas crianccedilas em que a diagnose eacute feita nos primeiros 3 dias de vida antes de
desenvolver uma crise metaboacutelica severa a terapia nutricional agressiva pode eliminar a
necessidade de procedimentos invasivos38 Na praacutetica geralmente eacute necessaacuteria a
alimentaccedilatildeo enteral contiacutenua ou a nutriccedilatildeo parenteacuterica seja em monoterapia (nos casos
Leucinose
30
de descompensaccedilatildeo metaboacutelica moderada) seja em simultacircneo com a depuraccedilatildeo extrashy
renal nos casos de descompensaccedilatildeo severa(5)
[TERAPIA COM TIAMINA]
Em estudos realizados com crianccedilas verificou-se uma resposta agrave terapecircutica com
tiamina com reduccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica e urinaacuteria de AACR e CACR
respectivamente11
Doses farmacoloacutegicas de tiamina - 10-1000mgd - em conjunto com a restriccedilatildeo da
ingestatildeo proteica pode ser efectivo na prevenccedilatildeo de episoacutedios de cetoacidose nos
pacientes com Leucinose sensiacutevel agrave tiamina(5) O uso de tiamina num miacutenimo de 3
semanas poderaacute melhorar a toleracircncia nalguns pacientes13 Poreacutem eacute pouco provaacutevel
que grandes doses orais de tiamina sejam absorvidas Para conseguir os efeitos
desejados eacute necessaacuteria uma administraccedilatildeo parenteacuterica(11)
Como proposta para explicar a resposta agrave tiamina pode-se apresentar o seguinte
argumento aumentando a ingestatildeo de tiamina a concentraccedilatildeo de tiamina pirofosfato
intracelular aumenta e satura os locais de ligaccedilatildeo da componente descarboxilase (E-ia) do
complexo BCKD O complexo eacute submetido a uma alteraccedilatildeo na conformaccedilatildeo ficando mais
resistente agrave degradaccedilatildeo bioloacutegica e aumenta a sua actividade actual prolongando a semi-
vida bioloacutegica Assumindo que os pacientes tecircm um mecanismo normal para absorccedilatildeo de
tiamina e conversatildeo em tiamina pirofosfato as diferenccedilas na resposta cliacutenica reflecte a
capacidade da tiamina pirofosfato se ligar e estabilizar o complexo(2940)
Segundo Fernhoff et ai apoacutes a diagnose de Leucinose todas as crianccedilas devem
iniciar a tiamina (10-20mgKgdia) aliada a uma dieta restrita em AACR A resposta
bioquiacutemica ocorre agraves 3-4 semanas apoacutes o inicio da terapecircutica40
Leucinose
31
[INSULINA]
A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a
insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas
Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea
pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi
posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh
associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com
insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste
tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)
[ALANINA]
A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo
dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)
Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas
Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades
energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)
URANSPLANTE]
O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa
esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de
alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico
precoceiacute24)
B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO
Leucinose
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56
O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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9
O defeito enzimaacutetico resulta num marcado aumento de cetoaacutecidos no plasma
urina e liquido cerebrospinal1319) Devido agrave reversibilidade da transaminaccedilatildeo os AACR
tambeacutem se acumulam e originam concentraccedilotildees anormais no plasma e urina(1119)
Tabela 1 CONCENTRACcedilAtildeO DE AACR NO PLASMA DE LEUCINOSE NAtildeO TRATADA
Aminoaacutecido Concentraccedilatildeo (jimolL)
Valina 500-1800
Isoleuaacutena 200-1300
Leucina 500-5000
Aloisoleucina Traccedilo-300
Adaptado de Nyhan WL Ozand PT editors Atlas of Metabolic Diseases London Chapman amp Hall 1999 p142
Eacute caracteriacutestica da Leucinose a marcada elevaccedilatildeo de Leu quando comparada com
os outros dois aa daiacute que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu seja um criteacuterio importante
para a monitorizaccedilatildeo durante o tratamento A explicaccedilatildeo estaacute no metabolismo dos
cetoaacutecidos
S Cetoaacutecido da valina (aacutecido a-cetoisovaleacuterico) converte-se principalmente no
hidroxi derivado excretando-se como tal
S Cetoaacutecido da isoleucina ( aacutecido a-ceto-p-metjlvaleacuterico) sofre uma seacuterie de
passos metaboacutelicos dando origem agrave aloisoleucina produto que se encontra elevado nesta
doenccedila
S Cetoaacutecido da leucina (aacutecido a-cetoisocaproico) por transaminaccedilatildeo volta a
formar Leu porque a transaminaccedilatildeo realiza-se nos dois sentidos tanto para formar
cetoaacutecidos do aa como o inverso(101920) A Val e He estimulam a transaminaccedilatildeo de oc-
cetoisocaproato em ceacutelulas pancreaacuteticas e inibem o efeito libertador de insulina dos
cetoaacutecidos Isso explica a normal ausecircncia de a hipoglicemia na Leucinose(5)
Leucinose
10
Os a-cetoaacutecidos da Leu e lie estatildeo normalmente em maiores quantidades que os
hidroxiaacutecidos correspondentes1119 Em contraste o aacutecido 2-hidroxivaleacuterico estaacute
normalmente presente em concentraccedilatildeo mais elevada que o seu a-cetoaacutecido(19)
A tautomerizaccedilatildeo da He resulta na formaccedilatildeo de aloisoleucina(13) Eacute um marcador de
diagnostic tanto da forma claacutessica como das formas variantes212223gt Poreacutem mesmo
com valores de Leu elevados a Leucinose poderaacute natildeo ser detectada ateacute ao sexto dia de
vida(5)
Apesar das concentraccedilotildees demasiado baixas a aloisoleucina eacute um constituinte
normal do plasma humano(23) Este produto de acumulaccedilatildeo da He foi inicialmente
confundido com a metionina surgindo alguma confusatildeo no tratamento2122) A
aloisoleucina natildeo eacute usada na siacutentese proteica eacute invariavelmente encontrada no sangue
devido agrave excreccedilatildeo renal ser bastante lenta(1321) Geralmente os valores aumentados de
aloisoleucina persistem mesmo quando as concentraccedilotildees de isoleucina satildeo baixos(23)
Segundo um estudo realizado(23) a presenccedila de aloisoleucina sendo caracteriacutestica
da Leucinose nunca foi valorizada em termos quantitativos No mesmo estudo(23) indiciam
como valor referecircncia 5pmolL para a detecccedilatildeo de Leucinose
Administraccedilatildeo individual de AACR a pacientes com Leucinose revelou que a Leu
aumentada estava associada ao aparecimento de sintomas neuroloacutegicos enquanto que o
aumento de lie soacute intensificava o odor caracteriacutestico a caramelo da urina(524) Este odor
doce proveacutem do composto 45-dimetil-3-hidroxi-2[5H]-furanona tambeacutem designado por
sotolona(25) A Vai natildeo tem normalmente qualquer efeito cliacutenico evidente(524)
Entre os vaacuterios metabolites o par Leuaacutecido a-Cetoisccaproico eacute aparentemente o
mais toacutexico(13) Colocou-se a possibilidade do a-Cetoisocaproico ser mais toacutexico para o
SNC que a Leu sugerindo a necessidade de ser aperfeiccediloada a monitorizaccedilatildeo dos a-
cetoaacutecidos relativamente aos aminoaacutecidosiacute10)
Leucinose
11
GENEacuteTICA
A Leucinose eacute um distuacuterbio monogeacutenico com padratildeo de heranccedila autossoacutemica
recessiva11) Estima-se que a frequecircncia mundial seja de 1185000 (indui as vaacuterias formas
de Leucinose) embora entre populaccedilotildees consanguiacuteneas seja mais comum tal como na
comunidade dos Menonistas da Penilsilvacircnia onde a incidecircncia eacute de 1760(9)
A forma claacutessica da Leucinose estaacute em todo o mundo em todos os grupos
eacutetnicos(5) e distribuiacuteda igualmente entre os sexos(26) Cerca de 75 dos afectados sofrem
da forma claacutessica(13)
A identificaccedilatildeo da Leucinose eacute importante para o aconselhamento geneacutetico e para
tornar possiacutevel o diagnoacutestico preacute-natal numa futura gravidez(524)
Alguns dados gerais da histoacuteria da famiacutelia podem ajudar a identificar a crianccedila
portadora Leucinose de manifestaccedilatildeo aguda A ocorrecircncia num irmatildeo ou irmatilde
previamente afectado por um quadro cliacutenico semelhante deve ser considerada um factor
de risco tal como a existecircncia de consanguinidade entre os pais do paciente3
ESTRUTURA E FUNCcedilAtildeO DO COMPLEXO ENZIMAacuteTICO DESIDROGENASE DOS CETOAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
A BCKD eacute uma heteroproteiacutena complexa localizada na superfiacutecie interior da
membrana interna da mitococircndria que compromete os a-cetoaacutecidos no seu
percurso cataboacutelico(1327) Mutaccedilotildees nucleares herdadas nos humanos diminuem a
actividade deste complexo que resulta na Leucinose(27) O progresso na
compreensatildeo das consequecircncias bioquiacutemicas das mutaccedilotildees da Leucinose tem
sido lento devido agrave sua complexidade e pouca abundacircncia do complexo
enzimaacutetico nos tecidos (5)
Leucinose
12
A actividade enzimaacutetica tem sido medida em(11)
fiacutegado
rins
leucoacutecitos
cultivos celulares do fluido amnioacutetico e vilosidades corioacutenicas
Esta actividade natildeo estaacute uniformemente distribuiacuteda entre os vaacuterios oacutergatildeos e
tecidosiacute19)
O complexo BCKD nos mamiacuteferos tem 3 componentes cataliacuteticos (58111328)
- E ou componente descaibQXilase
O componente Ei tem 2 subunidades diferentes - Eia e Eip Possui o local
activo que liga a Pirofosfato de tiamina que eacute usada como coenzima(8)
Eg ou componente aciltransferase
O componente E2 forma o centro deste complexo tem 3 domiacutenios
distintos275
x O terminal N transporta um resiacuteduo lipoil-lisina na posiccedilatildeo 44
x O domiacutenio central E1 E3 liga-se tanto ao E1 como ao E3
x O terminal C forma uma estrutura cuacutebica sendo o local activo na
interface entre 2 subunidades adjacentes
Os 3 domiacutenios estatildeo ligados por regiotildees charneira flexiacuteveis que satildeo
sensiacuteveis agrave digestatildeo da protease
E3 ou componente desidrogenase
O componente E3 eacute partilhado pela Piruvato desidrogenase e a-
cetoglutarato desidrogenase(25)
Leucinose
13
E uma flavoproteiacutena com estrutura homodimeacuterica que aceita a metade lipoi
para a forma oxidada com NAD+ como receptor de electrotildees Eacute tambeacutem usada
nos complexos Piruvato e a-cetoglutarato desidrogenase
Em adiccedilatildeo aos componentes cataliacuteticos existem duas subunidades
reguladoras da actividade do complexo atraveacutes de um mecanismo reversiacutevel de
fosforilaccedilatildeodesfosforilaccedilatildeo a quinase - que inactiva o complexo - e a fosfatase - que faz
o contraacuterio(25)
Resumindo pelo menos seis proteiacutenas estatildeo envolvidas Eiltx EiP E2 E3 quinase
e fosfatase(29)
A heterogeneidade geneacutetica na Leucinose foi pela primeira vez sugerida pelos
estudos de Lyons et ai que podem agora ser explicados por mutaccedilotildees em diferentes
loci(25) Os genes para Eia EiP E2 e E3 foram isolados e localizados nos cromossomas
humanos(9) (Tabela 2)
Tabela 2 LOCALIZACcedilAtildeO DOS VAacuteRIOS COMPONENTES NOS CROMOSSOMAS
Componente Localizaccedilatildeo
Eia 19ql31-ql32
Eip 6p21-p22
E2 lp31 Es 7q31-q32
Adaptado de Peinemann F Danner DJ Maple Syrup Urine Disease 1954
to 1993 J Inher Metab Dis 1994 173-15
As mutaccedilotildees em qualquer um destes loci podem produzir o fenoacutetipo da
Leucinose(13)
Leucinose
14
A forma de Leucinose que afecta a populaccedilatildeo Menonista eacute devida a uma
substituiccedilatildeo da Asn porTyr-393 no gene Eia Esta mutaccedilatildeo impede a associaccedilatildeo normal
das subunidades Eia e EiP(5)
Tecircm sido feilas tentativas para relacionar fenoacutetipos cliacutenicos com mutaccedilotildees em
subunidades especiacuteficas(925)
Pacientes com Leucinose claacutessica
-diamstecircm mutaccedilotildees que afectem a E-iot E-iP ou E2
Pacientes que tecircm Leucinose Intermeacutedia
bull-tecircm mutaccedilotildees que afectem as subunidades E-ia e E-iP
Pacientes com deficiecircncia agrave resposta agrave tiamina e intermitente
-foram encontradas mutaccedilotildees na subunidade E2
Pacientes com deficiecircncia na E3
-raquo eacute causada por mutaccedilotildees no gene E3
Foi observado mais do que um fenoacutetipo cliacutenico em cada locus afectado Tal eacute
esperado porque diferentes mutaccedilotildees na mesma subunidade podem apresentar
diferenccedilas na estabilidade e na funccedilatildeo do polipeptiacutedeo levando aos vaacuterios graus de
manifestaccedilotildees cliacutenicas5
SINTOMAS
Os bebeacutes com Leucinose satildeo aparentemente normais apoacutes nascimento mas
geralmente permanecem assintomaacuteticos apenas durante alguns dias(611)
Os sintomas poderatildeo ter iniacutecio agraves primeiras horas ou mais tardiamente agraves
primeiras semanas de vida (Leucinose Claacutessica) Outras vezes podem ser adiados por
meses ateacute que um evento desencadeie o catabolismo(3)
Leucinose
15
Os sintomas iniciais incluem recusa alimentar voacutemitos letargia e agraves vezes
hipotonia marcada Parecem traduzir o que seria correspondente agrave irritabilidade das fases
iniciais de uma Encefalopatia aguda e agrave aversatildeo a algum componente da dieta que fosse
precursor de substacircncias toacutexicas Apesar das medidas terapecircuticas gerais a evoluccedilatildeo
destes sintomas costuma prosseguir para crises convulsivas perturbaccedilotildees ventilatoacuterias
coma e eventualmente morte(3)
Sobre estes sintomas gerais de Encefalopatia aguda podem-se sobrepor sinais
natildeo neuroloacutegicos que auxiliam na suspaacuteta de um erro inato do metabolismo de
manifestaccedilatildeo aguda(3) Concomitante com o iniacutecio dos sintomas os pacientes emitem um
odor intenso anormal a caramelo O cheiro pode-se encontrar no cabelo suor cerume e
urina(13)
_ _ _ CLASSIFICACcedilAtildeO
A variaccedilatildeo na idade de iniacutecio e na severidade tanto reflecte a existecircncia de
heterogeneidade aleacutelica nas mutaccedilotildees como pode ser consequecircncia da histoacuteria alimentar
do indiviacuteduo(3)
Esta doenccedila tem variantes de apresentaccedilatildeo Baseado no modo de apresentaccedilatildeo
cliacutenica e nas respostas bioquiacutemicas agrave administraccedilatildeo de tiamina os pacientes com
Leucinose podem ser divididos em cinco fenoacutetipos cliacutenicos e bioquiacutemicos(30)
- Claacutessico
- Intermeacutedia
- Intermitente
- Sensiacutevel agrave tiamina
- Deficiecircncia de E3
Leucinose
16
A caracterizaccedilatildeo dos casos variantes eacute por vezes difiacutecil devido agrave falta de criteacuterios
uniformes
LEUCINOSE CLAacuteSSICA
A Leucinose com iniacutecio neonatal eacute considerada uma forma claacutessica Representa a
forma mais comum e lambem a mais severa desta patologia(5)
Os receacutem nascidos aparentemente normais aquando o nascimento desenvolvem
sintomas normalmente entre o 4o e o 7o dia de vida (31) O aleitamento materno pode
retardar os primeiros sintomas para a segunda semana de vida(5) Letargia e diminuiccedilatildeo
da succcedilatildeo combinada com o baixo interesse na alimentaccedilatildeo satildeo os primeiros sinais Satildeo
seguidos de perda de peso e progressivos sinais neuroloacutegicos com alternacircncia de
hipertoniahipotonia Cetose e odor a accediluacutecar queimado satildeo evidentes neste periacuteodo
Nalguns casos eacute descrita a hipoglicemia mas natildeo eacute uma caracteriacutestica proeminente
Ataques seguidos de coma que poderaacute levar agrave morte se a patologia natildeo for tratada(11
A maioria dos pacientes natildeo tratados morre nos primeiros meses de vida das
crises metaboacutelicas recorrentes e por deterioraccedilatildeo neuroloacutegica precipitadas muitas vezes
por infecccedilatildeo ou outros stresss tais como a vacinaccedilatildeo ou cirurgia Os pacientes
sobreviventes sofrem de sequelas neuroloacutegicas incluindo atraso psicomotor posturas
distoacutenicas e convulsotildees31Mesmo com tratamento alguns pacientes morrem com edema
cerebral incontrolaacutevelp4)
A actividade do complexo BCKD nos linfoblastos ou fibroblastos da pele eacute
geralmente inferior a 2 do normal(520)
Os valores de AACR (principalmente de Leu) estatildeo aumentados no sangue fluiacutedo
cerebrospinal e urina Na Leucinose claacutessica 50 ou mais dos cetoaacutecidos de cadeia
ramificada (CACR) derivam da Leu(30)
Leucinose
17
Os 10-12 primeiros dias de vida consideram-se determinantes para estabelecer o
diagnostico da forma claacutessica Em idades posteriores os diagnoacutesticos tardios
acompanham-se de transtornos neuroloacutegicos irreversiacuteveis e mortalidade elevada24
LEUCINOSE INTERMEacuteDIA
Pode surgir a partir do periacuteodo de lactaccedilatildeo ateacute agrave infacircncia(30) Os pacientes com a
forma Intermeacutedia apresentam valores elevados e persistentes de AACR e episoacutedios de
cetoacidose mas natildeo apresentam sintomatologia severa no periacuteodo neonatal(24) A
actividade enzimaacutetica residual eacute normalmente superior agrave da forma claacutessica 3 - 30 do
normal(5)
O aumento de AACR e CACR no sangue e urina durante episoacutedios agudos pode
ser tatildeo prenunciado quanto o verificado na forma claacutessica(8) Os valores de leucina podem
situar-se no intervalo de 50-1000|umolL(4)
Os sintomas satildeo o baixo crescimento atraso no desenvolvimento psicomotor e
convulsotildees A encefalopatia eacute rara(30)
LEUCINOSE INTERMITENTE
Em 1961 Morris e colegas descreveram o primeiro paciente ( menina com 24
meses) com fenoacutetipo do tipo Intermitente Nesta paciente foram descritos episoacutedios
perioacutedicos de ataxia letargia e semi-coma apoacutes uma otite aos 16 meses O odor
caracteriacutestico verificou-se durante um destes episoacutedios e os valores aumentados de
AACR e CACR confirmaram o diagnoacutestico(5) Nesta forma de Leucinose ele pode ser difiacutecil
se as investigaccedilotildees adequadas natildeo forem executadas durante a fase aguda A
diagnoacutestico correcto eacute importante para um tratamento apropriado de forma a poder
prevenir posteriores episoacutedios8
Leucinose
18
A actividade do complexo BCKD varia entre os 5 e os 20 do normal(5)
Pacientes com a forma Intermitente mostram inicialmente um desenvolvimento
praticamente normal com crescimento e Ql normais Contudo estatildeo em risco de
descompensaccedilatildeo metaboacutelica aguda durante situaccedilotildees de stress como por exemplo
febres ou infecccedilotildees eou ingestatildeo excessiva de proteiacutena Enquanto assintomaacuteticos os
seus valores bioquiacutemicos satildeo normais Esta forma de Leucinose eacute caracterizada por
crises de ataxiacetoacidose(5) Episoacutedios de alteraccedilatildeo do comportamento podem progredir
para ataques e pasmos ou coma Alguns doentes morreram durante estes episoacutedios(5)
O prognoacutestico eacute bom apesar da descompensaccedilatildeo poder surgir em qualquer idade
e em situaccedilotildees inesperadas Os sintomas iniciais geralmente aparecem entre os 5 meses
e os 2 anos de idade em associaccedilatildeo com infecccedilotildees(8)
LEUCINOSE SENSIacuteVEL Agrave TIAMINA
Outra variante pode ser distinguida pelo facto de anomalias bioquiacutemicas serem
corrigidas pela administraccedilatildeo de elevadas doses de tiamina ou seja o aumento de AACR
normaliza com doses farmacoloacutegicas de tiamina mantendo uma ingestatildeo normal de
proteiacutenas(11)
A falta de criteacuterios uniformes nos processos terapecircuticos torna difiacutecil estabelecer o
grau de dependecircncia da tiamina Na generalidade estes pacientes natildeo tecircm a doenccedila
aguda neonatal e os sinais cliacutenicos satildeo semelhantes aos da Leucinose Intermedial5 Os
pacientes que respondem agrave tiamina satildeo heterogeacuteneos Tem sido administrada uma dose
entre os 10-1000mgdia de tiamina com sucesso limitado Nenhum paciente foi tratado
apenas com tiamina todos os pacientes tecircm sido tratados com terapia combinada
restriccedilatildeo alimentar de AACR e administraccedilatildeo de tiamina(5)
Leucinose
19
DEFICIEcircNCIA DE Eg
Eacute uma deficiecircncia rara O fenoacutetipo clinico eacute semelhante ao da Leucinose
Intermeacutedia mas eacute acompanhada por uma severa acidose laacutectica Os AACR estatildeo
comparativamente agrave forma claacutessica moderadamente aumentados(5)
O componente E3 de BCKD eacute comum para outros complexos como a Piruvato
desidrogenase e a a-cetoglutarato desidrogenase Por isso nestes pacientes tambeacutem
estatildeo aumentados o Lactato o Piruvato o a-cetoglutarato o a-hidroisovalerato e o a-
hidroxiglutarato Geralmente estaacute presente hiperalanineacutemia devido agrave acumulaccedilatildeo de
Piruvato(30)
FORMAS NAtildeO CLASSIFICAacuteVEIS
Para aleacutem das classificaccedilotildees referidas existem ainda as formas natildeo classificaacuteveis
que ocorrem em famiacutelias com diferentes alelos mutantes que se comportam como
heterozigotos(30)
MEacuteTODOS DE DIAGNOacuteSTICO
ANAacuteLISE BIOQUIacuteMICA2 30)
1 Anaacutelise de aminoaacutecidos
Anaacutelise qualitativa dos AACR no plasma
Anaacutelise quantitativa de valina isoleucina leucina e aloisoleucina por
o Cromatografia de troca ioacutenica
o Cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo (HPLC)
o Electroforese de alia voltagem
Leucinose
20
2 Anaacutelise de aacutecidos orgacircnicos
0 meacutetodo de 24-dinitrofenilhidrazina (DPNH) eacute um teste simples que
produz um precipitado amarelo de dinitrofenilhidrazonas se os a-cetoaacutecidos
estiverem aumentados na urina81130)
Atraveacutes da anaacutelise dos aacutecidos orgacircnicos no plasma soro e urina por
cromatografia de gasesespectrometria de massas obteacutem-se um perfil
caracteriacutestico da doenccedila
Mesmo quando o perfil dos aminoaacutecidos e dos a-cetoaacutecidos eacute normal natildeo se pode
excluir o diagnoacutestico jaacute que na forma Intermitente somente se acumulam durante os
episoacutedios agudos
O teste DNPH pode tambeacutem ser utilizado para monitorizar os progressos relativos
agrave alimentaccedilatildeo13
A anaacutelise metaboacutelica da urina eacute menos sensiacutevel que a anaacutelise dos aa plasmaacuteticos
para o diagnoacutestico precoce visto que as alteraccedilotildees urinaacuterias podem ser miacutenimas mesmo
quando os AACR plasmaacuteticos estatildeo duas a quatro vezes acima do normaliacute5)
3 Diagnoacutestico enzimaacutetico neonatal e prenatal
Neonatal - determinaccedilatildeo da deficiecircncia na descarboxilaccedilatildeo da leucina isoleucina
e valina nos leucoacutecitos e cultivos de linfoblastos ou fibroblastos dos pacientes com
Leucinose
Prenatal - a doenccedila poderaacute ser diagnosticada durante a gravidez atraveacutes da
anaacutelise directa ao tecido ou em cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas incubados com
leucina ou com ceacutelulas do liacutequido amnioacutetico(531)
Leucinose
21
ESTUDOS MOLECULARES
1 Diagnoacutestico de portadores e prenatal
Mediante anaacutelise directa em tecidos ou cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas
e estudo molecular para diagnosticar os portadores(132430
A detecccedilatildeo eacute levada a cabo em famiacutelias em que as mutaccedilotildees satildeo conhecidas O
uso de oligonucleotides especiacuteficos permitiu evidenciar e identificas mutaccedilotildees no ADN de
pacientes com Leucinose
Nos estudos de diagnoacutestico satildeo usados os fibroblastos e os linfoblastos em
detrimento dos leucoacutecitos por serem uma populaccedilatildeo celular relativamente mais
homogeacutenea(5)
Os estudos enzimaacuteticos satildeo uacuteteis para confirmar o diagnoacutestico para melhor
delineaccedilatildeo do grupo enzimaacutetico e satildeo combinados com a anaacutelise molecular para
determinar relaccedilotildees fenoacutetipo e genoacutetipo(13)
A ressonacircncia magneacutetica eacute um meacutetodo natildeo invasivo com grande utilidade no
seguimento cliacutenico para avaliar a efectividade terapecircutica(5)
O diagnoacutestico definitivo requer a demonstraccedilatildeo de deficiecircncia enzimaacutetica para
permitir uma futura diagnose prenatal813) A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica especialmente
em comunidades de maior risco pode ajudar na diagnose inicial e nos resultados
obtidos(32)
Contudo a investigaccedilatildeo da oxidaccedilatildeo total de leucina usando isoacutetopos estaacuteveis e o
13C02 no Breath test permite um diagnoacutestico de confianccedila definindo a actividade da
BCKD com a possibilidade de avaliar a resposta agrave tiamina5
Leucinose
22
_ _ _ _ _ TRATAMENTO
A heterogeneidade cliacutenica e bioquiacutemica desta patologia determinam estrateacutegias e
meacutetodos de tratamento muito diferenciados4 Contudo existem dois aspectos
importantes a considerar no tratamento(5)
- terapia nas crises agudas
- manuseamento a longo prazo
O tratamento da Leucinose tanto na fase aguda como a longo prazo tem como
objectivos14
A LIMITACcedilAtildeO OU SUSPENSAtildeO DO APORTE EXOacuteGENO DE PROTEIacuteNAS PROVENIENTES DOS
ALIMENTOS
A interrupccedilatildeo da ingestatildeo proteica eacute o primeiro passo no sentido de remoccedilatildeo dos
metabolitos toacutexicos3 O aporte proteico depende da velocidade de crescimento da crianccedila
(ou seja siacutentese proteica) e natildeo o inverso(14)
A DIMINUICcedilAtildeO DO CATABOLISMO PROTEICO
A experiecircncia sugere que a diminuiccedilatildeo do catabolismo e a promoccedilatildeo do
anabolismo satildeo dois importantes factores na gestatildeo do tratamento
A glicose eacute a principal fonte de energia mas durante o jejum as reservas de
glicogeacutenio para a produccedilatildeo de glicose estatildeo limitadas sendo necessaacuterio mobilizar fontes
alternativas (aacutecidos gordos livres cetonas e precursores gluconeogeacutenicos) Dando um
fornecimento adequado de glicose a mobilizaccedilatildeo de fontes alternativas estaacute tambeacutem
reduzido
Um aporte contiacutenuo de hidratos de carbono superior agrave produccedilatildeo hepaacutetica de
glicose normal para a idade deve permitir a diminuiccedilatildeo do catabolismo proteico33
Leucinose
23
A ESTIMULACcedilAtildeO DA SIacuteNTESE PROTEICA
A suplementaccedilatildeo em aa essenciais natildeo precursores serve natildeo apenas para
evitar carecircncias especiacuteficas mas tambeacutem para aumentar a siacutentese proteica promovendo
o anabolismo Deste modo os aa acumulados satildeo usados na siacutentese proteica reduzindo
os niacuteveis dos fluiacutedos extracelulares(34)
A) FASE AGUDA
Havendo suspeita de Leucinose e enquanto se espera a confirmaccedilatildeo atraveacutes do
aminograma (sangue e urina) eacute necessaacuterio iniciar rapidamente uma alimentaccedilatildeo
hipercaloacuterica e isenta de AACR(24)
Existem dois aspectos na gestatildeo da crise metaboacutelica aguda
- remover rapidamente os metabolites toacutexicos
- minimizar o estado cataboacutelico eou promover o anabolismo
Uma marcada acumulaccedilatildeo de AACR e seus cetoaacutecidos leva a uma deterioraccedilatildeo
grave das funccedilotildees cerebrais A recuperaccedilatildeo cliacutenica natildeo eacute possiacutevel ateacute que se reverta o
catabolismo(5) Raramente uma crianccedila sobrevive senatildeo for tratada de forma eficaz na
fase inicial da doenccedila11 Cria-se uma situaccedilatildeo ameaccediladora de vida sendo imperativo um
tratamento agressivo(5)
Para evitar o catabolismo eacute necessaacuterio reintroduzir logo que possiacutevel um aporte
caloacuterico e proteico suficiente e prevenir a carecircncia de Val e lle(14) Quando o aporte caloacuterico
eacute insuficiente desencadeia-se catabolismo endoacutegeno que faz com que se produzam mais
metabolites toacutexicos Eacute indispensaacutevel travar este processo administrando precocemente
calorias necessaacuterias para facilitar o anabolismo que favoreceraacute a depuraccedilatildeo endoacutegena5
Eacute habitual que na forma claacutessica com a supressatildeo dos trecircs AACR da dieta se consiga
baixar os niacuteveis de Ile e Vai para valores normais A Leu por sua vez tambeacutem diminui
Leucinose
24
mas para valores acima dos considerados normais e mais tardiamente125 O controlo
intensivo dos valores dos AACR no iniacutecio desta doenccedila eacute fundamental sendo que a Leu
He e Vai devem manter-se dentro de paracircmetros que evitem catabolismo proteico
endoacutegeno uma vez que se um deles diminui para valores inferiores ao limite miacutenimo o
catabolismo protaacuteco leva ao aumento dos outros dois(11
Estes doentes tecircm anorexia e dificuldades alimentares muito frequentes
necessitando em certos casos de alimentaccedilatildeo enteacuterica contiacutenua ou mesmo
gastrostomia(4)
O anabolismo tem um papel importante na desintoxicaccedilatildeo dos pacientes e pode
ser estimulado com administraccedilatildeo enteacuterica contiacutenua de suplementos energeacuteticos uma
formula isenta de AACR e re-introduccedilatildeo atempada de Val e lle(35) Vaacuterios autores referem
a incapacidade de algumas crianccedilas se alimentarem por via oral ou sonda nasogaacutestrica
Nestes casos o uso de nutriccedilatildeo parenteacuterica parece ser um meio efectivo para atenuar o
desequiliacutebrio metaboacutelico e prevenir o uso de procedimentos de remoccedilatildeo extra-renaisiacute36)
Isto pode ser conseguido pelo fornecimento intravenoso de misturas de aminoaacutecidos
isentas de AACR combinadas com glicose liacutepidos electroacutelitos e vitaminas proporcionando
uma nutriccedilatildeo equilibrada5
No entanto nos casos de descompensaccedilatildeo severa ou agravamento dos estados
cliacutenico e metaboacutelico a combinaccedilatildeo da nutriccedilatildeo parenteacuterica total com as teacutecnicas de
remoccedilatildeo de toacutexicos poderaacute tornar o tratamento mais eficaz(5)
A1 ) TRATAMENTO DIETEacuteTICO
Se existem muitas patologias em que o suporte nutricional eacute importante esta eacute
sem duacutevida uma delas5132033 Os pacientes com Leucinose tecircm uma dieta especial
apropriada agrave sua patologia que lhes vai providenciar nutrientes e energia suficientes
Leucinose
25
evitando a acumulaccedilatildeo de produtos toacutexicos e permitindo um crescimento e
desenvolvimento normais
O tratamento da Leucinose consiste basicamente em realizar uma dieta pobre em
AACR Exclui-se da dieta todos os alimentos ricos em proteiacutenas (como carnes de
qualquer espeacutecie leite e derivados ovos leguminosas determinados cereais) e alimentos
industrializados de composiccedilatildeo desconhecida ou com ingredientes natildeo permitidos
A terapia dieteacutetica foi usada pela primeira vez na Inglaterra A gelatina foi escolhida
como fonte de AACRs devido ao seu conteuacutedo relativamente baixo (Leu36 lie 16
Val28) e foi dada com um suplemento de caseiacutena hidrolizada da qual a maioria dos
AACRs haviam sido removidos(5)
Nos Estados Unidos Snydemnan e os seus colaboradores desenvolveram uma
foacutermula sinteacutetica na qual a necessidade em proteiacutena foi fornecida na forma de uma mistura
de aa individuais baseada na composiccedilatildeo em aa do leite materno isenta de AACRs
Para providenciar os restantes nutrientes foram usados hidratos de carbono gordura e
uma mistura de minerais e vitaminas Esta dieta possibilitou ajustar a ingestatildeo de cada
AACR segundo os niacuteveis plasmaacuteticos de cada indiviacuteduo Desde entatildeo e com o
desenvolvimento tecnoloacutegico tecircm sido desenvolvidas foacutermulas comerciais para a
Leucinose baseadas na foacutermula de Snydemnan (5) O uso destas foacutermulas de aa isentas
de AACR eacute ideal e reveste-se de maacutexima importacircncia para o controlo metaboacutelico da
doenccedila34
Necessidades proteicas e energeacuteticas
Segundo um estudo realizado por Snyderman et ai com crianccedilas normais
verificou-se que o aminograma plasmaacutetico respondia a alteraccedilotildees na ingestatildeo proteica
Comparando o aminograma plasmaacutetico da ingestatildeo de 3-35gKgdia com o aminograma
da baixa ingestatildeo proteica (11-15gkgdia) observou-se uma diminuiccedilatildeo dos niacuteveis
Leucinose
26
plasmaacuteticos em vaacuterios aa entre eles os AACR pelo contraacuterio grandes ingestotildees proteicas
(9gKgdia) resultavam num aumento da maioria dos aa especialmente dos AACR(37)
O aporte proteico da dieta provem de foacutermulas de aa isentas de AACR e numa
fase posterior de alimentos pobres em proteiacutenas13
Os requisitos energeacuteticos variam amplamente e podem ser superiores ao normal
para assegurar que os aa essenciais natildeo sejam degradados para providenciar energia
ou azoto para a biossiacutentese de metabolites azotados Ainda que controverso o objectivo eacute
fornecer algum azoto adicional e outros aa essenciais e natildeo-essenciais para promover
um efeito anaboacutelico de forma a poupar a proteiacutena13
A reduccedilatildeo da ingestatildeo energeacutetica abaixo das necessidades individuais resulta na
diminuiccedilatildeo da velocidade de crescimento e desequiliacutebrios metaboacutelicos
As necessidades energeacuteticas satildeo obtidas atraveacutes de alimentos foacutermulas especiais
de aa suplementadas de gordura e hidratos de carbono
Os alimentos satildeo introduzidos de acordo com as recomendaccedilotildees normais da
alimentaccedilatildeo respeitando-se a quantidade diaacuteria de AACR determinada A necessidade de
Leu eacute bem menor do que para indiviacuteduos sem a doenccedila e eacute determinada de acordo com o
peso idade e sensibilidade da crianccedila a este aminoaacutecido
Prescriccedilatildeo de micronutrientes
Se a dieta instituiacuteda for deficiente em micronutrientes deve ser suplementada com
preparaccedilotildees comerciais apropriadas
Prescriccedilatildeo de aacutegua
A concentraccedilatildeo apropriada das misturas eacute aproximadamente 07-09Kcalml e a
osmolaridade medida ou calculada deve ser inferior a 450mosmolKg para prevenir a
desidrataccedilatildeo dos doentes que poderatildeo ter uma capacidade renal de concentraccedilatildeo baixa
e natildeo tolerar formulas hiperosmolares(13)
Leucinose
27
A2) OUTROS TRATAMENTOS
Existem para aleacutem do tratamento dieteacutetico outros procedimentos para o
tratamento do estado cataboacutelico na Leucinose e promoccedilatildeo do anabolismo(5) Uma vez
que a depuraccedilatildeo renal eacute pobre e a hidrataccedilatildeo por si soacute natildeo eacute suficiente eacute necessaacuterio
recorrer agraves teacutecnicas extracorporais831)
URATAMENTO DEPURADOR EXOacuteGENO]
A fase aguda destas doenccedilas eacute uma autecircntica urgecircncia vital em que os resultados
finais dependem da eliminaccedilatildeo imediata de neurotoacutexicos acumulados438 39) O uso isolado
do tratamento nutricional proporciona normalmente uma remoccedilatildeo endoacutegena lenta da Leu
e outros AACR e respectivos CACR levando a um aumento do risco de dano
cerebral(3538) A associaccedilatildeo de outras teacutecnicas como a diaacutelise permite a remoccedilatildeo mais
raacutepida dos metabolitos toacutexicos Desta forma o recurso a teacutecnicas extracorporais eacute
praticamente constante uma vez que estes procedimentos diminuem rapidamente os
metabolitos toacutexicos(38) especialmente quando o diagnoacutestico natildeo eacute feito precocemente e a
situaccedilatildeo clinica do paciente eacute critica24 No caso de descompensaccedilatildeo severa estas
teacutecnicas tornam-se indispensaacuteveis para proteger a crianccedila de danos neuroloacutegicos
cerebrais permanentes39
1 - Diaacutelise peritoneal
Para a remoccedilatildeo de metabolitos a diaacutelise peritoneal foi usada pela primeira vez em
1969 com uma significativa progressatildeo do estado neuroloacutegico A vantagem da diaacutelise
peritoneal eacute a de ser relativamente simples de implementar(38)
As soluccedilotildees de diaacutelise recomendadas por Ogier de Baunly et ai satildeo compostas por
soro glicosado isotoacutenico (15) e bicarbonato (40meqL) 40-50mlKgh Haacute que vigiar o
Leucinose
28
aparecimento de desequiliacutebrios hidroelectroliacuteticos ou hiperglicemia Se se produz uma
hiperhidrataccedilatildeo teraacute que se adicionar mais glicose ao liquido de diaacutelise
(3g100mL=100mOsmL) A absorccedilatildeo de glicose do liacutequido de diaacutelise estima-se em 200-
400mgKgh pelo que se provoca uma hiperglicemia teraacute que se administrar insulina5
2 - Exsanguinotransfusatildeo
Natildeo elimina por completo os toacutexicos do organismo sobretudo se a duraccedilatildeo eacute curta
e o volume eacute pequeno Tem efeito transitoacuterio Por tudo isto deve associar-se a outras
medidas de promoccedilatildeo de anabolismo eou a tratamentos de depuraccedilatildeo5
3-Hemodiaacutelise
Eacute sem duacutevida a mais eficiente Sendo raacutepida e efectiva permite a introduccedilatildeo da
alimentaccedilatildeo enteacuterica precocemente No entanto precisa de equipamento especializado e
material adaptado ao receacutem-nascido Esta teacutecnica pode ser reservada para pacientes com
edema cerebral anomalias cardiovasculares ou desequiliacutebrios renais que podem afectar a
sobrevivecircncia34
4 - Hemofiltraccedilatildeo hemodiafiltraccedilatildeo
Satildeo efectivos em receacutem-nascidos com instabilidade hemodinacircmica falecircncia
multiorgacircnica e hipercatabolismo Natildeo haacute risco de hiperhidrataccedilatildeo Necessita de uma
equipa especializada(5)
A diaacutelise eacute um processo tecnicamente mais faacutecil mas menos efectivo que a
hemodiaacutelise e hemofiltraccedilatildeo36 Tecircm sido sugeridas algumas complicaccedilotildees com o uso da
diaacutelise peritoneal nos pacientes com Leucinose que incluem desidrataccedilatildeo e perda de
proteiacutenas para o dialisado
Foram comparadas as transfusotildees singulares com transfusotildees muacuteltiplas
Aparentemente as transfusotildees muacuteltiplas satildeo mais bem sucedidas visto que as singulares
Leucinose
29
registaram efeitos terapecircuticos transitoacuterios Nalguns casos a Leu aumentou rapidamente e
os pacientes morreram36
Estes procedimentos invasivos satildeo bastante efectivos na reduccedilatildeo de AACR e seus
cetoaacutecidos de niacuteveis bastante elevados (3 - 5mM) para 1mM aproximadamente Contudo
satildeo pouco efectivos a baixar para valores inferiores a 1mM(38)
Paralelamente a estes processos satildeo necessaacuterios alguns cuidados tais como(4)
- hidrataccedilatildeo conveniente (soros intravenosos)
- restabelecimento do equiliacutebrb bioloacutegico
- utilizaccedilatildeo de cofactores apropriados
- prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo
Uma nutriccedilatildeo adequada eacute indispensaacutevel para o ecircxito das medidas de depuraccedilatildeo
exoacutegena(38) A maioria dos artigos publicados sugere o uso das teacutecnicas extracorporais
combinadas com ingestatildeo caloacuterica adequada(35)
Apesar de nalguns casos ser sugerido que apenas com tratamento nutricional
tenham obtido bons resultados173438 alguns autores satildeo da opiniatildeo que as teacutecnicas
extracorporais deveriam ser usadas apenas em casos seleccionados ou seja quando o
diagnoacutestico tivesse sido feito apoacutes 8-10 dias de vida e houvesse perigo de vida(17) Isto
porque estas teacutecnicas contecircm riscos - infecccedilatildeo aumento de catabolismo17 e obstruccedilatildeo
intestinal8 - e tambeacutem porque o seu sucesso depende da experiecircncia de quem as utiliza
Satildeo teacutecnicas que natildeo podem ser usadas durante muito tempo17
Nas crianccedilas em que a diagnose eacute feita nos primeiros 3 dias de vida antes de
desenvolver uma crise metaboacutelica severa a terapia nutricional agressiva pode eliminar a
necessidade de procedimentos invasivos38 Na praacutetica geralmente eacute necessaacuteria a
alimentaccedilatildeo enteral contiacutenua ou a nutriccedilatildeo parenteacuterica seja em monoterapia (nos casos
Leucinose
30
de descompensaccedilatildeo metaboacutelica moderada) seja em simultacircneo com a depuraccedilatildeo extrashy
renal nos casos de descompensaccedilatildeo severa(5)
[TERAPIA COM TIAMINA]
Em estudos realizados com crianccedilas verificou-se uma resposta agrave terapecircutica com
tiamina com reduccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica e urinaacuteria de AACR e CACR
respectivamente11
Doses farmacoloacutegicas de tiamina - 10-1000mgd - em conjunto com a restriccedilatildeo da
ingestatildeo proteica pode ser efectivo na prevenccedilatildeo de episoacutedios de cetoacidose nos
pacientes com Leucinose sensiacutevel agrave tiamina(5) O uso de tiamina num miacutenimo de 3
semanas poderaacute melhorar a toleracircncia nalguns pacientes13 Poreacutem eacute pouco provaacutevel
que grandes doses orais de tiamina sejam absorvidas Para conseguir os efeitos
desejados eacute necessaacuteria uma administraccedilatildeo parenteacuterica(11)
Como proposta para explicar a resposta agrave tiamina pode-se apresentar o seguinte
argumento aumentando a ingestatildeo de tiamina a concentraccedilatildeo de tiamina pirofosfato
intracelular aumenta e satura os locais de ligaccedilatildeo da componente descarboxilase (E-ia) do
complexo BCKD O complexo eacute submetido a uma alteraccedilatildeo na conformaccedilatildeo ficando mais
resistente agrave degradaccedilatildeo bioloacutegica e aumenta a sua actividade actual prolongando a semi-
vida bioloacutegica Assumindo que os pacientes tecircm um mecanismo normal para absorccedilatildeo de
tiamina e conversatildeo em tiamina pirofosfato as diferenccedilas na resposta cliacutenica reflecte a
capacidade da tiamina pirofosfato se ligar e estabilizar o complexo(2940)
Segundo Fernhoff et ai apoacutes a diagnose de Leucinose todas as crianccedilas devem
iniciar a tiamina (10-20mgKgdia) aliada a uma dieta restrita em AACR A resposta
bioquiacutemica ocorre agraves 3-4 semanas apoacutes o inicio da terapecircutica40
Leucinose
31
[INSULINA]
A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a
insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas
Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea
pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi
posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh
associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com
insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste
tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)
[ALANINA]
A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo
dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)
Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas
Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades
energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)
URANSPLANTE]
O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa
esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de
alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico
precoceiacute24)
B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO
Leucinose
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56
O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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10
Os a-cetoaacutecidos da Leu e lie estatildeo normalmente em maiores quantidades que os
hidroxiaacutecidos correspondentes1119 Em contraste o aacutecido 2-hidroxivaleacuterico estaacute
normalmente presente em concentraccedilatildeo mais elevada que o seu a-cetoaacutecido(19)
A tautomerizaccedilatildeo da He resulta na formaccedilatildeo de aloisoleucina(13) Eacute um marcador de
diagnostic tanto da forma claacutessica como das formas variantes212223gt Poreacutem mesmo
com valores de Leu elevados a Leucinose poderaacute natildeo ser detectada ateacute ao sexto dia de
vida(5)
Apesar das concentraccedilotildees demasiado baixas a aloisoleucina eacute um constituinte
normal do plasma humano(23) Este produto de acumulaccedilatildeo da He foi inicialmente
confundido com a metionina surgindo alguma confusatildeo no tratamento2122) A
aloisoleucina natildeo eacute usada na siacutentese proteica eacute invariavelmente encontrada no sangue
devido agrave excreccedilatildeo renal ser bastante lenta(1321) Geralmente os valores aumentados de
aloisoleucina persistem mesmo quando as concentraccedilotildees de isoleucina satildeo baixos(23)
Segundo um estudo realizado(23) a presenccedila de aloisoleucina sendo caracteriacutestica
da Leucinose nunca foi valorizada em termos quantitativos No mesmo estudo(23) indiciam
como valor referecircncia 5pmolL para a detecccedilatildeo de Leucinose
Administraccedilatildeo individual de AACR a pacientes com Leucinose revelou que a Leu
aumentada estava associada ao aparecimento de sintomas neuroloacutegicos enquanto que o
aumento de lie soacute intensificava o odor caracteriacutestico a caramelo da urina(524) Este odor
doce proveacutem do composto 45-dimetil-3-hidroxi-2[5H]-furanona tambeacutem designado por
sotolona(25) A Vai natildeo tem normalmente qualquer efeito cliacutenico evidente(524)
Entre os vaacuterios metabolites o par Leuaacutecido a-Cetoisccaproico eacute aparentemente o
mais toacutexico(13) Colocou-se a possibilidade do a-Cetoisocaproico ser mais toacutexico para o
SNC que a Leu sugerindo a necessidade de ser aperfeiccediloada a monitorizaccedilatildeo dos a-
cetoaacutecidos relativamente aos aminoaacutecidosiacute10)
Leucinose
11
GENEacuteTICA
A Leucinose eacute um distuacuterbio monogeacutenico com padratildeo de heranccedila autossoacutemica
recessiva11) Estima-se que a frequecircncia mundial seja de 1185000 (indui as vaacuterias formas
de Leucinose) embora entre populaccedilotildees consanguiacuteneas seja mais comum tal como na
comunidade dos Menonistas da Penilsilvacircnia onde a incidecircncia eacute de 1760(9)
A forma claacutessica da Leucinose estaacute em todo o mundo em todos os grupos
eacutetnicos(5) e distribuiacuteda igualmente entre os sexos(26) Cerca de 75 dos afectados sofrem
da forma claacutessica(13)
A identificaccedilatildeo da Leucinose eacute importante para o aconselhamento geneacutetico e para
tornar possiacutevel o diagnoacutestico preacute-natal numa futura gravidez(524)
Alguns dados gerais da histoacuteria da famiacutelia podem ajudar a identificar a crianccedila
portadora Leucinose de manifestaccedilatildeo aguda A ocorrecircncia num irmatildeo ou irmatilde
previamente afectado por um quadro cliacutenico semelhante deve ser considerada um factor
de risco tal como a existecircncia de consanguinidade entre os pais do paciente3
ESTRUTURA E FUNCcedilAtildeO DO COMPLEXO ENZIMAacuteTICO DESIDROGENASE DOS CETOAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
A BCKD eacute uma heteroproteiacutena complexa localizada na superfiacutecie interior da
membrana interna da mitococircndria que compromete os a-cetoaacutecidos no seu
percurso cataboacutelico(1327) Mutaccedilotildees nucleares herdadas nos humanos diminuem a
actividade deste complexo que resulta na Leucinose(27) O progresso na
compreensatildeo das consequecircncias bioquiacutemicas das mutaccedilotildees da Leucinose tem
sido lento devido agrave sua complexidade e pouca abundacircncia do complexo
enzimaacutetico nos tecidos (5)
Leucinose
12
A actividade enzimaacutetica tem sido medida em(11)
fiacutegado
rins
leucoacutecitos
cultivos celulares do fluido amnioacutetico e vilosidades corioacutenicas
Esta actividade natildeo estaacute uniformemente distribuiacuteda entre os vaacuterios oacutergatildeos e
tecidosiacute19)
O complexo BCKD nos mamiacuteferos tem 3 componentes cataliacuteticos (58111328)
- E ou componente descaibQXilase
O componente Ei tem 2 subunidades diferentes - Eia e Eip Possui o local
activo que liga a Pirofosfato de tiamina que eacute usada como coenzima(8)
Eg ou componente aciltransferase
O componente E2 forma o centro deste complexo tem 3 domiacutenios
distintos275
x O terminal N transporta um resiacuteduo lipoil-lisina na posiccedilatildeo 44
x O domiacutenio central E1 E3 liga-se tanto ao E1 como ao E3
x O terminal C forma uma estrutura cuacutebica sendo o local activo na
interface entre 2 subunidades adjacentes
Os 3 domiacutenios estatildeo ligados por regiotildees charneira flexiacuteveis que satildeo
sensiacuteveis agrave digestatildeo da protease
E3 ou componente desidrogenase
O componente E3 eacute partilhado pela Piruvato desidrogenase e a-
cetoglutarato desidrogenase(25)
Leucinose
13
E uma flavoproteiacutena com estrutura homodimeacuterica que aceita a metade lipoi
para a forma oxidada com NAD+ como receptor de electrotildees Eacute tambeacutem usada
nos complexos Piruvato e a-cetoglutarato desidrogenase
Em adiccedilatildeo aos componentes cataliacuteticos existem duas subunidades
reguladoras da actividade do complexo atraveacutes de um mecanismo reversiacutevel de
fosforilaccedilatildeodesfosforilaccedilatildeo a quinase - que inactiva o complexo - e a fosfatase - que faz
o contraacuterio(25)
Resumindo pelo menos seis proteiacutenas estatildeo envolvidas Eiltx EiP E2 E3 quinase
e fosfatase(29)
A heterogeneidade geneacutetica na Leucinose foi pela primeira vez sugerida pelos
estudos de Lyons et ai que podem agora ser explicados por mutaccedilotildees em diferentes
loci(25) Os genes para Eia EiP E2 e E3 foram isolados e localizados nos cromossomas
humanos(9) (Tabela 2)
Tabela 2 LOCALIZACcedilAtildeO DOS VAacuteRIOS COMPONENTES NOS CROMOSSOMAS
Componente Localizaccedilatildeo
Eia 19ql31-ql32
Eip 6p21-p22
E2 lp31 Es 7q31-q32
Adaptado de Peinemann F Danner DJ Maple Syrup Urine Disease 1954
to 1993 J Inher Metab Dis 1994 173-15
As mutaccedilotildees em qualquer um destes loci podem produzir o fenoacutetipo da
Leucinose(13)
Leucinose
14
A forma de Leucinose que afecta a populaccedilatildeo Menonista eacute devida a uma
substituiccedilatildeo da Asn porTyr-393 no gene Eia Esta mutaccedilatildeo impede a associaccedilatildeo normal
das subunidades Eia e EiP(5)
Tecircm sido feilas tentativas para relacionar fenoacutetipos cliacutenicos com mutaccedilotildees em
subunidades especiacuteficas(925)
Pacientes com Leucinose claacutessica
-diamstecircm mutaccedilotildees que afectem a E-iot E-iP ou E2
Pacientes que tecircm Leucinose Intermeacutedia
bull-tecircm mutaccedilotildees que afectem as subunidades E-ia e E-iP
Pacientes com deficiecircncia agrave resposta agrave tiamina e intermitente
-foram encontradas mutaccedilotildees na subunidade E2
Pacientes com deficiecircncia na E3
-raquo eacute causada por mutaccedilotildees no gene E3
Foi observado mais do que um fenoacutetipo cliacutenico em cada locus afectado Tal eacute
esperado porque diferentes mutaccedilotildees na mesma subunidade podem apresentar
diferenccedilas na estabilidade e na funccedilatildeo do polipeptiacutedeo levando aos vaacuterios graus de
manifestaccedilotildees cliacutenicas5
SINTOMAS
Os bebeacutes com Leucinose satildeo aparentemente normais apoacutes nascimento mas
geralmente permanecem assintomaacuteticos apenas durante alguns dias(611)
Os sintomas poderatildeo ter iniacutecio agraves primeiras horas ou mais tardiamente agraves
primeiras semanas de vida (Leucinose Claacutessica) Outras vezes podem ser adiados por
meses ateacute que um evento desencadeie o catabolismo(3)
Leucinose
15
Os sintomas iniciais incluem recusa alimentar voacutemitos letargia e agraves vezes
hipotonia marcada Parecem traduzir o que seria correspondente agrave irritabilidade das fases
iniciais de uma Encefalopatia aguda e agrave aversatildeo a algum componente da dieta que fosse
precursor de substacircncias toacutexicas Apesar das medidas terapecircuticas gerais a evoluccedilatildeo
destes sintomas costuma prosseguir para crises convulsivas perturbaccedilotildees ventilatoacuterias
coma e eventualmente morte(3)
Sobre estes sintomas gerais de Encefalopatia aguda podem-se sobrepor sinais
natildeo neuroloacutegicos que auxiliam na suspaacuteta de um erro inato do metabolismo de
manifestaccedilatildeo aguda(3) Concomitante com o iniacutecio dos sintomas os pacientes emitem um
odor intenso anormal a caramelo O cheiro pode-se encontrar no cabelo suor cerume e
urina(13)
_ _ _ CLASSIFICACcedilAtildeO
A variaccedilatildeo na idade de iniacutecio e na severidade tanto reflecte a existecircncia de
heterogeneidade aleacutelica nas mutaccedilotildees como pode ser consequecircncia da histoacuteria alimentar
do indiviacuteduo(3)
Esta doenccedila tem variantes de apresentaccedilatildeo Baseado no modo de apresentaccedilatildeo
cliacutenica e nas respostas bioquiacutemicas agrave administraccedilatildeo de tiamina os pacientes com
Leucinose podem ser divididos em cinco fenoacutetipos cliacutenicos e bioquiacutemicos(30)
- Claacutessico
- Intermeacutedia
- Intermitente
- Sensiacutevel agrave tiamina
- Deficiecircncia de E3
Leucinose
16
A caracterizaccedilatildeo dos casos variantes eacute por vezes difiacutecil devido agrave falta de criteacuterios
uniformes
LEUCINOSE CLAacuteSSICA
A Leucinose com iniacutecio neonatal eacute considerada uma forma claacutessica Representa a
forma mais comum e lambem a mais severa desta patologia(5)
Os receacutem nascidos aparentemente normais aquando o nascimento desenvolvem
sintomas normalmente entre o 4o e o 7o dia de vida (31) O aleitamento materno pode
retardar os primeiros sintomas para a segunda semana de vida(5) Letargia e diminuiccedilatildeo
da succcedilatildeo combinada com o baixo interesse na alimentaccedilatildeo satildeo os primeiros sinais Satildeo
seguidos de perda de peso e progressivos sinais neuroloacutegicos com alternacircncia de
hipertoniahipotonia Cetose e odor a accediluacutecar queimado satildeo evidentes neste periacuteodo
Nalguns casos eacute descrita a hipoglicemia mas natildeo eacute uma caracteriacutestica proeminente
Ataques seguidos de coma que poderaacute levar agrave morte se a patologia natildeo for tratada(11
A maioria dos pacientes natildeo tratados morre nos primeiros meses de vida das
crises metaboacutelicas recorrentes e por deterioraccedilatildeo neuroloacutegica precipitadas muitas vezes
por infecccedilatildeo ou outros stresss tais como a vacinaccedilatildeo ou cirurgia Os pacientes
sobreviventes sofrem de sequelas neuroloacutegicas incluindo atraso psicomotor posturas
distoacutenicas e convulsotildees31Mesmo com tratamento alguns pacientes morrem com edema
cerebral incontrolaacutevelp4)
A actividade do complexo BCKD nos linfoblastos ou fibroblastos da pele eacute
geralmente inferior a 2 do normal(520)
Os valores de AACR (principalmente de Leu) estatildeo aumentados no sangue fluiacutedo
cerebrospinal e urina Na Leucinose claacutessica 50 ou mais dos cetoaacutecidos de cadeia
ramificada (CACR) derivam da Leu(30)
Leucinose
17
Os 10-12 primeiros dias de vida consideram-se determinantes para estabelecer o
diagnostico da forma claacutessica Em idades posteriores os diagnoacutesticos tardios
acompanham-se de transtornos neuroloacutegicos irreversiacuteveis e mortalidade elevada24
LEUCINOSE INTERMEacuteDIA
Pode surgir a partir do periacuteodo de lactaccedilatildeo ateacute agrave infacircncia(30) Os pacientes com a
forma Intermeacutedia apresentam valores elevados e persistentes de AACR e episoacutedios de
cetoacidose mas natildeo apresentam sintomatologia severa no periacuteodo neonatal(24) A
actividade enzimaacutetica residual eacute normalmente superior agrave da forma claacutessica 3 - 30 do
normal(5)
O aumento de AACR e CACR no sangue e urina durante episoacutedios agudos pode
ser tatildeo prenunciado quanto o verificado na forma claacutessica(8) Os valores de leucina podem
situar-se no intervalo de 50-1000|umolL(4)
Os sintomas satildeo o baixo crescimento atraso no desenvolvimento psicomotor e
convulsotildees A encefalopatia eacute rara(30)
LEUCINOSE INTERMITENTE
Em 1961 Morris e colegas descreveram o primeiro paciente ( menina com 24
meses) com fenoacutetipo do tipo Intermitente Nesta paciente foram descritos episoacutedios
perioacutedicos de ataxia letargia e semi-coma apoacutes uma otite aos 16 meses O odor
caracteriacutestico verificou-se durante um destes episoacutedios e os valores aumentados de
AACR e CACR confirmaram o diagnoacutestico(5) Nesta forma de Leucinose ele pode ser difiacutecil
se as investigaccedilotildees adequadas natildeo forem executadas durante a fase aguda A
diagnoacutestico correcto eacute importante para um tratamento apropriado de forma a poder
prevenir posteriores episoacutedios8
Leucinose
18
A actividade do complexo BCKD varia entre os 5 e os 20 do normal(5)
Pacientes com a forma Intermitente mostram inicialmente um desenvolvimento
praticamente normal com crescimento e Ql normais Contudo estatildeo em risco de
descompensaccedilatildeo metaboacutelica aguda durante situaccedilotildees de stress como por exemplo
febres ou infecccedilotildees eou ingestatildeo excessiva de proteiacutena Enquanto assintomaacuteticos os
seus valores bioquiacutemicos satildeo normais Esta forma de Leucinose eacute caracterizada por
crises de ataxiacetoacidose(5) Episoacutedios de alteraccedilatildeo do comportamento podem progredir
para ataques e pasmos ou coma Alguns doentes morreram durante estes episoacutedios(5)
O prognoacutestico eacute bom apesar da descompensaccedilatildeo poder surgir em qualquer idade
e em situaccedilotildees inesperadas Os sintomas iniciais geralmente aparecem entre os 5 meses
e os 2 anos de idade em associaccedilatildeo com infecccedilotildees(8)
LEUCINOSE SENSIacuteVEL Agrave TIAMINA
Outra variante pode ser distinguida pelo facto de anomalias bioquiacutemicas serem
corrigidas pela administraccedilatildeo de elevadas doses de tiamina ou seja o aumento de AACR
normaliza com doses farmacoloacutegicas de tiamina mantendo uma ingestatildeo normal de
proteiacutenas(11)
A falta de criteacuterios uniformes nos processos terapecircuticos torna difiacutecil estabelecer o
grau de dependecircncia da tiamina Na generalidade estes pacientes natildeo tecircm a doenccedila
aguda neonatal e os sinais cliacutenicos satildeo semelhantes aos da Leucinose Intermedial5 Os
pacientes que respondem agrave tiamina satildeo heterogeacuteneos Tem sido administrada uma dose
entre os 10-1000mgdia de tiamina com sucesso limitado Nenhum paciente foi tratado
apenas com tiamina todos os pacientes tecircm sido tratados com terapia combinada
restriccedilatildeo alimentar de AACR e administraccedilatildeo de tiamina(5)
Leucinose
19
DEFICIEcircNCIA DE Eg
Eacute uma deficiecircncia rara O fenoacutetipo clinico eacute semelhante ao da Leucinose
Intermeacutedia mas eacute acompanhada por uma severa acidose laacutectica Os AACR estatildeo
comparativamente agrave forma claacutessica moderadamente aumentados(5)
O componente E3 de BCKD eacute comum para outros complexos como a Piruvato
desidrogenase e a a-cetoglutarato desidrogenase Por isso nestes pacientes tambeacutem
estatildeo aumentados o Lactato o Piruvato o a-cetoglutarato o a-hidroisovalerato e o a-
hidroxiglutarato Geralmente estaacute presente hiperalanineacutemia devido agrave acumulaccedilatildeo de
Piruvato(30)
FORMAS NAtildeO CLASSIFICAacuteVEIS
Para aleacutem das classificaccedilotildees referidas existem ainda as formas natildeo classificaacuteveis
que ocorrem em famiacutelias com diferentes alelos mutantes que se comportam como
heterozigotos(30)
MEacuteTODOS DE DIAGNOacuteSTICO
ANAacuteLISE BIOQUIacuteMICA2 30)
1 Anaacutelise de aminoaacutecidos
Anaacutelise qualitativa dos AACR no plasma
Anaacutelise quantitativa de valina isoleucina leucina e aloisoleucina por
o Cromatografia de troca ioacutenica
o Cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo (HPLC)
o Electroforese de alia voltagem
Leucinose
20
2 Anaacutelise de aacutecidos orgacircnicos
0 meacutetodo de 24-dinitrofenilhidrazina (DPNH) eacute um teste simples que
produz um precipitado amarelo de dinitrofenilhidrazonas se os a-cetoaacutecidos
estiverem aumentados na urina81130)
Atraveacutes da anaacutelise dos aacutecidos orgacircnicos no plasma soro e urina por
cromatografia de gasesespectrometria de massas obteacutem-se um perfil
caracteriacutestico da doenccedila
Mesmo quando o perfil dos aminoaacutecidos e dos a-cetoaacutecidos eacute normal natildeo se pode
excluir o diagnoacutestico jaacute que na forma Intermitente somente se acumulam durante os
episoacutedios agudos
O teste DNPH pode tambeacutem ser utilizado para monitorizar os progressos relativos
agrave alimentaccedilatildeo13
A anaacutelise metaboacutelica da urina eacute menos sensiacutevel que a anaacutelise dos aa plasmaacuteticos
para o diagnoacutestico precoce visto que as alteraccedilotildees urinaacuterias podem ser miacutenimas mesmo
quando os AACR plasmaacuteticos estatildeo duas a quatro vezes acima do normaliacute5)
3 Diagnoacutestico enzimaacutetico neonatal e prenatal
Neonatal - determinaccedilatildeo da deficiecircncia na descarboxilaccedilatildeo da leucina isoleucina
e valina nos leucoacutecitos e cultivos de linfoblastos ou fibroblastos dos pacientes com
Leucinose
Prenatal - a doenccedila poderaacute ser diagnosticada durante a gravidez atraveacutes da
anaacutelise directa ao tecido ou em cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas incubados com
leucina ou com ceacutelulas do liacutequido amnioacutetico(531)
Leucinose
21
ESTUDOS MOLECULARES
1 Diagnoacutestico de portadores e prenatal
Mediante anaacutelise directa em tecidos ou cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas
e estudo molecular para diagnosticar os portadores(132430
A detecccedilatildeo eacute levada a cabo em famiacutelias em que as mutaccedilotildees satildeo conhecidas O
uso de oligonucleotides especiacuteficos permitiu evidenciar e identificas mutaccedilotildees no ADN de
pacientes com Leucinose
Nos estudos de diagnoacutestico satildeo usados os fibroblastos e os linfoblastos em
detrimento dos leucoacutecitos por serem uma populaccedilatildeo celular relativamente mais
homogeacutenea(5)
Os estudos enzimaacuteticos satildeo uacuteteis para confirmar o diagnoacutestico para melhor
delineaccedilatildeo do grupo enzimaacutetico e satildeo combinados com a anaacutelise molecular para
determinar relaccedilotildees fenoacutetipo e genoacutetipo(13)
A ressonacircncia magneacutetica eacute um meacutetodo natildeo invasivo com grande utilidade no
seguimento cliacutenico para avaliar a efectividade terapecircutica(5)
O diagnoacutestico definitivo requer a demonstraccedilatildeo de deficiecircncia enzimaacutetica para
permitir uma futura diagnose prenatal813) A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica especialmente
em comunidades de maior risco pode ajudar na diagnose inicial e nos resultados
obtidos(32)
Contudo a investigaccedilatildeo da oxidaccedilatildeo total de leucina usando isoacutetopos estaacuteveis e o
13C02 no Breath test permite um diagnoacutestico de confianccedila definindo a actividade da
BCKD com a possibilidade de avaliar a resposta agrave tiamina5
Leucinose
22
_ _ _ _ _ TRATAMENTO
A heterogeneidade cliacutenica e bioquiacutemica desta patologia determinam estrateacutegias e
meacutetodos de tratamento muito diferenciados4 Contudo existem dois aspectos
importantes a considerar no tratamento(5)
- terapia nas crises agudas
- manuseamento a longo prazo
O tratamento da Leucinose tanto na fase aguda como a longo prazo tem como
objectivos14
A LIMITACcedilAtildeO OU SUSPENSAtildeO DO APORTE EXOacuteGENO DE PROTEIacuteNAS PROVENIENTES DOS
ALIMENTOS
A interrupccedilatildeo da ingestatildeo proteica eacute o primeiro passo no sentido de remoccedilatildeo dos
metabolitos toacutexicos3 O aporte proteico depende da velocidade de crescimento da crianccedila
(ou seja siacutentese proteica) e natildeo o inverso(14)
A DIMINUICcedilAtildeO DO CATABOLISMO PROTEICO
A experiecircncia sugere que a diminuiccedilatildeo do catabolismo e a promoccedilatildeo do
anabolismo satildeo dois importantes factores na gestatildeo do tratamento
A glicose eacute a principal fonte de energia mas durante o jejum as reservas de
glicogeacutenio para a produccedilatildeo de glicose estatildeo limitadas sendo necessaacuterio mobilizar fontes
alternativas (aacutecidos gordos livres cetonas e precursores gluconeogeacutenicos) Dando um
fornecimento adequado de glicose a mobilizaccedilatildeo de fontes alternativas estaacute tambeacutem
reduzido
Um aporte contiacutenuo de hidratos de carbono superior agrave produccedilatildeo hepaacutetica de
glicose normal para a idade deve permitir a diminuiccedilatildeo do catabolismo proteico33
Leucinose
23
A ESTIMULACcedilAtildeO DA SIacuteNTESE PROTEICA
A suplementaccedilatildeo em aa essenciais natildeo precursores serve natildeo apenas para
evitar carecircncias especiacuteficas mas tambeacutem para aumentar a siacutentese proteica promovendo
o anabolismo Deste modo os aa acumulados satildeo usados na siacutentese proteica reduzindo
os niacuteveis dos fluiacutedos extracelulares(34)
A) FASE AGUDA
Havendo suspeita de Leucinose e enquanto se espera a confirmaccedilatildeo atraveacutes do
aminograma (sangue e urina) eacute necessaacuterio iniciar rapidamente uma alimentaccedilatildeo
hipercaloacuterica e isenta de AACR(24)
Existem dois aspectos na gestatildeo da crise metaboacutelica aguda
- remover rapidamente os metabolites toacutexicos
- minimizar o estado cataboacutelico eou promover o anabolismo
Uma marcada acumulaccedilatildeo de AACR e seus cetoaacutecidos leva a uma deterioraccedilatildeo
grave das funccedilotildees cerebrais A recuperaccedilatildeo cliacutenica natildeo eacute possiacutevel ateacute que se reverta o
catabolismo(5) Raramente uma crianccedila sobrevive senatildeo for tratada de forma eficaz na
fase inicial da doenccedila11 Cria-se uma situaccedilatildeo ameaccediladora de vida sendo imperativo um
tratamento agressivo(5)
Para evitar o catabolismo eacute necessaacuterio reintroduzir logo que possiacutevel um aporte
caloacuterico e proteico suficiente e prevenir a carecircncia de Val e lle(14) Quando o aporte caloacuterico
eacute insuficiente desencadeia-se catabolismo endoacutegeno que faz com que se produzam mais
metabolites toacutexicos Eacute indispensaacutevel travar este processo administrando precocemente
calorias necessaacuterias para facilitar o anabolismo que favoreceraacute a depuraccedilatildeo endoacutegena5
Eacute habitual que na forma claacutessica com a supressatildeo dos trecircs AACR da dieta se consiga
baixar os niacuteveis de Ile e Vai para valores normais A Leu por sua vez tambeacutem diminui
Leucinose
24
mas para valores acima dos considerados normais e mais tardiamente125 O controlo
intensivo dos valores dos AACR no iniacutecio desta doenccedila eacute fundamental sendo que a Leu
He e Vai devem manter-se dentro de paracircmetros que evitem catabolismo proteico
endoacutegeno uma vez que se um deles diminui para valores inferiores ao limite miacutenimo o
catabolismo protaacuteco leva ao aumento dos outros dois(11
Estes doentes tecircm anorexia e dificuldades alimentares muito frequentes
necessitando em certos casos de alimentaccedilatildeo enteacuterica contiacutenua ou mesmo
gastrostomia(4)
O anabolismo tem um papel importante na desintoxicaccedilatildeo dos pacientes e pode
ser estimulado com administraccedilatildeo enteacuterica contiacutenua de suplementos energeacuteticos uma
formula isenta de AACR e re-introduccedilatildeo atempada de Val e lle(35) Vaacuterios autores referem
a incapacidade de algumas crianccedilas se alimentarem por via oral ou sonda nasogaacutestrica
Nestes casos o uso de nutriccedilatildeo parenteacuterica parece ser um meio efectivo para atenuar o
desequiliacutebrio metaboacutelico e prevenir o uso de procedimentos de remoccedilatildeo extra-renaisiacute36)
Isto pode ser conseguido pelo fornecimento intravenoso de misturas de aminoaacutecidos
isentas de AACR combinadas com glicose liacutepidos electroacutelitos e vitaminas proporcionando
uma nutriccedilatildeo equilibrada5
No entanto nos casos de descompensaccedilatildeo severa ou agravamento dos estados
cliacutenico e metaboacutelico a combinaccedilatildeo da nutriccedilatildeo parenteacuterica total com as teacutecnicas de
remoccedilatildeo de toacutexicos poderaacute tornar o tratamento mais eficaz(5)
A1 ) TRATAMENTO DIETEacuteTICO
Se existem muitas patologias em que o suporte nutricional eacute importante esta eacute
sem duacutevida uma delas5132033 Os pacientes com Leucinose tecircm uma dieta especial
apropriada agrave sua patologia que lhes vai providenciar nutrientes e energia suficientes
Leucinose
25
evitando a acumulaccedilatildeo de produtos toacutexicos e permitindo um crescimento e
desenvolvimento normais
O tratamento da Leucinose consiste basicamente em realizar uma dieta pobre em
AACR Exclui-se da dieta todos os alimentos ricos em proteiacutenas (como carnes de
qualquer espeacutecie leite e derivados ovos leguminosas determinados cereais) e alimentos
industrializados de composiccedilatildeo desconhecida ou com ingredientes natildeo permitidos
A terapia dieteacutetica foi usada pela primeira vez na Inglaterra A gelatina foi escolhida
como fonte de AACRs devido ao seu conteuacutedo relativamente baixo (Leu36 lie 16
Val28) e foi dada com um suplemento de caseiacutena hidrolizada da qual a maioria dos
AACRs haviam sido removidos(5)
Nos Estados Unidos Snydemnan e os seus colaboradores desenvolveram uma
foacutermula sinteacutetica na qual a necessidade em proteiacutena foi fornecida na forma de uma mistura
de aa individuais baseada na composiccedilatildeo em aa do leite materno isenta de AACRs
Para providenciar os restantes nutrientes foram usados hidratos de carbono gordura e
uma mistura de minerais e vitaminas Esta dieta possibilitou ajustar a ingestatildeo de cada
AACR segundo os niacuteveis plasmaacuteticos de cada indiviacuteduo Desde entatildeo e com o
desenvolvimento tecnoloacutegico tecircm sido desenvolvidas foacutermulas comerciais para a
Leucinose baseadas na foacutermula de Snydemnan (5) O uso destas foacutermulas de aa isentas
de AACR eacute ideal e reveste-se de maacutexima importacircncia para o controlo metaboacutelico da
doenccedila34
Necessidades proteicas e energeacuteticas
Segundo um estudo realizado por Snyderman et ai com crianccedilas normais
verificou-se que o aminograma plasmaacutetico respondia a alteraccedilotildees na ingestatildeo proteica
Comparando o aminograma plasmaacutetico da ingestatildeo de 3-35gKgdia com o aminograma
da baixa ingestatildeo proteica (11-15gkgdia) observou-se uma diminuiccedilatildeo dos niacuteveis
Leucinose
26
plasmaacuteticos em vaacuterios aa entre eles os AACR pelo contraacuterio grandes ingestotildees proteicas
(9gKgdia) resultavam num aumento da maioria dos aa especialmente dos AACR(37)
O aporte proteico da dieta provem de foacutermulas de aa isentas de AACR e numa
fase posterior de alimentos pobres em proteiacutenas13
Os requisitos energeacuteticos variam amplamente e podem ser superiores ao normal
para assegurar que os aa essenciais natildeo sejam degradados para providenciar energia
ou azoto para a biossiacutentese de metabolites azotados Ainda que controverso o objectivo eacute
fornecer algum azoto adicional e outros aa essenciais e natildeo-essenciais para promover
um efeito anaboacutelico de forma a poupar a proteiacutena13
A reduccedilatildeo da ingestatildeo energeacutetica abaixo das necessidades individuais resulta na
diminuiccedilatildeo da velocidade de crescimento e desequiliacutebrios metaboacutelicos
As necessidades energeacuteticas satildeo obtidas atraveacutes de alimentos foacutermulas especiais
de aa suplementadas de gordura e hidratos de carbono
Os alimentos satildeo introduzidos de acordo com as recomendaccedilotildees normais da
alimentaccedilatildeo respeitando-se a quantidade diaacuteria de AACR determinada A necessidade de
Leu eacute bem menor do que para indiviacuteduos sem a doenccedila e eacute determinada de acordo com o
peso idade e sensibilidade da crianccedila a este aminoaacutecido
Prescriccedilatildeo de micronutrientes
Se a dieta instituiacuteda for deficiente em micronutrientes deve ser suplementada com
preparaccedilotildees comerciais apropriadas
Prescriccedilatildeo de aacutegua
A concentraccedilatildeo apropriada das misturas eacute aproximadamente 07-09Kcalml e a
osmolaridade medida ou calculada deve ser inferior a 450mosmolKg para prevenir a
desidrataccedilatildeo dos doentes que poderatildeo ter uma capacidade renal de concentraccedilatildeo baixa
e natildeo tolerar formulas hiperosmolares(13)
Leucinose
27
A2) OUTROS TRATAMENTOS
Existem para aleacutem do tratamento dieteacutetico outros procedimentos para o
tratamento do estado cataboacutelico na Leucinose e promoccedilatildeo do anabolismo(5) Uma vez
que a depuraccedilatildeo renal eacute pobre e a hidrataccedilatildeo por si soacute natildeo eacute suficiente eacute necessaacuterio
recorrer agraves teacutecnicas extracorporais831)
URATAMENTO DEPURADOR EXOacuteGENO]
A fase aguda destas doenccedilas eacute uma autecircntica urgecircncia vital em que os resultados
finais dependem da eliminaccedilatildeo imediata de neurotoacutexicos acumulados438 39) O uso isolado
do tratamento nutricional proporciona normalmente uma remoccedilatildeo endoacutegena lenta da Leu
e outros AACR e respectivos CACR levando a um aumento do risco de dano
cerebral(3538) A associaccedilatildeo de outras teacutecnicas como a diaacutelise permite a remoccedilatildeo mais
raacutepida dos metabolitos toacutexicos Desta forma o recurso a teacutecnicas extracorporais eacute
praticamente constante uma vez que estes procedimentos diminuem rapidamente os
metabolitos toacutexicos(38) especialmente quando o diagnoacutestico natildeo eacute feito precocemente e a
situaccedilatildeo clinica do paciente eacute critica24 No caso de descompensaccedilatildeo severa estas
teacutecnicas tornam-se indispensaacuteveis para proteger a crianccedila de danos neuroloacutegicos
cerebrais permanentes39
1 - Diaacutelise peritoneal
Para a remoccedilatildeo de metabolitos a diaacutelise peritoneal foi usada pela primeira vez em
1969 com uma significativa progressatildeo do estado neuroloacutegico A vantagem da diaacutelise
peritoneal eacute a de ser relativamente simples de implementar(38)
As soluccedilotildees de diaacutelise recomendadas por Ogier de Baunly et ai satildeo compostas por
soro glicosado isotoacutenico (15) e bicarbonato (40meqL) 40-50mlKgh Haacute que vigiar o
Leucinose
28
aparecimento de desequiliacutebrios hidroelectroliacuteticos ou hiperglicemia Se se produz uma
hiperhidrataccedilatildeo teraacute que se adicionar mais glicose ao liquido de diaacutelise
(3g100mL=100mOsmL) A absorccedilatildeo de glicose do liacutequido de diaacutelise estima-se em 200-
400mgKgh pelo que se provoca uma hiperglicemia teraacute que se administrar insulina5
2 - Exsanguinotransfusatildeo
Natildeo elimina por completo os toacutexicos do organismo sobretudo se a duraccedilatildeo eacute curta
e o volume eacute pequeno Tem efeito transitoacuterio Por tudo isto deve associar-se a outras
medidas de promoccedilatildeo de anabolismo eou a tratamentos de depuraccedilatildeo5
3-Hemodiaacutelise
Eacute sem duacutevida a mais eficiente Sendo raacutepida e efectiva permite a introduccedilatildeo da
alimentaccedilatildeo enteacuterica precocemente No entanto precisa de equipamento especializado e
material adaptado ao receacutem-nascido Esta teacutecnica pode ser reservada para pacientes com
edema cerebral anomalias cardiovasculares ou desequiliacutebrios renais que podem afectar a
sobrevivecircncia34
4 - Hemofiltraccedilatildeo hemodiafiltraccedilatildeo
Satildeo efectivos em receacutem-nascidos com instabilidade hemodinacircmica falecircncia
multiorgacircnica e hipercatabolismo Natildeo haacute risco de hiperhidrataccedilatildeo Necessita de uma
equipa especializada(5)
A diaacutelise eacute um processo tecnicamente mais faacutecil mas menos efectivo que a
hemodiaacutelise e hemofiltraccedilatildeo36 Tecircm sido sugeridas algumas complicaccedilotildees com o uso da
diaacutelise peritoneal nos pacientes com Leucinose que incluem desidrataccedilatildeo e perda de
proteiacutenas para o dialisado
Foram comparadas as transfusotildees singulares com transfusotildees muacuteltiplas
Aparentemente as transfusotildees muacuteltiplas satildeo mais bem sucedidas visto que as singulares
Leucinose
29
registaram efeitos terapecircuticos transitoacuterios Nalguns casos a Leu aumentou rapidamente e
os pacientes morreram36
Estes procedimentos invasivos satildeo bastante efectivos na reduccedilatildeo de AACR e seus
cetoaacutecidos de niacuteveis bastante elevados (3 - 5mM) para 1mM aproximadamente Contudo
satildeo pouco efectivos a baixar para valores inferiores a 1mM(38)
Paralelamente a estes processos satildeo necessaacuterios alguns cuidados tais como(4)
- hidrataccedilatildeo conveniente (soros intravenosos)
- restabelecimento do equiliacutebrb bioloacutegico
- utilizaccedilatildeo de cofactores apropriados
- prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo
Uma nutriccedilatildeo adequada eacute indispensaacutevel para o ecircxito das medidas de depuraccedilatildeo
exoacutegena(38) A maioria dos artigos publicados sugere o uso das teacutecnicas extracorporais
combinadas com ingestatildeo caloacuterica adequada(35)
Apesar de nalguns casos ser sugerido que apenas com tratamento nutricional
tenham obtido bons resultados173438 alguns autores satildeo da opiniatildeo que as teacutecnicas
extracorporais deveriam ser usadas apenas em casos seleccionados ou seja quando o
diagnoacutestico tivesse sido feito apoacutes 8-10 dias de vida e houvesse perigo de vida(17) Isto
porque estas teacutecnicas contecircm riscos - infecccedilatildeo aumento de catabolismo17 e obstruccedilatildeo
intestinal8 - e tambeacutem porque o seu sucesso depende da experiecircncia de quem as utiliza
Satildeo teacutecnicas que natildeo podem ser usadas durante muito tempo17
Nas crianccedilas em que a diagnose eacute feita nos primeiros 3 dias de vida antes de
desenvolver uma crise metaboacutelica severa a terapia nutricional agressiva pode eliminar a
necessidade de procedimentos invasivos38 Na praacutetica geralmente eacute necessaacuteria a
alimentaccedilatildeo enteral contiacutenua ou a nutriccedilatildeo parenteacuterica seja em monoterapia (nos casos
Leucinose
30
de descompensaccedilatildeo metaboacutelica moderada) seja em simultacircneo com a depuraccedilatildeo extrashy
renal nos casos de descompensaccedilatildeo severa(5)
[TERAPIA COM TIAMINA]
Em estudos realizados com crianccedilas verificou-se uma resposta agrave terapecircutica com
tiamina com reduccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica e urinaacuteria de AACR e CACR
respectivamente11
Doses farmacoloacutegicas de tiamina - 10-1000mgd - em conjunto com a restriccedilatildeo da
ingestatildeo proteica pode ser efectivo na prevenccedilatildeo de episoacutedios de cetoacidose nos
pacientes com Leucinose sensiacutevel agrave tiamina(5) O uso de tiamina num miacutenimo de 3
semanas poderaacute melhorar a toleracircncia nalguns pacientes13 Poreacutem eacute pouco provaacutevel
que grandes doses orais de tiamina sejam absorvidas Para conseguir os efeitos
desejados eacute necessaacuteria uma administraccedilatildeo parenteacuterica(11)
Como proposta para explicar a resposta agrave tiamina pode-se apresentar o seguinte
argumento aumentando a ingestatildeo de tiamina a concentraccedilatildeo de tiamina pirofosfato
intracelular aumenta e satura os locais de ligaccedilatildeo da componente descarboxilase (E-ia) do
complexo BCKD O complexo eacute submetido a uma alteraccedilatildeo na conformaccedilatildeo ficando mais
resistente agrave degradaccedilatildeo bioloacutegica e aumenta a sua actividade actual prolongando a semi-
vida bioloacutegica Assumindo que os pacientes tecircm um mecanismo normal para absorccedilatildeo de
tiamina e conversatildeo em tiamina pirofosfato as diferenccedilas na resposta cliacutenica reflecte a
capacidade da tiamina pirofosfato se ligar e estabilizar o complexo(2940)
Segundo Fernhoff et ai apoacutes a diagnose de Leucinose todas as crianccedilas devem
iniciar a tiamina (10-20mgKgdia) aliada a uma dieta restrita em AACR A resposta
bioquiacutemica ocorre agraves 3-4 semanas apoacutes o inicio da terapecircutica40
Leucinose
31
[INSULINA]
A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a
insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas
Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea
pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi
posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh
associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com
insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste
tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)
[ALANINA]
A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo
dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)
Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas
Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades
energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)
URANSPLANTE]
O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa
esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de
alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico
precoceiacute24)
B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO
Leucinose
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56
O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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11
GENEacuteTICA
A Leucinose eacute um distuacuterbio monogeacutenico com padratildeo de heranccedila autossoacutemica
recessiva11) Estima-se que a frequecircncia mundial seja de 1185000 (indui as vaacuterias formas
de Leucinose) embora entre populaccedilotildees consanguiacuteneas seja mais comum tal como na
comunidade dos Menonistas da Penilsilvacircnia onde a incidecircncia eacute de 1760(9)
A forma claacutessica da Leucinose estaacute em todo o mundo em todos os grupos
eacutetnicos(5) e distribuiacuteda igualmente entre os sexos(26) Cerca de 75 dos afectados sofrem
da forma claacutessica(13)
A identificaccedilatildeo da Leucinose eacute importante para o aconselhamento geneacutetico e para
tornar possiacutevel o diagnoacutestico preacute-natal numa futura gravidez(524)
Alguns dados gerais da histoacuteria da famiacutelia podem ajudar a identificar a crianccedila
portadora Leucinose de manifestaccedilatildeo aguda A ocorrecircncia num irmatildeo ou irmatilde
previamente afectado por um quadro cliacutenico semelhante deve ser considerada um factor
de risco tal como a existecircncia de consanguinidade entre os pais do paciente3
ESTRUTURA E FUNCcedilAtildeO DO COMPLEXO ENZIMAacuteTICO DESIDROGENASE DOS CETOAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
A BCKD eacute uma heteroproteiacutena complexa localizada na superfiacutecie interior da
membrana interna da mitococircndria que compromete os a-cetoaacutecidos no seu
percurso cataboacutelico(1327) Mutaccedilotildees nucleares herdadas nos humanos diminuem a
actividade deste complexo que resulta na Leucinose(27) O progresso na
compreensatildeo das consequecircncias bioquiacutemicas das mutaccedilotildees da Leucinose tem
sido lento devido agrave sua complexidade e pouca abundacircncia do complexo
enzimaacutetico nos tecidos (5)
Leucinose
12
A actividade enzimaacutetica tem sido medida em(11)
fiacutegado
rins
leucoacutecitos
cultivos celulares do fluido amnioacutetico e vilosidades corioacutenicas
Esta actividade natildeo estaacute uniformemente distribuiacuteda entre os vaacuterios oacutergatildeos e
tecidosiacute19)
O complexo BCKD nos mamiacuteferos tem 3 componentes cataliacuteticos (58111328)
- E ou componente descaibQXilase
O componente Ei tem 2 subunidades diferentes - Eia e Eip Possui o local
activo que liga a Pirofosfato de tiamina que eacute usada como coenzima(8)
Eg ou componente aciltransferase
O componente E2 forma o centro deste complexo tem 3 domiacutenios
distintos275
x O terminal N transporta um resiacuteduo lipoil-lisina na posiccedilatildeo 44
x O domiacutenio central E1 E3 liga-se tanto ao E1 como ao E3
x O terminal C forma uma estrutura cuacutebica sendo o local activo na
interface entre 2 subunidades adjacentes
Os 3 domiacutenios estatildeo ligados por regiotildees charneira flexiacuteveis que satildeo
sensiacuteveis agrave digestatildeo da protease
E3 ou componente desidrogenase
O componente E3 eacute partilhado pela Piruvato desidrogenase e a-
cetoglutarato desidrogenase(25)
Leucinose
13
E uma flavoproteiacutena com estrutura homodimeacuterica que aceita a metade lipoi
para a forma oxidada com NAD+ como receptor de electrotildees Eacute tambeacutem usada
nos complexos Piruvato e a-cetoglutarato desidrogenase
Em adiccedilatildeo aos componentes cataliacuteticos existem duas subunidades
reguladoras da actividade do complexo atraveacutes de um mecanismo reversiacutevel de
fosforilaccedilatildeodesfosforilaccedilatildeo a quinase - que inactiva o complexo - e a fosfatase - que faz
o contraacuterio(25)
Resumindo pelo menos seis proteiacutenas estatildeo envolvidas Eiltx EiP E2 E3 quinase
e fosfatase(29)
A heterogeneidade geneacutetica na Leucinose foi pela primeira vez sugerida pelos
estudos de Lyons et ai que podem agora ser explicados por mutaccedilotildees em diferentes
loci(25) Os genes para Eia EiP E2 e E3 foram isolados e localizados nos cromossomas
humanos(9) (Tabela 2)
Tabela 2 LOCALIZACcedilAtildeO DOS VAacuteRIOS COMPONENTES NOS CROMOSSOMAS
Componente Localizaccedilatildeo
Eia 19ql31-ql32
Eip 6p21-p22
E2 lp31 Es 7q31-q32
Adaptado de Peinemann F Danner DJ Maple Syrup Urine Disease 1954
to 1993 J Inher Metab Dis 1994 173-15
As mutaccedilotildees em qualquer um destes loci podem produzir o fenoacutetipo da
Leucinose(13)
Leucinose
14
A forma de Leucinose que afecta a populaccedilatildeo Menonista eacute devida a uma
substituiccedilatildeo da Asn porTyr-393 no gene Eia Esta mutaccedilatildeo impede a associaccedilatildeo normal
das subunidades Eia e EiP(5)
Tecircm sido feilas tentativas para relacionar fenoacutetipos cliacutenicos com mutaccedilotildees em
subunidades especiacuteficas(925)
Pacientes com Leucinose claacutessica
-diamstecircm mutaccedilotildees que afectem a E-iot E-iP ou E2
Pacientes que tecircm Leucinose Intermeacutedia
bull-tecircm mutaccedilotildees que afectem as subunidades E-ia e E-iP
Pacientes com deficiecircncia agrave resposta agrave tiamina e intermitente
-foram encontradas mutaccedilotildees na subunidade E2
Pacientes com deficiecircncia na E3
-raquo eacute causada por mutaccedilotildees no gene E3
Foi observado mais do que um fenoacutetipo cliacutenico em cada locus afectado Tal eacute
esperado porque diferentes mutaccedilotildees na mesma subunidade podem apresentar
diferenccedilas na estabilidade e na funccedilatildeo do polipeptiacutedeo levando aos vaacuterios graus de
manifestaccedilotildees cliacutenicas5
SINTOMAS
Os bebeacutes com Leucinose satildeo aparentemente normais apoacutes nascimento mas
geralmente permanecem assintomaacuteticos apenas durante alguns dias(611)
Os sintomas poderatildeo ter iniacutecio agraves primeiras horas ou mais tardiamente agraves
primeiras semanas de vida (Leucinose Claacutessica) Outras vezes podem ser adiados por
meses ateacute que um evento desencadeie o catabolismo(3)
Leucinose
15
Os sintomas iniciais incluem recusa alimentar voacutemitos letargia e agraves vezes
hipotonia marcada Parecem traduzir o que seria correspondente agrave irritabilidade das fases
iniciais de uma Encefalopatia aguda e agrave aversatildeo a algum componente da dieta que fosse
precursor de substacircncias toacutexicas Apesar das medidas terapecircuticas gerais a evoluccedilatildeo
destes sintomas costuma prosseguir para crises convulsivas perturbaccedilotildees ventilatoacuterias
coma e eventualmente morte(3)
Sobre estes sintomas gerais de Encefalopatia aguda podem-se sobrepor sinais
natildeo neuroloacutegicos que auxiliam na suspaacuteta de um erro inato do metabolismo de
manifestaccedilatildeo aguda(3) Concomitante com o iniacutecio dos sintomas os pacientes emitem um
odor intenso anormal a caramelo O cheiro pode-se encontrar no cabelo suor cerume e
urina(13)
_ _ _ CLASSIFICACcedilAtildeO
A variaccedilatildeo na idade de iniacutecio e na severidade tanto reflecte a existecircncia de
heterogeneidade aleacutelica nas mutaccedilotildees como pode ser consequecircncia da histoacuteria alimentar
do indiviacuteduo(3)
Esta doenccedila tem variantes de apresentaccedilatildeo Baseado no modo de apresentaccedilatildeo
cliacutenica e nas respostas bioquiacutemicas agrave administraccedilatildeo de tiamina os pacientes com
Leucinose podem ser divididos em cinco fenoacutetipos cliacutenicos e bioquiacutemicos(30)
- Claacutessico
- Intermeacutedia
- Intermitente
- Sensiacutevel agrave tiamina
- Deficiecircncia de E3
Leucinose
16
A caracterizaccedilatildeo dos casos variantes eacute por vezes difiacutecil devido agrave falta de criteacuterios
uniformes
LEUCINOSE CLAacuteSSICA
A Leucinose com iniacutecio neonatal eacute considerada uma forma claacutessica Representa a
forma mais comum e lambem a mais severa desta patologia(5)
Os receacutem nascidos aparentemente normais aquando o nascimento desenvolvem
sintomas normalmente entre o 4o e o 7o dia de vida (31) O aleitamento materno pode
retardar os primeiros sintomas para a segunda semana de vida(5) Letargia e diminuiccedilatildeo
da succcedilatildeo combinada com o baixo interesse na alimentaccedilatildeo satildeo os primeiros sinais Satildeo
seguidos de perda de peso e progressivos sinais neuroloacutegicos com alternacircncia de
hipertoniahipotonia Cetose e odor a accediluacutecar queimado satildeo evidentes neste periacuteodo
Nalguns casos eacute descrita a hipoglicemia mas natildeo eacute uma caracteriacutestica proeminente
Ataques seguidos de coma que poderaacute levar agrave morte se a patologia natildeo for tratada(11
A maioria dos pacientes natildeo tratados morre nos primeiros meses de vida das
crises metaboacutelicas recorrentes e por deterioraccedilatildeo neuroloacutegica precipitadas muitas vezes
por infecccedilatildeo ou outros stresss tais como a vacinaccedilatildeo ou cirurgia Os pacientes
sobreviventes sofrem de sequelas neuroloacutegicas incluindo atraso psicomotor posturas
distoacutenicas e convulsotildees31Mesmo com tratamento alguns pacientes morrem com edema
cerebral incontrolaacutevelp4)
A actividade do complexo BCKD nos linfoblastos ou fibroblastos da pele eacute
geralmente inferior a 2 do normal(520)
Os valores de AACR (principalmente de Leu) estatildeo aumentados no sangue fluiacutedo
cerebrospinal e urina Na Leucinose claacutessica 50 ou mais dos cetoaacutecidos de cadeia
ramificada (CACR) derivam da Leu(30)
Leucinose
17
Os 10-12 primeiros dias de vida consideram-se determinantes para estabelecer o
diagnostico da forma claacutessica Em idades posteriores os diagnoacutesticos tardios
acompanham-se de transtornos neuroloacutegicos irreversiacuteveis e mortalidade elevada24
LEUCINOSE INTERMEacuteDIA
Pode surgir a partir do periacuteodo de lactaccedilatildeo ateacute agrave infacircncia(30) Os pacientes com a
forma Intermeacutedia apresentam valores elevados e persistentes de AACR e episoacutedios de
cetoacidose mas natildeo apresentam sintomatologia severa no periacuteodo neonatal(24) A
actividade enzimaacutetica residual eacute normalmente superior agrave da forma claacutessica 3 - 30 do
normal(5)
O aumento de AACR e CACR no sangue e urina durante episoacutedios agudos pode
ser tatildeo prenunciado quanto o verificado na forma claacutessica(8) Os valores de leucina podem
situar-se no intervalo de 50-1000|umolL(4)
Os sintomas satildeo o baixo crescimento atraso no desenvolvimento psicomotor e
convulsotildees A encefalopatia eacute rara(30)
LEUCINOSE INTERMITENTE
Em 1961 Morris e colegas descreveram o primeiro paciente ( menina com 24
meses) com fenoacutetipo do tipo Intermitente Nesta paciente foram descritos episoacutedios
perioacutedicos de ataxia letargia e semi-coma apoacutes uma otite aos 16 meses O odor
caracteriacutestico verificou-se durante um destes episoacutedios e os valores aumentados de
AACR e CACR confirmaram o diagnoacutestico(5) Nesta forma de Leucinose ele pode ser difiacutecil
se as investigaccedilotildees adequadas natildeo forem executadas durante a fase aguda A
diagnoacutestico correcto eacute importante para um tratamento apropriado de forma a poder
prevenir posteriores episoacutedios8
Leucinose
18
A actividade do complexo BCKD varia entre os 5 e os 20 do normal(5)
Pacientes com a forma Intermitente mostram inicialmente um desenvolvimento
praticamente normal com crescimento e Ql normais Contudo estatildeo em risco de
descompensaccedilatildeo metaboacutelica aguda durante situaccedilotildees de stress como por exemplo
febres ou infecccedilotildees eou ingestatildeo excessiva de proteiacutena Enquanto assintomaacuteticos os
seus valores bioquiacutemicos satildeo normais Esta forma de Leucinose eacute caracterizada por
crises de ataxiacetoacidose(5) Episoacutedios de alteraccedilatildeo do comportamento podem progredir
para ataques e pasmos ou coma Alguns doentes morreram durante estes episoacutedios(5)
O prognoacutestico eacute bom apesar da descompensaccedilatildeo poder surgir em qualquer idade
e em situaccedilotildees inesperadas Os sintomas iniciais geralmente aparecem entre os 5 meses
e os 2 anos de idade em associaccedilatildeo com infecccedilotildees(8)
LEUCINOSE SENSIacuteVEL Agrave TIAMINA
Outra variante pode ser distinguida pelo facto de anomalias bioquiacutemicas serem
corrigidas pela administraccedilatildeo de elevadas doses de tiamina ou seja o aumento de AACR
normaliza com doses farmacoloacutegicas de tiamina mantendo uma ingestatildeo normal de
proteiacutenas(11)
A falta de criteacuterios uniformes nos processos terapecircuticos torna difiacutecil estabelecer o
grau de dependecircncia da tiamina Na generalidade estes pacientes natildeo tecircm a doenccedila
aguda neonatal e os sinais cliacutenicos satildeo semelhantes aos da Leucinose Intermedial5 Os
pacientes que respondem agrave tiamina satildeo heterogeacuteneos Tem sido administrada uma dose
entre os 10-1000mgdia de tiamina com sucesso limitado Nenhum paciente foi tratado
apenas com tiamina todos os pacientes tecircm sido tratados com terapia combinada
restriccedilatildeo alimentar de AACR e administraccedilatildeo de tiamina(5)
Leucinose
19
DEFICIEcircNCIA DE Eg
Eacute uma deficiecircncia rara O fenoacutetipo clinico eacute semelhante ao da Leucinose
Intermeacutedia mas eacute acompanhada por uma severa acidose laacutectica Os AACR estatildeo
comparativamente agrave forma claacutessica moderadamente aumentados(5)
O componente E3 de BCKD eacute comum para outros complexos como a Piruvato
desidrogenase e a a-cetoglutarato desidrogenase Por isso nestes pacientes tambeacutem
estatildeo aumentados o Lactato o Piruvato o a-cetoglutarato o a-hidroisovalerato e o a-
hidroxiglutarato Geralmente estaacute presente hiperalanineacutemia devido agrave acumulaccedilatildeo de
Piruvato(30)
FORMAS NAtildeO CLASSIFICAacuteVEIS
Para aleacutem das classificaccedilotildees referidas existem ainda as formas natildeo classificaacuteveis
que ocorrem em famiacutelias com diferentes alelos mutantes que se comportam como
heterozigotos(30)
MEacuteTODOS DE DIAGNOacuteSTICO
ANAacuteLISE BIOQUIacuteMICA2 30)
1 Anaacutelise de aminoaacutecidos
Anaacutelise qualitativa dos AACR no plasma
Anaacutelise quantitativa de valina isoleucina leucina e aloisoleucina por
o Cromatografia de troca ioacutenica
o Cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo (HPLC)
o Electroforese de alia voltagem
Leucinose
20
2 Anaacutelise de aacutecidos orgacircnicos
0 meacutetodo de 24-dinitrofenilhidrazina (DPNH) eacute um teste simples que
produz um precipitado amarelo de dinitrofenilhidrazonas se os a-cetoaacutecidos
estiverem aumentados na urina81130)
Atraveacutes da anaacutelise dos aacutecidos orgacircnicos no plasma soro e urina por
cromatografia de gasesespectrometria de massas obteacutem-se um perfil
caracteriacutestico da doenccedila
Mesmo quando o perfil dos aminoaacutecidos e dos a-cetoaacutecidos eacute normal natildeo se pode
excluir o diagnoacutestico jaacute que na forma Intermitente somente se acumulam durante os
episoacutedios agudos
O teste DNPH pode tambeacutem ser utilizado para monitorizar os progressos relativos
agrave alimentaccedilatildeo13
A anaacutelise metaboacutelica da urina eacute menos sensiacutevel que a anaacutelise dos aa plasmaacuteticos
para o diagnoacutestico precoce visto que as alteraccedilotildees urinaacuterias podem ser miacutenimas mesmo
quando os AACR plasmaacuteticos estatildeo duas a quatro vezes acima do normaliacute5)
3 Diagnoacutestico enzimaacutetico neonatal e prenatal
Neonatal - determinaccedilatildeo da deficiecircncia na descarboxilaccedilatildeo da leucina isoleucina
e valina nos leucoacutecitos e cultivos de linfoblastos ou fibroblastos dos pacientes com
Leucinose
Prenatal - a doenccedila poderaacute ser diagnosticada durante a gravidez atraveacutes da
anaacutelise directa ao tecido ou em cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas incubados com
leucina ou com ceacutelulas do liacutequido amnioacutetico(531)
Leucinose
21
ESTUDOS MOLECULARES
1 Diagnoacutestico de portadores e prenatal
Mediante anaacutelise directa em tecidos ou cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas
e estudo molecular para diagnosticar os portadores(132430
A detecccedilatildeo eacute levada a cabo em famiacutelias em que as mutaccedilotildees satildeo conhecidas O
uso de oligonucleotides especiacuteficos permitiu evidenciar e identificas mutaccedilotildees no ADN de
pacientes com Leucinose
Nos estudos de diagnoacutestico satildeo usados os fibroblastos e os linfoblastos em
detrimento dos leucoacutecitos por serem uma populaccedilatildeo celular relativamente mais
homogeacutenea(5)
Os estudos enzimaacuteticos satildeo uacuteteis para confirmar o diagnoacutestico para melhor
delineaccedilatildeo do grupo enzimaacutetico e satildeo combinados com a anaacutelise molecular para
determinar relaccedilotildees fenoacutetipo e genoacutetipo(13)
A ressonacircncia magneacutetica eacute um meacutetodo natildeo invasivo com grande utilidade no
seguimento cliacutenico para avaliar a efectividade terapecircutica(5)
O diagnoacutestico definitivo requer a demonstraccedilatildeo de deficiecircncia enzimaacutetica para
permitir uma futura diagnose prenatal813) A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica especialmente
em comunidades de maior risco pode ajudar na diagnose inicial e nos resultados
obtidos(32)
Contudo a investigaccedilatildeo da oxidaccedilatildeo total de leucina usando isoacutetopos estaacuteveis e o
13C02 no Breath test permite um diagnoacutestico de confianccedila definindo a actividade da
BCKD com a possibilidade de avaliar a resposta agrave tiamina5
Leucinose
22
_ _ _ _ _ TRATAMENTO
A heterogeneidade cliacutenica e bioquiacutemica desta patologia determinam estrateacutegias e
meacutetodos de tratamento muito diferenciados4 Contudo existem dois aspectos
importantes a considerar no tratamento(5)
- terapia nas crises agudas
- manuseamento a longo prazo
O tratamento da Leucinose tanto na fase aguda como a longo prazo tem como
objectivos14
A LIMITACcedilAtildeO OU SUSPENSAtildeO DO APORTE EXOacuteGENO DE PROTEIacuteNAS PROVENIENTES DOS
ALIMENTOS
A interrupccedilatildeo da ingestatildeo proteica eacute o primeiro passo no sentido de remoccedilatildeo dos
metabolitos toacutexicos3 O aporte proteico depende da velocidade de crescimento da crianccedila
(ou seja siacutentese proteica) e natildeo o inverso(14)
A DIMINUICcedilAtildeO DO CATABOLISMO PROTEICO
A experiecircncia sugere que a diminuiccedilatildeo do catabolismo e a promoccedilatildeo do
anabolismo satildeo dois importantes factores na gestatildeo do tratamento
A glicose eacute a principal fonte de energia mas durante o jejum as reservas de
glicogeacutenio para a produccedilatildeo de glicose estatildeo limitadas sendo necessaacuterio mobilizar fontes
alternativas (aacutecidos gordos livres cetonas e precursores gluconeogeacutenicos) Dando um
fornecimento adequado de glicose a mobilizaccedilatildeo de fontes alternativas estaacute tambeacutem
reduzido
Um aporte contiacutenuo de hidratos de carbono superior agrave produccedilatildeo hepaacutetica de
glicose normal para a idade deve permitir a diminuiccedilatildeo do catabolismo proteico33
Leucinose
23
A ESTIMULACcedilAtildeO DA SIacuteNTESE PROTEICA
A suplementaccedilatildeo em aa essenciais natildeo precursores serve natildeo apenas para
evitar carecircncias especiacuteficas mas tambeacutem para aumentar a siacutentese proteica promovendo
o anabolismo Deste modo os aa acumulados satildeo usados na siacutentese proteica reduzindo
os niacuteveis dos fluiacutedos extracelulares(34)
A) FASE AGUDA
Havendo suspeita de Leucinose e enquanto se espera a confirmaccedilatildeo atraveacutes do
aminograma (sangue e urina) eacute necessaacuterio iniciar rapidamente uma alimentaccedilatildeo
hipercaloacuterica e isenta de AACR(24)
Existem dois aspectos na gestatildeo da crise metaboacutelica aguda
- remover rapidamente os metabolites toacutexicos
- minimizar o estado cataboacutelico eou promover o anabolismo
Uma marcada acumulaccedilatildeo de AACR e seus cetoaacutecidos leva a uma deterioraccedilatildeo
grave das funccedilotildees cerebrais A recuperaccedilatildeo cliacutenica natildeo eacute possiacutevel ateacute que se reverta o
catabolismo(5) Raramente uma crianccedila sobrevive senatildeo for tratada de forma eficaz na
fase inicial da doenccedila11 Cria-se uma situaccedilatildeo ameaccediladora de vida sendo imperativo um
tratamento agressivo(5)
Para evitar o catabolismo eacute necessaacuterio reintroduzir logo que possiacutevel um aporte
caloacuterico e proteico suficiente e prevenir a carecircncia de Val e lle(14) Quando o aporte caloacuterico
eacute insuficiente desencadeia-se catabolismo endoacutegeno que faz com que se produzam mais
metabolites toacutexicos Eacute indispensaacutevel travar este processo administrando precocemente
calorias necessaacuterias para facilitar o anabolismo que favoreceraacute a depuraccedilatildeo endoacutegena5
Eacute habitual que na forma claacutessica com a supressatildeo dos trecircs AACR da dieta se consiga
baixar os niacuteveis de Ile e Vai para valores normais A Leu por sua vez tambeacutem diminui
Leucinose
24
mas para valores acima dos considerados normais e mais tardiamente125 O controlo
intensivo dos valores dos AACR no iniacutecio desta doenccedila eacute fundamental sendo que a Leu
He e Vai devem manter-se dentro de paracircmetros que evitem catabolismo proteico
endoacutegeno uma vez que se um deles diminui para valores inferiores ao limite miacutenimo o
catabolismo protaacuteco leva ao aumento dos outros dois(11
Estes doentes tecircm anorexia e dificuldades alimentares muito frequentes
necessitando em certos casos de alimentaccedilatildeo enteacuterica contiacutenua ou mesmo
gastrostomia(4)
O anabolismo tem um papel importante na desintoxicaccedilatildeo dos pacientes e pode
ser estimulado com administraccedilatildeo enteacuterica contiacutenua de suplementos energeacuteticos uma
formula isenta de AACR e re-introduccedilatildeo atempada de Val e lle(35) Vaacuterios autores referem
a incapacidade de algumas crianccedilas se alimentarem por via oral ou sonda nasogaacutestrica
Nestes casos o uso de nutriccedilatildeo parenteacuterica parece ser um meio efectivo para atenuar o
desequiliacutebrio metaboacutelico e prevenir o uso de procedimentos de remoccedilatildeo extra-renaisiacute36)
Isto pode ser conseguido pelo fornecimento intravenoso de misturas de aminoaacutecidos
isentas de AACR combinadas com glicose liacutepidos electroacutelitos e vitaminas proporcionando
uma nutriccedilatildeo equilibrada5
No entanto nos casos de descompensaccedilatildeo severa ou agravamento dos estados
cliacutenico e metaboacutelico a combinaccedilatildeo da nutriccedilatildeo parenteacuterica total com as teacutecnicas de
remoccedilatildeo de toacutexicos poderaacute tornar o tratamento mais eficaz(5)
A1 ) TRATAMENTO DIETEacuteTICO
Se existem muitas patologias em que o suporte nutricional eacute importante esta eacute
sem duacutevida uma delas5132033 Os pacientes com Leucinose tecircm uma dieta especial
apropriada agrave sua patologia que lhes vai providenciar nutrientes e energia suficientes
Leucinose
25
evitando a acumulaccedilatildeo de produtos toacutexicos e permitindo um crescimento e
desenvolvimento normais
O tratamento da Leucinose consiste basicamente em realizar uma dieta pobre em
AACR Exclui-se da dieta todos os alimentos ricos em proteiacutenas (como carnes de
qualquer espeacutecie leite e derivados ovos leguminosas determinados cereais) e alimentos
industrializados de composiccedilatildeo desconhecida ou com ingredientes natildeo permitidos
A terapia dieteacutetica foi usada pela primeira vez na Inglaterra A gelatina foi escolhida
como fonte de AACRs devido ao seu conteuacutedo relativamente baixo (Leu36 lie 16
Val28) e foi dada com um suplemento de caseiacutena hidrolizada da qual a maioria dos
AACRs haviam sido removidos(5)
Nos Estados Unidos Snydemnan e os seus colaboradores desenvolveram uma
foacutermula sinteacutetica na qual a necessidade em proteiacutena foi fornecida na forma de uma mistura
de aa individuais baseada na composiccedilatildeo em aa do leite materno isenta de AACRs
Para providenciar os restantes nutrientes foram usados hidratos de carbono gordura e
uma mistura de minerais e vitaminas Esta dieta possibilitou ajustar a ingestatildeo de cada
AACR segundo os niacuteveis plasmaacuteticos de cada indiviacuteduo Desde entatildeo e com o
desenvolvimento tecnoloacutegico tecircm sido desenvolvidas foacutermulas comerciais para a
Leucinose baseadas na foacutermula de Snydemnan (5) O uso destas foacutermulas de aa isentas
de AACR eacute ideal e reveste-se de maacutexima importacircncia para o controlo metaboacutelico da
doenccedila34
Necessidades proteicas e energeacuteticas
Segundo um estudo realizado por Snyderman et ai com crianccedilas normais
verificou-se que o aminograma plasmaacutetico respondia a alteraccedilotildees na ingestatildeo proteica
Comparando o aminograma plasmaacutetico da ingestatildeo de 3-35gKgdia com o aminograma
da baixa ingestatildeo proteica (11-15gkgdia) observou-se uma diminuiccedilatildeo dos niacuteveis
Leucinose
26
plasmaacuteticos em vaacuterios aa entre eles os AACR pelo contraacuterio grandes ingestotildees proteicas
(9gKgdia) resultavam num aumento da maioria dos aa especialmente dos AACR(37)
O aporte proteico da dieta provem de foacutermulas de aa isentas de AACR e numa
fase posterior de alimentos pobres em proteiacutenas13
Os requisitos energeacuteticos variam amplamente e podem ser superiores ao normal
para assegurar que os aa essenciais natildeo sejam degradados para providenciar energia
ou azoto para a biossiacutentese de metabolites azotados Ainda que controverso o objectivo eacute
fornecer algum azoto adicional e outros aa essenciais e natildeo-essenciais para promover
um efeito anaboacutelico de forma a poupar a proteiacutena13
A reduccedilatildeo da ingestatildeo energeacutetica abaixo das necessidades individuais resulta na
diminuiccedilatildeo da velocidade de crescimento e desequiliacutebrios metaboacutelicos
As necessidades energeacuteticas satildeo obtidas atraveacutes de alimentos foacutermulas especiais
de aa suplementadas de gordura e hidratos de carbono
Os alimentos satildeo introduzidos de acordo com as recomendaccedilotildees normais da
alimentaccedilatildeo respeitando-se a quantidade diaacuteria de AACR determinada A necessidade de
Leu eacute bem menor do que para indiviacuteduos sem a doenccedila e eacute determinada de acordo com o
peso idade e sensibilidade da crianccedila a este aminoaacutecido
Prescriccedilatildeo de micronutrientes
Se a dieta instituiacuteda for deficiente em micronutrientes deve ser suplementada com
preparaccedilotildees comerciais apropriadas
Prescriccedilatildeo de aacutegua
A concentraccedilatildeo apropriada das misturas eacute aproximadamente 07-09Kcalml e a
osmolaridade medida ou calculada deve ser inferior a 450mosmolKg para prevenir a
desidrataccedilatildeo dos doentes que poderatildeo ter uma capacidade renal de concentraccedilatildeo baixa
e natildeo tolerar formulas hiperosmolares(13)
Leucinose
27
A2) OUTROS TRATAMENTOS
Existem para aleacutem do tratamento dieteacutetico outros procedimentos para o
tratamento do estado cataboacutelico na Leucinose e promoccedilatildeo do anabolismo(5) Uma vez
que a depuraccedilatildeo renal eacute pobre e a hidrataccedilatildeo por si soacute natildeo eacute suficiente eacute necessaacuterio
recorrer agraves teacutecnicas extracorporais831)
URATAMENTO DEPURADOR EXOacuteGENO]
A fase aguda destas doenccedilas eacute uma autecircntica urgecircncia vital em que os resultados
finais dependem da eliminaccedilatildeo imediata de neurotoacutexicos acumulados438 39) O uso isolado
do tratamento nutricional proporciona normalmente uma remoccedilatildeo endoacutegena lenta da Leu
e outros AACR e respectivos CACR levando a um aumento do risco de dano
cerebral(3538) A associaccedilatildeo de outras teacutecnicas como a diaacutelise permite a remoccedilatildeo mais
raacutepida dos metabolitos toacutexicos Desta forma o recurso a teacutecnicas extracorporais eacute
praticamente constante uma vez que estes procedimentos diminuem rapidamente os
metabolitos toacutexicos(38) especialmente quando o diagnoacutestico natildeo eacute feito precocemente e a
situaccedilatildeo clinica do paciente eacute critica24 No caso de descompensaccedilatildeo severa estas
teacutecnicas tornam-se indispensaacuteveis para proteger a crianccedila de danos neuroloacutegicos
cerebrais permanentes39
1 - Diaacutelise peritoneal
Para a remoccedilatildeo de metabolitos a diaacutelise peritoneal foi usada pela primeira vez em
1969 com uma significativa progressatildeo do estado neuroloacutegico A vantagem da diaacutelise
peritoneal eacute a de ser relativamente simples de implementar(38)
As soluccedilotildees de diaacutelise recomendadas por Ogier de Baunly et ai satildeo compostas por
soro glicosado isotoacutenico (15) e bicarbonato (40meqL) 40-50mlKgh Haacute que vigiar o
Leucinose
28
aparecimento de desequiliacutebrios hidroelectroliacuteticos ou hiperglicemia Se se produz uma
hiperhidrataccedilatildeo teraacute que se adicionar mais glicose ao liquido de diaacutelise
(3g100mL=100mOsmL) A absorccedilatildeo de glicose do liacutequido de diaacutelise estima-se em 200-
400mgKgh pelo que se provoca uma hiperglicemia teraacute que se administrar insulina5
2 - Exsanguinotransfusatildeo
Natildeo elimina por completo os toacutexicos do organismo sobretudo se a duraccedilatildeo eacute curta
e o volume eacute pequeno Tem efeito transitoacuterio Por tudo isto deve associar-se a outras
medidas de promoccedilatildeo de anabolismo eou a tratamentos de depuraccedilatildeo5
3-Hemodiaacutelise
Eacute sem duacutevida a mais eficiente Sendo raacutepida e efectiva permite a introduccedilatildeo da
alimentaccedilatildeo enteacuterica precocemente No entanto precisa de equipamento especializado e
material adaptado ao receacutem-nascido Esta teacutecnica pode ser reservada para pacientes com
edema cerebral anomalias cardiovasculares ou desequiliacutebrios renais que podem afectar a
sobrevivecircncia34
4 - Hemofiltraccedilatildeo hemodiafiltraccedilatildeo
Satildeo efectivos em receacutem-nascidos com instabilidade hemodinacircmica falecircncia
multiorgacircnica e hipercatabolismo Natildeo haacute risco de hiperhidrataccedilatildeo Necessita de uma
equipa especializada(5)
A diaacutelise eacute um processo tecnicamente mais faacutecil mas menos efectivo que a
hemodiaacutelise e hemofiltraccedilatildeo36 Tecircm sido sugeridas algumas complicaccedilotildees com o uso da
diaacutelise peritoneal nos pacientes com Leucinose que incluem desidrataccedilatildeo e perda de
proteiacutenas para o dialisado
Foram comparadas as transfusotildees singulares com transfusotildees muacuteltiplas
Aparentemente as transfusotildees muacuteltiplas satildeo mais bem sucedidas visto que as singulares
Leucinose
29
registaram efeitos terapecircuticos transitoacuterios Nalguns casos a Leu aumentou rapidamente e
os pacientes morreram36
Estes procedimentos invasivos satildeo bastante efectivos na reduccedilatildeo de AACR e seus
cetoaacutecidos de niacuteveis bastante elevados (3 - 5mM) para 1mM aproximadamente Contudo
satildeo pouco efectivos a baixar para valores inferiores a 1mM(38)
Paralelamente a estes processos satildeo necessaacuterios alguns cuidados tais como(4)
- hidrataccedilatildeo conveniente (soros intravenosos)
- restabelecimento do equiliacutebrb bioloacutegico
- utilizaccedilatildeo de cofactores apropriados
- prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo
Uma nutriccedilatildeo adequada eacute indispensaacutevel para o ecircxito das medidas de depuraccedilatildeo
exoacutegena(38) A maioria dos artigos publicados sugere o uso das teacutecnicas extracorporais
combinadas com ingestatildeo caloacuterica adequada(35)
Apesar de nalguns casos ser sugerido que apenas com tratamento nutricional
tenham obtido bons resultados173438 alguns autores satildeo da opiniatildeo que as teacutecnicas
extracorporais deveriam ser usadas apenas em casos seleccionados ou seja quando o
diagnoacutestico tivesse sido feito apoacutes 8-10 dias de vida e houvesse perigo de vida(17) Isto
porque estas teacutecnicas contecircm riscos - infecccedilatildeo aumento de catabolismo17 e obstruccedilatildeo
intestinal8 - e tambeacutem porque o seu sucesso depende da experiecircncia de quem as utiliza
Satildeo teacutecnicas que natildeo podem ser usadas durante muito tempo17
Nas crianccedilas em que a diagnose eacute feita nos primeiros 3 dias de vida antes de
desenvolver uma crise metaboacutelica severa a terapia nutricional agressiva pode eliminar a
necessidade de procedimentos invasivos38 Na praacutetica geralmente eacute necessaacuteria a
alimentaccedilatildeo enteral contiacutenua ou a nutriccedilatildeo parenteacuterica seja em monoterapia (nos casos
Leucinose
30
de descompensaccedilatildeo metaboacutelica moderada) seja em simultacircneo com a depuraccedilatildeo extrashy
renal nos casos de descompensaccedilatildeo severa(5)
[TERAPIA COM TIAMINA]
Em estudos realizados com crianccedilas verificou-se uma resposta agrave terapecircutica com
tiamina com reduccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica e urinaacuteria de AACR e CACR
respectivamente11
Doses farmacoloacutegicas de tiamina - 10-1000mgd - em conjunto com a restriccedilatildeo da
ingestatildeo proteica pode ser efectivo na prevenccedilatildeo de episoacutedios de cetoacidose nos
pacientes com Leucinose sensiacutevel agrave tiamina(5) O uso de tiamina num miacutenimo de 3
semanas poderaacute melhorar a toleracircncia nalguns pacientes13 Poreacutem eacute pouco provaacutevel
que grandes doses orais de tiamina sejam absorvidas Para conseguir os efeitos
desejados eacute necessaacuteria uma administraccedilatildeo parenteacuterica(11)
Como proposta para explicar a resposta agrave tiamina pode-se apresentar o seguinte
argumento aumentando a ingestatildeo de tiamina a concentraccedilatildeo de tiamina pirofosfato
intracelular aumenta e satura os locais de ligaccedilatildeo da componente descarboxilase (E-ia) do
complexo BCKD O complexo eacute submetido a uma alteraccedilatildeo na conformaccedilatildeo ficando mais
resistente agrave degradaccedilatildeo bioloacutegica e aumenta a sua actividade actual prolongando a semi-
vida bioloacutegica Assumindo que os pacientes tecircm um mecanismo normal para absorccedilatildeo de
tiamina e conversatildeo em tiamina pirofosfato as diferenccedilas na resposta cliacutenica reflecte a
capacidade da tiamina pirofosfato se ligar e estabilizar o complexo(2940)
Segundo Fernhoff et ai apoacutes a diagnose de Leucinose todas as crianccedilas devem
iniciar a tiamina (10-20mgKgdia) aliada a uma dieta restrita em AACR A resposta
bioquiacutemica ocorre agraves 3-4 semanas apoacutes o inicio da terapecircutica40
Leucinose
31
[INSULINA]
A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a
insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas
Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea
pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi
posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh
associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com
insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste
tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)
[ALANINA]
A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo
dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)
Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas
Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades
energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)
URANSPLANTE]
O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa
esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de
alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico
precoceiacute24)
B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO
Leucinose
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56
O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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12
A actividade enzimaacutetica tem sido medida em(11)
fiacutegado
rins
leucoacutecitos
cultivos celulares do fluido amnioacutetico e vilosidades corioacutenicas
Esta actividade natildeo estaacute uniformemente distribuiacuteda entre os vaacuterios oacutergatildeos e
tecidosiacute19)
O complexo BCKD nos mamiacuteferos tem 3 componentes cataliacuteticos (58111328)
- E ou componente descaibQXilase
O componente Ei tem 2 subunidades diferentes - Eia e Eip Possui o local
activo que liga a Pirofosfato de tiamina que eacute usada como coenzima(8)
Eg ou componente aciltransferase
O componente E2 forma o centro deste complexo tem 3 domiacutenios
distintos275
x O terminal N transporta um resiacuteduo lipoil-lisina na posiccedilatildeo 44
x O domiacutenio central E1 E3 liga-se tanto ao E1 como ao E3
x O terminal C forma uma estrutura cuacutebica sendo o local activo na
interface entre 2 subunidades adjacentes
Os 3 domiacutenios estatildeo ligados por regiotildees charneira flexiacuteveis que satildeo
sensiacuteveis agrave digestatildeo da protease
E3 ou componente desidrogenase
O componente E3 eacute partilhado pela Piruvato desidrogenase e a-
cetoglutarato desidrogenase(25)
Leucinose
13
E uma flavoproteiacutena com estrutura homodimeacuterica que aceita a metade lipoi
para a forma oxidada com NAD+ como receptor de electrotildees Eacute tambeacutem usada
nos complexos Piruvato e a-cetoglutarato desidrogenase
Em adiccedilatildeo aos componentes cataliacuteticos existem duas subunidades
reguladoras da actividade do complexo atraveacutes de um mecanismo reversiacutevel de
fosforilaccedilatildeodesfosforilaccedilatildeo a quinase - que inactiva o complexo - e a fosfatase - que faz
o contraacuterio(25)
Resumindo pelo menos seis proteiacutenas estatildeo envolvidas Eiltx EiP E2 E3 quinase
e fosfatase(29)
A heterogeneidade geneacutetica na Leucinose foi pela primeira vez sugerida pelos
estudos de Lyons et ai que podem agora ser explicados por mutaccedilotildees em diferentes
loci(25) Os genes para Eia EiP E2 e E3 foram isolados e localizados nos cromossomas
humanos(9) (Tabela 2)
Tabela 2 LOCALIZACcedilAtildeO DOS VAacuteRIOS COMPONENTES NOS CROMOSSOMAS
Componente Localizaccedilatildeo
Eia 19ql31-ql32
Eip 6p21-p22
E2 lp31 Es 7q31-q32
Adaptado de Peinemann F Danner DJ Maple Syrup Urine Disease 1954
to 1993 J Inher Metab Dis 1994 173-15
As mutaccedilotildees em qualquer um destes loci podem produzir o fenoacutetipo da
Leucinose(13)
Leucinose
14
A forma de Leucinose que afecta a populaccedilatildeo Menonista eacute devida a uma
substituiccedilatildeo da Asn porTyr-393 no gene Eia Esta mutaccedilatildeo impede a associaccedilatildeo normal
das subunidades Eia e EiP(5)
Tecircm sido feilas tentativas para relacionar fenoacutetipos cliacutenicos com mutaccedilotildees em
subunidades especiacuteficas(925)
Pacientes com Leucinose claacutessica
-diamstecircm mutaccedilotildees que afectem a E-iot E-iP ou E2
Pacientes que tecircm Leucinose Intermeacutedia
bull-tecircm mutaccedilotildees que afectem as subunidades E-ia e E-iP
Pacientes com deficiecircncia agrave resposta agrave tiamina e intermitente
-foram encontradas mutaccedilotildees na subunidade E2
Pacientes com deficiecircncia na E3
-raquo eacute causada por mutaccedilotildees no gene E3
Foi observado mais do que um fenoacutetipo cliacutenico em cada locus afectado Tal eacute
esperado porque diferentes mutaccedilotildees na mesma subunidade podem apresentar
diferenccedilas na estabilidade e na funccedilatildeo do polipeptiacutedeo levando aos vaacuterios graus de
manifestaccedilotildees cliacutenicas5
SINTOMAS
Os bebeacutes com Leucinose satildeo aparentemente normais apoacutes nascimento mas
geralmente permanecem assintomaacuteticos apenas durante alguns dias(611)
Os sintomas poderatildeo ter iniacutecio agraves primeiras horas ou mais tardiamente agraves
primeiras semanas de vida (Leucinose Claacutessica) Outras vezes podem ser adiados por
meses ateacute que um evento desencadeie o catabolismo(3)
Leucinose
15
Os sintomas iniciais incluem recusa alimentar voacutemitos letargia e agraves vezes
hipotonia marcada Parecem traduzir o que seria correspondente agrave irritabilidade das fases
iniciais de uma Encefalopatia aguda e agrave aversatildeo a algum componente da dieta que fosse
precursor de substacircncias toacutexicas Apesar das medidas terapecircuticas gerais a evoluccedilatildeo
destes sintomas costuma prosseguir para crises convulsivas perturbaccedilotildees ventilatoacuterias
coma e eventualmente morte(3)
Sobre estes sintomas gerais de Encefalopatia aguda podem-se sobrepor sinais
natildeo neuroloacutegicos que auxiliam na suspaacuteta de um erro inato do metabolismo de
manifestaccedilatildeo aguda(3) Concomitante com o iniacutecio dos sintomas os pacientes emitem um
odor intenso anormal a caramelo O cheiro pode-se encontrar no cabelo suor cerume e
urina(13)
_ _ _ CLASSIFICACcedilAtildeO
A variaccedilatildeo na idade de iniacutecio e na severidade tanto reflecte a existecircncia de
heterogeneidade aleacutelica nas mutaccedilotildees como pode ser consequecircncia da histoacuteria alimentar
do indiviacuteduo(3)
Esta doenccedila tem variantes de apresentaccedilatildeo Baseado no modo de apresentaccedilatildeo
cliacutenica e nas respostas bioquiacutemicas agrave administraccedilatildeo de tiamina os pacientes com
Leucinose podem ser divididos em cinco fenoacutetipos cliacutenicos e bioquiacutemicos(30)
- Claacutessico
- Intermeacutedia
- Intermitente
- Sensiacutevel agrave tiamina
- Deficiecircncia de E3
Leucinose
16
A caracterizaccedilatildeo dos casos variantes eacute por vezes difiacutecil devido agrave falta de criteacuterios
uniformes
LEUCINOSE CLAacuteSSICA
A Leucinose com iniacutecio neonatal eacute considerada uma forma claacutessica Representa a
forma mais comum e lambem a mais severa desta patologia(5)
Os receacutem nascidos aparentemente normais aquando o nascimento desenvolvem
sintomas normalmente entre o 4o e o 7o dia de vida (31) O aleitamento materno pode
retardar os primeiros sintomas para a segunda semana de vida(5) Letargia e diminuiccedilatildeo
da succcedilatildeo combinada com o baixo interesse na alimentaccedilatildeo satildeo os primeiros sinais Satildeo
seguidos de perda de peso e progressivos sinais neuroloacutegicos com alternacircncia de
hipertoniahipotonia Cetose e odor a accediluacutecar queimado satildeo evidentes neste periacuteodo
Nalguns casos eacute descrita a hipoglicemia mas natildeo eacute uma caracteriacutestica proeminente
Ataques seguidos de coma que poderaacute levar agrave morte se a patologia natildeo for tratada(11
A maioria dos pacientes natildeo tratados morre nos primeiros meses de vida das
crises metaboacutelicas recorrentes e por deterioraccedilatildeo neuroloacutegica precipitadas muitas vezes
por infecccedilatildeo ou outros stresss tais como a vacinaccedilatildeo ou cirurgia Os pacientes
sobreviventes sofrem de sequelas neuroloacutegicas incluindo atraso psicomotor posturas
distoacutenicas e convulsotildees31Mesmo com tratamento alguns pacientes morrem com edema
cerebral incontrolaacutevelp4)
A actividade do complexo BCKD nos linfoblastos ou fibroblastos da pele eacute
geralmente inferior a 2 do normal(520)
Os valores de AACR (principalmente de Leu) estatildeo aumentados no sangue fluiacutedo
cerebrospinal e urina Na Leucinose claacutessica 50 ou mais dos cetoaacutecidos de cadeia
ramificada (CACR) derivam da Leu(30)
Leucinose
17
Os 10-12 primeiros dias de vida consideram-se determinantes para estabelecer o
diagnostico da forma claacutessica Em idades posteriores os diagnoacutesticos tardios
acompanham-se de transtornos neuroloacutegicos irreversiacuteveis e mortalidade elevada24
LEUCINOSE INTERMEacuteDIA
Pode surgir a partir do periacuteodo de lactaccedilatildeo ateacute agrave infacircncia(30) Os pacientes com a
forma Intermeacutedia apresentam valores elevados e persistentes de AACR e episoacutedios de
cetoacidose mas natildeo apresentam sintomatologia severa no periacuteodo neonatal(24) A
actividade enzimaacutetica residual eacute normalmente superior agrave da forma claacutessica 3 - 30 do
normal(5)
O aumento de AACR e CACR no sangue e urina durante episoacutedios agudos pode
ser tatildeo prenunciado quanto o verificado na forma claacutessica(8) Os valores de leucina podem
situar-se no intervalo de 50-1000|umolL(4)
Os sintomas satildeo o baixo crescimento atraso no desenvolvimento psicomotor e
convulsotildees A encefalopatia eacute rara(30)
LEUCINOSE INTERMITENTE
Em 1961 Morris e colegas descreveram o primeiro paciente ( menina com 24
meses) com fenoacutetipo do tipo Intermitente Nesta paciente foram descritos episoacutedios
perioacutedicos de ataxia letargia e semi-coma apoacutes uma otite aos 16 meses O odor
caracteriacutestico verificou-se durante um destes episoacutedios e os valores aumentados de
AACR e CACR confirmaram o diagnoacutestico(5) Nesta forma de Leucinose ele pode ser difiacutecil
se as investigaccedilotildees adequadas natildeo forem executadas durante a fase aguda A
diagnoacutestico correcto eacute importante para um tratamento apropriado de forma a poder
prevenir posteriores episoacutedios8
Leucinose
18
A actividade do complexo BCKD varia entre os 5 e os 20 do normal(5)
Pacientes com a forma Intermitente mostram inicialmente um desenvolvimento
praticamente normal com crescimento e Ql normais Contudo estatildeo em risco de
descompensaccedilatildeo metaboacutelica aguda durante situaccedilotildees de stress como por exemplo
febres ou infecccedilotildees eou ingestatildeo excessiva de proteiacutena Enquanto assintomaacuteticos os
seus valores bioquiacutemicos satildeo normais Esta forma de Leucinose eacute caracterizada por
crises de ataxiacetoacidose(5) Episoacutedios de alteraccedilatildeo do comportamento podem progredir
para ataques e pasmos ou coma Alguns doentes morreram durante estes episoacutedios(5)
O prognoacutestico eacute bom apesar da descompensaccedilatildeo poder surgir em qualquer idade
e em situaccedilotildees inesperadas Os sintomas iniciais geralmente aparecem entre os 5 meses
e os 2 anos de idade em associaccedilatildeo com infecccedilotildees(8)
LEUCINOSE SENSIacuteVEL Agrave TIAMINA
Outra variante pode ser distinguida pelo facto de anomalias bioquiacutemicas serem
corrigidas pela administraccedilatildeo de elevadas doses de tiamina ou seja o aumento de AACR
normaliza com doses farmacoloacutegicas de tiamina mantendo uma ingestatildeo normal de
proteiacutenas(11)
A falta de criteacuterios uniformes nos processos terapecircuticos torna difiacutecil estabelecer o
grau de dependecircncia da tiamina Na generalidade estes pacientes natildeo tecircm a doenccedila
aguda neonatal e os sinais cliacutenicos satildeo semelhantes aos da Leucinose Intermedial5 Os
pacientes que respondem agrave tiamina satildeo heterogeacuteneos Tem sido administrada uma dose
entre os 10-1000mgdia de tiamina com sucesso limitado Nenhum paciente foi tratado
apenas com tiamina todos os pacientes tecircm sido tratados com terapia combinada
restriccedilatildeo alimentar de AACR e administraccedilatildeo de tiamina(5)
Leucinose
19
DEFICIEcircNCIA DE Eg
Eacute uma deficiecircncia rara O fenoacutetipo clinico eacute semelhante ao da Leucinose
Intermeacutedia mas eacute acompanhada por uma severa acidose laacutectica Os AACR estatildeo
comparativamente agrave forma claacutessica moderadamente aumentados(5)
O componente E3 de BCKD eacute comum para outros complexos como a Piruvato
desidrogenase e a a-cetoglutarato desidrogenase Por isso nestes pacientes tambeacutem
estatildeo aumentados o Lactato o Piruvato o a-cetoglutarato o a-hidroisovalerato e o a-
hidroxiglutarato Geralmente estaacute presente hiperalanineacutemia devido agrave acumulaccedilatildeo de
Piruvato(30)
FORMAS NAtildeO CLASSIFICAacuteVEIS
Para aleacutem das classificaccedilotildees referidas existem ainda as formas natildeo classificaacuteveis
que ocorrem em famiacutelias com diferentes alelos mutantes que se comportam como
heterozigotos(30)
MEacuteTODOS DE DIAGNOacuteSTICO
ANAacuteLISE BIOQUIacuteMICA2 30)
1 Anaacutelise de aminoaacutecidos
Anaacutelise qualitativa dos AACR no plasma
Anaacutelise quantitativa de valina isoleucina leucina e aloisoleucina por
o Cromatografia de troca ioacutenica
o Cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo (HPLC)
o Electroforese de alia voltagem
Leucinose
20
2 Anaacutelise de aacutecidos orgacircnicos
0 meacutetodo de 24-dinitrofenilhidrazina (DPNH) eacute um teste simples que
produz um precipitado amarelo de dinitrofenilhidrazonas se os a-cetoaacutecidos
estiverem aumentados na urina81130)
Atraveacutes da anaacutelise dos aacutecidos orgacircnicos no plasma soro e urina por
cromatografia de gasesespectrometria de massas obteacutem-se um perfil
caracteriacutestico da doenccedila
Mesmo quando o perfil dos aminoaacutecidos e dos a-cetoaacutecidos eacute normal natildeo se pode
excluir o diagnoacutestico jaacute que na forma Intermitente somente se acumulam durante os
episoacutedios agudos
O teste DNPH pode tambeacutem ser utilizado para monitorizar os progressos relativos
agrave alimentaccedilatildeo13
A anaacutelise metaboacutelica da urina eacute menos sensiacutevel que a anaacutelise dos aa plasmaacuteticos
para o diagnoacutestico precoce visto que as alteraccedilotildees urinaacuterias podem ser miacutenimas mesmo
quando os AACR plasmaacuteticos estatildeo duas a quatro vezes acima do normaliacute5)
3 Diagnoacutestico enzimaacutetico neonatal e prenatal
Neonatal - determinaccedilatildeo da deficiecircncia na descarboxilaccedilatildeo da leucina isoleucina
e valina nos leucoacutecitos e cultivos de linfoblastos ou fibroblastos dos pacientes com
Leucinose
Prenatal - a doenccedila poderaacute ser diagnosticada durante a gravidez atraveacutes da
anaacutelise directa ao tecido ou em cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas incubados com
leucina ou com ceacutelulas do liacutequido amnioacutetico(531)
Leucinose
21
ESTUDOS MOLECULARES
1 Diagnoacutestico de portadores e prenatal
Mediante anaacutelise directa em tecidos ou cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas
e estudo molecular para diagnosticar os portadores(132430
A detecccedilatildeo eacute levada a cabo em famiacutelias em que as mutaccedilotildees satildeo conhecidas O
uso de oligonucleotides especiacuteficos permitiu evidenciar e identificas mutaccedilotildees no ADN de
pacientes com Leucinose
Nos estudos de diagnoacutestico satildeo usados os fibroblastos e os linfoblastos em
detrimento dos leucoacutecitos por serem uma populaccedilatildeo celular relativamente mais
homogeacutenea(5)
Os estudos enzimaacuteticos satildeo uacuteteis para confirmar o diagnoacutestico para melhor
delineaccedilatildeo do grupo enzimaacutetico e satildeo combinados com a anaacutelise molecular para
determinar relaccedilotildees fenoacutetipo e genoacutetipo(13)
A ressonacircncia magneacutetica eacute um meacutetodo natildeo invasivo com grande utilidade no
seguimento cliacutenico para avaliar a efectividade terapecircutica(5)
O diagnoacutestico definitivo requer a demonstraccedilatildeo de deficiecircncia enzimaacutetica para
permitir uma futura diagnose prenatal813) A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica especialmente
em comunidades de maior risco pode ajudar na diagnose inicial e nos resultados
obtidos(32)
Contudo a investigaccedilatildeo da oxidaccedilatildeo total de leucina usando isoacutetopos estaacuteveis e o
13C02 no Breath test permite um diagnoacutestico de confianccedila definindo a actividade da
BCKD com a possibilidade de avaliar a resposta agrave tiamina5
Leucinose
22
_ _ _ _ _ TRATAMENTO
A heterogeneidade cliacutenica e bioquiacutemica desta patologia determinam estrateacutegias e
meacutetodos de tratamento muito diferenciados4 Contudo existem dois aspectos
importantes a considerar no tratamento(5)
- terapia nas crises agudas
- manuseamento a longo prazo
O tratamento da Leucinose tanto na fase aguda como a longo prazo tem como
objectivos14
A LIMITACcedilAtildeO OU SUSPENSAtildeO DO APORTE EXOacuteGENO DE PROTEIacuteNAS PROVENIENTES DOS
ALIMENTOS
A interrupccedilatildeo da ingestatildeo proteica eacute o primeiro passo no sentido de remoccedilatildeo dos
metabolitos toacutexicos3 O aporte proteico depende da velocidade de crescimento da crianccedila
(ou seja siacutentese proteica) e natildeo o inverso(14)
A DIMINUICcedilAtildeO DO CATABOLISMO PROTEICO
A experiecircncia sugere que a diminuiccedilatildeo do catabolismo e a promoccedilatildeo do
anabolismo satildeo dois importantes factores na gestatildeo do tratamento
A glicose eacute a principal fonte de energia mas durante o jejum as reservas de
glicogeacutenio para a produccedilatildeo de glicose estatildeo limitadas sendo necessaacuterio mobilizar fontes
alternativas (aacutecidos gordos livres cetonas e precursores gluconeogeacutenicos) Dando um
fornecimento adequado de glicose a mobilizaccedilatildeo de fontes alternativas estaacute tambeacutem
reduzido
Um aporte contiacutenuo de hidratos de carbono superior agrave produccedilatildeo hepaacutetica de
glicose normal para a idade deve permitir a diminuiccedilatildeo do catabolismo proteico33
Leucinose
23
A ESTIMULACcedilAtildeO DA SIacuteNTESE PROTEICA
A suplementaccedilatildeo em aa essenciais natildeo precursores serve natildeo apenas para
evitar carecircncias especiacuteficas mas tambeacutem para aumentar a siacutentese proteica promovendo
o anabolismo Deste modo os aa acumulados satildeo usados na siacutentese proteica reduzindo
os niacuteveis dos fluiacutedos extracelulares(34)
A) FASE AGUDA
Havendo suspeita de Leucinose e enquanto se espera a confirmaccedilatildeo atraveacutes do
aminograma (sangue e urina) eacute necessaacuterio iniciar rapidamente uma alimentaccedilatildeo
hipercaloacuterica e isenta de AACR(24)
Existem dois aspectos na gestatildeo da crise metaboacutelica aguda
- remover rapidamente os metabolites toacutexicos
- minimizar o estado cataboacutelico eou promover o anabolismo
Uma marcada acumulaccedilatildeo de AACR e seus cetoaacutecidos leva a uma deterioraccedilatildeo
grave das funccedilotildees cerebrais A recuperaccedilatildeo cliacutenica natildeo eacute possiacutevel ateacute que se reverta o
catabolismo(5) Raramente uma crianccedila sobrevive senatildeo for tratada de forma eficaz na
fase inicial da doenccedila11 Cria-se uma situaccedilatildeo ameaccediladora de vida sendo imperativo um
tratamento agressivo(5)
Para evitar o catabolismo eacute necessaacuterio reintroduzir logo que possiacutevel um aporte
caloacuterico e proteico suficiente e prevenir a carecircncia de Val e lle(14) Quando o aporte caloacuterico
eacute insuficiente desencadeia-se catabolismo endoacutegeno que faz com que se produzam mais
metabolites toacutexicos Eacute indispensaacutevel travar este processo administrando precocemente
calorias necessaacuterias para facilitar o anabolismo que favoreceraacute a depuraccedilatildeo endoacutegena5
Eacute habitual que na forma claacutessica com a supressatildeo dos trecircs AACR da dieta se consiga
baixar os niacuteveis de Ile e Vai para valores normais A Leu por sua vez tambeacutem diminui
Leucinose
24
mas para valores acima dos considerados normais e mais tardiamente125 O controlo
intensivo dos valores dos AACR no iniacutecio desta doenccedila eacute fundamental sendo que a Leu
He e Vai devem manter-se dentro de paracircmetros que evitem catabolismo proteico
endoacutegeno uma vez que se um deles diminui para valores inferiores ao limite miacutenimo o
catabolismo protaacuteco leva ao aumento dos outros dois(11
Estes doentes tecircm anorexia e dificuldades alimentares muito frequentes
necessitando em certos casos de alimentaccedilatildeo enteacuterica contiacutenua ou mesmo
gastrostomia(4)
O anabolismo tem um papel importante na desintoxicaccedilatildeo dos pacientes e pode
ser estimulado com administraccedilatildeo enteacuterica contiacutenua de suplementos energeacuteticos uma
formula isenta de AACR e re-introduccedilatildeo atempada de Val e lle(35) Vaacuterios autores referem
a incapacidade de algumas crianccedilas se alimentarem por via oral ou sonda nasogaacutestrica
Nestes casos o uso de nutriccedilatildeo parenteacuterica parece ser um meio efectivo para atenuar o
desequiliacutebrio metaboacutelico e prevenir o uso de procedimentos de remoccedilatildeo extra-renaisiacute36)
Isto pode ser conseguido pelo fornecimento intravenoso de misturas de aminoaacutecidos
isentas de AACR combinadas com glicose liacutepidos electroacutelitos e vitaminas proporcionando
uma nutriccedilatildeo equilibrada5
No entanto nos casos de descompensaccedilatildeo severa ou agravamento dos estados
cliacutenico e metaboacutelico a combinaccedilatildeo da nutriccedilatildeo parenteacuterica total com as teacutecnicas de
remoccedilatildeo de toacutexicos poderaacute tornar o tratamento mais eficaz(5)
A1 ) TRATAMENTO DIETEacuteTICO
Se existem muitas patologias em que o suporte nutricional eacute importante esta eacute
sem duacutevida uma delas5132033 Os pacientes com Leucinose tecircm uma dieta especial
apropriada agrave sua patologia que lhes vai providenciar nutrientes e energia suficientes
Leucinose
25
evitando a acumulaccedilatildeo de produtos toacutexicos e permitindo um crescimento e
desenvolvimento normais
O tratamento da Leucinose consiste basicamente em realizar uma dieta pobre em
AACR Exclui-se da dieta todos os alimentos ricos em proteiacutenas (como carnes de
qualquer espeacutecie leite e derivados ovos leguminosas determinados cereais) e alimentos
industrializados de composiccedilatildeo desconhecida ou com ingredientes natildeo permitidos
A terapia dieteacutetica foi usada pela primeira vez na Inglaterra A gelatina foi escolhida
como fonte de AACRs devido ao seu conteuacutedo relativamente baixo (Leu36 lie 16
Val28) e foi dada com um suplemento de caseiacutena hidrolizada da qual a maioria dos
AACRs haviam sido removidos(5)
Nos Estados Unidos Snydemnan e os seus colaboradores desenvolveram uma
foacutermula sinteacutetica na qual a necessidade em proteiacutena foi fornecida na forma de uma mistura
de aa individuais baseada na composiccedilatildeo em aa do leite materno isenta de AACRs
Para providenciar os restantes nutrientes foram usados hidratos de carbono gordura e
uma mistura de minerais e vitaminas Esta dieta possibilitou ajustar a ingestatildeo de cada
AACR segundo os niacuteveis plasmaacuteticos de cada indiviacuteduo Desde entatildeo e com o
desenvolvimento tecnoloacutegico tecircm sido desenvolvidas foacutermulas comerciais para a
Leucinose baseadas na foacutermula de Snydemnan (5) O uso destas foacutermulas de aa isentas
de AACR eacute ideal e reveste-se de maacutexima importacircncia para o controlo metaboacutelico da
doenccedila34
Necessidades proteicas e energeacuteticas
Segundo um estudo realizado por Snyderman et ai com crianccedilas normais
verificou-se que o aminograma plasmaacutetico respondia a alteraccedilotildees na ingestatildeo proteica
Comparando o aminograma plasmaacutetico da ingestatildeo de 3-35gKgdia com o aminograma
da baixa ingestatildeo proteica (11-15gkgdia) observou-se uma diminuiccedilatildeo dos niacuteveis
Leucinose
26
plasmaacuteticos em vaacuterios aa entre eles os AACR pelo contraacuterio grandes ingestotildees proteicas
(9gKgdia) resultavam num aumento da maioria dos aa especialmente dos AACR(37)
O aporte proteico da dieta provem de foacutermulas de aa isentas de AACR e numa
fase posterior de alimentos pobres em proteiacutenas13
Os requisitos energeacuteticos variam amplamente e podem ser superiores ao normal
para assegurar que os aa essenciais natildeo sejam degradados para providenciar energia
ou azoto para a biossiacutentese de metabolites azotados Ainda que controverso o objectivo eacute
fornecer algum azoto adicional e outros aa essenciais e natildeo-essenciais para promover
um efeito anaboacutelico de forma a poupar a proteiacutena13
A reduccedilatildeo da ingestatildeo energeacutetica abaixo das necessidades individuais resulta na
diminuiccedilatildeo da velocidade de crescimento e desequiliacutebrios metaboacutelicos
As necessidades energeacuteticas satildeo obtidas atraveacutes de alimentos foacutermulas especiais
de aa suplementadas de gordura e hidratos de carbono
Os alimentos satildeo introduzidos de acordo com as recomendaccedilotildees normais da
alimentaccedilatildeo respeitando-se a quantidade diaacuteria de AACR determinada A necessidade de
Leu eacute bem menor do que para indiviacuteduos sem a doenccedila e eacute determinada de acordo com o
peso idade e sensibilidade da crianccedila a este aminoaacutecido
Prescriccedilatildeo de micronutrientes
Se a dieta instituiacuteda for deficiente em micronutrientes deve ser suplementada com
preparaccedilotildees comerciais apropriadas
Prescriccedilatildeo de aacutegua
A concentraccedilatildeo apropriada das misturas eacute aproximadamente 07-09Kcalml e a
osmolaridade medida ou calculada deve ser inferior a 450mosmolKg para prevenir a
desidrataccedilatildeo dos doentes que poderatildeo ter uma capacidade renal de concentraccedilatildeo baixa
e natildeo tolerar formulas hiperosmolares(13)
Leucinose
27
A2) OUTROS TRATAMENTOS
Existem para aleacutem do tratamento dieteacutetico outros procedimentos para o
tratamento do estado cataboacutelico na Leucinose e promoccedilatildeo do anabolismo(5) Uma vez
que a depuraccedilatildeo renal eacute pobre e a hidrataccedilatildeo por si soacute natildeo eacute suficiente eacute necessaacuterio
recorrer agraves teacutecnicas extracorporais831)
URATAMENTO DEPURADOR EXOacuteGENO]
A fase aguda destas doenccedilas eacute uma autecircntica urgecircncia vital em que os resultados
finais dependem da eliminaccedilatildeo imediata de neurotoacutexicos acumulados438 39) O uso isolado
do tratamento nutricional proporciona normalmente uma remoccedilatildeo endoacutegena lenta da Leu
e outros AACR e respectivos CACR levando a um aumento do risco de dano
cerebral(3538) A associaccedilatildeo de outras teacutecnicas como a diaacutelise permite a remoccedilatildeo mais
raacutepida dos metabolitos toacutexicos Desta forma o recurso a teacutecnicas extracorporais eacute
praticamente constante uma vez que estes procedimentos diminuem rapidamente os
metabolitos toacutexicos(38) especialmente quando o diagnoacutestico natildeo eacute feito precocemente e a
situaccedilatildeo clinica do paciente eacute critica24 No caso de descompensaccedilatildeo severa estas
teacutecnicas tornam-se indispensaacuteveis para proteger a crianccedila de danos neuroloacutegicos
cerebrais permanentes39
1 - Diaacutelise peritoneal
Para a remoccedilatildeo de metabolitos a diaacutelise peritoneal foi usada pela primeira vez em
1969 com uma significativa progressatildeo do estado neuroloacutegico A vantagem da diaacutelise
peritoneal eacute a de ser relativamente simples de implementar(38)
As soluccedilotildees de diaacutelise recomendadas por Ogier de Baunly et ai satildeo compostas por
soro glicosado isotoacutenico (15) e bicarbonato (40meqL) 40-50mlKgh Haacute que vigiar o
Leucinose
28
aparecimento de desequiliacutebrios hidroelectroliacuteticos ou hiperglicemia Se se produz uma
hiperhidrataccedilatildeo teraacute que se adicionar mais glicose ao liquido de diaacutelise
(3g100mL=100mOsmL) A absorccedilatildeo de glicose do liacutequido de diaacutelise estima-se em 200-
400mgKgh pelo que se provoca uma hiperglicemia teraacute que se administrar insulina5
2 - Exsanguinotransfusatildeo
Natildeo elimina por completo os toacutexicos do organismo sobretudo se a duraccedilatildeo eacute curta
e o volume eacute pequeno Tem efeito transitoacuterio Por tudo isto deve associar-se a outras
medidas de promoccedilatildeo de anabolismo eou a tratamentos de depuraccedilatildeo5
3-Hemodiaacutelise
Eacute sem duacutevida a mais eficiente Sendo raacutepida e efectiva permite a introduccedilatildeo da
alimentaccedilatildeo enteacuterica precocemente No entanto precisa de equipamento especializado e
material adaptado ao receacutem-nascido Esta teacutecnica pode ser reservada para pacientes com
edema cerebral anomalias cardiovasculares ou desequiliacutebrios renais que podem afectar a
sobrevivecircncia34
4 - Hemofiltraccedilatildeo hemodiafiltraccedilatildeo
Satildeo efectivos em receacutem-nascidos com instabilidade hemodinacircmica falecircncia
multiorgacircnica e hipercatabolismo Natildeo haacute risco de hiperhidrataccedilatildeo Necessita de uma
equipa especializada(5)
A diaacutelise eacute um processo tecnicamente mais faacutecil mas menos efectivo que a
hemodiaacutelise e hemofiltraccedilatildeo36 Tecircm sido sugeridas algumas complicaccedilotildees com o uso da
diaacutelise peritoneal nos pacientes com Leucinose que incluem desidrataccedilatildeo e perda de
proteiacutenas para o dialisado
Foram comparadas as transfusotildees singulares com transfusotildees muacuteltiplas
Aparentemente as transfusotildees muacuteltiplas satildeo mais bem sucedidas visto que as singulares
Leucinose
29
registaram efeitos terapecircuticos transitoacuterios Nalguns casos a Leu aumentou rapidamente e
os pacientes morreram36
Estes procedimentos invasivos satildeo bastante efectivos na reduccedilatildeo de AACR e seus
cetoaacutecidos de niacuteveis bastante elevados (3 - 5mM) para 1mM aproximadamente Contudo
satildeo pouco efectivos a baixar para valores inferiores a 1mM(38)
Paralelamente a estes processos satildeo necessaacuterios alguns cuidados tais como(4)
- hidrataccedilatildeo conveniente (soros intravenosos)
- restabelecimento do equiliacutebrb bioloacutegico
- utilizaccedilatildeo de cofactores apropriados
- prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo
Uma nutriccedilatildeo adequada eacute indispensaacutevel para o ecircxito das medidas de depuraccedilatildeo
exoacutegena(38) A maioria dos artigos publicados sugere o uso das teacutecnicas extracorporais
combinadas com ingestatildeo caloacuterica adequada(35)
Apesar de nalguns casos ser sugerido que apenas com tratamento nutricional
tenham obtido bons resultados173438 alguns autores satildeo da opiniatildeo que as teacutecnicas
extracorporais deveriam ser usadas apenas em casos seleccionados ou seja quando o
diagnoacutestico tivesse sido feito apoacutes 8-10 dias de vida e houvesse perigo de vida(17) Isto
porque estas teacutecnicas contecircm riscos - infecccedilatildeo aumento de catabolismo17 e obstruccedilatildeo
intestinal8 - e tambeacutem porque o seu sucesso depende da experiecircncia de quem as utiliza
Satildeo teacutecnicas que natildeo podem ser usadas durante muito tempo17
Nas crianccedilas em que a diagnose eacute feita nos primeiros 3 dias de vida antes de
desenvolver uma crise metaboacutelica severa a terapia nutricional agressiva pode eliminar a
necessidade de procedimentos invasivos38 Na praacutetica geralmente eacute necessaacuteria a
alimentaccedilatildeo enteral contiacutenua ou a nutriccedilatildeo parenteacuterica seja em monoterapia (nos casos
Leucinose
30
de descompensaccedilatildeo metaboacutelica moderada) seja em simultacircneo com a depuraccedilatildeo extrashy
renal nos casos de descompensaccedilatildeo severa(5)
[TERAPIA COM TIAMINA]
Em estudos realizados com crianccedilas verificou-se uma resposta agrave terapecircutica com
tiamina com reduccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica e urinaacuteria de AACR e CACR
respectivamente11
Doses farmacoloacutegicas de tiamina - 10-1000mgd - em conjunto com a restriccedilatildeo da
ingestatildeo proteica pode ser efectivo na prevenccedilatildeo de episoacutedios de cetoacidose nos
pacientes com Leucinose sensiacutevel agrave tiamina(5) O uso de tiamina num miacutenimo de 3
semanas poderaacute melhorar a toleracircncia nalguns pacientes13 Poreacutem eacute pouco provaacutevel
que grandes doses orais de tiamina sejam absorvidas Para conseguir os efeitos
desejados eacute necessaacuteria uma administraccedilatildeo parenteacuterica(11)
Como proposta para explicar a resposta agrave tiamina pode-se apresentar o seguinte
argumento aumentando a ingestatildeo de tiamina a concentraccedilatildeo de tiamina pirofosfato
intracelular aumenta e satura os locais de ligaccedilatildeo da componente descarboxilase (E-ia) do
complexo BCKD O complexo eacute submetido a uma alteraccedilatildeo na conformaccedilatildeo ficando mais
resistente agrave degradaccedilatildeo bioloacutegica e aumenta a sua actividade actual prolongando a semi-
vida bioloacutegica Assumindo que os pacientes tecircm um mecanismo normal para absorccedilatildeo de
tiamina e conversatildeo em tiamina pirofosfato as diferenccedilas na resposta cliacutenica reflecte a
capacidade da tiamina pirofosfato se ligar e estabilizar o complexo(2940)
Segundo Fernhoff et ai apoacutes a diagnose de Leucinose todas as crianccedilas devem
iniciar a tiamina (10-20mgKgdia) aliada a uma dieta restrita em AACR A resposta
bioquiacutemica ocorre agraves 3-4 semanas apoacutes o inicio da terapecircutica40
Leucinose
31
[INSULINA]
A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a
insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas
Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea
pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi
posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh
associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com
insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste
tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)
[ALANINA]
A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo
dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)
Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas
Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades
energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)
URANSPLANTE]
O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa
esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de
alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico
precoceiacute24)
B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO
Leucinose
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56
O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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E uma flavoproteiacutena com estrutura homodimeacuterica que aceita a metade lipoi
para a forma oxidada com NAD+ como receptor de electrotildees Eacute tambeacutem usada
nos complexos Piruvato e a-cetoglutarato desidrogenase
Em adiccedilatildeo aos componentes cataliacuteticos existem duas subunidades
reguladoras da actividade do complexo atraveacutes de um mecanismo reversiacutevel de
fosforilaccedilatildeodesfosforilaccedilatildeo a quinase - que inactiva o complexo - e a fosfatase - que faz
o contraacuterio(25)
Resumindo pelo menos seis proteiacutenas estatildeo envolvidas Eiltx EiP E2 E3 quinase
e fosfatase(29)
A heterogeneidade geneacutetica na Leucinose foi pela primeira vez sugerida pelos
estudos de Lyons et ai que podem agora ser explicados por mutaccedilotildees em diferentes
loci(25) Os genes para Eia EiP E2 e E3 foram isolados e localizados nos cromossomas
humanos(9) (Tabela 2)
Tabela 2 LOCALIZACcedilAtildeO DOS VAacuteRIOS COMPONENTES NOS CROMOSSOMAS
Componente Localizaccedilatildeo
Eia 19ql31-ql32
Eip 6p21-p22
E2 lp31 Es 7q31-q32
Adaptado de Peinemann F Danner DJ Maple Syrup Urine Disease 1954
to 1993 J Inher Metab Dis 1994 173-15
As mutaccedilotildees em qualquer um destes loci podem produzir o fenoacutetipo da
Leucinose(13)
Leucinose
14
A forma de Leucinose que afecta a populaccedilatildeo Menonista eacute devida a uma
substituiccedilatildeo da Asn porTyr-393 no gene Eia Esta mutaccedilatildeo impede a associaccedilatildeo normal
das subunidades Eia e EiP(5)
Tecircm sido feilas tentativas para relacionar fenoacutetipos cliacutenicos com mutaccedilotildees em
subunidades especiacuteficas(925)
Pacientes com Leucinose claacutessica
-diamstecircm mutaccedilotildees que afectem a E-iot E-iP ou E2
Pacientes que tecircm Leucinose Intermeacutedia
bull-tecircm mutaccedilotildees que afectem as subunidades E-ia e E-iP
Pacientes com deficiecircncia agrave resposta agrave tiamina e intermitente
-foram encontradas mutaccedilotildees na subunidade E2
Pacientes com deficiecircncia na E3
-raquo eacute causada por mutaccedilotildees no gene E3
Foi observado mais do que um fenoacutetipo cliacutenico em cada locus afectado Tal eacute
esperado porque diferentes mutaccedilotildees na mesma subunidade podem apresentar
diferenccedilas na estabilidade e na funccedilatildeo do polipeptiacutedeo levando aos vaacuterios graus de
manifestaccedilotildees cliacutenicas5
SINTOMAS
Os bebeacutes com Leucinose satildeo aparentemente normais apoacutes nascimento mas
geralmente permanecem assintomaacuteticos apenas durante alguns dias(611)
Os sintomas poderatildeo ter iniacutecio agraves primeiras horas ou mais tardiamente agraves
primeiras semanas de vida (Leucinose Claacutessica) Outras vezes podem ser adiados por
meses ateacute que um evento desencadeie o catabolismo(3)
Leucinose
15
Os sintomas iniciais incluem recusa alimentar voacutemitos letargia e agraves vezes
hipotonia marcada Parecem traduzir o que seria correspondente agrave irritabilidade das fases
iniciais de uma Encefalopatia aguda e agrave aversatildeo a algum componente da dieta que fosse
precursor de substacircncias toacutexicas Apesar das medidas terapecircuticas gerais a evoluccedilatildeo
destes sintomas costuma prosseguir para crises convulsivas perturbaccedilotildees ventilatoacuterias
coma e eventualmente morte(3)
Sobre estes sintomas gerais de Encefalopatia aguda podem-se sobrepor sinais
natildeo neuroloacutegicos que auxiliam na suspaacuteta de um erro inato do metabolismo de
manifestaccedilatildeo aguda(3) Concomitante com o iniacutecio dos sintomas os pacientes emitem um
odor intenso anormal a caramelo O cheiro pode-se encontrar no cabelo suor cerume e
urina(13)
_ _ _ CLASSIFICACcedilAtildeO
A variaccedilatildeo na idade de iniacutecio e na severidade tanto reflecte a existecircncia de
heterogeneidade aleacutelica nas mutaccedilotildees como pode ser consequecircncia da histoacuteria alimentar
do indiviacuteduo(3)
Esta doenccedila tem variantes de apresentaccedilatildeo Baseado no modo de apresentaccedilatildeo
cliacutenica e nas respostas bioquiacutemicas agrave administraccedilatildeo de tiamina os pacientes com
Leucinose podem ser divididos em cinco fenoacutetipos cliacutenicos e bioquiacutemicos(30)
- Claacutessico
- Intermeacutedia
- Intermitente
- Sensiacutevel agrave tiamina
- Deficiecircncia de E3
Leucinose
16
A caracterizaccedilatildeo dos casos variantes eacute por vezes difiacutecil devido agrave falta de criteacuterios
uniformes
LEUCINOSE CLAacuteSSICA
A Leucinose com iniacutecio neonatal eacute considerada uma forma claacutessica Representa a
forma mais comum e lambem a mais severa desta patologia(5)
Os receacutem nascidos aparentemente normais aquando o nascimento desenvolvem
sintomas normalmente entre o 4o e o 7o dia de vida (31) O aleitamento materno pode
retardar os primeiros sintomas para a segunda semana de vida(5) Letargia e diminuiccedilatildeo
da succcedilatildeo combinada com o baixo interesse na alimentaccedilatildeo satildeo os primeiros sinais Satildeo
seguidos de perda de peso e progressivos sinais neuroloacutegicos com alternacircncia de
hipertoniahipotonia Cetose e odor a accediluacutecar queimado satildeo evidentes neste periacuteodo
Nalguns casos eacute descrita a hipoglicemia mas natildeo eacute uma caracteriacutestica proeminente
Ataques seguidos de coma que poderaacute levar agrave morte se a patologia natildeo for tratada(11
A maioria dos pacientes natildeo tratados morre nos primeiros meses de vida das
crises metaboacutelicas recorrentes e por deterioraccedilatildeo neuroloacutegica precipitadas muitas vezes
por infecccedilatildeo ou outros stresss tais como a vacinaccedilatildeo ou cirurgia Os pacientes
sobreviventes sofrem de sequelas neuroloacutegicas incluindo atraso psicomotor posturas
distoacutenicas e convulsotildees31Mesmo com tratamento alguns pacientes morrem com edema
cerebral incontrolaacutevelp4)
A actividade do complexo BCKD nos linfoblastos ou fibroblastos da pele eacute
geralmente inferior a 2 do normal(520)
Os valores de AACR (principalmente de Leu) estatildeo aumentados no sangue fluiacutedo
cerebrospinal e urina Na Leucinose claacutessica 50 ou mais dos cetoaacutecidos de cadeia
ramificada (CACR) derivam da Leu(30)
Leucinose
17
Os 10-12 primeiros dias de vida consideram-se determinantes para estabelecer o
diagnostico da forma claacutessica Em idades posteriores os diagnoacutesticos tardios
acompanham-se de transtornos neuroloacutegicos irreversiacuteveis e mortalidade elevada24
LEUCINOSE INTERMEacuteDIA
Pode surgir a partir do periacuteodo de lactaccedilatildeo ateacute agrave infacircncia(30) Os pacientes com a
forma Intermeacutedia apresentam valores elevados e persistentes de AACR e episoacutedios de
cetoacidose mas natildeo apresentam sintomatologia severa no periacuteodo neonatal(24) A
actividade enzimaacutetica residual eacute normalmente superior agrave da forma claacutessica 3 - 30 do
normal(5)
O aumento de AACR e CACR no sangue e urina durante episoacutedios agudos pode
ser tatildeo prenunciado quanto o verificado na forma claacutessica(8) Os valores de leucina podem
situar-se no intervalo de 50-1000|umolL(4)
Os sintomas satildeo o baixo crescimento atraso no desenvolvimento psicomotor e
convulsotildees A encefalopatia eacute rara(30)
LEUCINOSE INTERMITENTE
Em 1961 Morris e colegas descreveram o primeiro paciente ( menina com 24
meses) com fenoacutetipo do tipo Intermitente Nesta paciente foram descritos episoacutedios
perioacutedicos de ataxia letargia e semi-coma apoacutes uma otite aos 16 meses O odor
caracteriacutestico verificou-se durante um destes episoacutedios e os valores aumentados de
AACR e CACR confirmaram o diagnoacutestico(5) Nesta forma de Leucinose ele pode ser difiacutecil
se as investigaccedilotildees adequadas natildeo forem executadas durante a fase aguda A
diagnoacutestico correcto eacute importante para um tratamento apropriado de forma a poder
prevenir posteriores episoacutedios8
Leucinose
18
A actividade do complexo BCKD varia entre os 5 e os 20 do normal(5)
Pacientes com a forma Intermitente mostram inicialmente um desenvolvimento
praticamente normal com crescimento e Ql normais Contudo estatildeo em risco de
descompensaccedilatildeo metaboacutelica aguda durante situaccedilotildees de stress como por exemplo
febres ou infecccedilotildees eou ingestatildeo excessiva de proteiacutena Enquanto assintomaacuteticos os
seus valores bioquiacutemicos satildeo normais Esta forma de Leucinose eacute caracterizada por
crises de ataxiacetoacidose(5) Episoacutedios de alteraccedilatildeo do comportamento podem progredir
para ataques e pasmos ou coma Alguns doentes morreram durante estes episoacutedios(5)
O prognoacutestico eacute bom apesar da descompensaccedilatildeo poder surgir em qualquer idade
e em situaccedilotildees inesperadas Os sintomas iniciais geralmente aparecem entre os 5 meses
e os 2 anos de idade em associaccedilatildeo com infecccedilotildees(8)
LEUCINOSE SENSIacuteVEL Agrave TIAMINA
Outra variante pode ser distinguida pelo facto de anomalias bioquiacutemicas serem
corrigidas pela administraccedilatildeo de elevadas doses de tiamina ou seja o aumento de AACR
normaliza com doses farmacoloacutegicas de tiamina mantendo uma ingestatildeo normal de
proteiacutenas(11)
A falta de criteacuterios uniformes nos processos terapecircuticos torna difiacutecil estabelecer o
grau de dependecircncia da tiamina Na generalidade estes pacientes natildeo tecircm a doenccedila
aguda neonatal e os sinais cliacutenicos satildeo semelhantes aos da Leucinose Intermedial5 Os
pacientes que respondem agrave tiamina satildeo heterogeacuteneos Tem sido administrada uma dose
entre os 10-1000mgdia de tiamina com sucesso limitado Nenhum paciente foi tratado
apenas com tiamina todos os pacientes tecircm sido tratados com terapia combinada
restriccedilatildeo alimentar de AACR e administraccedilatildeo de tiamina(5)
Leucinose
19
DEFICIEcircNCIA DE Eg
Eacute uma deficiecircncia rara O fenoacutetipo clinico eacute semelhante ao da Leucinose
Intermeacutedia mas eacute acompanhada por uma severa acidose laacutectica Os AACR estatildeo
comparativamente agrave forma claacutessica moderadamente aumentados(5)
O componente E3 de BCKD eacute comum para outros complexos como a Piruvato
desidrogenase e a a-cetoglutarato desidrogenase Por isso nestes pacientes tambeacutem
estatildeo aumentados o Lactato o Piruvato o a-cetoglutarato o a-hidroisovalerato e o a-
hidroxiglutarato Geralmente estaacute presente hiperalanineacutemia devido agrave acumulaccedilatildeo de
Piruvato(30)
FORMAS NAtildeO CLASSIFICAacuteVEIS
Para aleacutem das classificaccedilotildees referidas existem ainda as formas natildeo classificaacuteveis
que ocorrem em famiacutelias com diferentes alelos mutantes que se comportam como
heterozigotos(30)
MEacuteTODOS DE DIAGNOacuteSTICO
ANAacuteLISE BIOQUIacuteMICA2 30)
1 Anaacutelise de aminoaacutecidos
Anaacutelise qualitativa dos AACR no plasma
Anaacutelise quantitativa de valina isoleucina leucina e aloisoleucina por
o Cromatografia de troca ioacutenica
o Cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo (HPLC)
o Electroforese de alia voltagem
Leucinose
20
2 Anaacutelise de aacutecidos orgacircnicos
0 meacutetodo de 24-dinitrofenilhidrazina (DPNH) eacute um teste simples que
produz um precipitado amarelo de dinitrofenilhidrazonas se os a-cetoaacutecidos
estiverem aumentados na urina81130)
Atraveacutes da anaacutelise dos aacutecidos orgacircnicos no plasma soro e urina por
cromatografia de gasesespectrometria de massas obteacutem-se um perfil
caracteriacutestico da doenccedila
Mesmo quando o perfil dos aminoaacutecidos e dos a-cetoaacutecidos eacute normal natildeo se pode
excluir o diagnoacutestico jaacute que na forma Intermitente somente se acumulam durante os
episoacutedios agudos
O teste DNPH pode tambeacutem ser utilizado para monitorizar os progressos relativos
agrave alimentaccedilatildeo13
A anaacutelise metaboacutelica da urina eacute menos sensiacutevel que a anaacutelise dos aa plasmaacuteticos
para o diagnoacutestico precoce visto que as alteraccedilotildees urinaacuterias podem ser miacutenimas mesmo
quando os AACR plasmaacuteticos estatildeo duas a quatro vezes acima do normaliacute5)
3 Diagnoacutestico enzimaacutetico neonatal e prenatal
Neonatal - determinaccedilatildeo da deficiecircncia na descarboxilaccedilatildeo da leucina isoleucina
e valina nos leucoacutecitos e cultivos de linfoblastos ou fibroblastos dos pacientes com
Leucinose
Prenatal - a doenccedila poderaacute ser diagnosticada durante a gravidez atraveacutes da
anaacutelise directa ao tecido ou em cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas incubados com
leucina ou com ceacutelulas do liacutequido amnioacutetico(531)
Leucinose
21
ESTUDOS MOLECULARES
1 Diagnoacutestico de portadores e prenatal
Mediante anaacutelise directa em tecidos ou cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas
e estudo molecular para diagnosticar os portadores(132430
A detecccedilatildeo eacute levada a cabo em famiacutelias em que as mutaccedilotildees satildeo conhecidas O
uso de oligonucleotides especiacuteficos permitiu evidenciar e identificas mutaccedilotildees no ADN de
pacientes com Leucinose
Nos estudos de diagnoacutestico satildeo usados os fibroblastos e os linfoblastos em
detrimento dos leucoacutecitos por serem uma populaccedilatildeo celular relativamente mais
homogeacutenea(5)
Os estudos enzimaacuteticos satildeo uacuteteis para confirmar o diagnoacutestico para melhor
delineaccedilatildeo do grupo enzimaacutetico e satildeo combinados com a anaacutelise molecular para
determinar relaccedilotildees fenoacutetipo e genoacutetipo(13)
A ressonacircncia magneacutetica eacute um meacutetodo natildeo invasivo com grande utilidade no
seguimento cliacutenico para avaliar a efectividade terapecircutica(5)
O diagnoacutestico definitivo requer a demonstraccedilatildeo de deficiecircncia enzimaacutetica para
permitir uma futura diagnose prenatal813) A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica especialmente
em comunidades de maior risco pode ajudar na diagnose inicial e nos resultados
obtidos(32)
Contudo a investigaccedilatildeo da oxidaccedilatildeo total de leucina usando isoacutetopos estaacuteveis e o
13C02 no Breath test permite um diagnoacutestico de confianccedila definindo a actividade da
BCKD com a possibilidade de avaliar a resposta agrave tiamina5
Leucinose
22
_ _ _ _ _ TRATAMENTO
A heterogeneidade cliacutenica e bioquiacutemica desta patologia determinam estrateacutegias e
meacutetodos de tratamento muito diferenciados4 Contudo existem dois aspectos
importantes a considerar no tratamento(5)
- terapia nas crises agudas
- manuseamento a longo prazo
O tratamento da Leucinose tanto na fase aguda como a longo prazo tem como
objectivos14
A LIMITACcedilAtildeO OU SUSPENSAtildeO DO APORTE EXOacuteGENO DE PROTEIacuteNAS PROVENIENTES DOS
ALIMENTOS
A interrupccedilatildeo da ingestatildeo proteica eacute o primeiro passo no sentido de remoccedilatildeo dos
metabolitos toacutexicos3 O aporte proteico depende da velocidade de crescimento da crianccedila
(ou seja siacutentese proteica) e natildeo o inverso(14)
A DIMINUICcedilAtildeO DO CATABOLISMO PROTEICO
A experiecircncia sugere que a diminuiccedilatildeo do catabolismo e a promoccedilatildeo do
anabolismo satildeo dois importantes factores na gestatildeo do tratamento
A glicose eacute a principal fonte de energia mas durante o jejum as reservas de
glicogeacutenio para a produccedilatildeo de glicose estatildeo limitadas sendo necessaacuterio mobilizar fontes
alternativas (aacutecidos gordos livres cetonas e precursores gluconeogeacutenicos) Dando um
fornecimento adequado de glicose a mobilizaccedilatildeo de fontes alternativas estaacute tambeacutem
reduzido
Um aporte contiacutenuo de hidratos de carbono superior agrave produccedilatildeo hepaacutetica de
glicose normal para a idade deve permitir a diminuiccedilatildeo do catabolismo proteico33
Leucinose
23
A ESTIMULACcedilAtildeO DA SIacuteNTESE PROTEICA
A suplementaccedilatildeo em aa essenciais natildeo precursores serve natildeo apenas para
evitar carecircncias especiacuteficas mas tambeacutem para aumentar a siacutentese proteica promovendo
o anabolismo Deste modo os aa acumulados satildeo usados na siacutentese proteica reduzindo
os niacuteveis dos fluiacutedos extracelulares(34)
A) FASE AGUDA
Havendo suspeita de Leucinose e enquanto se espera a confirmaccedilatildeo atraveacutes do
aminograma (sangue e urina) eacute necessaacuterio iniciar rapidamente uma alimentaccedilatildeo
hipercaloacuterica e isenta de AACR(24)
Existem dois aspectos na gestatildeo da crise metaboacutelica aguda
- remover rapidamente os metabolites toacutexicos
- minimizar o estado cataboacutelico eou promover o anabolismo
Uma marcada acumulaccedilatildeo de AACR e seus cetoaacutecidos leva a uma deterioraccedilatildeo
grave das funccedilotildees cerebrais A recuperaccedilatildeo cliacutenica natildeo eacute possiacutevel ateacute que se reverta o
catabolismo(5) Raramente uma crianccedila sobrevive senatildeo for tratada de forma eficaz na
fase inicial da doenccedila11 Cria-se uma situaccedilatildeo ameaccediladora de vida sendo imperativo um
tratamento agressivo(5)
Para evitar o catabolismo eacute necessaacuterio reintroduzir logo que possiacutevel um aporte
caloacuterico e proteico suficiente e prevenir a carecircncia de Val e lle(14) Quando o aporte caloacuterico
eacute insuficiente desencadeia-se catabolismo endoacutegeno que faz com que se produzam mais
metabolites toacutexicos Eacute indispensaacutevel travar este processo administrando precocemente
calorias necessaacuterias para facilitar o anabolismo que favoreceraacute a depuraccedilatildeo endoacutegena5
Eacute habitual que na forma claacutessica com a supressatildeo dos trecircs AACR da dieta se consiga
baixar os niacuteveis de Ile e Vai para valores normais A Leu por sua vez tambeacutem diminui
Leucinose
24
mas para valores acima dos considerados normais e mais tardiamente125 O controlo
intensivo dos valores dos AACR no iniacutecio desta doenccedila eacute fundamental sendo que a Leu
He e Vai devem manter-se dentro de paracircmetros que evitem catabolismo proteico
endoacutegeno uma vez que se um deles diminui para valores inferiores ao limite miacutenimo o
catabolismo protaacuteco leva ao aumento dos outros dois(11
Estes doentes tecircm anorexia e dificuldades alimentares muito frequentes
necessitando em certos casos de alimentaccedilatildeo enteacuterica contiacutenua ou mesmo
gastrostomia(4)
O anabolismo tem um papel importante na desintoxicaccedilatildeo dos pacientes e pode
ser estimulado com administraccedilatildeo enteacuterica contiacutenua de suplementos energeacuteticos uma
formula isenta de AACR e re-introduccedilatildeo atempada de Val e lle(35) Vaacuterios autores referem
a incapacidade de algumas crianccedilas se alimentarem por via oral ou sonda nasogaacutestrica
Nestes casos o uso de nutriccedilatildeo parenteacuterica parece ser um meio efectivo para atenuar o
desequiliacutebrio metaboacutelico e prevenir o uso de procedimentos de remoccedilatildeo extra-renaisiacute36)
Isto pode ser conseguido pelo fornecimento intravenoso de misturas de aminoaacutecidos
isentas de AACR combinadas com glicose liacutepidos electroacutelitos e vitaminas proporcionando
uma nutriccedilatildeo equilibrada5
No entanto nos casos de descompensaccedilatildeo severa ou agravamento dos estados
cliacutenico e metaboacutelico a combinaccedilatildeo da nutriccedilatildeo parenteacuterica total com as teacutecnicas de
remoccedilatildeo de toacutexicos poderaacute tornar o tratamento mais eficaz(5)
A1 ) TRATAMENTO DIETEacuteTICO
Se existem muitas patologias em que o suporte nutricional eacute importante esta eacute
sem duacutevida uma delas5132033 Os pacientes com Leucinose tecircm uma dieta especial
apropriada agrave sua patologia que lhes vai providenciar nutrientes e energia suficientes
Leucinose
25
evitando a acumulaccedilatildeo de produtos toacutexicos e permitindo um crescimento e
desenvolvimento normais
O tratamento da Leucinose consiste basicamente em realizar uma dieta pobre em
AACR Exclui-se da dieta todos os alimentos ricos em proteiacutenas (como carnes de
qualquer espeacutecie leite e derivados ovos leguminosas determinados cereais) e alimentos
industrializados de composiccedilatildeo desconhecida ou com ingredientes natildeo permitidos
A terapia dieteacutetica foi usada pela primeira vez na Inglaterra A gelatina foi escolhida
como fonte de AACRs devido ao seu conteuacutedo relativamente baixo (Leu36 lie 16
Val28) e foi dada com um suplemento de caseiacutena hidrolizada da qual a maioria dos
AACRs haviam sido removidos(5)
Nos Estados Unidos Snydemnan e os seus colaboradores desenvolveram uma
foacutermula sinteacutetica na qual a necessidade em proteiacutena foi fornecida na forma de uma mistura
de aa individuais baseada na composiccedilatildeo em aa do leite materno isenta de AACRs
Para providenciar os restantes nutrientes foram usados hidratos de carbono gordura e
uma mistura de minerais e vitaminas Esta dieta possibilitou ajustar a ingestatildeo de cada
AACR segundo os niacuteveis plasmaacuteticos de cada indiviacuteduo Desde entatildeo e com o
desenvolvimento tecnoloacutegico tecircm sido desenvolvidas foacutermulas comerciais para a
Leucinose baseadas na foacutermula de Snydemnan (5) O uso destas foacutermulas de aa isentas
de AACR eacute ideal e reveste-se de maacutexima importacircncia para o controlo metaboacutelico da
doenccedila34
Necessidades proteicas e energeacuteticas
Segundo um estudo realizado por Snyderman et ai com crianccedilas normais
verificou-se que o aminograma plasmaacutetico respondia a alteraccedilotildees na ingestatildeo proteica
Comparando o aminograma plasmaacutetico da ingestatildeo de 3-35gKgdia com o aminograma
da baixa ingestatildeo proteica (11-15gkgdia) observou-se uma diminuiccedilatildeo dos niacuteveis
Leucinose
26
plasmaacuteticos em vaacuterios aa entre eles os AACR pelo contraacuterio grandes ingestotildees proteicas
(9gKgdia) resultavam num aumento da maioria dos aa especialmente dos AACR(37)
O aporte proteico da dieta provem de foacutermulas de aa isentas de AACR e numa
fase posterior de alimentos pobres em proteiacutenas13
Os requisitos energeacuteticos variam amplamente e podem ser superiores ao normal
para assegurar que os aa essenciais natildeo sejam degradados para providenciar energia
ou azoto para a biossiacutentese de metabolites azotados Ainda que controverso o objectivo eacute
fornecer algum azoto adicional e outros aa essenciais e natildeo-essenciais para promover
um efeito anaboacutelico de forma a poupar a proteiacutena13
A reduccedilatildeo da ingestatildeo energeacutetica abaixo das necessidades individuais resulta na
diminuiccedilatildeo da velocidade de crescimento e desequiliacutebrios metaboacutelicos
As necessidades energeacuteticas satildeo obtidas atraveacutes de alimentos foacutermulas especiais
de aa suplementadas de gordura e hidratos de carbono
Os alimentos satildeo introduzidos de acordo com as recomendaccedilotildees normais da
alimentaccedilatildeo respeitando-se a quantidade diaacuteria de AACR determinada A necessidade de
Leu eacute bem menor do que para indiviacuteduos sem a doenccedila e eacute determinada de acordo com o
peso idade e sensibilidade da crianccedila a este aminoaacutecido
Prescriccedilatildeo de micronutrientes
Se a dieta instituiacuteda for deficiente em micronutrientes deve ser suplementada com
preparaccedilotildees comerciais apropriadas
Prescriccedilatildeo de aacutegua
A concentraccedilatildeo apropriada das misturas eacute aproximadamente 07-09Kcalml e a
osmolaridade medida ou calculada deve ser inferior a 450mosmolKg para prevenir a
desidrataccedilatildeo dos doentes que poderatildeo ter uma capacidade renal de concentraccedilatildeo baixa
e natildeo tolerar formulas hiperosmolares(13)
Leucinose
27
A2) OUTROS TRATAMENTOS
Existem para aleacutem do tratamento dieteacutetico outros procedimentos para o
tratamento do estado cataboacutelico na Leucinose e promoccedilatildeo do anabolismo(5) Uma vez
que a depuraccedilatildeo renal eacute pobre e a hidrataccedilatildeo por si soacute natildeo eacute suficiente eacute necessaacuterio
recorrer agraves teacutecnicas extracorporais831)
URATAMENTO DEPURADOR EXOacuteGENO]
A fase aguda destas doenccedilas eacute uma autecircntica urgecircncia vital em que os resultados
finais dependem da eliminaccedilatildeo imediata de neurotoacutexicos acumulados438 39) O uso isolado
do tratamento nutricional proporciona normalmente uma remoccedilatildeo endoacutegena lenta da Leu
e outros AACR e respectivos CACR levando a um aumento do risco de dano
cerebral(3538) A associaccedilatildeo de outras teacutecnicas como a diaacutelise permite a remoccedilatildeo mais
raacutepida dos metabolitos toacutexicos Desta forma o recurso a teacutecnicas extracorporais eacute
praticamente constante uma vez que estes procedimentos diminuem rapidamente os
metabolitos toacutexicos(38) especialmente quando o diagnoacutestico natildeo eacute feito precocemente e a
situaccedilatildeo clinica do paciente eacute critica24 No caso de descompensaccedilatildeo severa estas
teacutecnicas tornam-se indispensaacuteveis para proteger a crianccedila de danos neuroloacutegicos
cerebrais permanentes39
1 - Diaacutelise peritoneal
Para a remoccedilatildeo de metabolitos a diaacutelise peritoneal foi usada pela primeira vez em
1969 com uma significativa progressatildeo do estado neuroloacutegico A vantagem da diaacutelise
peritoneal eacute a de ser relativamente simples de implementar(38)
As soluccedilotildees de diaacutelise recomendadas por Ogier de Baunly et ai satildeo compostas por
soro glicosado isotoacutenico (15) e bicarbonato (40meqL) 40-50mlKgh Haacute que vigiar o
Leucinose
28
aparecimento de desequiliacutebrios hidroelectroliacuteticos ou hiperglicemia Se se produz uma
hiperhidrataccedilatildeo teraacute que se adicionar mais glicose ao liquido de diaacutelise
(3g100mL=100mOsmL) A absorccedilatildeo de glicose do liacutequido de diaacutelise estima-se em 200-
400mgKgh pelo que se provoca uma hiperglicemia teraacute que se administrar insulina5
2 - Exsanguinotransfusatildeo
Natildeo elimina por completo os toacutexicos do organismo sobretudo se a duraccedilatildeo eacute curta
e o volume eacute pequeno Tem efeito transitoacuterio Por tudo isto deve associar-se a outras
medidas de promoccedilatildeo de anabolismo eou a tratamentos de depuraccedilatildeo5
3-Hemodiaacutelise
Eacute sem duacutevida a mais eficiente Sendo raacutepida e efectiva permite a introduccedilatildeo da
alimentaccedilatildeo enteacuterica precocemente No entanto precisa de equipamento especializado e
material adaptado ao receacutem-nascido Esta teacutecnica pode ser reservada para pacientes com
edema cerebral anomalias cardiovasculares ou desequiliacutebrios renais que podem afectar a
sobrevivecircncia34
4 - Hemofiltraccedilatildeo hemodiafiltraccedilatildeo
Satildeo efectivos em receacutem-nascidos com instabilidade hemodinacircmica falecircncia
multiorgacircnica e hipercatabolismo Natildeo haacute risco de hiperhidrataccedilatildeo Necessita de uma
equipa especializada(5)
A diaacutelise eacute um processo tecnicamente mais faacutecil mas menos efectivo que a
hemodiaacutelise e hemofiltraccedilatildeo36 Tecircm sido sugeridas algumas complicaccedilotildees com o uso da
diaacutelise peritoneal nos pacientes com Leucinose que incluem desidrataccedilatildeo e perda de
proteiacutenas para o dialisado
Foram comparadas as transfusotildees singulares com transfusotildees muacuteltiplas
Aparentemente as transfusotildees muacuteltiplas satildeo mais bem sucedidas visto que as singulares
Leucinose
29
registaram efeitos terapecircuticos transitoacuterios Nalguns casos a Leu aumentou rapidamente e
os pacientes morreram36
Estes procedimentos invasivos satildeo bastante efectivos na reduccedilatildeo de AACR e seus
cetoaacutecidos de niacuteveis bastante elevados (3 - 5mM) para 1mM aproximadamente Contudo
satildeo pouco efectivos a baixar para valores inferiores a 1mM(38)
Paralelamente a estes processos satildeo necessaacuterios alguns cuidados tais como(4)
- hidrataccedilatildeo conveniente (soros intravenosos)
- restabelecimento do equiliacutebrb bioloacutegico
- utilizaccedilatildeo de cofactores apropriados
- prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo
Uma nutriccedilatildeo adequada eacute indispensaacutevel para o ecircxito das medidas de depuraccedilatildeo
exoacutegena(38) A maioria dos artigos publicados sugere o uso das teacutecnicas extracorporais
combinadas com ingestatildeo caloacuterica adequada(35)
Apesar de nalguns casos ser sugerido que apenas com tratamento nutricional
tenham obtido bons resultados173438 alguns autores satildeo da opiniatildeo que as teacutecnicas
extracorporais deveriam ser usadas apenas em casos seleccionados ou seja quando o
diagnoacutestico tivesse sido feito apoacutes 8-10 dias de vida e houvesse perigo de vida(17) Isto
porque estas teacutecnicas contecircm riscos - infecccedilatildeo aumento de catabolismo17 e obstruccedilatildeo
intestinal8 - e tambeacutem porque o seu sucesso depende da experiecircncia de quem as utiliza
Satildeo teacutecnicas que natildeo podem ser usadas durante muito tempo17
Nas crianccedilas em que a diagnose eacute feita nos primeiros 3 dias de vida antes de
desenvolver uma crise metaboacutelica severa a terapia nutricional agressiva pode eliminar a
necessidade de procedimentos invasivos38 Na praacutetica geralmente eacute necessaacuteria a
alimentaccedilatildeo enteral contiacutenua ou a nutriccedilatildeo parenteacuterica seja em monoterapia (nos casos
Leucinose
30
de descompensaccedilatildeo metaboacutelica moderada) seja em simultacircneo com a depuraccedilatildeo extrashy
renal nos casos de descompensaccedilatildeo severa(5)
[TERAPIA COM TIAMINA]
Em estudos realizados com crianccedilas verificou-se uma resposta agrave terapecircutica com
tiamina com reduccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica e urinaacuteria de AACR e CACR
respectivamente11
Doses farmacoloacutegicas de tiamina - 10-1000mgd - em conjunto com a restriccedilatildeo da
ingestatildeo proteica pode ser efectivo na prevenccedilatildeo de episoacutedios de cetoacidose nos
pacientes com Leucinose sensiacutevel agrave tiamina(5) O uso de tiamina num miacutenimo de 3
semanas poderaacute melhorar a toleracircncia nalguns pacientes13 Poreacutem eacute pouco provaacutevel
que grandes doses orais de tiamina sejam absorvidas Para conseguir os efeitos
desejados eacute necessaacuteria uma administraccedilatildeo parenteacuterica(11)
Como proposta para explicar a resposta agrave tiamina pode-se apresentar o seguinte
argumento aumentando a ingestatildeo de tiamina a concentraccedilatildeo de tiamina pirofosfato
intracelular aumenta e satura os locais de ligaccedilatildeo da componente descarboxilase (E-ia) do
complexo BCKD O complexo eacute submetido a uma alteraccedilatildeo na conformaccedilatildeo ficando mais
resistente agrave degradaccedilatildeo bioloacutegica e aumenta a sua actividade actual prolongando a semi-
vida bioloacutegica Assumindo que os pacientes tecircm um mecanismo normal para absorccedilatildeo de
tiamina e conversatildeo em tiamina pirofosfato as diferenccedilas na resposta cliacutenica reflecte a
capacidade da tiamina pirofosfato se ligar e estabilizar o complexo(2940)
Segundo Fernhoff et ai apoacutes a diagnose de Leucinose todas as crianccedilas devem
iniciar a tiamina (10-20mgKgdia) aliada a uma dieta restrita em AACR A resposta
bioquiacutemica ocorre agraves 3-4 semanas apoacutes o inicio da terapecircutica40
Leucinose
31
[INSULINA]
A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a
insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas
Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea
pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi
posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh
associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com
insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste
tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)
[ALANINA]
A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo
dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)
Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas
Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades
energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)
URANSPLANTE]
O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa
esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de
alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico
precoceiacute24)
B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO
Leucinose
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56
O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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14
A forma de Leucinose que afecta a populaccedilatildeo Menonista eacute devida a uma
substituiccedilatildeo da Asn porTyr-393 no gene Eia Esta mutaccedilatildeo impede a associaccedilatildeo normal
das subunidades Eia e EiP(5)
Tecircm sido feilas tentativas para relacionar fenoacutetipos cliacutenicos com mutaccedilotildees em
subunidades especiacuteficas(925)
Pacientes com Leucinose claacutessica
-diamstecircm mutaccedilotildees que afectem a E-iot E-iP ou E2
Pacientes que tecircm Leucinose Intermeacutedia
bull-tecircm mutaccedilotildees que afectem as subunidades E-ia e E-iP
Pacientes com deficiecircncia agrave resposta agrave tiamina e intermitente
-foram encontradas mutaccedilotildees na subunidade E2
Pacientes com deficiecircncia na E3
-raquo eacute causada por mutaccedilotildees no gene E3
Foi observado mais do que um fenoacutetipo cliacutenico em cada locus afectado Tal eacute
esperado porque diferentes mutaccedilotildees na mesma subunidade podem apresentar
diferenccedilas na estabilidade e na funccedilatildeo do polipeptiacutedeo levando aos vaacuterios graus de
manifestaccedilotildees cliacutenicas5
SINTOMAS
Os bebeacutes com Leucinose satildeo aparentemente normais apoacutes nascimento mas
geralmente permanecem assintomaacuteticos apenas durante alguns dias(611)
Os sintomas poderatildeo ter iniacutecio agraves primeiras horas ou mais tardiamente agraves
primeiras semanas de vida (Leucinose Claacutessica) Outras vezes podem ser adiados por
meses ateacute que um evento desencadeie o catabolismo(3)
Leucinose
15
Os sintomas iniciais incluem recusa alimentar voacutemitos letargia e agraves vezes
hipotonia marcada Parecem traduzir o que seria correspondente agrave irritabilidade das fases
iniciais de uma Encefalopatia aguda e agrave aversatildeo a algum componente da dieta que fosse
precursor de substacircncias toacutexicas Apesar das medidas terapecircuticas gerais a evoluccedilatildeo
destes sintomas costuma prosseguir para crises convulsivas perturbaccedilotildees ventilatoacuterias
coma e eventualmente morte(3)
Sobre estes sintomas gerais de Encefalopatia aguda podem-se sobrepor sinais
natildeo neuroloacutegicos que auxiliam na suspaacuteta de um erro inato do metabolismo de
manifestaccedilatildeo aguda(3) Concomitante com o iniacutecio dos sintomas os pacientes emitem um
odor intenso anormal a caramelo O cheiro pode-se encontrar no cabelo suor cerume e
urina(13)
_ _ _ CLASSIFICACcedilAtildeO
A variaccedilatildeo na idade de iniacutecio e na severidade tanto reflecte a existecircncia de
heterogeneidade aleacutelica nas mutaccedilotildees como pode ser consequecircncia da histoacuteria alimentar
do indiviacuteduo(3)
Esta doenccedila tem variantes de apresentaccedilatildeo Baseado no modo de apresentaccedilatildeo
cliacutenica e nas respostas bioquiacutemicas agrave administraccedilatildeo de tiamina os pacientes com
Leucinose podem ser divididos em cinco fenoacutetipos cliacutenicos e bioquiacutemicos(30)
- Claacutessico
- Intermeacutedia
- Intermitente
- Sensiacutevel agrave tiamina
- Deficiecircncia de E3
Leucinose
16
A caracterizaccedilatildeo dos casos variantes eacute por vezes difiacutecil devido agrave falta de criteacuterios
uniformes
LEUCINOSE CLAacuteSSICA
A Leucinose com iniacutecio neonatal eacute considerada uma forma claacutessica Representa a
forma mais comum e lambem a mais severa desta patologia(5)
Os receacutem nascidos aparentemente normais aquando o nascimento desenvolvem
sintomas normalmente entre o 4o e o 7o dia de vida (31) O aleitamento materno pode
retardar os primeiros sintomas para a segunda semana de vida(5) Letargia e diminuiccedilatildeo
da succcedilatildeo combinada com o baixo interesse na alimentaccedilatildeo satildeo os primeiros sinais Satildeo
seguidos de perda de peso e progressivos sinais neuroloacutegicos com alternacircncia de
hipertoniahipotonia Cetose e odor a accediluacutecar queimado satildeo evidentes neste periacuteodo
Nalguns casos eacute descrita a hipoglicemia mas natildeo eacute uma caracteriacutestica proeminente
Ataques seguidos de coma que poderaacute levar agrave morte se a patologia natildeo for tratada(11
A maioria dos pacientes natildeo tratados morre nos primeiros meses de vida das
crises metaboacutelicas recorrentes e por deterioraccedilatildeo neuroloacutegica precipitadas muitas vezes
por infecccedilatildeo ou outros stresss tais como a vacinaccedilatildeo ou cirurgia Os pacientes
sobreviventes sofrem de sequelas neuroloacutegicas incluindo atraso psicomotor posturas
distoacutenicas e convulsotildees31Mesmo com tratamento alguns pacientes morrem com edema
cerebral incontrolaacutevelp4)
A actividade do complexo BCKD nos linfoblastos ou fibroblastos da pele eacute
geralmente inferior a 2 do normal(520)
Os valores de AACR (principalmente de Leu) estatildeo aumentados no sangue fluiacutedo
cerebrospinal e urina Na Leucinose claacutessica 50 ou mais dos cetoaacutecidos de cadeia
ramificada (CACR) derivam da Leu(30)
Leucinose
17
Os 10-12 primeiros dias de vida consideram-se determinantes para estabelecer o
diagnostico da forma claacutessica Em idades posteriores os diagnoacutesticos tardios
acompanham-se de transtornos neuroloacutegicos irreversiacuteveis e mortalidade elevada24
LEUCINOSE INTERMEacuteDIA
Pode surgir a partir do periacuteodo de lactaccedilatildeo ateacute agrave infacircncia(30) Os pacientes com a
forma Intermeacutedia apresentam valores elevados e persistentes de AACR e episoacutedios de
cetoacidose mas natildeo apresentam sintomatologia severa no periacuteodo neonatal(24) A
actividade enzimaacutetica residual eacute normalmente superior agrave da forma claacutessica 3 - 30 do
normal(5)
O aumento de AACR e CACR no sangue e urina durante episoacutedios agudos pode
ser tatildeo prenunciado quanto o verificado na forma claacutessica(8) Os valores de leucina podem
situar-se no intervalo de 50-1000|umolL(4)
Os sintomas satildeo o baixo crescimento atraso no desenvolvimento psicomotor e
convulsotildees A encefalopatia eacute rara(30)
LEUCINOSE INTERMITENTE
Em 1961 Morris e colegas descreveram o primeiro paciente ( menina com 24
meses) com fenoacutetipo do tipo Intermitente Nesta paciente foram descritos episoacutedios
perioacutedicos de ataxia letargia e semi-coma apoacutes uma otite aos 16 meses O odor
caracteriacutestico verificou-se durante um destes episoacutedios e os valores aumentados de
AACR e CACR confirmaram o diagnoacutestico(5) Nesta forma de Leucinose ele pode ser difiacutecil
se as investigaccedilotildees adequadas natildeo forem executadas durante a fase aguda A
diagnoacutestico correcto eacute importante para um tratamento apropriado de forma a poder
prevenir posteriores episoacutedios8
Leucinose
18
A actividade do complexo BCKD varia entre os 5 e os 20 do normal(5)
Pacientes com a forma Intermitente mostram inicialmente um desenvolvimento
praticamente normal com crescimento e Ql normais Contudo estatildeo em risco de
descompensaccedilatildeo metaboacutelica aguda durante situaccedilotildees de stress como por exemplo
febres ou infecccedilotildees eou ingestatildeo excessiva de proteiacutena Enquanto assintomaacuteticos os
seus valores bioquiacutemicos satildeo normais Esta forma de Leucinose eacute caracterizada por
crises de ataxiacetoacidose(5) Episoacutedios de alteraccedilatildeo do comportamento podem progredir
para ataques e pasmos ou coma Alguns doentes morreram durante estes episoacutedios(5)
O prognoacutestico eacute bom apesar da descompensaccedilatildeo poder surgir em qualquer idade
e em situaccedilotildees inesperadas Os sintomas iniciais geralmente aparecem entre os 5 meses
e os 2 anos de idade em associaccedilatildeo com infecccedilotildees(8)
LEUCINOSE SENSIacuteVEL Agrave TIAMINA
Outra variante pode ser distinguida pelo facto de anomalias bioquiacutemicas serem
corrigidas pela administraccedilatildeo de elevadas doses de tiamina ou seja o aumento de AACR
normaliza com doses farmacoloacutegicas de tiamina mantendo uma ingestatildeo normal de
proteiacutenas(11)
A falta de criteacuterios uniformes nos processos terapecircuticos torna difiacutecil estabelecer o
grau de dependecircncia da tiamina Na generalidade estes pacientes natildeo tecircm a doenccedila
aguda neonatal e os sinais cliacutenicos satildeo semelhantes aos da Leucinose Intermedial5 Os
pacientes que respondem agrave tiamina satildeo heterogeacuteneos Tem sido administrada uma dose
entre os 10-1000mgdia de tiamina com sucesso limitado Nenhum paciente foi tratado
apenas com tiamina todos os pacientes tecircm sido tratados com terapia combinada
restriccedilatildeo alimentar de AACR e administraccedilatildeo de tiamina(5)
Leucinose
19
DEFICIEcircNCIA DE Eg
Eacute uma deficiecircncia rara O fenoacutetipo clinico eacute semelhante ao da Leucinose
Intermeacutedia mas eacute acompanhada por uma severa acidose laacutectica Os AACR estatildeo
comparativamente agrave forma claacutessica moderadamente aumentados(5)
O componente E3 de BCKD eacute comum para outros complexos como a Piruvato
desidrogenase e a a-cetoglutarato desidrogenase Por isso nestes pacientes tambeacutem
estatildeo aumentados o Lactato o Piruvato o a-cetoglutarato o a-hidroisovalerato e o a-
hidroxiglutarato Geralmente estaacute presente hiperalanineacutemia devido agrave acumulaccedilatildeo de
Piruvato(30)
FORMAS NAtildeO CLASSIFICAacuteVEIS
Para aleacutem das classificaccedilotildees referidas existem ainda as formas natildeo classificaacuteveis
que ocorrem em famiacutelias com diferentes alelos mutantes que se comportam como
heterozigotos(30)
MEacuteTODOS DE DIAGNOacuteSTICO
ANAacuteLISE BIOQUIacuteMICA2 30)
1 Anaacutelise de aminoaacutecidos
Anaacutelise qualitativa dos AACR no plasma
Anaacutelise quantitativa de valina isoleucina leucina e aloisoleucina por
o Cromatografia de troca ioacutenica
o Cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo (HPLC)
o Electroforese de alia voltagem
Leucinose
20
2 Anaacutelise de aacutecidos orgacircnicos
0 meacutetodo de 24-dinitrofenilhidrazina (DPNH) eacute um teste simples que
produz um precipitado amarelo de dinitrofenilhidrazonas se os a-cetoaacutecidos
estiverem aumentados na urina81130)
Atraveacutes da anaacutelise dos aacutecidos orgacircnicos no plasma soro e urina por
cromatografia de gasesespectrometria de massas obteacutem-se um perfil
caracteriacutestico da doenccedila
Mesmo quando o perfil dos aminoaacutecidos e dos a-cetoaacutecidos eacute normal natildeo se pode
excluir o diagnoacutestico jaacute que na forma Intermitente somente se acumulam durante os
episoacutedios agudos
O teste DNPH pode tambeacutem ser utilizado para monitorizar os progressos relativos
agrave alimentaccedilatildeo13
A anaacutelise metaboacutelica da urina eacute menos sensiacutevel que a anaacutelise dos aa plasmaacuteticos
para o diagnoacutestico precoce visto que as alteraccedilotildees urinaacuterias podem ser miacutenimas mesmo
quando os AACR plasmaacuteticos estatildeo duas a quatro vezes acima do normaliacute5)
3 Diagnoacutestico enzimaacutetico neonatal e prenatal
Neonatal - determinaccedilatildeo da deficiecircncia na descarboxilaccedilatildeo da leucina isoleucina
e valina nos leucoacutecitos e cultivos de linfoblastos ou fibroblastos dos pacientes com
Leucinose
Prenatal - a doenccedila poderaacute ser diagnosticada durante a gravidez atraveacutes da
anaacutelise directa ao tecido ou em cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas incubados com
leucina ou com ceacutelulas do liacutequido amnioacutetico(531)
Leucinose
21
ESTUDOS MOLECULARES
1 Diagnoacutestico de portadores e prenatal
Mediante anaacutelise directa em tecidos ou cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas
e estudo molecular para diagnosticar os portadores(132430
A detecccedilatildeo eacute levada a cabo em famiacutelias em que as mutaccedilotildees satildeo conhecidas O
uso de oligonucleotides especiacuteficos permitiu evidenciar e identificas mutaccedilotildees no ADN de
pacientes com Leucinose
Nos estudos de diagnoacutestico satildeo usados os fibroblastos e os linfoblastos em
detrimento dos leucoacutecitos por serem uma populaccedilatildeo celular relativamente mais
homogeacutenea(5)
Os estudos enzimaacuteticos satildeo uacuteteis para confirmar o diagnoacutestico para melhor
delineaccedilatildeo do grupo enzimaacutetico e satildeo combinados com a anaacutelise molecular para
determinar relaccedilotildees fenoacutetipo e genoacutetipo(13)
A ressonacircncia magneacutetica eacute um meacutetodo natildeo invasivo com grande utilidade no
seguimento cliacutenico para avaliar a efectividade terapecircutica(5)
O diagnoacutestico definitivo requer a demonstraccedilatildeo de deficiecircncia enzimaacutetica para
permitir uma futura diagnose prenatal813) A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica especialmente
em comunidades de maior risco pode ajudar na diagnose inicial e nos resultados
obtidos(32)
Contudo a investigaccedilatildeo da oxidaccedilatildeo total de leucina usando isoacutetopos estaacuteveis e o
13C02 no Breath test permite um diagnoacutestico de confianccedila definindo a actividade da
BCKD com a possibilidade de avaliar a resposta agrave tiamina5
Leucinose
22
_ _ _ _ _ TRATAMENTO
A heterogeneidade cliacutenica e bioquiacutemica desta patologia determinam estrateacutegias e
meacutetodos de tratamento muito diferenciados4 Contudo existem dois aspectos
importantes a considerar no tratamento(5)
- terapia nas crises agudas
- manuseamento a longo prazo
O tratamento da Leucinose tanto na fase aguda como a longo prazo tem como
objectivos14
A LIMITACcedilAtildeO OU SUSPENSAtildeO DO APORTE EXOacuteGENO DE PROTEIacuteNAS PROVENIENTES DOS
ALIMENTOS
A interrupccedilatildeo da ingestatildeo proteica eacute o primeiro passo no sentido de remoccedilatildeo dos
metabolitos toacutexicos3 O aporte proteico depende da velocidade de crescimento da crianccedila
(ou seja siacutentese proteica) e natildeo o inverso(14)
A DIMINUICcedilAtildeO DO CATABOLISMO PROTEICO
A experiecircncia sugere que a diminuiccedilatildeo do catabolismo e a promoccedilatildeo do
anabolismo satildeo dois importantes factores na gestatildeo do tratamento
A glicose eacute a principal fonte de energia mas durante o jejum as reservas de
glicogeacutenio para a produccedilatildeo de glicose estatildeo limitadas sendo necessaacuterio mobilizar fontes
alternativas (aacutecidos gordos livres cetonas e precursores gluconeogeacutenicos) Dando um
fornecimento adequado de glicose a mobilizaccedilatildeo de fontes alternativas estaacute tambeacutem
reduzido
Um aporte contiacutenuo de hidratos de carbono superior agrave produccedilatildeo hepaacutetica de
glicose normal para a idade deve permitir a diminuiccedilatildeo do catabolismo proteico33
Leucinose
23
A ESTIMULACcedilAtildeO DA SIacuteNTESE PROTEICA
A suplementaccedilatildeo em aa essenciais natildeo precursores serve natildeo apenas para
evitar carecircncias especiacuteficas mas tambeacutem para aumentar a siacutentese proteica promovendo
o anabolismo Deste modo os aa acumulados satildeo usados na siacutentese proteica reduzindo
os niacuteveis dos fluiacutedos extracelulares(34)
A) FASE AGUDA
Havendo suspeita de Leucinose e enquanto se espera a confirmaccedilatildeo atraveacutes do
aminograma (sangue e urina) eacute necessaacuterio iniciar rapidamente uma alimentaccedilatildeo
hipercaloacuterica e isenta de AACR(24)
Existem dois aspectos na gestatildeo da crise metaboacutelica aguda
- remover rapidamente os metabolites toacutexicos
- minimizar o estado cataboacutelico eou promover o anabolismo
Uma marcada acumulaccedilatildeo de AACR e seus cetoaacutecidos leva a uma deterioraccedilatildeo
grave das funccedilotildees cerebrais A recuperaccedilatildeo cliacutenica natildeo eacute possiacutevel ateacute que se reverta o
catabolismo(5) Raramente uma crianccedila sobrevive senatildeo for tratada de forma eficaz na
fase inicial da doenccedila11 Cria-se uma situaccedilatildeo ameaccediladora de vida sendo imperativo um
tratamento agressivo(5)
Para evitar o catabolismo eacute necessaacuterio reintroduzir logo que possiacutevel um aporte
caloacuterico e proteico suficiente e prevenir a carecircncia de Val e lle(14) Quando o aporte caloacuterico
eacute insuficiente desencadeia-se catabolismo endoacutegeno que faz com que se produzam mais
metabolites toacutexicos Eacute indispensaacutevel travar este processo administrando precocemente
calorias necessaacuterias para facilitar o anabolismo que favoreceraacute a depuraccedilatildeo endoacutegena5
Eacute habitual que na forma claacutessica com a supressatildeo dos trecircs AACR da dieta se consiga
baixar os niacuteveis de Ile e Vai para valores normais A Leu por sua vez tambeacutem diminui
Leucinose
24
mas para valores acima dos considerados normais e mais tardiamente125 O controlo
intensivo dos valores dos AACR no iniacutecio desta doenccedila eacute fundamental sendo que a Leu
He e Vai devem manter-se dentro de paracircmetros que evitem catabolismo proteico
endoacutegeno uma vez que se um deles diminui para valores inferiores ao limite miacutenimo o
catabolismo protaacuteco leva ao aumento dos outros dois(11
Estes doentes tecircm anorexia e dificuldades alimentares muito frequentes
necessitando em certos casos de alimentaccedilatildeo enteacuterica contiacutenua ou mesmo
gastrostomia(4)
O anabolismo tem um papel importante na desintoxicaccedilatildeo dos pacientes e pode
ser estimulado com administraccedilatildeo enteacuterica contiacutenua de suplementos energeacuteticos uma
formula isenta de AACR e re-introduccedilatildeo atempada de Val e lle(35) Vaacuterios autores referem
a incapacidade de algumas crianccedilas se alimentarem por via oral ou sonda nasogaacutestrica
Nestes casos o uso de nutriccedilatildeo parenteacuterica parece ser um meio efectivo para atenuar o
desequiliacutebrio metaboacutelico e prevenir o uso de procedimentos de remoccedilatildeo extra-renaisiacute36)
Isto pode ser conseguido pelo fornecimento intravenoso de misturas de aminoaacutecidos
isentas de AACR combinadas com glicose liacutepidos electroacutelitos e vitaminas proporcionando
uma nutriccedilatildeo equilibrada5
No entanto nos casos de descompensaccedilatildeo severa ou agravamento dos estados
cliacutenico e metaboacutelico a combinaccedilatildeo da nutriccedilatildeo parenteacuterica total com as teacutecnicas de
remoccedilatildeo de toacutexicos poderaacute tornar o tratamento mais eficaz(5)
A1 ) TRATAMENTO DIETEacuteTICO
Se existem muitas patologias em que o suporte nutricional eacute importante esta eacute
sem duacutevida uma delas5132033 Os pacientes com Leucinose tecircm uma dieta especial
apropriada agrave sua patologia que lhes vai providenciar nutrientes e energia suficientes
Leucinose
25
evitando a acumulaccedilatildeo de produtos toacutexicos e permitindo um crescimento e
desenvolvimento normais
O tratamento da Leucinose consiste basicamente em realizar uma dieta pobre em
AACR Exclui-se da dieta todos os alimentos ricos em proteiacutenas (como carnes de
qualquer espeacutecie leite e derivados ovos leguminosas determinados cereais) e alimentos
industrializados de composiccedilatildeo desconhecida ou com ingredientes natildeo permitidos
A terapia dieteacutetica foi usada pela primeira vez na Inglaterra A gelatina foi escolhida
como fonte de AACRs devido ao seu conteuacutedo relativamente baixo (Leu36 lie 16
Val28) e foi dada com um suplemento de caseiacutena hidrolizada da qual a maioria dos
AACRs haviam sido removidos(5)
Nos Estados Unidos Snydemnan e os seus colaboradores desenvolveram uma
foacutermula sinteacutetica na qual a necessidade em proteiacutena foi fornecida na forma de uma mistura
de aa individuais baseada na composiccedilatildeo em aa do leite materno isenta de AACRs
Para providenciar os restantes nutrientes foram usados hidratos de carbono gordura e
uma mistura de minerais e vitaminas Esta dieta possibilitou ajustar a ingestatildeo de cada
AACR segundo os niacuteveis plasmaacuteticos de cada indiviacuteduo Desde entatildeo e com o
desenvolvimento tecnoloacutegico tecircm sido desenvolvidas foacutermulas comerciais para a
Leucinose baseadas na foacutermula de Snydemnan (5) O uso destas foacutermulas de aa isentas
de AACR eacute ideal e reveste-se de maacutexima importacircncia para o controlo metaboacutelico da
doenccedila34
Necessidades proteicas e energeacuteticas
Segundo um estudo realizado por Snyderman et ai com crianccedilas normais
verificou-se que o aminograma plasmaacutetico respondia a alteraccedilotildees na ingestatildeo proteica
Comparando o aminograma plasmaacutetico da ingestatildeo de 3-35gKgdia com o aminograma
da baixa ingestatildeo proteica (11-15gkgdia) observou-se uma diminuiccedilatildeo dos niacuteveis
Leucinose
26
plasmaacuteticos em vaacuterios aa entre eles os AACR pelo contraacuterio grandes ingestotildees proteicas
(9gKgdia) resultavam num aumento da maioria dos aa especialmente dos AACR(37)
O aporte proteico da dieta provem de foacutermulas de aa isentas de AACR e numa
fase posterior de alimentos pobres em proteiacutenas13
Os requisitos energeacuteticos variam amplamente e podem ser superiores ao normal
para assegurar que os aa essenciais natildeo sejam degradados para providenciar energia
ou azoto para a biossiacutentese de metabolites azotados Ainda que controverso o objectivo eacute
fornecer algum azoto adicional e outros aa essenciais e natildeo-essenciais para promover
um efeito anaboacutelico de forma a poupar a proteiacutena13
A reduccedilatildeo da ingestatildeo energeacutetica abaixo das necessidades individuais resulta na
diminuiccedilatildeo da velocidade de crescimento e desequiliacutebrios metaboacutelicos
As necessidades energeacuteticas satildeo obtidas atraveacutes de alimentos foacutermulas especiais
de aa suplementadas de gordura e hidratos de carbono
Os alimentos satildeo introduzidos de acordo com as recomendaccedilotildees normais da
alimentaccedilatildeo respeitando-se a quantidade diaacuteria de AACR determinada A necessidade de
Leu eacute bem menor do que para indiviacuteduos sem a doenccedila e eacute determinada de acordo com o
peso idade e sensibilidade da crianccedila a este aminoaacutecido
Prescriccedilatildeo de micronutrientes
Se a dieta instituiacuteda for deficiente em micronutrientes deve ser suplementada com
preparaccedilotildees comerciais apropriadas
Prescriccedilatildeo de aacutegua
A concentraccedilatildeo apropriada das misturas eacute aproximadamente 07-09Kcalml e a
osmolaridade medida ou calculada deve ser inferior a 450mosmolKg para prevenir a
desidrataccedilatildeo dos doentes que poderatildeo ter uma capacidade renal de concentraccedilatildeo baixa
e natildeo tolerar formulas hiperosmolares(13)
Leucinose
27
A2) OUTROS TRATAMENTOS
Existem para aleacutem do tratamento dieteacutetico outros procedimentos para o
tratamento do estado cataboacutelico na Leucinose e promoccedilatildeo do anabolismo(5) Uma vez
que a depuraccedilatildeo renal eacute pobre e a hidrataccedilatildeo por si soacute natildeo eacute suficiente eacute necessaacuterio
recorrer agraves teacutecnicas extracorporais831)
URATAMENTO DEPURADOR EXOacuteGENO]
A fase aguda destas doenccedilas eacute uma autecircntica urgecircncia vital em que os resultados
finais dependem da eliminaccedilatildeo imediata de neurotoacutexicos acumulados438 39) O uso isolado
do tratamento nutricional proporciona normalmente uma remoccedilatildeo endoacutegena lenta da Leu
e outros AACR e respectivos CACR levando a um aumento do risco de dano
cerebral(3538) A associaccedilatildeo de outras teacutecnicas como a diaacutelise permite a remoccedilatildeo mais
raacutepida dos metabolitos toacutexicos Desta forma o recurso a teacutecnicas extracorporais eacute
praticamente constante uma vez que estes procedimentos diminuem rapidamente os
metabolitos toacutexicos(38) especialmente quando o diagnoacutestico natildeo eacute feito precocemente e a
situaccedilatildeo clinica do paciente eacute critica24 No caso de descompensaccedilatildeo severa estas
teacutecnicas tornam-se indispensaacuteveis para proteger a crianccedila de danos neuroloacutegicos
cerebrais permanentes39
1 - Diaacutelise peritoneal
Para a remoccedilatildeo de metabolitos a diaacutelise peritoneal foi usada pela primeira vez em
1969 com uma significativa progressatildeo do estado neuroloacutegico A vantagem da diaacutelise
peritoneal eacute a de ser relativamente simples de implementar(38)
As soluccedilotildees de diaacutelise recomendadas por Ogier de Baunly et ai satildeo compostas por
soro glicosado isotoacutenico (15) e bicarbonato (40meqL) 40-50mlKgh Haacute que vigiar o
Leucinose
28
aparecimento de desequiliacutebrios hidroelectroliacuteticos ou hiperglicemia Se se produz uma
hiperhidrataccedilatildeo teraacute que se adicionar mais glicose ao liquido de diaacutelise
(3g100mL=100mOsmL) A absorccedilatildeo de glicose do liacutequido de diaacutelise estima-se em 200-
400mgKgh pelo que se provoca uma hiperglicemia teraacute que se administrar insulina5
2 - Exsanguinotransfusatildeo
Natildeo elimina por completo os toacutexicos do organismo sobretudo se a duraccedilatildeo eacute curta
e o volume eacute pequeno Tem efeito transitoacuterio Por tudo isto deve associar-se a outras
medidas de promoccedilatildeo de anabolismo eou a tratamentos de depuraccedilatildeo5
3-Hemodiaacutelise
Eacute sem duacutevida a mais eficiente Sendo raacutepida e efectiva permite a introduccedilatildeo da
alimentaccedilatildeo enteacuterica precocemente No entanto precisa de equipamento especializado e
material adaptado ao receacutem-nascido Esta teacutecnica pode ser reservada para pacientes com
edema cerebral anomalias cardiovasculares ou desequiliacutebrios renais que podem afectar a
sobrevivecircncia34
4 - Hemofiltraccedilatildeo hemodiafiltraccedilatildeo
Satildeo efectivos em receacutem-nascidos com instabilidade hemodinacircmica falecircncia
multiorgacircnica e hipercatabolismo Natildeo haacute risco de hiperhidrataccedilatildeo Necessita de uma
equipa especializada(5)
A diaacutelise eacute um processo tecnicamente mais faacutecil mas menos efectivo que a
hemodiaacutelise e hemofiltraccedilatildeo36 Tecircm sido sugeridas algumas complicaccedilotildees com o uso da
diaacutelise peritoneal nos pacientes com Leucinose que incluem desidrataccedilatildeo e perda de
proteiacutenas para o dialisado
Foram comparadas as transfusotildees singulares com transfusotildees muacuteltiplas
Aparentemente as transfusotildees muacuteltiplas satildeo mais bem sucedidas visto que as singulares
Leucinose
29
registaram efeitos terapecircuticos transitoacuterios Nalguns casos a Leu aumentou rapidamente e
os pacientes morreram36
Estes procedimentos invasivos satildeo bastante efectivos na reduccedilatildeo de AACR e seus
cetoaacutecidos de niacuteveis bastante elevados (3 - 5mM) para 1mM aproximadamente Contudo
satildeo pouco efectivos a baixar para valores inferiores a 1mM(38)
Paralelamente a estes processos satildeo necessaacuterios alguns cuidados tais como(4)
- hidrataccedilatildeo conveniente (soros intravenosos)
- restabelecimento do equiliacutebrb bioloacutegico
- utilizaccedilatildeo de cofactores apropriados
- prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo
Uma nutriccedilatildeo adequada eacute indispensaacutevel para o ecircxito das medidas de depuraccedilatildeo
exoacutegena(38) A maioria dos artigos publicados sugere o uso das teacutecnicas extracorporais
combinadas com ingestatildeo caloacuterica adequada(35)
Apesar de nalguns casos ser sugerido que apenas com tratamento nutricional
tenham obtido bons resultados173438 alguns autores satildeo da opiniatildeo que as teacutecnicas
extracorporais deveriam ser usadas apenas em casos seleccionados ou seja quando o
diagnoacutestico tivesse sido feito apoacutes 8-10 dias de vida e houvesse perigo de vida(17) Isto
porque estas teacutecnicas contecircm riscos - infecccedilatildeo aumento de catabolismo17 e obstruccedilatildeo
intestinal8 - e tambeacutem porque o seu sucesso depende da experiecircncia de quem as utiliza
Satildeo teacutecnicas que natildeo podem ser usadas durante muito tempo17
Nas crianccedilas em que a diagnose eacute feita nos primeiros 3 dias de vida antes de
desenvolver uma crise metaboacutelica severa a terapia nutricional agressiva pode eliminar a
necessidade de procedimentos invasivos38 Na praacutetica geralmente eacute necessaacuteria a
alimentaccedilatildeo enteral contiacutenua ou a nutriccedilatildeo parenteacuterica seja em monoterapia (nos casos
Leucinose
30
de descompensaccedilatildeo metaboacutelica moderada) seja em simultacircneo com a depuraccedilatildeo extrashy
renal nos casos de descompensaccedilatildeo severa(5)
[TERAPIA COM TIAMINA]
Em estudos realizados com crianccedilas verificou-se uma resposta agrave terapecircutica com
tiamina com reduccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica e urinaacuteria de AACR e CACR
respectivamente11
Doses farmacoloacutegicas de tiamina - 10-1000mgd - em conjunto com a restriccedilatildeo da
ingestatildeo proteica pode ser efectivo na prevenccedilatildeo de episoacutedios de cetoacidose nos
pacientes com Leucinose sensiacutevel agrave tiamina(5) O uso de tiamina num miacutenimo de 3
semanas poderaacute melhorar a toleracircncia nalguns pacientes13 Poreacutem eacute pouco provaacutevel
que grandes doses orais de tiamina sejam absorvidas Para conseguir os efeitos
desejados eacute necessaacuteria uma administraccedilatildeo parenteacuterica(11)
Como proposta para explicar a resposta agrave tiamina pode-se apresentar o seguinte
argumento aumentando a ingestatildeo de tiamina a concentraccedilatildeo de tiamina pirofosfato
intracelular aumenta e satura os locais de ligaccedilatildeo da componente descarboxilase (E-ia) do
complexo BCKD O complexo eacute submetido a uma alteraccedilatildeo na conformaccedilatildeo ficando mais
resistente agrave degradaccedilatildeo bioloacutegica e aumenta a sua actividade actual prolongando a semi-
vida bioloacutegica Assumindo que os pacientes tecircm um mecanismo normal para absorccedilatildeo de
tiamina e conversatildeo em tiamina pirofosfato as diferenccedilas na resposta cliacutenica reflecte a
capacidade da tiamina pirofosfato se ligar e estabilizar o complexo(2940)
Segundo Fernhoff et ai apoacutes a diagnose de Leucinose todas as crianccedilas devem
iniciar a tiamina (10-20mgKgdia) aliada a uma dieta restrita em AACR A resposta
bioquiacutemica ocorre agraves 3-4 semanas apoacutes o inicio da terapecircutica40
Leucinose
31
[INSULINA]
A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a
insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas
Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea
pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi
posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh
associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com
insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste
tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)
[ALANINA]
A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo
dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)
Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas
Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades
energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)
URANSPLANTE]
O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa
esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de
alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico
precoceiacute24)
B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO
Leucinose
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56
O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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15
Os sintomas iniciais incluem recusa alimentar voacutemitos letargia e agraves vezes
hipotonia marcada Parecem traduzir o que seria correspondente agrave irritabilidade das fases
iniciais de uma Encefalopatia aguda e agrave aversatildeo a algum componente da dieta que fosse
precursor de substacircncias toacutexicas Apesar das medidas terapecircuticas gerais a evoluccedilatildeo
destes sintomas costuma prosseguir para crises convulsivas perturbaccedilotildees ventilatoacuterias
coma e eventualmente morte(3)
Sobre estes sintomas gerais de Encefalopatia aguda podem-se sobrepor sinais
natildeo neuroloacutegicos que auxiliam na suspaacuteta de um erro inato do metabolismo de
manifestaccedilatildeo aguda(3) Concomitante com o iniacutecio dos sintomas os pacientes emitem um
odor intenso anormal a caramelo O cheiro pode-se encontrar no cabelo suor cerume e
urina(13)
_ _ _ CLASSIFICACcedilAtildeO
A variaccedilatildeo na idade de iniacutecio e na severidade tanto reflecte a existecircncia de
heterogeneidade aleacutelica nas mutaccedilotildees como pode ser consequecircncia da histoacuteria alimentar
do indiviacuteduo(3)
Esta doenccedila tem variantes de apresentaccedilatildeo Baseado no modo de apresentaccedilatildeo
cliacutenica e nas respostas bioquiacutemicas agrave administraccedilatildeo de tiamina os pacientes com
Leucinose podem ser divididos em cinco fenoacutetipos cliacutenicos e bioquiacutemicos(30)
- Claacutessico
- Intermeacutedia
- Intermitente
- Sensiacutevel agrave tiamina
- Deficiecircncia de E3
Leucinose
16
A caracterizaccedilatildeo dos casos variantes eacute por vezes difiacutecil devido agrave falta de criteacuterios
uniformes
LEUCINOSE CLAacuteSSICA
A Leucinose com iniacutecio neonatal eacute considerada uma forma claacutessica Representa a
forma mais comum e lambem a mais severa desta patologia(5)
Os receacutem nascidos aparentemente normais aquando o nascimento desenvolvem
sintomas normalmente entre o 4o e o 7o dia de vida (31) O aleitamento materno pode
retardar os primeiros sintomas para a segunda semana de vida(5) Letargia e diminuiccedilatildeo
da succcedilatildeo combinada com o baixo interesse na alimentaccedilatildeo satildeo os primeiros sinais Satildeo
seguidos de perda de peso e progressivos sinais neuroloacutegicos com alternacircncia de
hipertoniahipotonia Cetose e odor a accediluacutecar queimado satildeo evidentes neste periacuteodo
Nalguns casos eacute descrita a hipoglicemia mas natildeo eacute uma caracteriacutestica proeminente
Ataques seguidos de coma que poderaacute levar agrave morte se a patologia natildeo for tratada(11
A maioria dos pacientes natildeo tratados morre nos primeiros meses de vida das
crises metaboacutelicas recorrentes e por deterioraccedilatildeo neuroloacutegica precipitadas muitas vezes
por infecccedilatildeo ou outros stresss tais como a vacinaccedilatildeo ou cirurgia Os pacientes
sobreviventes sofrem de sequelas neuroloacutegicas incluindo atraso psicomotor posturas
distoacutenicas e convulsotildees31Mesmo com tratamento alguns pacientes morrem com edema
cerebral incontrolaacutevelp4)
A actividade do complexo BCKD nos linfoblastos ou fibroblastos da pele eacute
geralmente inferior a 2 do normal(520)
Os valores de AACR (principalmente de Leu) estatildeo aumentados no sangue fluiacutedo
cerebrospinal e urina Na Leucinose claacutessica 50 ou mais dos cetoaacutecidos de cadeia
ramificada (CACR) derivam da Leu(30)
Leucinose
17
Os 10-12 primeiros dias de vida consideram-se determinantes para estabelecer o
diagnostico da forma claacutessica Em idades posteriores os diagnoacutesticos tardios
acompanham-se de transtornos neuroloacutegicos irreversiacuteveis e mortalidade elevada24
LEUCINOSE INTERMEacuteDIA
Pode surgir a partir do periacuteodo de lactaccedilatildeo ateacute agrave infacircncia(30) Os pacientes com a
forma Intermeacutedia apresentam valores elevados e persistentes de AACR e episoacutedios de
cetoacidose mas natildeo apresentam sintomatologia severa no periacuteodo neonatal(24) A
actividade enzimaacutetica residual eacute normalmente superior agrave da forma claacutessica 3 - 30 do
normal(5)
O aumento de AACR e CACR no sangue e urina durante episoacutedios agudos pode
ser tatildeo prenunciado quanto o verificado na forma claacutessica(8) Os valores de leucina podem
situar-se no intervalo de 50-1000|umolL(4)
Os sintomas satildeo o baixo crescimento atraso no desenvolvimento psicomotor e
convulsotildees A encefalopatia eacute rara(30)
LEUCINOSE INTERMITENTE
Em 1961 Morris e colegas descreveram o primeiro paciente ( menina com 24
meses) com fenoacutetipo do tipo Intermitente Nesta paciente foram descritos episoacutedios
perioacutedicos de ataxia letargia e semi-coma apoacutes uma otite aos 16 meses O odor
caracteriacutestico verificou-se durante um destes episoacutedios e os valores aumentados de
AACR e CACR confirmaram o diagnoacutestico(5) Nesta forma de Leucinose ele pode ser difiacutecil
se as investigaccedilotildees adequadas natildeo forem executadas durante a fase aguda A
diagnoacutestico correcto eacute importante para um tratamento apropriado de forma a poder
prevenir posteriores episoacutedios8
Leucinose
18
A actividade do complexo BCKD varia entre os 5 e os 20 do normal(5)
Pacientes com a forma Intermitente mostram inicialmente um desenvolvimento
praticamente normal com crescimento e Ql normais Contudo estatildeo em risco de
descompensaccedilatildeo metaboacutelica aguda durante situaccedilotildees de stress como por exemplo
febres ou infecccedilotildees eou ingestatildeo excessiva de proteiacutena Enquanto assintomaacuteticos os
seus valores bioquiacutemicos satildeo normais Esta forma de Leucinose eacute caracterizada por
crises de ataxiacetoacidose(5) Episoacutedios de alteraccedilatildeo do comportamento podem progredir
para ataques e pasmos ou coma Alguns doentes morreram durante estes episoacutedios(5)
O prognoacutestico eacute bom apesar da descompensaccedilatildeo poder surgir em qualquer idade
e em situaccedilotildees inesperadas Os sintomas iniciais geralmente aparecem entre os 5 meses
e os 2 anos de idade em associaccedilatildeo com infecccedilotildees(8)
LEUCINOSE SENSIacuteVEL Agrave TIAMINA
Outra variante pode ser distinguida pelo facto de anomalias bioquiacutemicas serem
corrigidas pela administraccedilatildeo de elevadas doses de tiamina ou seja o aumento de AACR
normaliza com doses farmacoloacutegicas de tiamina mantendo uma ingestatildeo normal de
proteiacutenas(11)
A falta de criteacuterios uniformes nos processos terapecircuticos torna difiacutecil estabelecer o
grau de dependecircncia da tiamina Na generalidade estes pacientes natildeo tecircm a doenccedila
aguda neonatal e os sinais cliacutenicos satildeo semelhantes aos da Leucinose Intermedial5 Os
pacientes que respondem agrave tiamina satildeo heterogeacuteneos Tem sido administrada uma dose
entre os 10-1000mgdia de tiamina com sucesso limitado Nenhum paciente foi tratado
apenas com tiamina todos os pacientes tecircm sido tratados com terapia combinada
restriccedilatildeo alimentar de AACR e administraccedilatildeo de tiamina(5)
Leucinose
19
DEFICIEcircNCIA DE Eg
Eacute uma deficiecircncia rara O fenoacutetipo clinico eacute semelhante ao da Leucinose
Intermeacutedia mas eacute acompanhada por uma severa acidose laacutectica Os AACR estatildeo
comparativamente agrave forma claacutessica moderadamente aumentados(5)
O componente E3 de BCKD eacute comum para outros complexos como a Piruvato
desidrogenase e a a-cetoglutarato desidrogenase Por isso nestes pacientes tambeacutem
estatildeo aumentados o Lactato o Piruvato o a-cetoglutarato o a-hidroisovalerato e o a-
hidroxiglutarato Geralmente estaacute presente hiperalanineacutemia devido agrave acumulaccedilatildeo de
Piruvato(30)
FORMAS NAtildeO CLASSIFICAacuteVEIS
Para aleacutem das classificaccedilotildees referidas existem ainda as formas natildeo classificaacuteveis
que ocorrem em famiacutelias com diferentes alelos mutantes que se comportam como
heterozigotos(30)
MEacuteTODOS DE DIAGNOacuteSTICO
ANAacuteLISE BIOQUIacuteMICA2 30)
1 Anaacutelise de aminoaacutecidos
Anaacutelise qualitativa dos AACR no plasma
Anaacutelise quantitativa de valina isoleucina leucina e aloisoleucina por
o Cromatografia de troca ioacutenica
o Cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo (HPLC)
o Electroforese de alia voltagem
Leucinose
20
2 Anaacutelise de aacutecidos orgacircnicos
0 meacutetodo de 24-dinitrofenilhidrazina (DPNH) eacute um teste simples que
produz um precipitado amarelo de dinitrofenilhidrazonas se os a-cetoaacutecidos
estiverem aumentados na urina81130)
Atraveacutes da anaacutelise dos aacutecidos orgacircnicos no plasma soro e urina por
cromatografia de gasesespectrometria de massas obteacutem-se um perfil
caracteriacutestico da doenccedila
Mesmo quando o perfil dos aminoaacutecidos e dos a-cetoaacutecidos eacute normal natildeo se pode
excluir o diagnoacutestico jaacute que na forma Intermitente somente se acumulam durante os
episoacutedios agudos
O teste DNPH pode tambeacutem ser utilizado para monitorizar os progressos relativos
agrave alimentaccedilatildeo13
A anaacutelise metaboacutelica da urina eacute menos sensiacutevel que a anaacutelise dos aa plasmaacuteticos
para o diagnoacutestico precoce visto que as alteraccedilotildees urinaacuterias podem ser miacutenimas mesmo
quando os AACR plasmaacuteticos estatildeo duas a quatro vezes acima do normaliacute5)
3 Diagnoacutestico enzimaacutetico neonatal e prenatal
Neonatal - determinaccedilatildeo da deficiecircncia na descarboxilaccedilatildeo da leucina isoleucina
e valina nos leucoacutecitos e cultivos de linfoblastos ou fibroblastos dos pacientes com
Leucinose
Prenatal - a doenccedila poderaacute ser diagnosticada durante a gravidez atraveacutes da
anaacutelise directa ao tecido ou em cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas incubados com
leucina ou com ceacutelulas do liacutequido amnioacutetico(531)
Leucinose
21
ESTUDOS MOLECULARES
1 Diagnoacutestico de portadores e prenatal
Mediante anaacutelise directa em tecidos ou cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas
e estudo molecular para diagnosticar os portadores(132430
A detecccedilatildeo eacute levada a cabo em famiacutelias em que as mutaccedilotildees satildeo conhecidas O
uso de oligonucleotides especiacuteficos permitiu evidenciar e identificas mutaccedilotildees no ADN de
pacientes com Leucinose
Nos estudos de diagnoacutestico satildeo usados os fibroblastos e os linfoblastos em
detrimento dos leucoacutecitos por serem uma populaccedilatildeo celular relativamente mais
homogeacutenea(5)
Os estudos enzimaacuteticos satildeo uacuteteis para confirmar o diagnoacutestico para melhor
delineaccedilatildeo do grupo enzimaacutetico e satildeo combinados com a anaacutelise molecular para
determinar relaccedilotildees fenoacutetipo e genoacutetipo(13)
A ressonacircncia magneacutetica eacute um meacutetodo natildeo invasivo com grande utilidade no
seguimento cliacutenico para avaliar a efectividade terapecircutica(5)
O diagnoacutestico definitivo requer a demonstraccedilatildeo de deficiecircncia enzimaacutetica para
permitir uma futura diagnose prenatal813) A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica especialmente
em comunidades de maior risco pode ajudar na diagnose inicial e nos resultados
obtidos(32)
Contudo a investigaccedilatildeo da oxidaccedilatildeo total de leucina usando isoacutetopos estaacuteveis e o
13C02 no Breath test permite um diagnoacutestico de confianccedila definindo a actividade da
BCKD com a possibilidade de avaliar a resposta agrave tiamina5
Leucinose
22
_ _ _ _ _ TRATAMENTO
A heterogeneidade cliacutenica e bioquiacutemica desta patologia determinam estrateacutegias e
meacutetodos de tratamento muito diferenciados4 Contudo existem dois aspectos
importantes a considerar no tratamento(5)
- terapia nas crises agudas
- manuseamento a longo prazo
O tratamento da Leucinose tanto na fase aguda como a longo prazo tem como
objectivos14
A LIMITACcedilAtildeO OU SUSPENSAtildeO DO APORTE EXOacuteGENO DE PROTEIacuteNAS PROVENIENTES DOS
ALIMENTOS
A interrupccedilatildeo da ingestatildeo proteica eacute o primeiro passo no sentido de remoccedilatildeo dos
metabolitos toacutexicos3 O aporte proteico depende da velocidade de crescimento da crianccedila
(ou seja siacutentese proteica) e natildeo o inverso(14)
A DIMINUICcedilAtildeO DO CATABOLISMO PROTEICO
A experiecircncia sugere que a diminuiccedilatildeo do catabolismo e a promoccedilatildeo do
anabolismo satildeo dois importantes factores na gestatildeo do tratamento
A glicose eacute a principal fonte de energia mas durante o jejum as reservas de
glicogeacutenio para a produccedilatildeo de glicose estatildeo limitadas sendo necessaacuterio mobilizar fontes
alternativas (aacutecidos gordos livres cetonas e precursores gluconeogeacutenicos) Dando um
fornecimento adequado de glicose a mobilizaccedilatildeo de fontes alternativas estaacute tambeacutem
reduzido
Um aporte contiacutenuo de hidratos de carbono superior agrave produccedilatildeo hepaacutetica de
glicose normal para a idade deve permitir a diminuiccedilatildeo do catabolismo proteico33
Leucinose
23
A ESTIMULACcedilAtildeO DA SIacuteNTESE PROTEICA
A suplementaccedilatildeo em aa essenciais natildeo precursores serve natildeo apenas para
evitar carecircncias especiacuteficas mas tambeacutem para aumentar a siacutentese proteica promovendo
o anabolismo Deste modo os aa acumulados satildeo usados na siacutentese proteica reduzindo
os niacuteveis dos fluiacutedos extracelulares(34)
A) FASE AGUDA
Havendo suspeita de Leucinose e enquanto se espera a confirmaccedilatildeo atraveacutes do
aminograma (sangue e urina) eacute necessaacuterio iniciar rapidamente uma alimentaccedilatildeo
hipercaloacuterica e isenta de AACR(24)
Existem dois aspectos na gestatildeo da crise metaboacutelica aguda
- remover rapidamente os metabolites toacutexicos
- minimizar o estado cataboacutelico eou promover o anabolismo
Uma marcada acumulaccedilatildeo de AACR e seus cetoaacutecidos leva a uma deterioraccedilatildeo
grave das funccedilotildees cerebrais A recuperaccedilatildeo cliacutenica natildeo eacute possiacutevel ateacute que se reverta o
catabolismo(5) Raramente uma crianccedila sobrevive senatildeo for tratada de forma eficaz na
fase inicial da doenccedila11 Cria-se uma situaccedilatildeo ameaccediladora de vida sendo imperativo um
tratamento agressivo(5)
Para evitar o catabolismo eacute necessaacuterio reintroduzir logo que possiacutevel um aporte
caloacuterico e proteico suficiente e prevenir a carecircncia de Val e lle(14) Quando o aporte caloacuterico
eacute insuficiente desencadeia-se catabolismo endoacutegeno que faz com que se produzam mais
metabolites toacutexicos Eacute indispensaacutevel travar este processo administrando precocemente
calorias necessaacuterias para facilitar o anabolismo que favoreceraacute a depuraccedilatildeo endoacutegena5
Eacute habitual que na forma claacutessica com a supressatildeo dos trecircs AACR da dieta se consiga
baixar os niacuteveis de Ile e Vai para valores normais A Leu por sua vez tambeacutem diminui
Leucinose
24
mas para valores acima dos considerados normais e mais tardiamente125 O controlo
intensivo dos valores dos AACR no iniacutecio desta doenccedila eacute fundamental sendo que a Leu
He e Vai devem manter-se dentro de paracircmetros que evitem catabolismo proteico
endoacutegeno uma vez que se um deles diminui para valores inferiores ao limite miacutenimo o
catabolismo protaacuteco leva ao aumento dos outros dois(11
Estes doentes tecircm anorexia e dificuldades alimentares muito frequentes
necessitando em certos casos de alimentaccedilatildeo enteacuterica contiacutenua ou mesmo
gastrostomia(4)
O anabolismo tem um papel importante na desintoxicaccedilatildeo dos pacientes e pode
ser estimulado com administraccedilatildeo enteacuterica contiacutenua de suplementos energeacuteticos uma
formula isenta de AACR e re-introduccedilatildeo atempada de Val e lle(35) Vaacuterios autores referem
a incapacidade de algumas crianccedilas se alimentarem por via oral ou sonda nasogaacutestrica
Nestes casos o uso de nutriccedilatildeo parenteacuterica parece ser um meio efectivo para atenuar o
desequiliacutebrio metaboacutelico e prevenir o uso de procedimentos de remoccedilatildeo extra-renaisiacute36)
Isto pode ser conseguido pelo fornecimento intravenoso de misturas de aminoaacutecidos
isentas de AACR combinadas com glicose liacutepidos electroacutelitos e vitaminas proporcionando
uma nutriccedilatildeo equilibrada5
No entanto nos casos de descompensaccedilatildeo severa ou agravamento dos estados
cliacutenico e metaboacutelico a combinaccedilatildeo da nutriccedilatildeo parenteacuterica total com as teacutecnicas de
remoccedilatildeo de toacutexicos poderaacute tornar o tratamento mais eficaz(5)
A1 ) TRATAMENTO DIETEacuteTICO
Se existem muitas patologias em que o suporte nutricional eacute importante esta eacute
sem duacutevida uma delas5132033 Os pacientes com Leucinose tecircm uma dieta especial
apropriada agrave sua patologia que lhes vai providenciar nutrientes e energia suficientes
Leucinose
25
evitando a acumulaccedilatildeo de produtos toacutexicos e permitindo um crescimento e
desenvolvimento normais
O tratamento da Leucinose consiste basicamente em realizar uma dieta pobre em
AACR Exclui-se da dieta todos os alimentos ricos em proteiacutenas (como carnes de
qualquer espeacutecie leite e derivados ovos leguminosas determinados cereais) e alimentos
industrializados de composiccedilatildeo desconhecida ou com ingredientes natildeo permitidos
A terapia dieteacutetica foi usada pela primeira vez na Inglaterra A gelatina foi escolhida
como fonte de AACRs devido ao seu conteuacutedo relativamente baixo (Leu36 lie 16
Val28) e foi dada com um suplemento de caseiacutena hidrolizada da qual a maioria dos
AACRs haviam sido removidos(5)
Nos Estados Unidos Snydemnan e os seus colaboradores desenvolveram uma
foacutermula sinteacutetica na qual a necessidade em proteiacutena foi fornecida na forma de uma mistura
de aa individuais baseada na composiccedilatildeo em aa do leite materno isenta de AACRs
Para providenciar os restantes nutrientes foram usados hidratos de carbono gordura e
uma mistura de minerais e vitaminas Esta dieta possibilitou ajustar a ingestatildeo de cada
AACR segundo os niacuteveis plasmaacuteticos de cada indiviacuteduo Desde entatildeo e com o
desenvolvimento tecnoloacutegico tecircm sido desenvolvidas foacutermulas comerciais para a
Leucinose baseadas na foacutermula de Snydemnan (5) O uso destas foacutermulas de aa isentas
de AACR eacute ideal e reveste-se de maacutexima importacircncia para o controlo metaboacutelico da
doenccedila34
Necessidades proteicas e energeacuteticas
Segundo um estudo realizado por Snyderman et ai com crianccedilas normais
verificou-se que o aminograma plasmaacutetico respondia a alteraccedilotildees na ingestatildeo proteica
Comparando o aminograma plasmaacutetico da ingestatildeo de 3-35gKgdia com o aminograma
da baixa ingestatildeo proteica (11-15gkgdia) observou-se uma diminuiccedilatildeo dos niacuteveis
Leucinose
26
plasmaacuteticos em vaacuterios aa entre eles os AACR pelo contraacuterio grandes ingestotildees proteicas
(9gKgdia) resultavam num aumento da maioria dos aa especialmente dos AACR(37)
O aporte proteico da dieta provem de foacutermulas de aa isentas de AACR e numa
fase posterior de alimentos pobres em proteiacutenas13
Os requisitos energeacuteticos variam amplamente e podem ser superiores ao normal
para assegurar que os aa essenciais natildeo sejam degradados para providenciar energia
ou azoto para a biossiacutentese de metabolites azotados Ainda que controverso o objectivo eacute
fornecer algum azoto adicional e outros aa essenciais e natildeo-essenciais para promover
um efeito anaboacutelico de forma a poupar a proteiacutena13
A reduccedilatildeo da ingestatildeo energeacutetica abaixo das necessidades individuais resulta na
diminuiccedilatildeo da velocidade de crescimento e desequiliacutebrios metaboacutelicos
As necessidades energeacuteticas satildeo obtidas atraveacutes de alimentos foacutermulas especiais
de aa suplementadas de gordura e hidratos de carbono
Os alimentos satildeo introduzidos de acordo com as recomendaccedilotildees normais da
alimentaccedilatildeo respeitando-se a quantidade diaacuteria de AACR determinada A necessidade de
Leu eacute bem menor do que para indiviacuteduos sem a doenccedila e eacute determinada de acordo com o
peso idade e sensibilidade da crianccedila a este aminoaacutecido
Prescriccedilatildeo de micronutrientes
Se a dieta instituiacuteda for deficiente em micronutrientes deve ser suplementada com
preparaccedilotildees comerciais apropriadas
Prescriccedilatildeo de aacutegua
A concentraccedilatildeo apropriada das misturas eacute aproximadamente 07-09Kcalml e a
osmolaridade medida ou calculada deve ser inferior a 450mosmolKg para prevenir a
desidrataccedilatildeo dos doentes que poderatildeo ter uma capacidade renal de concentraccedilatildeo baixa
e natildeo tolerar formulas hiperosmolares(13)
Leucinose
27
A2) OUTROS TRATAMENTOS
Existem para aleacutem do tratamento dieteacutetico outros procedimentos para o
tratamento do estado cataboacutelico na Leucinose e promoccedilatildeo do anabolismo(5) Uma vez
que a depuraccedilatildeo renal eacute pobre e a hidrataccedilatildeo por si soacute natildeo eacute suficiente eacute necessaacuterio
recorrer agraves teacutecnicas extracorporais831)
URATAMENTO DEPURADOR EXOacuteGENO]
A fase aguda destas doenccedilas eacute uma autecircntica urgecircncia vital em que os resultados
finais dependem da eliminaccedilatildeo imediata de neurotoacutexicos acumulados438 39) O uso isolado
do tratamento nutricional proporciona normalmente uma remoccedilatildeo endoacutegena lenta da Leu
e outros AACR e respectivos CACR levando a um aumento do risco de dano
cerebral(3538) A associaccedilatildeo de outras teacutecnicas como a diaacutelise permite a remoccedilatildeo mais
raacutepida dos metabolitos toacutexicos Desta forma o recurso a teacutecnicas extracorporais eacute
praticamente constante uma vez que estes procedimentos diminuem rapidamente os
metabolitos toacutexicos(38) especialmente quando o diagnoacutestico natildeo eacute feito precocemente e a
situaccedilatildeo clinica do paciente eacute critica24 No caso de descompensaccedilatildeo severa estas
teacutecnicas tornam-se indispensaacuteveis para proteger a crianccedila de danos neuroloacutegicos
cerebrais permanentes39
1 - Diaacutelise peritoneal
Para a remoccedilatildeo de metabolitos a diaacutelise peritoneal foi usada pela primeira vez em
1969 com uma significativa progressatildeo do estado neuroloacutegico A vantagem da diaacutelise
peritoneal eacute a de ser relativamente simples de implementar(38)
As soluccedilotildees de diaacutelise recomendadas por Ogier de Baunly et ai satildeo compostas por
soro glicosado isotoacutenico (15) e bicarbonato (40meqL) 40-50mlKgh Haacute que vigiar o
Leucinose
28
aparecimento de desequiliacutebrios hidroelectroliacuteticos ou hiperglicemia Se se produz uma
hiperhidrataccedilatildeo teraacute que se adicionar mais glicose ao liquido de diaacutelise
(3g100mL=100mOsmL) A absorccedilatildeo de glicose do liacutequido de diaacutelise estima-se em 200-
400mgKgh pelo que se provoca uma hiperglicemia teraacute que se administrar insulina5
2 - Exsanguinotransfusatildeo
Natildeo elimina por completo os toacutexicos do organismo sobretudo se a duraccedilatildeo eacute curta
e o volume eacute pequeno Tem efeito transitoacuterio Por tudo isto deve associar-se a outras
medidas de promoccedilatildeo de anabolismo eou a tratamentos de depuraccedilatildeo5
3-Hemodiaacutelise
Eacute sem duacutevida a mais eficiente Sendo raacutepida e efectiva permite a introduccedilatildeo da
alimentaccedilatildeo enteacuterica precocemente No entanto precisa de equipamento especializado e
material adaptado ao receacutem-nascido Esta teacutecnica pode ser reservada para pacientes com
edema cerebral anomalias cardiovasculares ou desequiliacutebrios renais que podem afectar a
sobrevivecircncia34
4 - Hemofiltraccedilatildeo hemodiafiltraccedilatildeo
Satildeo efectivos em receacutem-nascidos com instabilidade hemodinacircmica falecircncia
multiorgacircnica e hipercatabolismo Natildeo haacute risco de hiperhidrataccedilatildeo Necessita de uma
equipa especializada(5)
A diaacutelise eacute um processo tecnicamente mais faacutecil mas menos efectivo que a
hemodiaacutelise e hemofiltraccedilatildeo36 Tecircm sido sugeridas algumas complicaccedilotildees com o uso da
diaacutelise peritoneal nos pacientes com Leucinose que incluem desidrataccedilatildeo e perda de
proteiacutenas para o dialisado
Foram comparadas as transfusotildees singulares com transfusotildees muacuteltiplas
Aparentemente as transfusotildees muacuteltiplas satildeo mais bem sucedidas visto que as singulares
Leucinose
29
registaram efeitos terapecircuticos transitoacuterios Nalguns casos a Leu aumentou rapidamente e
os pacientes morreram36
Estes procedimentos invasivos satildeo bastante efectivos na reduccedilatildeo de AACR e seus
cetoaacutecidos de niacuteveis bastante elevados (3 - 5mM) para 1mM aproximadamente Contudo
satildeo pouco efectivos a baixar para valores inferiores a 1mM(38)
Paralelamente a estes processos satildeo necessaacuterios alguns cuidados tais como(4)
- hidrataccedilatildeo conveniente (soros intravenosos)
- restabelecimento do equiliacutebrb bioloacutegico
- utilizaccedilatildeo de cofactores apropriados
- prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo
Uma nutriccedilatildeo adequada eacute indispensaacutevel para o ecircxito das medidas de depuraccedilatildeo
exoacutegena(38) A maioria dos artigos publicados sugere o uso das teacutecnicas extracorporais
combinadas com ingestatildeo caloacuterica adequada(35)
Apesar de nalguns casos ser sugerido que apenas com tratamento nutricional
tenham obtido bons resultados173438 alguns autores satildeo da opiniatildeo que as teacutecnicas
extracorporais deveriam ser usadas apenas em casos seleccionados ou seja quando o
diagnoacutestico tivesse sido feito apoacutes 8-10 dias de vida e houvesse perigo de vida(17) Isto
porque estas teacutecnicas contecircm riscos - infecccedilatildeo aumento de catabolismo17 e obstruccedilatildeo
intestinal8 - e tambeacutem porque o seu sucesso depende da experiecircncia de quem as utiliza
Satildeo teacutecnicas que natildeo podem ser usadas durante muito tempo17
Nas crianccedilas em que a diagnose eacute feita nos primeiros 3 dias de vida antes de
desenvolver uma crise metaboacutelica severa a terapia nutricional agressiva pode eliminar a
necessidade de procedimentos invasivos38 Na praacutetica geralmente eacute necessaacuteria a
alimentaccedilatildeo enteral contiacutenua ou a nutriccedilatildeo parenteacuterica seja em monoterapia (nos casos
Leucinose
30
de descompensaccedilatildeo metaboacutelica moderada) seja em simultacircneo com a depuraccedilatildeo extrashy
renal nos casos de descompensaccedilatildeo severa(5)
[TERAPIA COM TIAMINA]
Em estudos realizados com crianccedilas verificou-se uma resposta agrave terapecircutica com
tiamina com reduccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica e urinaacuteria de AACR e CACR
respectivamente11
Doses farmacoloacutegicas de tiamina - 10-1000mgd - em conjunto com a restriccedilatildeo da
ingestatildeo proteica pode ser efectivo na prevenccedilatildeo de episoacutedios de cetoacidose nos
pacientes com Leucinose sensiacutevel agrave tiamina(5) O uso de tiamina num miacutenimo de 3
semanas poderaacute melhorar a toleracircncia nalguns pacientes13 Poreacutem eacute pouco provaacutevel
que grandes doses orais de tiamina sejam absorvidas Para conseguir os efeitos
desejados eacute necessaacuteria uma administraccedilatildeo parenteacuterica(11)
Como proposta para explicar a resposta agrave tiamina pode-se apresentar o seguinte
argumento aumentando a ingestatildeo de tiamina a concentraccedilatildeo de tiamina pirofosfato
intracelular aumenta e satura os locais de ligaccedilatildeo da componente descarboxilase (E-ia) do
complexo BCKD O complexo eacute submetido a uma alteraccedilatildeo na conformaccedilatildeo ficando mais
resistente agrave degradaccedilatildeo bioloacutegica e aumenta a sua actividade actual prolongando a semi-
vida bioloacutegica Assumindo que os pacientes tecircm um mecanismo normal para absorccedilatildeo de
tiamina e conversatildeo em tiamina pirofosfato as diferenccedilas na resposta cliacutenica reflecte a
capacidade da tiamina pirofosfato se ligar e estabilizar o complexo(2940)
Segundo Fernhoff et ai apoacutes a diagnose de Leucinose todas as crianccedilas devem
iniciar a tiamina (10-20mgKgdia) aliada a uma dieta restrita em AACR A resposta
bioquiacutemica ocorre agraves 3-4 semanas apoacutes o inicio da terapecircutica40
Leucinose
31
[INSULINA]
A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a
insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas
Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea
pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi
posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh
associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com
insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste
tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)
[ALANINA]
A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo
dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)
Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas
Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades
energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)
URANSPLANTE]
O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa
esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de
alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico
precoceiacute24)
B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO
Leucinose
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56
O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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16
A caracterizaccedilatildeo dos casos variantes eacute por vezes difiacutecil devido agrave falta de criteacuterios
uniformes
LEUCINOSE CLAacuteSSICA
A Leucinose com iniacutecio neonatal eacute considerada uma forma claacutessica Representa a
forma mais comum e lambem a mais severa desta patologia(5)
Os receacutem nascidos aparentemente normais aquando o nascimento desenvolvem
sintomas normalmente entre o 4o e o 7o dia de vida (31) O aleitamento materno pode
retardar os primeiros sintomas para a segunda semana de vida(5) Letargia e diminuiccedilatildeo
da succcedilatildeo combinada com o baixo interesse na alimentaccedilatildeo satildeo os primeiros sinais Satildeo
seguidos de perda de peso e progressivos sinais neuroloacutegicos com alternacircncia de
hipertoniahipotonia Cetose e odor a accediluacutecar queimado satildeo evidentes neste periacuteodo
Nalguns casos eacute descrita a hipoglicemia mas natildeo eacute uma caracteriacutestica proeminente
Ataques seguidos de coma que poderaacute levar agrave morte se a patologia natildeo for tratada(11
A maioria dos pacientes natildeo tratados morre nos primeiros meses de vida das
crises metaboacutelicas recorrentes e por deterioraccedilatildeo neuroloacutegica precipitadas muitas vezes
por infecccedilatildeo ou outros stresss tais como a vacinaccedilatildeo ou cirurgia Os pacientes
sobreviventes sofrem de sequelas neuroloacutegicas incluindo atraso psicomotor posturas
distoacutenicas e convulsotildees31Mesmo com tratamento alguns pacientes morrem com edema
cerebral incontrolaacutevelp4)
A actividade do complexo BCKD nos linfoblastos ou fibroblastos da pele eacute
geralmente inferior a 2 do normal(520)
Os valores de AACR (principalmente de Leu) estatildeo aumentados no sangue fluiacutedo
cerebrospinal e urina Na Leucinose claacutessica 50 ou mais dos cetoaacutecidos de cadeia
ramificada (CACR) derivam da Leu(30)
Leucinose
17
Os 10-12 primeiros dias de vida consideram-se determinantes para estabelecer o
diagnostico da forma claacutessica Em idades posteriores os diagnoacutesticos tardios
acompanham-se de transtornos neuroloacutegicos irreversiacuteveis e mortalidade elevada24
LEUCINOSE INTERMEacuteDIA
Pode surgir a partir do periacuteodo de lactaccedilatildeo ateacute agrave infacircncia(30) Os pacientes com a
forma Intermeacutedia apresentam valores elevados e persistentes de AACR e episoacutedios de
cetoacidose mas natildeo apresentam sintomatologia severa no periacuteodo neonatal(24) A
actividade enzimaacutetica residual eacute normalmente superior agrave da forma claacutessica 3 - 30 do
normal(5)
O aumento de AACR e CACR no sangue e urina durante episoacutedios agudos pode
ser tatildeo prenunciado quanto o verificado na forma claacutessica(8) Os valores de leucina podem
situar-se no intervalo de 50-1000|umolL(4)
Os sintomas satildeo o baixo crescimento atraso no desenvolvimento psicomotor e
convulsotildees A encefalopatia eacute rara(30)
LEUCINOSE INTERMITENTE
Em 1961 Morris e colegas descreveram o primeiro paciente ( menina com 24
meses) com fenoacutetipo do tipo Intermitente Nesta paciente foram descritos episoacutedios
perioacutedicos de ataxia letargia e semi-coma apoacutes uma otite aos 16 meses O odor
caracteriacutestico verificou-se durante um destes episoacutedios e os valores aumentados de
AACR e CACR confirmaram o diagnoacutestico(5) Nesta forma de Leucinose ele pode ser difiacutecil
se as investigaccedilotildees adequadas natildeo forem executadas durante a fase aguda A
diagnoacutestico correcto eacute importante para um tratamento apropriado de forma a poder
prevenir posteriores episoacutedios8
Leucinose
18
A actividade do complexo BCKD varia entre os 5 e os 20 do normal(5)
Pacientes com a forma Intermitente mostram inicialmente um desenvolvimento
praticamente normal com crescimento e Ql normais Contudo estatildeo em risco de
descompensaccedilatildeo metaboacutelica aguda durante situaccedilotildees de stress como por exemplo
febres ou infecccedilotildees eou ingestatildeo excessiva de proteiacutena Enquanto assintomaacuteticos os
seus valores bioquiacutemicos satildeo normais Esta forma de Leucinose eacute caracterizada por
crises de ataxiacetoacidose(5) Episoacutedios de alteraccedilatildeo do comportamento podem progredir
para ataques e pasmos ou coma Alguns doentes morreram durante estes episoacutedios(5)
O prognoacutestico eacute bom apesar da descompensaccedilatildeo poder surgir em qualquer idade
e em situaccedilotildees inesperadas Os sintomas iniciais geralmente aparecem entre os 5 meses
e os 2 anos de idade em associaccedilatildeo com infecccedilotildees(8)
LEUCINOSE SENSIacuteVEL Agrave TIAMINA
Outra variante pode ser distinguida pelo facto de anomalias bioquiacutemicas serem
corrigidas pela administraccedilatildeo de elevadas doses de tiamina ou seja o aumento de AACR
normaliza com doses farmacoloacutegicas de tiamina mantendo uma ingestatildeo normal de
proteiacutenas(11)
A falta de criteacuterios uniformes nos processos terapecircuticos torna difiacutecil estabelecer o
grau de dependecircncia da tiamina Na generalidade estes pacientes natildeo tecircm a doenccedila
aguda neonatal e os sinais cliacutenicos satildeo semelhantes aos da Leucinose Intermedial5 Os
pacientes que respondem agrave tiamina satildeo heterogeacuteneos Tem sido administrada uma dose
entre os 10-1000mgdia de tiamina com sucesso limitado Nenhum paciente foi tratado
apenas com tiamina todos os pacientes tecircm sido tratados com terapia combinada
restriccedilatildeo alimentar de AACR e administraccedilatildeo de tiamina(5)
Leucinose
19
DEFICIEcircNCIA DE Eg
Eacute uma deficiecircncia rara O fenoacutetipo clinico eacute semelhante ao da Leucinose
Intermeacutedia mas eacute acompanhada por uma severa acidose laacutectica Os AACR estatildeo
comparativamente agrave forma claacutessica moderadamente aumentados(5)
O componente E3 de BCKD eacute comum para outros complexos como a Piruvato
desidrogenase e a a-cetoglutarato desidrogenase Por isso nestes pacientes tambeacutem
estatildeo aumentados o Lactato o Piruvato o a-cetoglutarato o a-hidroisovalerato e o a-
hidroxiglutarato Geralmente estaacute presente hiperalanineacutemia devido agrave acumulaccedilatildeo de
Piruvato(30)
FORMAS NAtildeO CLASSIFICAacuteVEIS
Para aleacutem das classificaccedilotildees referidas existem ainda as formas natildeo classificaacuteveis
que ocorrem em famiacutelias com diferentes alelos mutantes que se comportam como
heterozigotos(30)
MEacuteTODOS DE DIAGNOacuteSTICO
ANAacuteLISE BIOQUIacuteMICA2 30)
1 Anaacutelise de aminoaacutecidos
Anaacutelise qualitativa dos AACR no plasma
Anaacutelise quantitativa de valina isoleucina leucina e aloisoleucina por
o Cromatografia de troca ioacutenica
o Cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo (HPLC)
o Electroforese de alia voltagem
Leucinose
20
2 Anaacutelise de aacutecidos orgacircnicos
0 meacutetodo de 24-dinitrofenilhidrazina (DPNH) eacute um teste simples que
produz um precipitado amarelo de dinitrofenilhidrazonas se os a-cetoaacutecidos
estiverem aumentados na urina81130)
Atraveacutes da anaacutelise dos aacutecidos orgacircnicos no plasma soro e urina por
cromatografia de gasesespectrometria de massas obteacutem-se um perfil
caracteriacutestico da doenccedila
Mesmo quando o perfil dos aminoaacutecidos e dos a-cetoaacutecidos eacute normal natildeo se pode
excluir o diagnoacutestico jaacute que na forma Intermitente somente se acumulam durante os
episoacutedios agudos
O teste DNPH pode tambeacutem ser utilizado para monitorizar os progressos relativos
agrave alimentaccedilatildeo13
A anaacutelise metaboacutelica da urina eacute menos sensiacutevel que a anaacutelise dos aa plasmaacuteticos
para o diagnoacutestico precoce visto que as alteraccedilotildees urinaacuterias podem ser miacutenimas mesmo
quando os AACR plasmaacuteticos estatildeo duas a quatro vezes acima do normaliacute5)
3 Diagnoacutestico enzimaacutetico neonatal e prenatal
Neonatal - determinaccedilatildeo da deficiecircncia na descarboxilaccedilatildeo da leucina isoleucina
e valina nos leucoacutecitos e cultivos de linfoblastos ou fibroblastos dos pacientes com
Leucinose
Prenatal - a doenccedila poderaacute ser diagnosticada durante a gravidez atraveacutes da
anaacutelise directa ao tecido ou em cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas incubados com
leucina ou com ceacutelulas do liacutequido amnioacutetico(531)
Leucinose
21
ESTUDOS MOLECULARES
1 Diagnoacutestico de portadores e prenatal
Mediante anaacutelise directa em tecidos ou cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas
e estudo molecular para diagnosticar os portadores(132430
A detecccedilatildeo eacute levada a cabo em famiacutelias em que as mutaccedilotildees satildeo conhecidas O
uso de oligonucleotides especiacuteficos permitiu evidenciar e identificas mutaccedilotildees no ADN de
pacientes com Leucinose
Nos estudos de diagnoacutestico satildeo usados os fibroblastos e os linfoblastos em
detrimento dos leucoacutecitos por serem uma populaccedilatildeo celular relativamente mais
homogeacutenea(5)
Os estudos enzimaacuteticos satildeo uacuteteis para confirmar o diagnoacutestico para melhor
delineaccedilatildeo do grupo enzimaacutetico e satildeo combinados com a anaacutelise molecular para
determinar relaccedilotildees fenoacutetipo e genoacutetipo(13)
A ressonacircncia magneacutetica eacute um meacutetodo natildeo invasivo com grande utilidade no
seguimento cliacutenico para avaliar a efectividade terapecircutica(5)
O diagnoacutestico definitivo requer a demonstraccedilatildeo de deficiecircncia enzimaacutetica para
permitir uma futura diagnose prenatal813) A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica especialmente
em comunidades de maior risco pode ajudar na diagnose inicial e nos resultados
obtidos(32)
Contudo a investigaccedilatildeo da oxidaccedilatildeo total de leucina usando isoacutetopos estaacuteveis e o
13C02 no Breath test permite um diagnoacutestico de confianccedila definindo a actividade da
BCKD com a possibilidade de avaliar a resposta agrave tiamina5
Leucinose
22
_ _ _ _ _ TRATAMENTO
A heterogeneidade cliacutenica e bioquiacutemica desta patologia determinam estrateacutegias e
meacutetodos de tratamento muito diferenciados4 Contudo existem dois aspectos
importantes a considerar no tratamento(5)
- terapia nas crises agudas
- manuseamento a longo prazo
O tratamento da Leucinose tanto na fase aguda como a longo prazo tem como
objectivos14
A LIMITACcedilAtildeO OU SUSPENSAtildeO DO APORTE EXOacuteGENO DE PROTEIacuteNAS PROVENIENTES DOS
ALIMENTOS
A interrupccedilatildeo da ingestatildeo proteica eacute o primeiro passo no sentido de remoccedilatildeo dos
metabolitos toacutexicos3 O aporte proteico depende da velocidade de crescimento da crianccedila
(ou seja siacutentese proteica) e natildeo o inverso(14)
A DIMINUICcedilAtildeO DO CATABOLISMO PROTEICO
A experiecircncia sugere que a diminuiccedilatildeo do catabolismo e a promoccedilatildeo do
anabolismo satildeo dois importantes factores na gestatildeo do tratamento
A glicose eacute a principal fonte de energia mas durante o jejum as reservas de
glicogeacutenio para a produccedilatildeo de glicose estatildeo limitadas sendo necessaacuterio mobilizar fontes
alternativas (aacutecidos gordos livres cetonas e precursores gluconeogeacutenicos) Dando um
fornecimento adequado de glicose a mobilizaccedilatildeo de fontes alternativas estaacute tambeacutem
reduzido
Um aporte contiacutenuo de hidratos de carbono superior agrave produccedilatildeo hepaacutetica de
glicose normal para a idade deve permitir a diminuiccedilatildeo do catabolismo proteico33
Leucinose
23
A ESTIMULACcedilAtildeO DA SIacuteNTESE PROTEICA
A suplementaccedilatildeo em aa essenciais natildeo precursores serve natildeo apenas para
evitar carecircncias especiacuteficas mas tambeacutem para aumentar a siacutentese proteica promovendo
o anabolismo Deste modo os aa acumulados satildeo usados na siacutentese proteica reduzindo
os niacuteveis dos fluiacutedos extracelulares(34)
A) FASE AGUDA
Havendo suspeita de Leucinose e enquanto se espera a confirmaccedilatildeo atraveacutes do
aminograma (sangue e urina) eacute necessaacuterio iniciar rapidamente uma alimentaccedilatildeo
hipercaloacuterica e isenta de AACR(24)
Existem dois aspectos na gestatildeo da crise metaboacutelica aguda
- remover rapidamente os metabolites toacutexicos
- minimizar o estado cataboacutelico eou promover o anabolismo
Uma marcada acumulaccedilatildeo de AACR e seus cetoaacutecidos leva a uma deterioraccedilatildeo
grave das funccedilotildees cerebrais A recuperaccedilatildeo cliacutenica natildeo eacute possiacutevel ateacute que se reverta o
catabolismo(5) Raramente uma crianccedila sobrevive senatildeo for tratada de forma eficaz na
fase inicial da doenccedila11 Cria-se uma situaccedilatildeo ameaccediladora de vida sendo imperativo um
tratamento agressivo(5)
Para evitar o catabolismo eacute necessaacuterio reintroduzir logo que possiacutevel um aporte
caloacuterico e proteico suficiente e prevenir a carecircncia de Val e lle(14) Quando o aporte caloacuterico
eacute insuficiente desencadeia-se catabolismo endoacutegeno que faz com que se produzam mais
metabolites toacutexicos Eacute indispensaacutevel travar este processo administrando precocemente
calorias necessaacuterias para facilitar o anabolismo que favoreceraacute a depuraccedilatildeo endoacutegena5
Eacute habitual que na forma claacutessica com a supressatildeo dos trecircs AACR da dieta se consiga
baixar os niacuteveis de Ile e Vai para valores normais A Leu por sua vez tambeacutem diminui
Leucinose
24
mas para valores acima dos considerados normais e mais tardiamente125 O controlo
intensivo dos valores dos AACR no iniacutecio desta doenccedila eacute fundamental sendo que a Leu
He e Vai devem manter-se dentro de paracircmetros que evitem catabolismo proteico
endoacutegeno uma vez que se um deles diminui para valores inferiores ao limite miacutenimo o
catabolismo protaacuteco leva ao aumento dos outros dois(11
Estes doentes tecircm anorexia e dificuldades alimentares muito frequentes
necessitando em certos casos de alimentaccedilatildeo enteacuterica contiacutenua ou mesmo
gastrostomia(4)
O anabolismo tem um papel importante na desintoxicaccedilatildeo dos pacientes e pode
ser estimulado com administraccedilatildeo enteacuterica contiacutenua de suplementos energeacuteticos uma
formula isenta de AACR e re-introduccedilatildeo atempada de Val e lle(35) Vaacuterios autores referem
a incapacidade de algumas crianccedilas se alimentarem por via oral ou sonda nasogaacutestrica
Nestes casos o uso de nutriccedilatildeo parenteacuterica parece ser um meio efectivo para atenuar o
desequiliacutebrio metaboacutelico e prevenir o uso de procedimentos de remoccedilatildeo extra-renaisiacute36)
Isto pode ser conseguido pelo fornecimento intravenoso de misturas de aminoaacutecidos
isentas de AACR combinadas com glicose liacutepidos electroacutelitos e vitaminas proporcionando
uma nutriccedilatildeo equilibrada5
No entanto nos casos de descompensaccedilatildeo severa ou agravamento dos estados
cliacutenico e metaboacutelico a combinaccedilatildeo da nutriccedilatildeo parenteacuterica total com as teacutecnicas de
remoccedilatildeo de toacutexicos poderaacute tornar o tratamento mais eficaz(5)
A1 ) TRATAMENTO DIETEacuteTICO
Se existem muitas patologias em que o suporte nutricional eacute importante esta eacute
sem duacutevida uma delas5132033 Os pacientes com Leucinose tecircm uma dieta especial
apropriada agrave sua patologia que lhes vai providenciar nutrientes e energia suficientes
Leucinose
25
evitando a acumulaccedilatildeo de produtos toacutexicos e permitindo um crescimento e
desenvolvimento normais
O tratamento da Leucinose consiste basicamente em realizar uma dieta pobre em
AACR Exclui-se da dieta todos os alimentos ricos em proteiacutenas (como carnes de
qualquer espeacutecie leite e derivados ovos leguminosas determinados cereais) e alimentos
industrializados de composiccedilatildeo desconhecida ou com ingredientes natildeo permitidos
A terapia dieteacutetica foi usada pela primeira vez na Inglaterra A gelatina foi escolhida
como fonte de AACRs devido ao seu conteuacutedo relativamente baixo (Leu36 lie 16
Val28) e foi dada com um suplemento de caseiacutena hidrolizada da qual a maioria dos
AACRs haviam sido removidos(5)
Nos Estados Unidos Snydemnan e os seus colaboradores desenvolveram uma
foacutermula sinteacutetica na qual a necessidade em proteiacutena foi fornecida na forma de uma mistura
de aa individuais baseada na composiccedilatildeo em aa do leite materno isenta de AACRs
Para providenciar os restantes nutrientes foram usados hidratos de carbono gordura e
uma mistura de minerais e vitaminas Esta dieta possibilitou ajustar a ingestatildeo de cada
AACR segundo os niacuteveis plasmaacuteticos de cada indiviacuteduo Desde entatildeo e com o
desenvolvimento tecnoloacutegico tecircm sido desenvolvidas foacutermulas comerciais para a
Leucinose baseadas na foacutermula de Snydemnan (5) O uso destas foacutermulas de aa isentas
de AACR eacute ideal e reveste-se de maacutexima importacircncia para o controlo metaboacutelico da
doenccedila34
Necessidades proteicas e energeacuteticas
Segundo um estudo realizado por Snyderman et ai com crianccedilas normais
verificou-se que o aminograma plasmaacutetico respondia a alteraccedilotildees na ingestatildeo proteica
Comparando o aminograma plasmaacutetico da ingestatildeo de 3-35gKgdia com o aminograma
da baixa ingestatildeo proteica (11-15gkgdia) observou-se uma diminuiccedilatildeo dos niacuteveis
Leucinose
26
plasmaacuteticos em vaacuterios aa entre eles os AACR pelo contraacuterio grandes ingestotildees proteicas
(9gKgdia) resultavam num aumento da maioria dos aa especialmente dos AACR(37)
O aporte proteico da dieta provem de foacutermulas de aa isentas de AACR e numa
fase posterior de alimentos pobres em proteiacutenas13
Os requisitos energeacuteticos variam amplamente e podem ser superiores ao normal
para assegurar que os aa essenciais natildeo sejam degradados para providenciar energia
ou azoto para a biossiacutentese de metabolites azotados Ainda que controverso o objectivo eacute
fornecer algum azoto adicional e outros aa essenciais e natildeo-essenciais para promover
um efeito anaboacutelico de forma a poupar a proteiacutena13
A reduccedilatildeo da ingestatildeo energeacutetica abaixo das necessidades individuais resulta na
diminuiccedilatildeo da velocidade de crescimento e desequiliacutebrios metaboacutelicos
As necessidades energeacuteticas satildeo obtidas atraveacutes de alimentos foacutermulas especiais
de aa suplementadas de gordura e hidratos de carbono
Os alimentos satildeo introduzidos de acordo com as recomendaccedilotildees normais da
alimentaccedilatildeo respeitando-se a quantidade diaacuteria de AACR determinada A necessidade de
Leu eacute bem menor do que para indiviacuteduos sem a doenccedila e eacute determinada de acordo com o
peso idade e sensibilidade da crianccedila a este aminoaacutecido
Prescriccedilatildeo de micronutrientes
Se a dieta instituiacuteda for deficiente em micronutrientes deve ser suplementada com
preparaccedilotildees comerciais apropriadas
Prescriccedilatildeo de aacutegua
A concentraccedilatildeo apropriada das misturas eacute aproximadamente 07-09Kcalml e a
osmolaridade medida ou calculada deve ser inferior a 450mosmolKg para prevenir a
desidrataccedilatildeo dos doentes que poderatildeo ter uma capacidade renal de concentraccedilatildeo baixa
e natildeo tolerar formulas hiperosmolares(13)
Leucinose
27
A2) OUTROS TRATAMENTOS
Existem para aleacutem do tratamento dieteacutetico outros procedimentos para o
tratamento do estado cataboacutelico na Leucinose e promoccedilatildeo do anabolismo(5) Uma vez
que a depuraccedilatildeo renal eacute pobre e a hidrataccedilatildeo por si soacute natildeo eacute suficiente eacute necessaacuterio
recorrer agraves teacutecnicas extracorporais831)
URATAMENTO DEPURADOR EXOacuteGENO]
A fase aguda destas doenccedilas eacute uma autecircntica urgecircncia vital em que os resultados
finais dependem da eliminaccedilatildeo imediata de neurotoacutexicos acumulados438 39) O uso isolado
do tratamento nutricional proporciona normalmente uma remoccedilatildeo endoacutegena lenta da Leu
e outros AACR e respectivos CACR levando a um aumento do risco de dano
cerebral(3538) A associaccedilatildeo de outras teacutecnicas como a diaacutelise permite a remoccedilatildeo mais
raacutepida dos metabolitos toacutexicos Desta forma o recurso a teacutecnicas extracorporais eacute
praticamente constante uma vez que estes procedimentos diminuem rapidamente os
metabolitos toacutexicos(38) especialmente quando o diagnoacutestico natildeo eacute feito precocemente e a
situaccedilatildeo clinica do paciente eacute critica24 No caso de descompensaccedilatildeo severa estas
teacutecnicas tornam-se indispensaacuteveis para proteger a crianccedila de danos neuroloacutegicos
cerebrais permanentes39
1 - Diaacutelise peritoneal
Para a remoccedilatildeo de metabolitos a diaacutelise peritoneal foi usada pela primeira vez em
1969 com uma significativa progressatildeo do estado neuroloacutegico A vantagem da diaacutelise
peritoneal eacute a de ser relativamente simples de implementar(38)
As soluccedilotildees de diaacutelise recomendadas por Ogier de Baunly et ai satildeo compostas por
soro glicosado isotoacutenico (15) e bicarbonato (40meqL) 40-50mlKgh Haacute que vigiar o
Leucinose
28
aparecimento de desequiliacutebrios hidroelectroliacuteticos ou hiperglicemia Se se produz uma
hiperhidrataccedilatildeo teraacute que se adicionar mais glicose ao liquido de diaacutelise
(3g100mL=100mOsmL) A absorccedilatildeo de glicose do liacutequido de diaacutelise estima-se em 200-
400mgKgh pelo que se provoca uma hiperglicemia teraacute que se administrar insulina5
2 - Exsanguinotransfusatildeo
Natildeo elimina por completo os toacutexicos do organismo sobretudo se a duraccedilatildeo eacute curta
e o volume eacute pequeno Tem efeito transitoacuterio Por tudo isto deve associar-se a outras
medidas de promoccedilatildeo de anabolismo eou a tratamentos de depuraccedilatildeo5
3-Hemodiaacutelise
Eacute sem duacutevida a mais eficiente Sendo raacutepida e efectiva permite a introduccedilatildeo da
alimentaccedilatildeo enteacuterica precocemente No entanto precisa de equipamento especializado e
material adaptado ao receacutem-nascido Esta teacutecnica pode ser reservada para pacientes com
edema cerebral anomalias cardiovasculares ou desequiliacutebrios renais que podem afectar a
sobrevivecircncia34
4 - Hemofiltraccedilatildeo hemodiafiltraccedilatildeo
Satildeo efectivos em receacutem-nascidos com instabilidade hemodinacircmica falecircncia
multiorgacircnica e hipercatabolismo Natildeo haacute risco de hiperhidrataccedilatildeo Necessita de uma
equipa especializada(5)
A diaacutelise eacute um processo tecnicamente mais faacutecil mas menos efectivo que a
hemodiaacutelise e hemofiltraccedilatildeo36 Tecircm sido sugeridas algumas complicaccedilotildees com o uso da
diaacutelise peritoneal nos pacientes com Leucinose que incluem desidrataccedilatildeo e perda de
proteiacutenas para o dialisado
Foram comparadas as transfusotildees singulares com transfusotildees muacuteltiplas
Aparentemente as transfusotildees muacuteltiplas satildeo mais bem sucedidas visto que as singulares
Leucinose
29
registaram efeitos terapecircuticos transitoacuterios Nalguns casos a Leu aumentou rapidamente e
os pacientes morreram36
Estes procedimentos invasivos satildeo bastante efectivos na reduccedilatildeo de AACR e seus
cetoaacutecidos de niacuteveis bastante elevados (3 - 5mM) para 1mM aproximadamente Contudo
satildeo pouco efectivos a baixar para valores inferiores a 1mM(38)
Paralelamente a estes processos satildeo necessaacuterios alguns cuidados tais como(4)
- hidrataccedilatildeo conveniente (soros intravenosos)
- restabelecimento do equiliacutebrb bioloacutegico
- utilizaccedilatildeo de cofactores apropriados
- prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo
Uma nutriccedilatildeo adequada eacute indispensaacutevel para o ecircxito das medidas de depuraccedilatildeo
exoacutegena(38) A maioria dos artigos publicados sugere o uso das teacutecnicas extracorporais
combinadas com ingestatildeo caloacuterica adequada(35)
Apesar de nalguns casos ser sugerido que apenas com tratamento nutricional
tenham obtido bons resultados173438 alguns autores satildeo da opiniatildeo que as teacutecnicas
extracorporais deveriam ser usadas apenas em casos seleccionados ou seja quando o
diagnoacutestico tivesse sido feito apoacutes 8-10 dias de vida e houvesse perigo de vida(17) Isto
porque estas teacutecnicas contecircm riscos - infecccedilatildeo aumento de catabolismo17 e obstruccedilatildeo
intestinal8 - e tambeacutem porque o seu sucesso depende da experiecircncia de quem as utiliza
Satildeo teacutecnicas que natildeo podem ser usadas durante muito tempo17
Nas crianccedilas em que a diagnose eacute feita nos primeiros 3 dias de vida antes de
desenvolver uma crise metaboacutelica severa a terapia nutricional agressiva pode eliminar a
necessidade de procedimentos invasivos38 Na praacutetica geralmente eacute necessaacuteria a
alimentaccedilatildeo enteral contiacutenua ou a nutriccedilatildeo parenteacuterica seja em monoterapia (nos casos
Leucinose
30
de descompensaccedilatildeo metaboacutelica moderada) seja em simultacircneo com a depuraccedilatildeo extrashy
renal nos casos de descompensaccedilatildeo severa(5)
[TERAPIA COM TIAMINA]
Em estudos realizados com crianccedilas verificou-se uma resposta agrave terapecircutica com
tiamina com reduccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica e urinaacuteria de AACR e CACR
respectivamente11
Doses farmacoloacutegicas de tiamina - 10-1000mgd - em conjunto com a restriccedilatildeo da
ingestatildeo proteica pode ser efectivo na prevenccedilatildeo de episoacutedios de cetoacidose nos
pacientes com Leucinose sensiacutevel agrave tiamina(5) O uso de tiamina num miacutenimo de 3
semanas poderaacute melhorar a toleracircncia nalguns pacientes13 Poreacutem eacute pouco provaacutevel
que grandes doses orais de tiamina sejam absorvidas Para conseguir os efeitos
desejados eacute necessaacuteria uma administraccedilatildeo parenteacuterica(11)
Como proposta para explicar a resposta agrave tiamina pode-se apresentar o seguinte
argumento aumentando a ingestatildeo de tiamina a concentraccedilatildeo de tiamina pirofosfato
intracelular aumenta e satura os locais de ligaccedilatildeo da componente descarboxilase (E-ia) do
complexo BCKD O complexo eacute submetido a uma alteraccedilatildeo na conformaccedilatildeo ficando mais
resistente agrave degradaccedilatildeo bioloacutegica e aumenta a sua actividade actual prolongando a semi-
vida bioloacutegica Assumindo que os pacientes tecircm um mecanismo normal para absorccedilatildeo de
tiamina e conversatildeo em tiamina pirofosfato as diferenccedilas na resposta cliacutenica reflecte a
capacidade da tiamina pirofosfato se ligar e estabilizar o complexo(2940)
Segundo Fernhoff et ai apoacutes a diagnose de Leucinose todas as crianccedilas devem
iniciar a tiamina (10-20mgKgdia) aliada a uma dieta restrita em AACR A resposta
bioquiacutemica ocorre agraves 3-4 semanas apoacutes o inicio da terapecircutica40
Leucinose
31
[INSULINA]
A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a
insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas
Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea
pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi
posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh
associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com
insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste
tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)
[ALANINA]
A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo
dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)
Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas
Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades
energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)
URANSPLANTE]
O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa
esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de
alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico
precoceiacute24)
B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO
Leucinose
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56
O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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17
Os 10-12 primeiros dias de vida consideram-se determinantes para estabelecer o
diagnostico da forma claacutessica Em idades posteriores os diagnoacutesticos tardios
acompanham-se de transtornos neuroloacutegicos irreversiacuteveis e mortalidade elevada24
LEUCINOSE INTERMEacuteDIA
Pode surgir a partir do periacuteodo de lactaccedilatildeo ateacute agrave infacircncia(30) Os pacientes com a
forma Intermeacutedia apresentam valores elevados e persistentes de AACR e episoacutedios de
cetoacidose mas natildeo apresentam sintomatologia severa no periacuteodo neonatal(24) A
actividade enzimaacutetica residual eacute normalmente superior agrave da forma claacutessica 3 - 30 do
normal(5)
O aumento de AACR e CACR no sangue e urina durante episoacutedios agudos pode
ser tatildeo prenunciado quanto o verificado na forma claacutessica(8) Os valores de leucina podem
situar-se no intervalo de 50-1000|umolL(4)
Os sintomas satildeo o baixo crescimento atraso no desenvolvimento psicomotor e
convulsotildees A encefalopatia eacute rara(30)
LEUCINOSE INTERMITENTE
Em 1961 Morris e colegas descreveram o primeiro paciente ( menina com 24
meses) com fenoacutetipo do tipo Intermitente Nesta paciente foram descritos episoacutedios
perioacutedicos de ataxia letargia e semi-coma apoacutes uma otite aos 16 meses O odor
caracteriacutestico verificou-se durante um destes episoacutedios e os valores aumentados de
AACR e CACR confirmaram o diagnoacutestico(5) Nesta forma de Leucinose ele pode ser difiacutecil
se as investigaccedilotildees adequadas natildeo forem executadas durante a fase aguda A
diagnoacutestico correcto eacute importante para um tratamento apropriado de forma a poder
prevenir posteriores episoacutedios8
Leucinose
18
A actividade do complexo BCKD varia entre os 5 e os 20 do normal(5)
Pacientes com a forma Intermitente mostram inicialmente um desenvolvimento
praticamente normal com crescimento e Ql normais Contudo estatildeo em risco de
descompensaccedilatildeo metaboacutelica aguda durante situaccedilotildees de stress como por exemplo
febres ou infecccedilotildees eou ingestatildeo excessiva de proteiacutena Enquanto assintomaacuteticos os
seus valores bioquiacutemicos satildeo normais Esta forma de Leucinose eacute caracterizada por
crises de ataxiacetoacidose(5) Episoacutedios de alteraccedilatildeo do comportamento podem progredir
para ataques e pasmos ou coma Alguns doentes morreram durante estes episoacutedios(5)
O prognoacutestico eacute bom apesar da descompensaccedilatildeo poder surgir em qualquer idade
e em situaccedilotildees inesperadas Os sintomas iniciais geralmente aparecem entre os 5 meses
e os 2 anos de idade em associaccedilatildeo com infecccedilotildees(8)
LEUCINOSE SENSIacuteVEL Agrave TIAMINA
Outra variante pode ser distinguida pelo facto de anomalias bioquiacutemicas serem
corrigidas pela administraccedilatildeo de elevadas doses de tiamina ou seja o aumento de AACR
normaliza com doses farmacoloacutegicas de tiamina mantendo uma ingestatildeo normal de
proteiacutenas(11)
A falta de criteacuterios uniformes nos processos terapecircuticos torna difiacutecil estabelecer o
grau de dependecircncia da tiamina Na generalidade estes pacientes natildeo tecircm a doenccedila
aguda neonatal e os sinais cliacutenicos satildeo semelhantes aos da Leucinose Intermedial5 Os
pacientes que respondem agrave tiamina satildeo heterogeacuteneos Tem sido administrada uma dose
entre os 10-1000mgdia de tiamina com sucesso limitado Nenhum paciente foi tratado
apenas com tiamina todos os pacientes tecircm sido tratados com terapia combinada
restriccedilatildeo alimentar de AACR e administraccedilatildeo de tiamina(5)
Leucinose
19
DEFICIEcircNCIA DE Eg
Eacute uma deficiecircncia rara O fenoacutetipo clinico eacute semelhante ao da Leucinose
Intermeacutedia mas eacute acompanhada por uma severa acidose laacutectica Os AACR estatildeo
comparativamente agrave forma claacutessica moderadamente aumentados(5)
O componente E3 de BCKD eacute comum para outros complexos como a Piruvato
desidrogenase e a a-cetoglutarato desidrogenase Por isso nestes pacientes tambeacutem
estatildeo aumentados o Lactato o Piruvato o a-cetoglutarato o a-hidroisovalerato e o a-
hidroxiglutarato Geralmente estaacute presente hiperalanineacutemia devido agrave acumulaccedilatildeo de
Piruvato(30)
FORMAS NAtildeO CLASSIFICAacuteVEIS
Para aleacutem das classificaccedilotildees referidas existem ainda as formas natildeo classificaacuteveis
que ocorrem em famiacutelias com diferentes alelos mutantes que se comportam como
heterozigotos(30)
MEacuteTODOS DE DIAGNOacuteSTICO
ANAacuteLISE BIOQUIacuteMICA2 30)
1 Anaacutelise de aminoaacutecidos
Anaacutelise qualitativa dos AACR no plasma
Anaacutelise quantitativa de valina isoleucina leucina e aloisoleucina por
o Cromatografia de troca ioacutenica
o Cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo (HPLC)
o Electroforese de alia voltagem
Leucinose
20
2 Anaacutelise de aacutecidos orgacircnicos
0 meacutetodo de 24-dinitrofenilhidrazina (DPNH) eacute um teste simples que
produz um precipitado amarelo de dinitrofenilhidrazonas se os a-cetoaacutecidos
estiverem aumentados na urina81130)
Atraveacutes da anaacutelise dos aacutecidos orgacircnicos no plasma soro e urina por
cromatografia de gasesespectrometria de massas obteacutem-se um perfil
caracteriacutestico da doenccedila
Mesmo quando o perfil dos aminoaacutecidos e dos a-cetoaacutecidos eacute normal natildeo se pode
excluir o diagnoacutestico jaacute que na forma Intermitente somente se acumulam durante os
episoacutedios agudos
O teste DNPH pode tambeacutem ser utilizado para monitorizar os progressos relativos
agrave alimentaccedilatildeo13
A anaacutelise metaboacutelica da urina eacute menos sensiacutevel que a anaacutelise dos aa plasmaacuteticos
para o diagnoacutestico precoce visto que as alteraccedilotildees urinaacuterias podem ser miacutenimas mesmo
quando os AACR plasmaacuteticos estatildeo duas a quatro vezes acima do normaliacute5)
3 Diagnoacutestico enzimaacutetico neonatal e prenatal
Neonatal - determinaccedilatildeo da deficiecircncia na descarboxilaccedilatildeo da leucina isoleucina
e valina nos leucoacutecitos e cultivos de linfoblastos ou fibroblastos dos pacientes com
Leucinose
Prenatal - a doenccedila poderaacute ser diagnosticada durante a gravidez atraveacutes da
anaacutelise directa ao tecido ou em cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas incubados com
leucina ou com ceacutelulas do liacutequido amnioacutetico(531)
Leucinose
21
ESTUDOS MOLECULARES
1 Diagnoacutestico de portadores e prenatal
Mediante anaacutelise directa em tecidos ou cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas
e estudo molecular para diagnosticar os portadores(132430
A detecccedilatildeo eacute levada a cabo em famiacutelias em que as mutaccedilotildees satildeo conhecidas O
uso de oligonucleotides especiacuteficos permitiu evidenciar e identificas mutaccedilotildees no ADN de
pacientes com Leucinose
Nos estudos de diagnoacutestico satildeo usados os fibroblastos e os linfoblastos em
detrimento dos leucoacutecitos por serem uma populaccedilatildeo celular relativamente mais
homogeacutenea(5)
Os estudos enzimaacuteticos satildeo uacuteteis para confirmar o diagnoacutestico para melhor
delineaccedilatildeo do grupo enzimaacutetico e satildeo combinados com a anaacutelise molecular para
determinar relaccedilotildees fenoacutetipo e genoacutetipo(13)
A ressonacircncia magneacutetica eacute um meacutetodo natildeo invasivo com grande utilidade no
seguimento cliacutenico para avaliar a efectividade terapecircutica(5)
O diagnoacutestico definitivo requer a demonstraccedilatildeo de deficiecircncia enzimaacutetica para
permitir uma futura diagnose prenatal813) A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica especialmente
em comunidades de maior risco pode ajudar na diagnose inicial e nos resultados
obtidos(32)
Contudo a investigaccedilatildeo da oxidaccedilatildeo total de leucina usando isoacutetopos estaacuteveis e o
13C02 no Breath test permite um diagnoacutestico de confianccedila definindo a actividade da
BCKD com a possibilidade de avaliar a resposta agrave tiamina5
Leucinose
22
_ _ _ _ _ TRATAMENTO
A heterogeneidade cliacutenica e bioquiacutemica desta patologia determinam estrateacutegias e
meacutetodos de tratamento muito diferenciados4 Contudo existem dois aspectos
importantes a considerar no tratamento(5)
- terapia nas crises agudas
- manuseamento a longo prazo
O tratamento da Leucinose tanto na fase aguda como a longo prazo tem como
objectivos14
A LIMITACcedilAtildeO OU SUSPENSAtildeO DO APORTE EXOacuteGENO DE PROTEIacuteNAS PROVENIENTES DOS
ALIMENTOS
A interrupccedilatildeo da ingestatildeo proteica eacute o primeiro passo no sentido de remoccedilatildeo dos
metabolitos toacutexicos3 O aporte proteico depende da velocidade de crescimento da crianccedila
(ou seja siacutentese proteica) e natildeo o inverso(14)
A DIMINUICcedilAtildeO DO CATABOLISMO PROTEICO
A experiecircncia sugere que a diminuiccedilatildeo do catabolismo e a promoccedilatildeo do
anabolismo satildeo dois importantes factores na gestatildeo do tratamento
A glicose eacute a principal fonte de energia mas durante o jejum as reservas de
glicogeacutenio para a produccedilatildeo de glicose estatildeo limitadas sendo necessaacuterio mobilizar fontes
alternativas (aacutecidos gordos livres cetonas e precursores gluconeogeacutenicos) Dando um
fornecimento adequado de glicose a mobilizaccedilatildeo de fontes alternativas estaacute tambeacutem
reduzido
Um aporte contiacutenuo de hidratos de carbono superior agrave produccedilatildeo hepaacutetica de
glicose normal para a idade deve permitir a diminuiccedilatildeo do catabolismo proteico33
Leucinose
23
A ESTIMULACcedilAtildeO DA SIacuteNTESE PROTEICA
A suplementaccedilatildeo em aa essenciais natildeo precursores serve natildeo apenas para
evitar carecircncias especiacuteficas mas tambeacutem para aumentar a siacutentese proteica promovendo
o anabolismo Deste modo os aa acumulados satildeo usados na siacutentese proteica reduzindo
os niacuteveis dos fluiacutedos extracelulares(34)
A) FASE AGUDA
Havendo suspeita de Leucinose e enquanto se espera a confirmaccedilatildeo atraveacutes do
aminograma (sangue e urina) eacute necessaacuterio iniciar rapidamente uma alimentaccedilatildeo
hipercaloacuterica e isenta de AACR(24)
Existem dois aspectos na gestatildeo da crise metaboacutelica aguda
- remover rapidamente os metabolites toacutexicos
- minimizar o estado cataboacutelico eou promover o anabolismo
Uma marcada acumulaccedilatildeo de AACR e seus cetoaacutecidos leva a uma deterioraccedilatildeo
grave das funccedilotildees cerebrais A recuperaccedilatildeo cliacutenica natildeo eacute possiacutevel ateacute que se reverta o
catabolismo(5) Raramente uma crianccedila sobrevive senatildeo for tratada de forma eficaz na
fase inicial da doenccedila11 Cria-se uma situaccedilatildeo ameaccediladora de vida sendo imperativo um
tratamento agressivo(5)
Para evitar o catabolismo eacute necessaacuterio reintroduzir logo que possiacutevel um aporte
caloacuterico e proteico suficiente e prevenir a carecircncia de Val e lle(14) Quando o aporte caloacuterico
eacute insuficiente desencadeia-se catabolismo endoacutegeno que faz com que se produzam mais
metabolites toacutexicos Eacute indispensaacutevel travar este processo administrando precocemente
calorias necessaacuterias para facilitar o anabolismo que favoreceraacute a depuraccedilatildeo endoacutegena5
Eacute habitual que na forma claacutessica com a supressatildeo dos trecircs AACR da dieta se consiga
baixar os niacuteveis de Ile e Vai para valores normais A Leu por sua vez tambeacutem diminui
Leucinose
24
mas para valores acima dos considerados normais e mais tardiamente125 O controlo
intensivo dos valores dos AACR no iniacutecio desta doenccedila eacute fundamental sendo que a Leu
He e Vai devem manter-se dentro de paracircmetros que evitem catabolismo proteico
endoacutegeno uma vez que se um deles diminui para valores inferiores ao limite miacutenimo o
catabolismo protaacuteco leva ao aumento dos outros dois(11
Estes doentes tecircm anorexia e dificuldades alimentares muito frequentes
necessitando em certos casos de alimentaccedilatildeo enteacuterica contiacutenua ou mesmo
gastrostomia(4)
O anabolismo tem um papel importante na desintoxicaccedilatildeo dos pacientes e pode
ser estimulado com administraccedilatildeo enteacuterica contiacutenua de suplementos energeacuteticos uma
formula isenta de AACR e re-introduccedilatildeo atempada de Val e lle(35) Vaacuterios autores referem
a incapacidade de algumas crianccedilas se alimentarem por via oral ou sonda nasogaacutestrica
Nestes casos o uso de nutriccedilatildeo parenteacuterica parece ser um meio efectivo para atenuar o
desequiliacutebrio metaboacutelico e prevenir o uso de procedimentos de remoccedilatildeo extra-renaisiacute36)
Isto pode ser conseguido pelo fornecimento intravenoso de misturas de aminoaacutecidos
isentas de AACR combinadas com glicose liacutepidos electroacutelitos e vitaminas proporcionando
uma nutriccedilatildeo equilibrada5
No entanto nos casos de descompensaccedilatildeo severa ou agravamento dos estados
cliacutenico e metaboacutelico a combinaccedilatildeo da nutriccedilatildeo parenteacuterica total com as teacutecnicas de
remoccedilatildeo de toacutexicos poderaacute tornar o tratamento mais eficaz(5)
A1 ) TRATAMENTO DIETEacuteTICO
Se existem muitas patologias em que o suporte nutricional eacute importante esta eacute
sem duacutevida uma delas5132033 Os pacientes com Leucinose tecircm uma dieta especial
apropriada agrave sua patologia que lhes vai providenciar nutrientes e energia suficientes
Leucinose
25
evitando a acumulaccedilatildeo de produtos toacutexicos e permitindo um crescimento e
desenvolvimento normais
O tratamento da Leucinose consiste basicamente em realizar uma dieta pobre em
AACR Exclui-se da dieta todos os alimentos ricos em proteiacutenas (como carnes de
qualquer espeacutecie leite e derivados ovos leguminosas determinados cereais) e alimentos
industrializados de composiccedilatildeo desconhecida ou com ingredientes natildeo permitidos
A terapia dieteacutetica foi usada pela primeira vez na Inglaterra A gelatina foi escolhida
como fonte de AACRs devido ao seu conteuacutedo relativamente baixo (Leu36 lie 16
Val28) e foi dada com um suplemento de caseiacutena hidrolizada da qual a maioria dos
AACRs haviam sido removidos(5)
Nos Estados Unidos Snydemnan e os seus colaboradores desenvolveram uma
foacutermula sinteacutetica na qual a necessidade em proteiacutena foi fornecida na forma de uma mistura
de aa individuais baseada na composiccedilatildeo em aa do leite materno isenta de AACRs
Para providenciar os restantes nutrientes foram usados hidratos de carbono gordura e
uma mistura de minerais e vitaminas Esta dieta possibilitou ajustar a ingestatildeo de cada
AACR segundo os niacuteveis plasmaacuteticos de cada indiviacuteduo Desde entatildeo e com o
desenvolvimento tecnoloacutegico tecircm sido desenvolvidas foacutermulas comerciais para a
Leucinose baseadas na foacutermula de Snydemnan (5) O uso destas foacutermulas de aa isentas
de AACR eacute ideal e reveste-se de maacutexima importacircncia para o controlo metaboacutelico da
doenccedila34
Necessidades proteicas e energeacuteticas
Segundo um estudo realizado por Snyderman et ai com crianccedilas normais
verificou-se que o aminograma plasmaacutetico respondia a alteraccedilotildees na ingestatildeo proteica
Comparando o aminograma plasmaacutetico da ingestatildeo de 3-35gKgdia com o aminograma
da baixa ingestatildeo proteica (11-15gkgdia) observou-se uma diminuiccedilatildeo dos niacuteveis
Leucinose
26
plasmaacuteticos em vaacuterios aa entre eles os AACR pelo contraacuterio grandes ingestotildees proteicas
(9gKgdia) resultavam num aumento da maioria dos aa especialmente dos AACR(37)
O aporte proteico da dieta provem de foacutermulas de aa isentas de AACR e numa
fase posterior de alimentos pobres em proteiacutenas13
Os requisitos energeacuteticos variam amplamente e podem ser superiores ao normal
para assegurar que os aa essenciais natildeo sejam degradados para providenciar energia
ou azoto para a biossiacutentese de metabolites azotados Ainda que controverso o objectivo eacute
fornecer algum azoto adicional e outros aa essenciais e natildeo-essenciais para promover
um efeito anaboacutelico de forma a poupar a proteiacutena13
A reduccedilatildeo da ingestatildeo energeacutetica abaixo das necessidades individuais resulta na
diminuiccedilatildeo da velocidade de crescimento e desequiliacutebrios metaboacutelicos
As necessidades energeacuteticas satildeo obtidas atraveacutes de alimentos foacutermulas especiais
de aa suplementadas de gordura e hidratos de carbono
Os alimentos satildeo introduzidos de acordo com as recomendaccedilotildees normais da
alimentaccedilatildeo respeitando-se a quantidade diaacuteria de AACR determinada A necessidade de
Leu eacute bem menor do que para indiviacuteduos sem a doenccedila e eacute determinada de acordo com o
peso idade e sensibilidade da crianccedila a este aminoaacutecido
Prescriccedilatildeo de micronutrientes
Se a dieta instituiacuteda for deficiente em micronutrientes deve ser suplementada com
preparaccedilotildees comerciais apropriadas
Prescriccedilatildeo de aacutegua
A concentraccedilatildeo apropriada das misturas eacute aproximadamente 07-09Kcalml e a
osmolaridade medida ou calculada deve ser inferior a 450mosmolKg para prevenir a
desidrataccedilatildeo dos doentes que poderatildeo ter uma capacidade renal de concentraccedilatildeo baixa
e natildeo tolerar formulas hiperosmolares(13)
Leucinose
27
A2) OUTROS TRATAMENTOS
Existem para aleacutem do tratamento dieteacutetico outros procedimentos para o
tratamento do estado cataboacutelico na Leucinose e promoccedilatildeo do anabolismo(5) Uma vez
que a depuraccedilatildeo renal eacute pobre e a hidrataccedilatildeo por si soacute natildeo eacute suficiente eacute necessaacuterio
recorrer agraves teacutecnicas extracorporais831)
URATAMENTO DEPURADOR EXOacuteGENO]
A fase aguda destas doenccedilas eacute uma autecircntica urgecircncia vital em que os resultados
finais dependem da eliminaccedilatildeo imediata de neurotoacutexicos acumulados438 39) O uso isolado
do tratamento nutricional proporciona normalmente uma remoccedilatildeo endoacutegena lenta da Leu
e outros AACR e respectivos CACR levando a um aumento do risco de dano
cerebral(3538) A associaccedilatildeo de outras teacutecnicas como a diaacutelise permite a remoccedilatildeo mais
raacutepida dos metabolitos toacutexicos Desta forma o recurso a teacutecnicas extracorporais eacute
praticamente constante uma vez que estes procedimentos diminuem rapidamente os
metabolitos toacutexicos(38) especialmente quando o diagnoacutestico natildeo eacute feito precocemente e a
situaccedilatildeo clinica do paciente eacute critica24 No caso de descompensaccedilatildeo severa estas
teacutecnicas tornam-se indispensaacuteveis para proteger a crianccedila de danos neuroloacutegicos
cerebrais permanentes39
1 - Diaacutelise peritoneal
Para a remoccedilatildeo de metabolitos a diaacutelise peritoneal foi usada pela primeira vez em
1969 com uma significativa progressatildeo do estado neuroloacutegico A vantagem da diaacutelise
peritoneal eacute a de ser relativamente simples de implementar(38)
As soluccedilotildees de diaacutelise recomendadas por Ogier de Baunly et ai satildeo compostas por
soro glicosado isotoacutenico (15) e bicarbonato (40meqL) 40-50mlKgh Haacute que vigiar o
Leucinose
28
aparecimento de desequiliacutebrios hidroelectroliacuteticos ou hiperglicemia Se se produz uma
hiperhidrataccedilatildeo teraacute que se adicionar mais glicose ao liquido de diaacutelise
(3g100mL=100mOsmL) A absorccedilatildeo de glicose do liacutequido de diaacutelise estima-se em 200-
400mgKgh pelo que se provoca uma hiperglicemia teraacute que se administrar insulina5
2 - Exsanguinotransfusatildeo
Natildeo elimina por completo os toacutexicos do organismo sobretudo se a duraccedilatildeo eacute curta
e o volume eacute pequeno Tem efeito transitoacuterio Por tudo isto deve associar-se a outras
medidas de promoccedilatildeo de anabolismo eou a tratamentos de depuraccedilatildeo5
3-Hemodiaacutelise
Eacute sem duacutevida a mais eficiente Sendo raacutepida e efectiva permite a introduccedilatildeo da
alimentaccedilatildeo enteacuterica precocemente No entanto precisa de equipamento especializado e
material adaptado ao receacutem-nascido Esta teacutecnica pode ser reservada para pacientes com
edema cerebral anomalias cardiovasculares ou desequiliacutebrios renais que podem afectar a
sobrevivecircncia34
4 - Hemofiltraccedilatildeo hemodiafiltraccedilatildeo
Satildeo efectivos em receacutem-nascidos com instabilidade hemodinacircmica falecircncia
multiorgacircnica e hipercatabolismo Natildeo haacute risco de hiperhidrataccedilatildeo Necessita de uma
equipa especializada(5)
A diaacutelise eacute um processo tecnicamente mais faacutecil mas menos efectivo que a
hemodiaacutelise e hemofiltraccedilatildeo36 Tecircm sido sugeridas algumas complicaccedilotildees com o uso da
diaacutelise peritoneal nos pacientes com Leucinose que incluem desidrataccedilatildeo e perda de
proteiacutenas para o dialisado
Foram comparadas as transfusotildees singulares com transfusotildees muacuteltiplas
Aparentemente as transfusotildees muacuteltiplas satildeo mais bem sucedidas visto que as singulares
Leucinose
29
registaram efeitos terapecircuticos transitoacuterios Nalguns casos a Leu aumentou rapidamente e
os pacientes morreram36
Estes procedimentos invasivos satildeo bastante efectivos na reduccedilatildeo de AACR e seus
cetoaacutecidos de niacuteveis bastante elevados (3 - 5mM) para 1mM aproximadamente Contudo
satildeo pouco efectivos a baixar para valores inferiores a 1mM(38)
Paralelamente a estes processos satildeo necessaacuterios alguns cuidados tais como(4)
- hidrataccedilatildeo conveniente (soros intravenosos)
- restabelecimento do equiliacutebrb bioloacutegico
- utilizaccedilatildeo de cofactores apropriados
- prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo
Uma nutriccedilatildeo adequada eacute indispensaacutevel para o ecircxito das medidas de depuraccedilatildeo
exoacutegena(38) A maioria dos artigos publicados sugere o uso das teacutecnicas extracorporais
combinadas com ingestatildeo caloacuterica adequada(35)
Apesar de nalguns casos ser sugerido que apenas com tratamento nutricional
tenham obtido bons resultados173438 alguns autores satildeo da opiniatildeo que as teacutecnicas
extracorporais deveriam ser usadas apenas em casos seleccionados ou seja quando o
diagnoacutestico tivesse sido feito apoacutes 8-10 dias de vida e houvesse perigo de vida(17) Isto
porque estas teacutecnicas contecircm riscos - infecccedilatildeo aumento de catabolismo17 e obstruccedilatildeo
intestinal8 - e tambeacutem porque o seu sucesso depende da experiecircncia de quem as utiliza
Satildeo teacutecnicas que natildeo podem ser usadas durante muito tempo17
Nas crianccedilas em que a diagnose eacute feita nos primeiros 3 dias de vida antes de
desenvolver uma crise metaboacutelica severa a terapia nutricional agressiva pode eliminar a
necessidade de procedimentos invasivos38 Na praacutetica geralmente eacute necessaacuteria a
alimentaccedilatildeo enteral contiacutenua ou a nutriccedilatildeo parenteacuterica seja em monoterapia (nos casos
Leucinose
30
de descompensaccedilatildeo metaboacutelica moderada) seja em simultacircneo com a depuraccedilatildeo extrashy
renal nos casos de descompensaccedilatildeo severa(5)
[TERAPIA COM TIAMINA]
Em estudos realizados com crianccedilas verificou-se uma resposta agrave terapecircutica com
tiamina com reduccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica e urinaacuteria de AACR e CACR
respectivamente11
Doses farmacoloacutegicas de tiamina - 10-1000mgd - em conjunto com a restriccedilatildeo da
ingestatildeo proteica pode ser efectivo na prevenccedilatildeo de episoacutedios de cetoacidose nos
pacientes com Leucinose sensiacutevel agrave tiamina(5) O uso de tiamina num miacutenimo de 3
semanas poderaacute melhorar a toleracircncia nalguns pacientes13 Poreacutem eacute pouco provaacutevel
que grandes doses orais de tiamina sejam absorvidas Para conseguir os efeitos
desejados eacute necessaacuteria uma administraccedilatildeo parenteacuterica(11)
Como proposta para explicar a resposta agrave tiamina pode-se apresentar o seguinte
argumento aumentando a ingestatildeo de tiamina a concentraccedilatildeo de tiamina pirofosfato
intracelular aumenta e satura os locais de ligaccedilatildeo da componente descarboxilase (E-ia) do
complexo BCKD O complexo eacute submetido a uma alteraccedilatildeo na conformaccedilatildeo ficando mais
resistente agrave degradaccedilatildeo bioloacutegica e aumenta a sua actividade actual prolongando a semi-
vida bioloacutegica Assumindo que os pacientes tecircm um mecanismo normal para absorccedilatildeo de
tiamina e conversatildeo em tiamina pirofosfato as diferenccedilas na resposta cliacutenica reflecte a
capacidade da tiamina pirofosfato se ligar e estabilizar o complexo(2940)
Segundo Fernhoff et ai apoacutes a diagnose de Leucinose todas as crianccedilas devem
iniciar a tiamina (10-20mgKgdia) aliada a uma dieta restrita em AACR A resposta
bioquiacutemica ocorre agraves 3-4 semanas apoacutes o inicio da terapecircutica40
Leucinose
31
[INSULINA]
A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a
insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas
Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea
pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi
posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh
associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com
insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste
tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)
[ALANINA]
A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo
dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)
Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas
Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades
energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)
URANSPLANTE]
O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa
esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de
alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico
precoceiacute24)
B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO
Leucinose
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56
O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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18
A actividade do complexo BCKD varia entre os 5 e os 20 do normal(5)
Pacientes com a forma Intermitente mostram inicialmente um desenvolvimento
praticamente normal com crescimento e Ql normais Contudo estatildeo em risco de
descompensaccedilatildeo metaboacutelica aguda durante situaccedilotildees de stress como por exemplo
febres ou infecccedilotildees eou ingestatildeo excessiva de proteiacutena Enquanto assintomaacuteticos os
seus valores bioquiacutemicos satildeo normais Esta forma de Leucinose eacute caracterizada por
crises de ataxiacetoacidose(5) Episoacutedios de alteraccedilatildeo do comportamento podem progredir
para ataques e pasmos ou coma Alguns doentes morreram durante estes episoacutedios(5)
O prognoacutestico eacute bom apesar da descompensaccedilatildeo poder surgir em qualquer idade
e em situaccedilotildees inesperadas Os sintomas iniciais geralmente aparecem entre os 5 meses
e os 2 anos de idade em associaccedilatildeo com infecccedilotildees(8)
LEUCINOSE SENSIacuteVEL Agrave TIAMINA
Outra variante pode ser distinguida pelo facto de anomalias bioquiacutemicas serem
corrigidas pela administraccedilatildeo de elevadas doses de tiamina ou seja o aumento de AACR
normaliza com doses farmacoloacutegicas de tiamina mantendo uma ingestatildeo normal de
proteiacutenas(11)
A falta de criteacuterios uniformes nos processos terapecircuticos torna difiacutecil estabelecer o
grau de dependecircncia da tiamina Na generalidade estes pacientes natildeo tecircm a doenccedila
aguda neonatal e os sinais cliacutenicos satildeo semelhantes aos da Leucinose Intermedial5 Os
pacientes que respondem agrave tiamina satildeo heterogeacuteneos Tem sido administrada uma dose
entre os 10-1000mgdia de tiamina com sucesso limitado Nenhum paciente foi tratado
apenas com tiamina todos os pacientes tecircm sido tratados com terapia combinada
restriccedilatildeo alimentar de AACR e administraccedilatildeo de tiamina(5)
Leucinose
19
DEFICIEcircNCIA DE Eg
Eacute uma deficiecircncia rara O fenoacutetipo clinico eacute semelhante ao da Leucinose
Intermeacutedia mas eacute acompanhada por uma severa acidose laacutectica Os AACR estatildeo
comparativamente agrave forma claacutessica moderadamente aumentados(5)
O componente E3 de BCKD eacute comum para outros complexos como a Piruvato
desidrogenase e a a-cetoglutarato desidrogenase Por isso nestes pacientes tambeacutem
estatildeo aumentados o Lactato o Piruvato o a-cetoglutarato o a-hidroisovalerato e o a-
hidroxiglutarato Geralmente estaacute presente hiperalanineacutemia devido agrave acumulaccedilatildeo de
Piruvato(30)
FORMAS NAtildeO CLASSIFICAacuteVEIS
Para aleacutem das classificaccedilotildees referidas existem ainda as formas natildeo classificaacuteveis
que ocorrem em famiacutelias com diferentes alelos mutantes que se comportam como
heterozigotos(30)
MEacuteTODOS DE DIAGNOacuteSTICO
ANAacuteLISE BIOQUIacuteMICA2 30)
1 Anaacutelise de aminoaacutecidos
Anaacutelise qualitativa dos AACR no plasma
Anaacutelise quantitativa de valina isoleucina leucina e aloisoleucina por
o Cromatografia de troca ioacutenica
o Cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo (HPLC)
o Electroforese de alia voltagem
Leucinose
20
2 Anaacutelise de aacutecidos orgacircnicos
0 meacutetodo de 24-dinitrofenilhidrazina (DPNH) eacute um teste simples que
produz um precipitado amarelo de dinitrofenilhidrazonas se os a-cetoaacutecidos
estiverem aumentados na urina81130)
Atraveacutes da anaacutelise dos aacutecidos orgacircnicos no plasma soro e urina por
cromatografia de gasesespectrometria de massas obteacutem-se um perfil
caracteriacutestico da doenccedila
Mesmo quando o perfil dos aminoaacutecidos e dos a-cetoaacutecidos eacute normal natildeo se pode
excluir o diagnoacutestico jaacute que na forma Intermitente somente se acumulam durante os
episoacutedios agudos
O teste DNPH pode tambeacutem ser utilizado para monitorizar os progressos relativos
agrave alimentaccedilatildeo13
A anaacutelise metaboacutelica da urina eacute menos sensiacutevel que a anaacutelise dos aa plasmaacuteticos
para o diagnoacutestico precoce visto que as alteraccedilotildees urinaacuterias podem ser miacutenimas mesmo
quando os AACR plasmaacuteticos estatildeo duas a quatro vezes acima do normaliacute5)
3 Diagnoacutestico enzimaacutetico neonatal e prenatal
Neonatal - determinaccedilatildeo da deficiecircncia na descarboxilaccedilatildeo da leucina isoleucina
e valina nos leucoacutecitos e cultivos de linfoblastos ou fibroblastos dos pacientes com
Leucinose
Prenatal - a doenccedila poderaacute ser diagnosticada durante a gravidez atraveacutes da
anaacutelise directa ao tecido ou em cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas incubados com
leucina ou com ceacutelulas do liacutequido amnioacutetico(531)
Leucinose
21
ESTUDOS MOLECULARES
1 Diagnoacutestico de portadores e prenatal
Mediante anaacutelise directa em tecidos ou cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas
e estudo molecular para diagnosticar os portadores(132430
A detecccedilatildeo eacute levada a cabo em famiacutelias em que as mutaccedilotildees satildeo conhecidas O
uso de oligonucleotides especiacuteficos permitiu evidenciar e identificas mutaccedilotildees no ADN de
pacientes com Leucinose
Nos estudos de diagnoacutestico satildeo usados os fibroblastos e os linfoblastos em
detrimento dos leucoacutecitos por serem uma populaccedilatildeo celular relativamente mais
homogeacutenea(5)
Os estudos enzimaacuteticos satildeo uacuteteis para confirmar o diagnoacutestico para melhor
delineaccedilatildeo do grupo enzimaacutetico e satildeo combinados com a anaacutelise molecular para
determinar relaccedilotildees fenoacutetipo e genoacutetipo(13)
A ressonacircncia magneacutetica eacute um meacutetodo natildeo invasivo com grande utilidade no
seguimento cliacutenico para avaliar a efectividade terapecircutica(5)
O diagnoacutestico definitivo requer a demonstraccedilatildeo de deficiecircncia enzimaacutetica para
permitir uma futura diagnose prenatal813) A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica especialmente
em comunidades de maior risco pode ajudar na diagnose inicial e nos resultados
obtidos(32)
Contudo a investigaccedilatildeo da oxidaccedilatildeo total de leucina usando isoacutetopos estaacuteveis e o
13C02 no Breath test permite um diagnoacutestico de confianccedila definindo a actividade da
BCKD com a possibilidade de avaliar a resposta agrave tiamina5
Leucinose
22
_ _ _ _ _ TRATAMENTO
A heterogeneidade cliacutenica e bioquiacutemica desta patologia determinam estrateacutegias e
meacutetodos de tratamento muito diferenciados4 Contudo existem dois aspectos
importantes a considerar no tratamento(5)
- terapia nas crises agudas
- manuseamento a longo prazo
O tratamento da Leucinose tanto na fase aguda como a longo prazo tem como
objectivos14
A LIMITACcedilAtildeO OU SUSPENSAtildeO DO APORTE EXOacuteGENO DE PROTEIacuteNAS PROVENIENTES DOS
ALIMENTOS
A interrupccedilatildeo da ingestatildeo proteica eacute o primeiro passo no sentido de remoccedilatildeo dos
metabolitos toacutexicos3 O aporte proteico depende da velocidade de crescimento da crianccedila
(ou seja siacutentese proteica) e natildeo o inverso(14)
A DIMINUICcedilAtildeO DO CATABOLISMO PROTEICO
A experiecircncia sugere que a diminuiccedilatildeo do catabolismo e a promoccedilatildeo do
anabolismo satildeo dois importantes factores na gestatildeo do tratamento
A glicose eacute a principal fonte de energia mas durante o jejum as reservas de
glicogeacutenio para a produccedilatildeo de glicose estatildeo limitadas sendo necessaacuterio mobilizar fontes
alternativas (aacutecidos gordos livres cetonas e precursores gluconeogeacutenicos) Dando um
fornecimento adequado de glicose a mobilizaccedilatildeo de fontes alternativas estaacute tambeacutem
reduzido
Um aporte contiacutenuo de hidratos de carbono superior agrave produccedilatildeo hepaacutetica de
glicose normal para a idade deve permitir a diminuiccedilatildeo do catabolismo proteico33
Leucinose
23
A ESTIMULACcedilAtildeO DA SIacuteNTESE PROTEICA
A suplementaccedilatildeo em aa essenciais natildeo precursores serve natildeo apenas para
evitar carecircncias especiacuteficas mas tambeacutem para aumentar a siacutentese proteica promovendo
o anabolismo Deste modo os aa acumulados satildeo usados na siacutentese proteica reduzindo
os niacuteveis dos fluiacutedos extracelulares(34)
A) FASE AGUDA
Havendo suspeita de Leucinose e enquanto se espera a confirmaccedilatildeo atraveacutes do
aminograma (sangue e urina) eacute necessaacuterio iniciar rapidamente uma alimentaccedilatildeo
hipercaloacuterica e isenta de AACR(24)
Existem dois aspectos na gestatildeo da crise metaboacutelica aguda
- remover rapidamente os metabolites toacutexicos
- minimizar o estado cataboacutelico eou promover o anabolismo
Uma marcada acumulaccedilatildeo de AACR e seus cetoaacutecidos leva a uma deterioraccedilatildeo
grave das funccedilotildees cerebrais A recuperaccedilatildeo cliacutenica natildeo eacute possiacutevel ateacute que se reverta o
catabolismo(5) Raramente uma crianccedila sobrevive senatildeo for tratada de forma eficaz na
fase inicial da doenccedila11 Cria-se uma situaccedilatildeo ameaccediladora de vida sendo imperativo um
tratamento agressivo(5)
Para evitar o catabolismo eacute necessaacuterio reintroduzir logo que possiacutevel um aporte
caloacuterico e proteico suficiente e prevenir a carecircncia de Val e lle(14) Quando o aporte caloacuterico
eacute insuficiente desencadeia-se catabolismo endoacutegeno que faz com que se produzam mais
metabolites toacutexicos Eacute indispensaacutevel travar este processo administrando precocemente
calorias necessaacuterias para facilitar o anabolismo que favoreceraacute a depuraccedilatildeo endoacutegena5
Eacute habitual que na forma claacutessica com a supressatildeo dos trecircs AACR da dieta se consiga
baixar os niacuteveis de Ile e Vai para valores normais A Leu por sua vez tambeacutem diminui
Leucinose
24
mas para valores acima dos considerados normais e mais tardiamente125 O controlo
intensivo dos valores dos AACR no iniacutecio desta doenccedila eacute fundamental sendo que a Leu
He e Vai devem manter-se dentro de paracircmetros que evitem catabolismo proteico
endoacutegeno uma vez que se um deles diminui para valores inferiores ao limite miacutenimo o
catabolismo protaacuteco leva ao aumento dos outros dois(11
Estes doentes tecircm anorexia e dificuldades alimentares muito frequentes
necessitando em certos casos de alimentaccedilatildeo enteacuterica contiacutenua ou mesmo
gastrostomia(4)
O anabolismo tem um papel importante na desintoxicaccedilatildeo dos pacientes e pode
ser estimulado com administraccedilatildeo enteacuterica contiacutenua de suplementos energeacuteticos uma
formula isenta de AACR e re-introduccedilatildeo atempada de Val e lle(35) Vaacuterios autores referem
a incapacidade de algumas crianccedilas se alimentarem por via oral ou sonda nasogaacutestrica
Nestes casos o uso de nutriccedilatildeo parenteacuterica parece ser um meio efectivo para atenuar o
desequiliacutebrio metaboacutelico e prevenir o uso de procedimentos de remoccedilatildeo extra-renaisiacute36)
Isto pode ser conseguido pelo fornecimento intravenoso de misturas de aminoaacutecidos
isentas de AACR combinadas com glicose liacutepidos electroacutelitos e vitaminas proporcionando
uma nutriccedilatildeo equilibrada5
No entanto nos casos de descompensaccedilatildeo severa ou agravamento dos estados
cliacutenico e metaboacutelico a combinaccedilatildeo da nutriccedilatildeo parenteacuterica total com as teacutecnicas de
remoccedilatildeo de toacutexicos poderaacute tornar o tratamento mais eficaz(5)
A1 ) TRATAMENTO DIETEacuteTICO
Se existem muitas patologias em que o suporte nutricional eacute importante esta eacute
sem duacutevida uma delas5132033 Os pacientes com Leucinose tecircm uma dieta especial
apropriada agrave sua patologia que lhes vai providenciar nutrientes e energia suficientes
Leucinose
25
evitando a acumulaccedilatildeo de produtos toacutexicos e permitindo um crescimento e
desenvolvimento normais
O tratamento da Leucinose consiste basicamente em realizar uma dieta pobre em
AACR Exclui-se da dieta todos os alimentos ricos em proteiacutenas (como carnes de
qualquer espeacutecie leite e derivados ovos leguminosas determinados cereais) e alimentos
industrializados de composiccedilatildeo desconhecida ou com ingredientes natildeo permitidos
A terapia dieteacutetica foi usada pela primeira vez na Inglaterra A gelatina foi escolhida
como fonte de AACRs devido ao seu conteuacutedo relativamente baixo (Leu36 lie 16
Val28) e foi dada com um suplemento de caseiacutena hidrolizada da qual a maioria dos
AACRs haviam sido removidos(5)
Nos Estados Unidos Snydemnan e os seus colaboradores desenvolveram uma
foacutermula sinteacutetica na qual a necessidade em proteiacutena foi fornecida na forma de uma mistura
de aa individuais baseada na composiccedilatildeo em aa do leite materno isenta de AACRs
Para providenciar os restantes nutrientes foram usados hidratos de carbono gordura e
uma mistura de minerais e vitaminas Esta dieta possibilitou ajustar a ingestatildeo de cada
AACR segundo os niacuteveis plasmaacuteticos de cada indiviacuteduo Desde entatildeo e com o
desenvolvimento tecnoloacutegico tecircm sido desenvolvidas foacutermulas comerciais para a
Leucinose baseadas na foacutermula de Snydemnan (5) O uso destas foacutermulas de aa isentas
de AACR eacute ideal e reveste-se de maacutexima importacircncia para o controlo metaboacutelico da
doenccedila34
Necessidades proteicas e energeacuteticas
Segundo um estudo realizado por Snyderman et ai com crianccedilas normais
verificou-se que o aminograma plasmaacutetico respondia a alteraccedilotildees na ingestatildeo proteica
Comparando o aminograma plasmaacutetico da ingestatildeo de 3-35gKgdia com o aminograma
da baixa ingestatildeo proteica (11-15gkgdia) observou-se uma diminuiccedilatildeo dos niacuteveis
Leucinose
26
plasmaacuteticos em vaacuterios aa entre eles os AACR pelo contraacuterio grandes ingestotildees proteicas
(9gKgdia) resultavam num aumento da maioria dos aa especialmente dos AACR(37)
O aporte proteico da dieta provem de foacutermulas de aa isentas de AACR e numa
fase posterior de alimentos pobres em proteiacutenas13
Os requisitos energeacuteticos variam amplamente e podem ser superiores ao normal
para assegurar que os aa essenciais natildeo sejam degradados para providenciar energia
ou azoto para a biossiacutentese de metabolites azotados Ainda que controverso o objectivo eacute
fornecer algum azoto adicional e outros aa essenciais e natildeo-essenciais para promover
um efeito anaboacutelico de forma a poupar a proteiacutena13
A reduccedilatildeo da ingestatildeo energeacutetica abaixo das necessidades individuais resulta na
diminuiccedilatildeo da velocidade de crescimento e desequiliacutebrios metaboacutelicos
As necessidades energeacuteticas satildeo obtidas atraveacutes de alimentos foacutermulas especiais
de aa suplementadas de gordura e hidratos de carbono
Os alimentos satildeo introduzidos de acordo com as recomendaccedilotildees normais da
alimentaccedilatildeo respeitando-se a quantidade diaacuteria de AACR determinada A necessidade de
Leu eacute bem menor do que para indiviacuteduos sem a doenccedila e eacute determinada de acordo com o
peso idade e sensibilidade da crianccedila a este aminoaacutecido
Prescriccedilatildeo de micronutrientes
Se a dieta instituiacuteda for deficiente em micronutrientes deve ser suplementada com
preparaccedilotildees comerciais apropriadas
Prescriccedilatildeo de aacutegua
A concentraccedilatildeo apropriada das misturas eacute aproximadamente 07-09Kcalml e a
osmolaridade medida ou calculada deve ser inferior a 450mosmolKg para prevenir a
desidrataccedilatildeo dos doentes que poderatildeo ter uma capacidade renal de concentraccedilatildeo baixa
e natildeo tolerar formulas hiperosmolares(13)
Leucinose
27
A2) OUTROS TRATAMENTOS
Existem para aleacutem do tratamento dieteacutetico outros procedimentos para o
tratamento do estado cataboacutelico na Leucinose e promoccedilatildeo do anabolismo(5) Uma vez
que a depuraccedilatildeo renal eacute pobre e a hidrataccedilatildeo por si soacute natildeo eacute suficiente eacute necessaacuterio
recorrer agraves teacutecnicas extracorporais831)
URATAMENTO DEPURADOR EXOacuteGENO]
A fase aguda destas doenccedilas eacute uma autecircntica urgecircncia vital em que os resultados
finais dependem da eliminaccedilatildeo imediata de neurotoacutexicos acumulados438 39) O uso isolado
do tratamento nutricional proporciona normalmente uma remoccedilatildeo endoacutegena lenta da Leu
e outros AACR e respectivos CACR levando a um aumento do risco de dano
cerebral(3538) A associaccedilatildeo de outras teacutecnicas como a diaacutelise permite a remoccedilatildeo mais
raacutepida dos metabolitos toacutexicos Desta forma o recurso a teacutecnicas extracorporais eacute
praticamente constante uma vez que estes procedimentos diminuem rapidamente os
metabolitos toacutexicos(38) especialmente quando o diagnoacutestico natildeo eacute feito precocemente e a
situaccedilatildeo clinica do paciente eacute critica24 No caso de descompensaccedilatildeo severa estas
teacutecnicas tornam-se indispensaacuteveis para proteger a crianccedila de danos neuroloacutegicos
cerebrais permanentes39
1 - Diaacutelise peritoneal
Para a remoccedilatildeo de metabolitos a diaacutelise peritoneal foi usada pela primeira vez em
1969 com uma significativa progressatildeo do estado neuroloacutegico A vantagem da diaacutelise
peritoneal eacute a de ser relativamente simples de implementar(38)
As soluccedilotildees de diaacutelise recomendadas por Ogier de Baunly et ai satildeo compostas por
soro glicosado isotoacutenico (15) e bicarbonato (40meqL) 40-50mlKgh Haacute que vigiar o
Leucinose
28
aparecimento de desequiliacutebrios hidroelectroliacuteticos ou hiperglicemia Se se produz uma
hiperhidrataccedilatildeo teraacute que se adicionar mais glicose ao liquido de diaacutelise
(3g100mL=100mOsmL) A absorccedilatildeo de glicose do liacutequido de diaacutelise estima-se em 200-
400mgKgh pelo que se provoca uma hiperglicemia teraacute que se administrar insulina5
2 - Exsanguinotransfusatildeo
Natildeo elimina por completo os toacutexicos do organismo sobretudo se a duraccedilatildeo eacute curta
e o volume eacute pequeno Tem efeito transitoacuterio Por tudo isto deve associar-se a outras
medidas de promoccedilatildeo de anabolismo eou a tratamentos de depuraccedilatildeo5
3-Hemodiaacutelise
Eacute sem duacutevida a mais eficiente Sendo raacutepida e efectiva permite a introduccedilatildeo da
alimentaccedilatildeo enteacuterica precocemente No entanto precisa de equipamento especializado e
material adaptado ao receacutem-nascido Esta teacutecnica pode ser reservada para pacientes com
edema cerebral anomalias cardiovasculares ou desequiliacutebrios renais que podem afectar a
sobrevivecircncia34
4 - Hemofiltraccedilatildeo hemodiafiltraccedilatildeo
Satildeo efectivos em receacutem-nascidos com instabilidade hemodinacircmica falecircncia
multiorgacircnica e hipercatabolismo Natildeo haacute risco de hiperhidrataccedilatildeo Necessita de uma
equipa especializada(5)
A diaacutelise eacute um processo tecnicamente mais faacutecil mas menos efectivo que a
hemodiaacutelise e hemofiltraccedilatildeo36 Tecircm sido sugeridas algumas complicaccedilotildees com o uso da
diaacutelise peritoneal nos pacientes com Leucinose que incluem desidrataccedilatildeo e perda de
proteiacutenas para o dialisado
Foram comparadas as transfusotildees singulares com transfusotildees muacuteltiplas
Aparentemente as transfusotildees muacuteltiplas satildeo mais bem sucedidas visto que as singulares
Leucinose
29
registaram efeitos terapecircuticos transitoacuterios Nalguns casos a Leu aumentou rapidamente e
os pacientes morreram36
Estes procedimentos invasivos satildeo bastante efectivos na reduccedilatildeo de AACR e seus
cetoaacutecidos de niacuteveis bastante elevados (3 - 5mM) para 1mM aproximadamente Contudo
satildeo pouco efectivos a baixar para valores inferiores a 1mM(38)
Paralelamente a estes processos satildeo necessaacuterios alguns cuidados tais como(4)
- hidrataccedilatildeo conveniente (soros intravenosos)
- restabelecimento do equiliacutebrb bioloacutegico
- utilizaccedilatildeo de cofactores apropriados
- prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo
Uma nutriccedilatildeo adequada eacute indispensaacutevel para o ecircxito das medidas de depuraccedilatildeo
exoacutegena(38) A maioria dos artigos publicados sugere o uso das teacutecnicas extracorporais
combinadas com ingestatildeo caloacuterica adequada(35)
Apesar de nalguns casos ser sugerido que apenas com tratamento nutricional
tenham obtido bons resultados173438 alguns autores satildeo da opiniatildeo que as teacutecnicas
extracorporais deveriam ser usadas apenas em casos seleccionados ou seja quando o
diagnoacutestico tivesse sido feito apoacutes 8-10 dias de vida e houvesse perigo de vida(17) Isto
porque estas teacutecnicas contecircm riscos - infecccedilatildeo aumento de catabolismo17 e obstruccedilatildeo
intestinal8 - e tambeacutem porque o seu sucesso depende da experiecircncia de quem as utiliza
Satildeo teacutecnicas que natildeo podem ser usadas durante muito tempo17
Nas crianccedilas em que a diagnose eacute feita nos primeiros 3 dias de vida antes de
desenvolver uma crise metaboacutelica severa a terapia nutricional agressiva pode eliminar a
necessidade de procedimentos invasivos38 Na praacutetica geralmente eacute necessaacuteria a
alimentaccedilatildeo enteral contiacutenua ou a nutriccedilatildeo parenteacuterica seja em monoterapia (nos casos
Leucinose
30
de descompensaccedilatildeo metaboacutelica moderada) seja em simultacircneo com a depuraccedilatildeo extrashy
renal nos casos de descompensaccedilatildeo severa(5)
[TERAPIA COM TIAMINA]
Em estudos realizados com crianccedilas verificou-se uma resposta agrave terapecircutica com
tiamina com reduccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica e urinaacuteria de AACR e CACR
respectivamente11
Doses farmacoloacutegicas de tiamina - 10-1000mgd - em conjunto com a restriccedilatildeo da
ingestatildeo proteica pode ser efectivo na prevenccedilatildeo de episoacutedios de cetoacidose nos
pacientes com Leucinose sensiacutevel agrave tiamina(5) O uso de tiamina num miacutenimo de 3
semanas poderaacute melhorar a toleracircncia nalguns pacientes13 Poreacutem eacute pouco provaacutevel
que grandes doses orais de tiamina sejam absorvidas Para conseguir os efeitos
desejados eacute necessaacuteria uma administraccedilatildeo parenteacuterica(11)
Como proposta para explicar a resposta agrave tiamina pode-se apresentar o seguinte
argumento aumentando a ingestatildeo de tiamina a concentraccedilatildeo de tiamina pirofosfato
intracelular aumenta e satura os locais de ligaccedilatildeo da componente descarboxilase (E-ia) do
complexo BCKD O complexo eacute submetido a uma alteraccedilatildeo na conformaccedilatildeo ficando mais
resistente agrave degradaccedilatildeo bioloacutegica e aumenta a sua actividade actual prolongando a semi-
vida bioloacutegica Assumindo que os pacientes tecircm um mecanismo normal para absorccedilatildeo de
tiamina e conversatildeo em tiamina pirofosfato as diferenccedilas na resposta cliacutenica reflecte a
capacidade da tiamina pirofosfato se ligar e estabilizar o complexo(2940)
Segundo Fernhoff et ai apoacutes a diagnose de Leucinose todas as crianccedilas devem
iniciar a tiamina (10-20mgKgdia) aliada a uma dieta restrita em AACR A resposta
bioquiacutemica ocorre agraves 3-4 semanas apoacutes o inicio da terapecircutica40
Leucinose
31
[INSULINA]
A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a
insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas
Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea
pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi
posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh
associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com
insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste
tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)
[ALANINA]
A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo
dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)
Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas
Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades
energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)
URANSPLANTE]
O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa
esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de
alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico
precoceiacute24)
B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO
Leucinose
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56
O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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19
DEFICIEcircNCIA DE Eg
Eacute uma deficiecircncia rara O fenoacutetipo clinico eacute semelhante ao da Leucinose
Intermeacutedia mas eacute acompanhada por uma severa acidose laacutectica Os AACR estatildeo
comparativamente agrave forma claacutessica moderadamente aumentados(5)
O componente E3 de BCKD eacute comum para outros complexos como a Piruvato
desidrogenase e a a-cetoglutarato desidrogenase Por isso nestes pacientes tambeacutem
estatildeo aumentados o Lactato o Piruvato o a-cetoglutarato o a-hidroisovalerato e o a-
hidroxiglutarato Geralmente estaacute presente hiperalanineacutemia devido agrave acumulaccedilatildeo de
Piruvato(30)
FORMAS NAtildeO CLASSIFICAacuteVEIS
Para aleacutem das classificaccedilotildees referidas existem ainda as formas natildeo classificaacuteveis
que ocorrem em famiacutelias com diferentes alelos mutantes que se comportam como
heterozigotos(30)
MEacuteTODOS DE DIAGNOacuteSTICO
ANAacuteLISE BIOQUIacuteMICA2 30)
1 Anaacutelise de aminoaacutecidos
Anaacutelise qualitativa dos AACR no plasma
Anaacutelise quantitativa de valina isoleucina leucina e aloisoleucina por
o Cromatografia de troca ioacutenica
o Cromatografia liacutequida de alta resoluccedilatildeo (HPLC)
o Electroforese de alia voltagem
Leucinose
20
2 Anaacutelise de aacutecidos orgacircnicos
0 meacutetodo de 24-dinitrofenilhidrazina (DPNH) eacute um teste simples que
produz um precipitado amarelo de dinitrofenilhidrazonas se os a-cetoaacutecidos
estiverem aumentados na urina81130)
Atraveacutes da anaacutelise dos aacutecidos orgacircnicos no plasma soro e urina por
cromatografia de gasesespectrometria de massas obteacutem-se um perfil
caracteriacutestico da doenccedila
Mesmo quando o perfil dos aminoaacutecidos e dos a-cetoaacutecidos eacute normal natildeo se pode
excluir o diagnoacutestico jaacute que na forma Intermitente somente se acumulam durante os
episoacutedios agudos
O teste DNPH pode tambeacutem ser utilizado para monitorizar os progressos relativos
agrave alimentaccedilatildeo13
A anaacutelise metaboacutelica da urina eacute menos sensiacutevel que a anaacutelise dos aa plasmaacuteticos
para o diagnoacutestico precoce visto que as alteraccedilotildees urinaacuterias podem ser miacutenimas mesmo
quando os AACR plasmaacuteticos estatildeo duas a quatro vezes acima do normaliacute5)
3 Diagnoacutestico enzimaacutetico neonatal e prenatal
Neonatal - determinaccedilatildeo da deficiecircncia na descarboxilaccedilatildeo da leucina isoleucina
e valina nos leucoacutecitos e cultivos de linfoblastos ou fibroblastos dos pacientes com
Leucinose
Prenatal - a doenccedila poderaacute ser diagnosticada durante a gravidez atraveacutes da
anaacutelise directa ao tecido ou em cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas incubados com
leucina ou com ceacutelulas do liacutequido amnioacutetico(531)
Leucinose
21
ESTUDOS MOLECULARES
1 Diagnoacutestico de portadores e prenatal
Mediante anaacutelise directa em tecidos ou cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas
e estudo molecular para diagnosticar os portadores(132430
A detecccedilatildeo eacute levada a cabo em famiacutelias em que as mutaccedilotildees satildeo conhecidas O
uso de oligonucleotides especiacuteficos permitiu evidenciar e identificas mutaccedilotildees no ADN de
pacientes com Leucinose
Nos estudos de diagnoacutestico satildeo usados os fibroblastos e os linfoblastos em
detrimento dos leucoacutecitos por serem uma populaccedilatildeo celular relativamente mais
homogeacutenea(5)
Os estudos enzimaacuteticos satildeo uacuteteis para confirmar o diagnoacutestico para melhor
delineaccedilatildeo do grupo enzimaacutetico e satildeo combinados com a anaacutelise molecular para
determinar relaccedilotildees fenoacutetipo e genoacutetipo(13)
A ressonacircncia magneacutetica eacute um meacutetodo natildeo invasivo com grande utilidade no
seguimento cliacutenico para avaliar a efectividade terapecircutica(5)
O diagnoacutestico definitivo requer a demonstraccedilatildeo de deficiecircncia enzimaacutetica para
permitir uma futura diagnose prenatal813) A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica especialmente
em comunidades de maior risco pode ajudar na diagnose inicial e nos resultados
obtidos(32)
Contudo a investigaccedilatildeo da oxidaccedilatildeo total de leucina usando isoacutetopos estaacuteveis e o
13C02 no Breath test permite um diagnoacutestico de confianccedila definindo a actividade da
BCKD com a possibilidade de avaliar a resposta agrave tiamina5
Leucinose
22
_ _ _ _ _ TRATAMENTO
A heterogeneidade cliacutenica e bioquiacutemica desta patologia determinam estrateacutegias e
meacutetodos de tratamento muito diferenciados4 Contudo existem dois aspectos
importantes a considerar no tratamento(5)
- terapia nas crises agudas
- manuseamento a longo prazo
O tratamento da Leucinose tanto na fase aguda como a longo prazo tem como
objectivos14
A LIMITACcedilAtildeO OU SUSPENSAtildeO DO APORTE EXOacuteGENO DE PROTEIacuteNAS PROVENIENTES DOS
ALIMENTOS
A interrupccedilatildeo da ingestatildeo proteica eacute o primeiro passo no sentido de remoccedilatildeo dos
metabolitos toacutexicos3 O aporte proteico depende da velocidade de crescimento da crianccedila
(ou seja siacutentese proteica) e natildeo o inverso(14)
A DIMINUICcedilAtildeO DO CATABOLISMO PROTEICO
A experiecircncia sugere que a diminuiccedilatildeo do catabolismo e a promoccedilatildeo do
anabolismo satildeo dois importantes factores na gestatildeo do tratamento
A glicose eacute a principal fonte de energia mas durante o jejum as reservas de
glicogeacutenio para a produccedilatildeo de glicose estatildeo limitadas sendo necessaacuterio mobilizar fontes
alternativas (aacutecidos gordos livres cetonas e precursores gluconeogeacutenicos) Dando um
fornecimento adequado de glicose a mobilizaccedilatildeo de fontes alternativas estaacute tambeacutem
reduzido
Um aporte contiacutenuo de hidratos de carbono superior agrave produccedilatildeo hepaacutetica de
glicose normal para a idade deve permitir a diminuiccedilatildeo do catabolismo proteico33
Leucinose
23
A ESTIMULACcedilAtildeO DA SIacuteNTESE PROTEICA
A suplementaccedilatildeo em aa essenciais natildeo precursores serve natildeo apenas para
evitar carecircncias especiacuteficas mas tambeacutem para aumentar a siacutentese proteica promovendo
o anabolismo Deste modo os aa acumulados satildeo usados na siacutentese proteica reduzindo
os niacuteveis dos fluiacutedos extracelulares(34)
A) FASE AGUDA
Havendo suspeita de Leucinose e enquanto se espera a confirmaccedilatildeo atraveacutes do
aminograma (sangue e urina) eacute necessaacuterio iniciar rapidamente uma alimentaccedilatildeo
hipercaloacuterica e isenta de AACR(24)
Existem dois aspectos na gestatildeo da crise metaboacutelica aguda
- remover rapidamente os metabolites toacutexicos
- minimizar o estado cataboacutelico eou promover o anabolismo
Uma marcada acumulaccedilatildeo de AACR e seus cetoaacutecidos leva a uma deterioraccedilatildeo
grave das funccedilotildees cerebrais A recuperaccedilatildeo cliacutenica natildeo eacute possiacutevel ateacute que se reverta o
catabolismo(5) Raramente uma crianccedila sobrevive senatildeo for tratada de forma eficaz na
fase inicial da doenccedila11 Cria-se uma situaccedilatildeo ameaccediladora de vida sendo imperativo um
tratamento agressivo(5)
Para evitar o catabolismo eacute necessaacuterio reintroduzir logo que possiacutevel um aporte
caloacuterico e proteico suficiente e prevenir a carecircncia de Val e lle(14) Quando o aporte caloacuterico
eacute insuficiente desencadeia-se catabolismo endoacutegeno que faz com que se produzam mais
metabolites toacutexicos Eacute indispensaacutevel travar este processo administrando precocemente
calorias necessaacuterias para facilitar o anabolismo que favoreceraacute a depuraccedilatildeo endoacutegena5
Eacute habitual que na forma claacutessica com a supressatildeo dos trecircs AACR da dieta se consiga
baixar os niacuteveis de Ile e Vai para valores normais A Leu por sua vez tambeacutem diminui
Leucinose
24
mas para valores acima dos considerados normais e mais tardiamente125 O controlo
intensivo dos valores dos AACR no iniacutecio desta doenccedila eacute fundamental sendo que a Leu
He e Vai devem manter-se dentro de paracircmetros que evitem catabolismo proteico
endoacutegeno uma vez que se um deles diminui para valores inferiores ao limite miacutenimo o
catabolismo protaacuteco leva ao aumento dos outros dois(11
Estes doentes tecircm anorexia e dificuldades alimentares muito frequentes
necessitando em certos casos de alimentaccedilatildeo enteacuterica contiacutenua ou mesmo
gastrostomia(4)
O anabolismo tem um papel importante na desintoxicaccedilatildeo dos pacientes e pode
ser estimulado com administraccedilatildeo enteacuterica contiacutenua de suplementos energeacuteticos uma
formula isenta de AACR e re-introduccedilatildeo atempada de Val e lle(35) Vaacuterios autores referem
a incapacidade de algumas crianccedilas se alimentarem por via oral ou sonda nasogaacutestrica
Nestes casos o uso de nutriccedilatildeo parenteacuterica parece ser um meio efectivo para atenuar o
desequiliacutebrio metaboacutelico e prevenir o uso de procedimentos de remoccedilatildeo extra-renaisiacute36)
Isto pode ser conseguido pelo fornecimento intravenoso de misturas de aminoaacutecidos
isentas de AACR combinadas com glicose liacutepidos electroacutelitos e vitaminas proporcionando
uma nutriccedilatildeo equilibrada5
No entanto nos casos de descompensaccedilatildeo severa ou agravamento dos estados
cliacutenico e metaboacutelico a combinaccedilatildeo da nutriccedilatildeo parenteacuterica total com as teacutecnicas de
remoccedilatildeo de toacutexicos poderaacute tornar o tratamento mais eficaz(5)
A1 ) TRATAMENTO DIETEacuteTICO
Se existem muitas patologias em que o suporte nutricional eacute importante esta eacute
sem duacutevida uma delas5132033 Os pacientes com Leucinose tecircm uma dieta especial
apropriada agrave sua patologia que lhes vai providenciar nutrientes e energia suficientes
Leucinose
25
evitando a acumulaccedilatildeo de produtos toacutexicos e permitindo um crescimento e
desenvolvimento normais
O tratamento da Leucinose consiste basicamente em realizar uma dieta pobre em
AACR Exclui-se da dieta todos os alimentos ricos em proteiacutenas (como carnes de
qualquer espeacutecie leite e derivados ovos leguminosas determinados cereais) e alimentos
industrializados de composiccedilatildeo desconhecida ou com ingredientes natildeo permitidos
A terapia dieteacutetica foi usada pela primeira vez na Inglaterra A gelatina foi escolhida
como fonte de AACRs devido ao seu conteuacutedo relativamente baixo (Leu36 lie 16
Val28) e foi dada com um suplemento de caseiacutena hidrolizada da qual a maioria dos
AACRs haviam sido removidos(5)
Nos Estados Unidos Snydemnan e os seus colaboradores desenvolveram uma
foacutermula sinteacutetica na qual a necessidade em proteiacutena foi fornecida na forma de uma mistura
de aa individuais baseada na composiccedilatildeo em aa do leite materno isenta de AACRs
Para providenciar os restantes nutrientes foram usados hidratos de carbono gordura e
uma mistura de minerais e vitaminas Esta dieta possibilitou ajustar a ingestatildeo de cada
AACR segundo os niacuteveis plasmaacuteticos de cada indiviacuteduo Desde entatildeo e com o
desenvolvimento tecnoloacutegico tecircm sido desenvolvidas foacutermulas comerciais para a
Leucinose baseadas na foacutermula de Snydemnan (5) O uso destas foacutermulas de aa isentas
de AACR eacute ideal e reveste-se de maacutexima importacircncia para o controlo metaboacutelico da
doenccedila34
Necessidades proteicas e energeacuteticas
Segundo um estudo realizado por Snyderman et ai com crianccedilas normais
verificou-se que o aminograma plasmaacutetico respondia a alteraccedilotildees na ingestatildeo proteica
Comparando o aminograma plasmaacutetico da ingestatildeo de 3-35gKgdia com o aminograma
da baixa ingestatildeo proteica (11-15gkgdia) observou-se uma diminuiccedilatildeo dos niacuteveis
Leucinose
26
plasmaacuteticos em vaacuterios aa entre eles os AACR pelo contraacuterio grandes ingestotildees proteicas
(9gKgdia) resultavam num aumento da maioria dos aa especialmente dos AACR(37)
O aporte proteico da dieta provem de foacutermulas de aa isentas de AACR e numa
fase posterior de alimentos pobres em proteiacutenas13
Os requisitos energeacuteticos variam amplamente e podem ser superiores ao normal
para assegurar que os aa essenciais natildeo sejam degradados para providenciar energia
ou azoto para a biossiacutentese de metabolites azotados Ainda que controverso o objectivo eacute
fornecer algum azoto adicional e outros aa essenciais e natildeo-essenciais para promover
um efeito anaboacutelico de forma a poupar a proteiacutena13
A reduccedilatildeo da ingestatildeo energeacutetica abaixo das necessidades individuais resulta na
diminuiccedilatildeo da velocidade de crescimento e desequiliacutebrios metaboacutelicos
As necessidades energeacuteticas satildeo obtidas atraveacutes de alimentos foacutermulas especiais
de aa suplementadas de gordura e hidratos de carbono
Os alimentos satildeo introduzidos de acordo com as recomendaccedilotildees normais da
alimentaccedilatildeo respeitando-se a quantidade diaacuteria de AACR determinada A necessidade de
Leu eacute bem menor do que para indiviacuteduos sem a doenccedila e eacute determinada de acordo com o
peso idade e sensibilidade da crianccedila a este aminoaacutecido
Prescriccedilatildeo de micronutrientes
Se a dieta instituiacuteda for deficiente em micronutrientes deve ser suplementada com
preparaccedilotildees comerciais apropriadas
Prescriccedilatildeo de aacutegua
A concentraccedilatildeo apropriada das misturas eacute aproximadamente 07-09Kcalml e a
osmolaridade medida ou calculada deve ser inferior a 450mosmolKg para prevenir a
desidrataccedilatildeo dos doentes que poderatildeo ter uma capacidade renal de concentraccedilatildeo baixa
e natildeo tolerar formulas hiperosmolares(13)
Leucinose
27
A2) OUTROS TRATAMENTOS
Existem para aleacutem do tratamento dieteacutetico outros procedimentos para o
tratamento do estado cataboacutelico na Leucinose e promoccedilatildeo do anabolismo(5) Uma vez
que a depuraccedilatildeo renal eacute pobre e a hidrataccedilatildeo por si soacute natildeo eacute suficiente eacute necessaacuterio
recorrer agraves teacutecnicas extracorporais831)
URATAMENTO DEPURADOR EXOacuteGENO]
A fase aguda destas doenccedilas eacute uma autecircntica urgecircncia vital em que os resultados
finais dependem da eliminaccedilatildeo imediata de neurotoacutexicos acumulados438 39) O uso isolado
do tratamento nutricional proporciona normalmente uma remoccedilatildeo endoacutegena lenta da Leu
e outros AACR e respectivos CACR levando a um aumento do risco de dano
cerebral(3538) A associaccedilatildeo de outras teacutecnicas como a diaacutelise permite a remoccedilatildeo mais
raacutepida dos metabolitos toacutexicos Desta forma o recurso a teacutecnicas extracorporais eacute
praticamente constante uma vez que estes procedimentos diminuem rapidamente os
metabolitos toacutexicos(38) especialmente quando o diagnoacutestico natildeo eacute feito precocemente e a
situaccedilatildeo clinica do paciente eacute critica24 No caso de descompensaccedilatildeo severa estas
teacutecnicas tornam-se indispensaacuteveis para proteger a crianccedila de danos neuroloacutegicos
cerebrais permanentes39
1 - Diaacutelise peritoneal
Para a remoccedilatildeo de metabolitos a diaacutelise peritoneal foi usada pela primeira vez em
1969 com uma significativa progressatildeo do estado neuroloacutegico A vantagem da diaacutelise
peritoneal eacute a de ser relativamente simples de implementar(38)
As soluccedilotildees de diaacutelise recomendadas por Ogier de Baunly et ai satildeo compostas por
soro glicosado isotoacutenico (15) e bicarbonato (40meqL) 40-50mlKgh Haacute que vigiar o
Leucinose
28
aparecimento de desequiliacutebrios hidroelectroliacuteticos ou hiperglicemia Se se produz uma
hiperhidrataccedilatildeo teraacute que se adicionar mais glicose ao liquido de diaacutelise
(3g100mL=100mOsmL) A absorccedilatildeo de glicose do liacutequido de diaacutelise estima-se em 200-
400mgKgh pelo que se provoca uma hiperglicemia teraacute que se administrar insulina5
2 - Exsanguinotransfusatildeo
Natildeo elimina por completo os toacutexicos do organismo sobretudo se a duraccedilatildeo eacute curta
e o volume eacute pequeno Tem efeito transitoacuterio Por tudo isto deve associar-se a outras
medidas de promoccedilatildeo de anabolismo eou a tratamentos de depuraccedilatildeo5
3-Hemodiaacutelise
Eacute sem duacutevida a mais eficiente Sendo raacutepida e efectiva permite a introduccedilatildeo da
alimentaccedilatildeo enteacuterica precocemente No entanto precisa de equipamento especializado e
material adaptado ao receacutem-nascido Esta teacutecnica pode ser reservada para pacientes com
edema cerebral anomalias cardiovasculares ou desequiliacutebrios renais que podem afectar a
sobrevivecircncia34
4 - Hemofiltraccedilatildeo hemodiafiltraccedilatildeo
Satildeo efectivos em receacutem-nascidos com instabilidade hemodinacircmica falecircncia
multiorgacircnica e hipercatabolismo Natildeo haacute risco de hiperhidrataccedilatildeo Necessita de uma
equipa especializada(5)
A diaacutelise eacute um processo tecnicamente mais faacutecil mas menos efectivo que a
hemodiaacutelise e hemofiltraccedilatildeo36 Tecircm sido sugeridas algumas complicaccedilotildees com o uso da
diaacutelise peritoneal nos pacientes com Leucinose que incluem desidrataccedilatildeo e perda de
proteiacutenas para o dialisado
Foram comparadas as transfusotildees singulares com transfusotildees muacuteltiplas
Aparentemente as transfusotildees muacuteltiplas satildeo mais bem sucedidas visto que as singulares
Leucinose
29
registaram efeitos terapecircuticos transitoacuterios Nalguns casos a Leu aumentou rapidamente e
os pacientes morreram36
Estes procedimentos invasivos satildeo bastante efectivos na reduccedilatildeo de AACR e seus
cetoaacutecidos de niacuteveis bastante elevados (3 - 5mM) para 1mM aproximadamente Contudo
satildeo pouco efectivos a baixar para valores inferiores a 1mM(38)
Paralelamente a estes processos satildeo necessaacuterios alguns cuidados tais como(4)
- hidrataccedilatildeo conveniente (soros intravenosos)
- restabelecimento do equiliacutebrb bioloacutegico
- utilizaccedilatildeo de cofactores apropriados
- prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo
Uma nutriccedilatildeo adequada eacute indispensaacutevel para o ecircxito das medidas de depuraccedilatildeo
exoacutegena(38) A maioria dos artigos publicados sugere o uso das teacutecnicas extracorporais
combinadas com ingestatildeo caloacuterica adequada(35)
Apesar de nalguns casos ser sugerido que apenas com tratamento nutricional
tenham obtido bons resultados173438 alguns autores satildeo da opiniatildeo que as teacutecnicas
extracorporais deveriam ser usadas apenas em casos seleccionados ou seja quando o
diagnoacutestico tivesse sido feito apoacutes 8-10 dias de vida e houvesse perigo de vida(17) Isto
porque estas teacutecnicas contecircm riscos - infecccedilatildeo aumento de catabolismo17 e obstruccedilatildeo
intestinal8 - e tambeacutem porque o seu sucesso depende da experiecircncia de quem as utiliza
Satildeo teacutecnicas que natildeo podem ser usadas durante muito tempo17
Nas crianccedilas em que a diagnose eacute feita nos primeiros 3 dias de vida antes de
desenvolver uma crise metaboacutelica severa a terapia nutricional agressiva pode eliminar a
necessidade de procedimentos invasivos38 Na praacutetica geralmente eacute necessaacuteria a
alimentaccedilatildeo enteral contiacutenua ou a nutriccedilatildeo parenteacuterica seja em monoterapia (nos casos
Leucinose
30
de descompensaccedilatildeo metaboacutelica moderada) seja em simultacircneo com a depuraccedilatildeo extrashy
renal nos casos de descompensaccedilatildeo severa(5)
[TERAPIA COM TIAMINA]
Em estudos realizados com crianccedilas verificou-se uma resposta agrave terapecircutica com
tiamina com reduccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica e urinaacuteria de AACR e CACR
respectivamente11
Doses farmacoloacutegicas de tiamina - 10-1000mgd - em conjunto com a restriccedilatildeo da
ingestatildeo proteica pode ser efectivo na prevenccedilatildeo de episoacutedios de cetoacidose nos
pacientes com Leucinose sensiacutevel agrave tiamina(5) O uso de tiamina num miacutenimo de 3
semanas poderaacute melhorar a toleracircncia nalguns pacientes13 Poreacutem eacute pouco provaacutevel
que grandes doses orais de tiamina sejam absorvidas Para conseguir os efeitos
desejados eacute necessaacuteria uma administraccedilatildeo parenteacuterica(11)
Como proposta para explicar a resposta agrave tiamina pode-se apresentar o seguinte
argumento aumentando a ingestatildeo de tiamina a concentraccedilatildeo de tiamina pirofosfato
intracelular aumenta e satura os locais de ligaccedilatildeo da componente descarboxilase (E-ia) do
complexo BCKD O complexo eacute submetido a uma alteraccedilatildeo na conformaccedilatildeo ficando mais
resistente agrave degradaccedilatildeo bioloacutegica e aumenta a sua actividade actual prolongando a semi-
vida bioloacutegica Assumindo que os pacientes tecircm um mecanismo normal para absorccedilatildeo de
tiamina e conversatildeo em tiamina pirofosfato as diferenccedilas na resposta cliacutenica reflecte a
capacidade da tiamina pirofosfato se ligar e estabilizar o complexo(2940)
Segundo Fernhoff et ai apoacutes a diagnose de Leucinose todas as crianccedilas devem
iniciar a tiamina (10-20mgKgdia) aliada a uma dieta restrita em AACR A resposta
bioquiacutemica ocorre agraves 3-4 semanas apoacutes o inicio da terapecircutica40
Leucinose
31
[INSULINA]
A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a
insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas
Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea
pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi
posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh
associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com
insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste
tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)
[ALANINA]
A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo
dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)
Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas
Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades
energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)
URANSPLANTE]
O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa
esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de
alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico
precoceiacute24)
B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO
Leucinose
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56
O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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20
2 Anaacutelise de aacutecidos orgacircnicos
0 meacutetodo de 24-dinitrofenilhidrazina (DPNH) eacute um teste simples que
produz um precipitado amarelo de dinitrofenilhidrazonas se os a-cetoaacutecidos
estiverem aumentados na urina81130)
Atraveacutes da anaacutelise dos aacutecidos orgacircnicos no plasma soro e urina por
cromatografia de gasesespectrometria de massas obteacutem-se um perfil
caracteriacutestico da doenccedila
Mesmo quando o perfil dos aminoaacutecidos e dos a-cetoaacutecidos eacute normal natildeo se pode
excluir o diagnoacutestico jaacute que na forma Intermitente somente se acumulam durante os
episoacutedios agudos
O teste DNPH pode tambeacutem ser utilizado para monitorizar os progressos relativos
agrave alimentaccedilatildeo13
A anaacutelise metaboacutelica da urina eacute menos sensiacutevel que a anaacutelise dos aa plasmaacuteticos
para o diagnoacutestico precoce visto que as alteraccedilotildees urinaacuterias podem ser miacutenimas mesmo
quando os AACR plasmaacuteticos estatildeo duas a quatro vezes acima do normaliacute5)
3 Diagnoacutestico enzimaacutetico neonatal e prenatal
Neonatal - determinaccedilatildeo da deficiecircncia na descarboxilaccedilatildeo da leucina isoleucina
e valina nos leucoacutecitos e cultivos de linfoblastos ou fibroblastos dos pacientes com
Leucinose
Prenatal - a doenccedila poderaacute ser diagnosticada durante a gravidez atraveacutes da
anaacutelise directa ao tecido ou em cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas incubados com
leucina ou com ceacutelulas do liacutequido amnioacutetico(531)
Leucinose
21
ESTUDOS MOLECULARES
1 Diagnoacutestico de portadores e prenatal
Mediante anaacutelise directa em tecidos ou cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas
e estudo molecular para diagnosticar os portadores(132430
A detecccedilatildeo eacute levada a cabo em famiacutelias em que as mutaccedilotildees satildeo conhecidas O
uso de oligonucleotides especiacuteficos permitiu evidenciar e identificas mutaccedilotildees no ADN de
pacientes com Leucinose
Nos estudos de diagnoacutestico satildeo usados os fibroblastos e os linfoblastos em
detrimento dos leucoacutecitos por serem uma populaccedilatildeo celular relativamente mais
homogeacutenea(5)
Os estudos enzimaacuteticos satildeo uacuteteis para confirmar o diagnoacutestico para melhor
delineaccedilatildeo do grupo enzimaacutetico e satildeo combinados com a anaacutelise molecular para
determinar relaccedilotildees fenoacutetipo e genoacutetipo(13)
A ressonacircncia magneacutetica eacute um meacutetodo natildeo invasivo com grande utilidade no
seguimento cliacutenico para avaliar a efectividade terapecircutica(5)
O diagnoacutestico definitivo requer a demonstraccedilatildeo de deficiecircncia enzimaacutetica para
permitir uma futura diagnose prenatal813) A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica especialmente
em comunidades de maior risco pode ajudar na diagnose inicial e nos resultados
obtidos(32)
Contudo a investigaccedilatildeo da oxidaccedilatildeo total de leucina usando isoacutetopos estaacuteveis e o
13C02 no Breath test permite um diagnoacutestico de confianccedila definindo a actividade da
BCKD com a possibilidade de avaliar a resposta agrave tiamina5
Leucinose
22
_ _ _ _ _ TRATAMENTO
A heterogeneidade cliacutenica e bioquiacutemica desta patologia determinam estrateacutegias e
meacutetodos de tratamento muito diferenciados4 Contudo existem dois aspectos
importantes a considerar no tratamento(5)
- terapia nas crises agudas
- manuseamento a longo prazo
O tratamento da Leucinose tanto na fase aguda como a longo prazo tem como
objectivos14
A LIMITACcedilAtildeO OU SUSPENSAtildeO DO APORTE EXOacuteGENO DE PROTEIacuteNAS PROVENIENTES DOS
ALIMENTOS
A interrupccedilatildeo da ingestatildeo proteica eacute o primeiro passo no sentido de remoccedilatildeo dos
metabolitos toacutexicos3 O aporte proteico depende da velocidade de crescimento da crianccedila
(ou seja siacutentese proteica) e natildeo o inverso(14)
A DIMINUICcedilAtildeO DO CATABOLISMO PROTEICO
A experiecircncia sugere que a diminuiccedilatildeo do catabolismo e a promoccedilatildeo do
anabolismo satildeo dois importantes factores na gestatildeo do tratamento
A glicose eacute a principal fonte de energia mas durante o jejum as reservas de
glicogeacutenio para a produccedilatildeo de glicose estatildeo limitadas sendo necessaacuterio mobilizar fontes
alternativas (aacutecidos gordos livres cetonas e precursores gluconeogeacutenicos) Dando um
fornecimento adequado de glicose a mobilizaccedilatildeo de fontes alternativas estaacute tambeacutem
reduzido
Um aporte contiacutenuo de hidratos de carbono superior agrave produccedilatildeo hepaacutetica de
glicose normal para a idade deve permitir a diminuiccedilatildeo do catabolismo proteico33
Leucinose
23
A ESTIMULACcedilAtildeO DA SIacuteNTESE PROTEICA
A suplementaccedilatildeo em aa essenciais natildeo precursores serve natildeo apenas para
evitar carecircncias especiacuteficas mas tambeacutem para aumentar a siacutentese proteica promovendo
o anabolismo Deste modo os aa acumulados satildeo usados na siacutentese proteica reduzindo
os niacuteveis dos fluiacutedos extracelulares(34)
A) FASE AGUDA
Havendo suspeita de Leucinose e enquanto se espera a confirmaccedilatildeo atraveacutes do
aminograma (sangue e urina) eacute necessaacuterio iniciar rapidamente uma alimentaccedilatildeo
hipercaloacuterica e isenta de AACR(24)
Existem dois aspectos na gestatildeo da crise metaboacutelica aguda
- remover rapidamente os metabolites toacutexicos
- minimizar o estado cataboacutelico eou promover o anabolismo
Uma marcada acumulaccedilatildeo de AACR e seus cetoaacutecidos leva a uma deterioraccedilatildeo
grave das funccedilotildees cerebrais A recuperaccedilatildeo cliacutenica natildeo eacute possiacutevel ateacute que se reverta o
catabolismo(5) Raramente uma crianccedila sobrevive senatildeo for tratada de forma eficaz na
fase inicial da doenccedila11 Cria-se uma situaccedilatildeo ameaccediladora de vida sendo imperativo um
tratamento agressivo(5)
Para evitar o catabolismo eacute necessaacuterio reintroduzir logo que possiacutevel um aporte
caloacuterico e proteico suficiente e prevenir a carecircncia de Val e lle(14) Quando o aporte caloacuterico
eacute insuficiente desencadeia-se catabolismo endoacutegeno que faz com que se produzam mais
metabolites toacutexicos Eacute indispensaacutevel travar este processo administrando precocemente
calorias necessaacuterias para facilitar o anabolismo que favoreceraacute a depuraccedilatildeo endoacutegena5
Eacute habitual que na forma claacutessica com a supressatildeo dos trecircs AACR da dieta se consiga
baixar os niacuteveis de Ile e Vai para valores normais A Leu por sua vez tambeacutem diminui
Leucinose
24
mas para valores acima dos considerados normais e mais tardiamente125 O controlo
intensivo dos valores dos AACR no iniacutecio desta doenccedila eacute fundamental sendo que a Leu
He e Vai devem manter-se dentro de paracircmetros que evitem catabolismo proteico
endoacutegeno uma vez que se um deles diminui para valores inferiores ao limite miacutenimo o
catabolismo protaacuteco leva ao aumento dos outros dois(11
Estes doentes tecircm anorexia e dificuldades alimentares muito frequentes
necessitando em certos casos de alimentaccedilatildeo enteacuterica contiacutenua ou mesmo
gastrostomia(4)
O anabolismo tem um papel importante na desintoxicaccedilatildeo dos pacientes e pode
ser estimulado com administraccedilatildeo enteacuterica contiacutenua de suplementos energeacuteticos uma
formula isenta de AACR e re-introduccedilatildeo atempada de Val e lle(35) Vaacuterios autores referem
a incapacidade de algumas crianccedilas se alimentarem por via oral ou sonda nasogaacutestrica
Nestes casos o uso de nutriccedilatildeo parenteacuterica parece ser um meio efectivo para atenuar o
desequiliacutebrio metaboacutelico e prevenir o uso de procedimentos de remoccedilatildeo extra-renaisiacute36)
Isto pode ser conseguido pelo fornecimento intravenoso de misturas de aminoaacutecidos
isentas de AACR combinadas com glicose liacutepidos electroacutelitos e vitaminas proporcionando
uma nutriccedilatildeo equilibrada5
No entanto nos casos de descompensaccedilatildeo severa ou agravamento dos estados
cliacutenico e metaboacutelico a combinaccedilatildeo da nutriccedilatildeo parenteacuterica total com as teacutecnicas de
remoccedilatildeo de toacutexicos poderaacute tornar o tratamento mais eficaz(5)
A1 ) TRATAMENTO DIETEacuteTICO
Se existem muitas patologias em que o suporte nutricional eacute importante esta eacute
sem duacutevida uma delas5132033 Os pacientes com Leucinose tecircm uma dieta especial
apropriada agrave sua patologia que lhes vai providenciar nutrientes e energia suficientes
Leucinose
25
evitando a acumulaccedilatildeo de produtos toacutexicos e permitindo um crescimento e
desenvolvimento normais
O tratamento da Leucinose consiste basicamente em realizar uma dieta pobre em
AACR Exclui-se da dieta todos os alimentos ricos em proteiacutenas (como carnes de
qualquer espeacutecie leite e derivados ovos leguminosas determinados cereais) e alimentos
industrializados de composiccedilatildeo desconhecida ou com ingredientes natildeo permitidos
A terapia dieteacutetica foi usada pela primeira vez na Inglaterra A gelatina foi escolhida
como fonte de AACRs devido ao seu conteuacutedo relativamente baixo (Leu36 lie 16
Val28) e foi dada com um suplemento de caseiacutena hidrolizada da qual a maioria dos
AACRs haviam sido removidos(5)
Nos Estados Unidos Snydemnan e os seus colaboradores desenvolveram uma
foacutermula sinteacutetica na qual a necessidade em proteiacutena foi fornecida na forma de uma mistura
de aa individuais baseada na composiccedilatildeo em aa do leite materno isenta de AACRs
Para providenciar os restantes nutrientes foram usados hidratos de carbono gordura e
uma mistura de minerais e vitaminas Esta dieta possibilitou ajustar a ingestatildeo de cada
AACR segundo os niacuteveis plasmaacuteticos de cada indiviacuteduo Desde entatildeo e com o
desenvolvimento tecnoloacutegico tecircm sido desenvolvidas foacutermulas comerciais para a
Leucinose baseadas na foacutermula de Snydemnan (5) O uso destas foacutermulas de aa isentas
de AACR eacute ideal e reveste-se de maacutexima importacircncia para o controlo metaboacutelico da
doenccedila34
Necessidades proteicas e energeacuteticas
Segundo um estudo realizado por Snyderman et ai com crianccedilas normais
verificou-se que o aminograma plasmaacutetico respondia a alteraccedilotildees na ingestatildeo proteica
Comparando o aminograma plasmaacutetico da ingestatildeo de 3-35gKgdia com o aminograma
da baixa ingestatildeo proteica (11-15gkgdia) observou-se uma diminuiccedilatildeo dos niacuteveis
Leucinose
26
plasmaacuteticos em vaacuterios aa entre eles os AACR pelo contraacuterio grandes ingestotildees proteicas
(9gKgdia) resultavam num aumento da maioria dos aa especialmente dos AACR(37)
O aporte proteico da dieta provem de foacutermulas de aa isentas de AACR e numa
fase posterior de alimentos pobres em proteiacutenas13
Os requisitos energeacuteticos variam amplamente e podem ser superiores ao normal
para assegurar que os aa essenciais natildeo sejam degradados para providenciar energia
ou azoto para a biossiacutentese de metabolites azotados Ainda que controverso o objectivo eacute
fornecer algum azoto adicional e outros aa essenciais e natildeo-essenciais para promover
um efeito anaboacutelico de forma a poupar a proteiacutena13
A reduccedilatildeo da ingestatildeo energeacutetica abaixo das necessidades individuais resulta na
diminuiccedilatildeo da velocidade de crescimento e desequiliacutebrios metaboacutelicos
As necessidades energeacuteticas satildeo obtidas atraveacutes de alimentos foacutermulas especiais
de aa suplementadas de gordura e hidratos de carbono
Os alimentos satildeo introduzidos de acordo com as recomendaccedilotildees normais da
alimentaccedilatildeo respeitando-se a quantidade diaacuteria de AACR determinada A necessidade de
Leu eacute bem menor do que para indiviacuteduos sem a doenccedila e eacute determinada de acordo com o
peso idade e sensibilidade da crianccedila a este aminoaacutecido
Prescriccedilatildeo de micronutrientes
Se a dieta instituiacuteda for deficiente em micronutrientes deve ser suplementada com
preparaccedilotildees comerciais apropriadas
Prescriccedilatildeo de aacutegua
A concentraccedilatildeo apropriada das misturas eacute aproximadamente 07-09Kcalml e a
osmolaridade medida ou calculada deve ser inferior a 450mosmolKg para prevenir a
desidrataccedilatildeo dos doentes que poderatildeo ter uma capacidade renal de concentraccedilatildeo baixa
e natildeo tolerar formulas hiperosmolares(13)
Leucinose
27
A2) OUTROS TRATAMENTOS
Existem para aleacutem do tratamento dieteacutetico outros procedimentos para o
tratamento do estado cataboacutelico na Leucinose e promoccedilatildeo do anabolismo(5) Uma vez
que a depuraccedilatildeo renal eacute pobre e a hidrataccedilatildeo por si soacute natildeo eacute suficiente eacute necessaacuterio
recorrer agraves teacutecnicas extracorporais831)
URATAMENTO DEPURADOR EXOacuteGENO]
A fase aguda destas doenccedilas eacute uma autecircntica urgecircncia vital em que os resultados
finais dependem da eliminaccedilatildeo imediata de neurotoacutexicos acumulados438 39) O uso isolado
do tratamento nutricional proporciona normalmente uma remoccedilatildeo endoacutegena lenta da Leu
e outros AACR e respectivos CACR levando a um aumento do risco de dano
cerebral(3538) A associaccedilatildeo de outras teacutecnicas como a diaacutelise permite a remoccedilatildeo mais
raacutepida dos metabolitos toacutexicos Desta forma o recurso a teacutecnicas extracorporais eacute
praticamente constante uma vez que estes procedimentos diminuem rapidamente os
metabolitos toacutexicos(38) especialmente quando o diagnoacutestico natildeo eacute feito precocemente e a
situaccedilatildeo clinica do paciente eacute critica24 No caso de descompensaccedilatildeo severa estas
teacutecnicas tornam-se indispensaacuteveis para proteger a crianccedila de danos neuroloacutegicos
cerebrais permanentes39
1 - Diaacutelise peritoneal
Para a remoccedilatildeo de metabolitos a diaacutelise peritoneal foi usada pela primeira vez em
1969 com uma significativa progressatildeo do estado neuroloacutegico A vantagem da diaacutelise
peritoneal eacute a de ser relativamente simples de implementar(38)
As soluccedilotildees de diaacutelise recomendadas por Ogier de Baunly et ai satildeo compostas por
soro glicosado isotoacutenico (15) e bicarbonato (40meqL) 40-50mlKgh Haacute que vigiar o
Leucinose
28
aparecimento de desequiliacutebrios hidroelectroliacuteticos ou hiperglicemia Se se produz uma
hiperhidrataccedilatildeo teraacute que se adicionar mais glicose ao liquido de diaacutelise
(3g100mL=100mOsmL) A absorccedilatildeo de glicose do liacutequido de diaacutelise estima-se em 200-
400mgKgh pelo que se provoca uma hiperglicemia teraacute que se administrar insulina5
2 - Exsanguinotransfusatildeo
Natildeo elimina por completo os toacutexicos do organismo sobretudo se a duraccedilatildeo eacute curta
e o volume eacute pequeno Tem efeito transitoacuterio Por tudo isto deve associar-se a outras
medidas de promoccedilatildeo de anabolismo eou a tratamentos de depuraccedilatildeo5
3-Hemodiaacutelise
Eacute sem duacutevida a mais eficiente Sendo raacutepida e efectiva permite a introduccedilatildeo da
alimentaccedilatildeo enteacuterica precocemente No entanto precisa de equipamento especializado e
material adaptado ao receacutem-nascido Esta teacutecnica pode ser reservada para pacientes com
edema cerebral anomalias cardiovasculares ou desequiliacutebrios renais que podem afectar a
sobrevivecircncia34
4 - Hemofiltraccedilatildeo hemodiafiltraccedilatildeo
Satildeo efectivos em receacutem-nascidos com instabilidade hemodinacircmica falecircncia
multiorgacircnica e hipercatabolismo Natildeo haacute risco de hiperhidrataccedilatildeo Necessita de uma
equipa especializada(5)
A diaacutelise eacute um processo tecnicamente mais faacutecil mas menos efectivo que a
hemodiaacutelise e hemofiltraccedilatildeo36 Tecircm sido sugeridas algumas complicaccedilotildees com o uso da
diaacutelise peritoneal nos pacientes com Leucinose que incluem desidrataccedilatildeo e perda de
proteiacutenas para o dialisado
Foram comparadas as transfusotildees singulares com transfusotildees muacuteltiplas
Aparentemente as transfusotildees muacuteltiplas satildeo mais bem sucedidas visto que as singulares
Leucinose
29
registaram efeitos terapecircuticos transitoacuterios Nalguns casos a Leu aumentou rapidamente e
os pacientes morreram36
Estes procedimentos invasivos satildeo bastante efectivos na reduccedilatildeo de AACR e seus
cetoaacutecidos de niacuteveis bastante elevados (3 - 5mM) para 1mM aproximadamente Contudo
satildeo pouco efectivos a baixar para valores inferiores a 1mM(38)
Paralelamente a estes processos satildeo necessaacuterios alguns cuidados tais como(4)
- hidrataccedilatildeo conveniente (soros intravenosos)
- restabelecimento do equiliacutebrb bioloacutegico
- utilizaccedilatildeo de cofactores apropriados
- prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo
Uma nutriccedilatildeo adequada eacute indispensaacutevel para o ecircxito das medidas de depuraccedilatildeo
exoacutegena(38) A maioria dos artigos publicados sugere o uso das teacutecnicas extracorporais
combinadas com ingestatildeo caloacuterica adequada(35)
Apesar de nalguns casos ser sugerido que apenas com tratamento nutricional
tenham obtido bons resultados173438 alguns autores satildeo da opiniatildeo que as teacutecnicas
extracorporais deveriam ser usadas apenas em casos seleccionados ou seja quando o
diagnoacutestico tivesse sido feito apoacutes 8-10 dias de vida e houvesse perigo de vida(17) Isto
porque estas teacutecnicas contecircm riscos - infecccedilatildeo aumento de catabolismo17 e obstruccedilatildeo
intestinal8 - e tambeacutem porque o seu sucesso depende da experiecircncia de quem as utiliza
Satildeo teacutecnicas que natildeo podem ser usadas durante muito tempo17
Nas crianccedilas em que a diagnose eacute feita nos primeiros 3 dias de vida antes de
desenvolver uma crise metaboacutelica severa a terapia nutricional agressiva pode eliminar a
necessidade de procedimentos invasivos38 Na praacutetica geralmente eacute necessaacuteria a
alimentaccedilatildeo enteral contiacutenua ou a nutriccedilatildeo parenteacuterica seja em monoterapia (nos casos
Leucinose
30
de descompensaccedilatildeo metaboacutelica moderada) seja em simultacircneo com a depuraccedilatildeo extrashy
renal nos casos de descompensaccedilatildeo severa(5)
[TERAPIA COM TIAMINA]
Em estudos realizados com crianccedilas verificou-se uma resposta agrave terapecircutica com
tiamina com reduccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica e urinaacuteria de AACR e CACR
respectivamente11
Doses farmacoloacutegicas de tiamina - 10-1000mgd - em conjunto com a restriccedilatildeo da
ingestatildeo proteica pode ser efectivo na prevenccedilatildeo de episoacutedios de cetoacidose nos
pacientes com Leucinose sensiacutevel agrave tiamina(5) O uso de tiamina num miacutenimo de 3
semanas poderaacute melhorar a toleracircncia nalguns pacientes13 Poreacutem eacute pouco provaacutevel
que grandes doses orais de tiamina sejam absorvidas Para conseguir os efeitos
desejados eacute necessaacuteria uma administraccedilatildeo parenteacuterica(11)
Como proposta para explicar a resposta agrave tiamina pode-se apresentar o seguinte
argumento aumentando a ingestatildeo de tiamina a concentraccedilatildeo de tiamina pirofosfato
intracelular aumenta e satura os locais de ligaccedilatildeo da componente descarboxilase (E-ia) do
complexo BCKD O complexo eacute submetido a uma alteraccedilatildeo na conformaccedilatildeo ficando mais
resistente agrave degradaccedilatildeo bioloacutegica e aumenta a sua actividade actual prolongando a semi-
vida bioloacutegica Assumindo que os pacientes tecircm um mecanismo normal para absorccedilatildeo de
tiamina e conversatildeo em tiamina pirofosfato as diferenccedilas na resposta cliacutenica reflecte a
capacidade da tiamina pirofosfato se ligar e estabilizar o complexo(2940)
Segundo Fernhoff et ai apoacutes a diagnose de Leucinose todas as crianccedilas devem
iniciar a tiamina (10-20mgKgdia) aliada a uma dieta restrita em AACR A resposta
bioquiacutemica ocorre agraves 3-4 semanas apoacutes o inicio da terapecircutica40
Leucinose
31
[INSULINA]
A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a
insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas
Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea
pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi
posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh
associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com
insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste
tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)
[ALANINA]
A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo
dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)
Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas
Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades
energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)
URANSPLANTE]
O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa
esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de
alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico
precoceiacute24)
B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO
Leucinose
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56
O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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21
ESTUDOS MOLECULARES
1 Diagnoacutestico de portadores e prenatal
Mediante anaacutelise directa em tecidos ou cultivos celulares de vilosidades corioacutenicas
e estudo molecular para diagnosticar os portadores(132430
A detecccedilatildeo eacute levada a cabo em famiacutelias em que as mutaccedilotildees satildeo conhecidas O
uso de oligonucleotides especiacuteficos permitiu evidenciar e identificas mutaccedilotildees no ADN de
pacientes com Leucinose
Nos estudos de diagnoacutestico satildeo usados os fibroblastos e os linfoblastos em
detrimento dos leucoacutecitos por serem uma populaccedilatildeo celular relativamente mais
homogeacutenea(5)
Os estudos enzimaacuteticos satildeo uacuteteis para confirmar o diagnoacutestico para melhor
delineaccedilatildeo do grupo enzimaacutetico e satildeo combinados com a anaacutelise molecular para
determinar relaccedilotildees fenoacutetipo e genoacutetipo(13)
A ressonacircncia magneacutetica eacute um meacutetodo natildeo invasivo com grande utilidade no
seguimento cliacutenico para avaliar a efectividade terapecircutica(5)
O diagnoacutestico definitivo requer a demonstraccedilatildeo de deficiecircncia enzimaacutetica para
permitir uma futura diagnose prenatal813) A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica especialmente
em comunidades de maior risco pode ajudar na diagnose inicial e nos resultados
obtidos(32)
Contudo a investigaccedilatildeo da oxidaccedilatildeo total de leucina usando isoacutetopos estaacuteveis e o
13C02 no Breath test permite um diagnoacutestico de confianccedila definindo a actividade da
BCKD com a possibilidade de avaliar a resposta agrave tiamina5
Leucinose
22
_ _ _ _ _ TRATAMENTO
A heterogeneidade cliacutenica e bioquiacutemica desta patologia determinam estrateacutegias e
meacutetodos de tratamento muito diferenciados4 Contudo existem dois aspectos
importantes a considerar no tratamento(5)
- terapia nas crises agudas
- manuseamento a longo prazo
O tratamento da Leucinose tanto na fase aguda como a longo prazo tem como
objectivos14
A LIMITACcedilAtildeO OU SUSPENSAtildeO DO APORTE EXOacuteGENO DE PROTEIacuteNAS PROVENIENTES DOS
ALIMENTOS
A interrupccedilatildeo da ingestatildeo proteica eacute o primeiro passo no sentido de remoccedilatildeo dos
metabolitos toacutexicos3 O aporte proteico depende da velocidade de crescimento da crianccedila
(ou seja siacutentese proteica) e natildeo o inverso(14)
A DIMINUICcedilAtildeO DO CATABOLISMO PROTEICO
A experiecircncia sugere que a diminuiccedilatildeo do catabolismo e a promoccedilatildeo do
anabolismo satildeo dois importantes factores na gestatildeo do tratamento
A glicose eacute a principal fonte de energia mas durante o jejum as reservas de
glicogeacutenio para a produccedilatildeo de glicose estatildeo limitadas sendo necessaacuterio mobilizar fontes
alternativas (aacutecidos gordos livres cetonas e precursores gluconeogeacutenicos) Dando um
fornecimento adequado de glicose a mobilizaccedilatildeo de fontes alternativas estaacute tambeacutem
reduzido
Um aporte contiacutenuo de hidratos de carbono superior agrave produccedilatildeo hepaacutetica de
glicose normal para a idade deve permitir a diminuiccedilatildeo do catabolismo proteico33
Leucinose
23
A ESTIMULACcedilAtildeO DA SIacuteNTESE PROTEICA
A suplementaccedilatildeo em aa essenciais natildeo precursores serve natildeo apenas para
evitar carecircncias especiacuteficas mas tambeacutem para aumentar a siacutentese proteica promovendo
o anabolismo Deste modo os aa acumulados satildeo usados na siacutentese proteica reduzindo
os niacuteveis dos fluiacutedos extracelulares(34)
A) FASE AGUDA
Havendo suspeita de Leucinose e enquanto se espera a confirmaccedilatildeo atraveacutes do
aminograma (sangue e urina) eacute necessaacuterio iniciar rapidamente uma alimentaccedilatildeo
hipercaloacuterica e isenta de AACR(24)
Existem dois aspectos na gestatildeo da crise metaboacutelica aguda
- remover rapidamente os metabolites toacutexicos
- minimizar o estado cataboacutelico eou promover o anabolismo
Uma marcada acumulaccedilatildeo de AACR e seus cetoaacutecidos leva a uma deterioraccedilatildeo
grave das funccedilotildees cerebrais A recuperaccedilatildeo cliacutenica natildeo eacute possiacutevel ateacute que se reverta o
catabolismo(5) Raramente uma crianccedila sobrevive senatildeo for tratada de forma eficaz na
fase inicial da doenccedila11 Cria-se uma situaccedilatildeo ameaccediladora de vida sendo imperativo um
tratamento agressivo(5)
Para evitar o catabolismo eacute necessaacuterio reintroduzir logo que possiacutevel um aporte
caloacuterico e proteico suficiente e prevenir a carecircncia de Val e lle(14) Quando o aporte caloacuterico
eacute insuficiente desencadeia-se catabolismo endoacutegeno que faz com que se produzam mais
metabolites toacutexicos Eacute indispensaacutevel travar este processo administrando precocemente
calorias necessaacuterias para facilitar o anabolismo que favoreceraacute a depuraccedilatildeo endoacutegena5
Eacute habitual que na forma claacutessica com a supressatildeo dos trecircs AACR da dieta se consiga
baixar os niacuteveis de Ile e Vai para valores normais A Leu por sua vez tambeacutem diminui
Leucinose
24
mas para valores acima dos considerados normais e mais tardiamente125 O controlo
intensivo dos valores dos AACR no iniacutecio desta doenccedila eacute fundamental sendo que a Leu
He e Vai devem manter-se dentro de paracircmetros que evitem catabolismo proteico
endoacutegeno uma vez que se um deles diminui para valores inferiores ao limite miacutenimo o
catabolismo protaacuteco leva ao aumento dos outros dois(11
Estes doentes tecircm anorexia e dificuldades alimentares muito frequentes
necessitando em certos casos de alimentaccedilatildeo enteacuterica contiacutenua ou mesmo
gastrostomia(4)
O anabolismo tem um papel importante na desintoxicaccedilatildeo dos pacientes e pode
ser estimulado com administraccedilatildeo enteacuterica contiacutenua de suplementos energeacuteticos uma
formula isenta de AACR e re-introduccedilatildeo atempada de Val e lle(35) Vaacuterios autores referem
a incapacidade de algumas crianccedilas se alimentarem por via oral ou sonda nasogaacutestrica
Nestes casos o uso de nutriccedilatildeo parenteacuterica parece ser um meio efectivo para atenuar o
desequiliacutebrio metaboacutelico e prevenir o uso de procedimentos de remoccedilatildeo extra-renaisiacute36)
Isto pode ser conseguido pelo fornecimento intravenoso de misturas de aminoaacutecidos
isentas de AACR combinadas com glicose liacutepidos electroacutelitos e vitaminas proporcionando
uma nutriccedilatildeo equilibrada5
No entanto nos casos de descompensaccedilatildeo severa ou agravamento dos estados
cliacutenico e metaboacutelico a combinaccedilatildeo da nutriccedilatildeo parenteacuterica total com as teacutecnicas de
remoccedilatildeo de toacutexicos poderaacute tornar o tratamento mais eficaz(5)
A1 ) TRATAMENTO DIETEacuteTICO
Se existem muitas patologias em que o suporte nutricional eacute importante esta eacute
sem duacutevida uma delas5132033 Os pacientes com Leucinose tecircm uma dieta especial
apropriada agrave sua patologia que lhes vai providenciar nutrientes e energia suficientes
Leucinose
25
evitando a acumulaccedilatildeo de produtos toacutexicos e permitindo um crescimento e
desenvolvimento normais
O tratamento da Leucinose consiste basicamente em realizar uma dieta pobre em
AACR Exclui-se da dieta todos os alimentos ricos em proteiacutenas (como carnes de
qualquer espeacutecie leite e derivados ovos leguminosas determinados cereais) e alimentos
industrializados de composiccedilatildeo desconhecida ou com ingredientes natildeo permitidos
A terapia dieteacutetica foi usada pela primeira vez na Inglaterra A gelatina foi escolhida
como fonte de AACRs devido ao seu conteuacutedo relativamente baixo (Leu36 lie 16
Val28) e foi dada com um suplemento de caseiacutena hidrolizada da qual a maioria dos
AACRs haviam sido removidos(5)
Nos Estados Unidos Snydemnan e os seus colaboradores desenvolveram uma
foacutermula sinteacutetica na qual a necessidade em proteiacutena foi fornecida na forma de uma mistura
de aa individuais baseada na composiccedilatildeo em aa do leite materno isenta de AACRs
Para providenciar os restantes nutrientes foram usados hidratos de carbono gordura e
uma mistura de minerais e vitaminas Esta dieta possibilitou ajustar a ingestatildeo de cada
AACR segundo os niacuteveis plasmaacuteticos de cada indiviacuteduo Desde entatildeo e com o
desenvolvimento tecnoloacutegico tecircm sido desenvolvidas foacutermulas comerciais para a
Leucinose baseadas na foacutermula de Snydemnan (5) O uso destas foacutermulas de aa isentas
de AACR eacute ideal e reveste-se de maacutexima importacircncia para o controlo metaboacutelico da
doenccedila34
Necessidades proteicas e energeacuteticas
Segundo um estudo realizado por Snyderman et ai com crianccedilas normais
verificou-se que o aminograma plasmaacutetico respondia a alteraccedilotildees na ingestatildeo proteica
Comparando o aminograma plasmaacutetico da ingestatildeo de 3-35gKgdia com o aminograma
da baixa ingestatildeo proteica (11-15gkgdia) observou-se uma diminuiccedilatildeo dos niacuteveis
Leucinose
26
plasmaacuteticos em vaacuterios aa entre eles os AACR pelo contraacuterio grandes ingestotildees proteicas
(9gKgdia) resultavam num aumento da maioria dos aa especialmente dos AACR(37)
O aporte proteico da dieta provem de foacutermulas de aa isentas de AACR e numa
fase posterior de alimentos pobres em proteiacutenas13
Os requisitos energeacuteticos variam amplamente e podem ser superiores ao normal
para assegurar que os aa essenciais natildeo sejam degradados para providenciar energia
ou azoto para a biossiacutentese de metabolites azotados Ainda que controverso o objectivo eacute
fornecer algum azoto adicional e outros aa essenciais e natildeo-essenciais para promover
um efeito anaboacutelico de forma a poupar a proteiacutena13
A reduccedilatildeo da ingestatildeo energeacutetica abaixo das necessidades individuais resulta na
diminuiccedilatildeo da velocidade de crescimento e desequiliacutebrios metaboacutelicos
As necessidades energeacuteticas satildeo obtidas atraveacutes de alimentos foacutermulas especiais
de aa suplementadas de gordura e hidratos de carbono
Os alimentos satildeo introduzidos de acordo com as recomendaccedilotildees normais da
alimentaccedilatildeo respeitando-se a quantidade diaacuteria de AACR determinada A necessidade de
Leu eacute bem menor do que para indiviacuteduos sem a doenccedila e eacute determinada de acordo com o
peso idade e sensibilidade da crianccedila a este aminoaacutecido
Prescriccedilatildeo de micronutrientes
Se a dieta instituiacuteda for deficiente em micronutrientes deve ser suplementada com
preparaccedilotildees comerciais apropriadas
Prescriccedilatildeo de aacutegua
A concentraccedilatildeo apropriada das misturas eacute aproximadamente 07-09Kcalml e a
osmolaridade medida ou calculada deve ser inferior a 450mosmolKg para prevenir a
desidrataccedilatildeo dos doentes que poderatildeo ter uma capacidade renal de concentraccedilatildeo baixa
e natildeo tolerar formulas hiperosmolares(13)
Leucinose
27
A2) OUTROS TRATAMENTOS
Existem para aleacutem do tratamento dieteacutetico outros procedimentos para o
tratamento do estado cataboacutelico na Leucinose e promoccedilatildeo do anabolismo(5) Uma vez
que a depuraccedilatildeo renal eacute pobre e a hidrataccedilatildeo por si soacute natildeo eacute suficiente eacute necessaacuterio
recorrer agraves teacutecnicas extracorporais831)
URATAMENTO DEPURADOR EXOacuteGENO]
A fase aguda destas doenccedilas eacute uma autecircntica urgecircncia vital em que os resultados
finais dependem da eliminaccedilatildeo imediata de neurotoacutexicos acumulados438 39) O uso isolado
do tratamento nutricional proporciona normalmente uma remoccedilatildeo endoacutegena lenta da Leu
e outros AACR e respectivos CACR levando a um aumento do risco de dano
cerebral(3538) A associaccedilatildeo de outras teacutecnicas como a diaacutelise permite a remoccedilatildeo mais
raacutepida dos metabolitos toacutexicos Desta forma o recurso a teacutecnicas extracorporais eacute
praticamente constante uma vez que estes procedimentos diminuem rapidamente os
metabolitos toacutexicos(38) especialmente quando o diagnoacutestico natildeo eacute feito precocemente e a
situaccedilatildeo clinica do paciente eacute critica24 No caso de descompensaccedilatildeo severa estas
teacutecnicas tornam-se indispensaacuteveis para proteger a crianccedila de danos neuroloacutegicos
cerebrais permanentes39
1 - Diaacutelise peritoneal
Para a remoccedilatildeo de metabolitos a diaacutelise peritoneal foi usada pela primeira vez em
1969 com uma significativa progressatildeo do estado neuroloacutegico A vantagem da diaacutelise
peritoneal eacute a de ser relativamente simples de implementar(38)
As soluccedilotildees de diaacutelise recomendadas por Ogier de Baunly et ai satildeo compostas por
soro glicosado isotoacutenico (15) e bicarbonato (40meqL) 40-50mlKgh Haacute que vigiar o
Leucinose
28
aparecimento de desequiliacutebrios hidroelectroliacuteticos ou hiperglicemia Se se produz uma
hiperhidrataccedilatildeo teraacute que se adicionar mais glicose ao liquido de diaacutelise
(3g100mL=100mOsmL) A absorccedilatildeo de glicose do liacutequido de diaacutelise estima-se em 200-
400mgKgh pelo que se provoca uma hiperglicemia teraacute que se administrar insulina5
2 - Exsanguinotransfusatildeo
Natildeo elimina por completo os toacutexicos do organismo sobretudo se a duraccedilatildeo eacute curta
e o volume eacute pequeno Tem efeito transitoacuterio Por tudo isto deve associar-se a outras
medidas de promoccedilatildeo de anabolismo eou a tratamentos de depuraccedilatildeo5
3-Hemodiaacutelise
Eacute sem duacutevida a mais eficiente Sendo raacutepida e efectiva permite a introduccedilatildeo da
alimentaccedilatildeo enteacuterica precocemente No entanto precisa de equipamento especializado e
material adaptado ao receacutem-nascido Esta teacutecnica pode ser reservada para pacientes com
edema cerebral anomalias cardiovasculares ou desequiliacutebrios renais que podem afectar a
sobrevivecircncia34
4 - Hemofiltraccedilatildeo hemodiafiltraccedilatildeo
Satildeo efectivos em receacutem-nascidos com instabilidade hemodinacircmica falecircncia
multiorgacircnica e hipercatabolismo Natildeo haacute risco de hiperhidrataccedilatildeo Necessita de uma
equipa especializada(5)
A diaacutelise eacute um processo tecnicamente mais faacutecil mas menos efectivo que a
hemodiaacutelise e hemofiltraccedilatildeo36 Tecircm sido sugeridas algumas complicaccedilotildees com o uso da
diaacutelise peritoneal nos pacientes com Leucinose que incluem desidrataccedilatildeo e perda de
proteiacutenas para o dialisado
Foram comparadas as transfusotildees singulares com transfusotildees muacuteltiplas
Aparentemente as transfusotildees muacuteltiplas satildeo mais bem sucedidas visto que as singulares
Leucinose
29
registaram efeitos terapecircuticos transitoacuterios Nalguns casos a Leu aumentou rapidamente e
os pacientes morreram36
Estes procedimentos invasivos satildeo bastante efectivos na reduccedilatildeo de AACR e seus
cetoaacutecidos de niacuteveis bastante elevados (3 - 5mM) para 1mM aproximadamente Contudo
satildeo pouco efectivos a baixar para valores inferiores a 1mM(38)
Paralelamente a estes processos satildeo necessaacuterios alguns cuidados tais como(4)
- hidrataccedilatildeo conveniente (soros intravenosos)
- restabelecimento do equiliacutebrb bioloacutegico
- utilizaccedilatildeo de cofactores apropriados
- prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo
Uma nutriccedilatildeo adequada eacute indispensaacutevel para o ecircxito das medidas de depuraccedilatildeo
exoacutegena(38) A maioria dos artigos publicados sugere o uso das teacutecnicas extracorporais
combinadas com ingestatildeo caloacuterica adequada(35)
Apesar de nalguns casos ser sugerido que apenas com tratamento nutricional
tenham obtido bons resultados173438 alguns autores satildeo da opiniatildeo que as teacutecnicas
extracorporais deveriam ser usadas apenas em casos seleccionados ou seja quando o
diagnoacutestico tivesse sido feito apoacutes 8-10 dias de vida e houvesse perigo de vida(17) Isto
porque estas teacutecnicas contecircm riscos - infecccedilatildeo aumento de catabolismo17 e obstruccedilatildeo
intestinal8 - e tambeacutem porque o seu sucesso depende da experiecircncia de quem as utiliza
Satildeo teacutecnicas que natildeo podem ser usadas durante muito tempo17
Nas crianccedilas em que a diagnose eacute feita nos primeiros 3 dias de vida antes de
desenvolver uma crise metaboacutelica severa a terapia nutricional agressiva pode eliminar a
necessidade de procedimentos invasivos38 Na praacutetica geralmente eacute necessaacuteria a
alimentaccedilatildeo enteral contiacutenua ou a nutriccedilatildeo parenteacuterica seja em monoterapia (nos casos
Leucinose
30
de descompensaccedilatildeo metaboacutelica moderada) seja em simultacircneo com a depuraccedilatildeo extrashy
renal nos casos de descompensaccedilatildeo severa(5)
[TERAPIA COM TIAMINA]
Em estudos realizados com crianccedilas verificou-se uma resposta agrave terapecircutica com
tiamina com reduccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica e urinaacuteria de AACR e CACR
respectivamente11
Doses farmacoloacutegicas de tiamina - 10-1000mgd - em conjunto com a restriccedilatildeo da
ingestatildeo proteica pode ser efectivo na prevenccedilatildeo de episoacutedios de cetoacidose nos
pacientes com Leucinose sensiacutevel agrave tiamina(5) O uso de tiamina num miacutenimo de 3
semanas poderaacute melhorar a toleracircncia nalguns pacientes13 Poreacutem eacute pouco provaacutevel
que grandes doses orais de tiamina sejam absorvidas Para conseguir os efeitos
desejados eacute necessaacuteria uma administraccedilatildeo parenteacuterica(11)
Como proposta para explicar a resposta agrave tiamina pode-se apresentar o seguinte
argumento aumentando a ingestatildeo de tiamina a concentraccedilatildeo de tiamina pirofosfato
intracelular aumenta e satura os locais de ligaccedilatildeo da componente descarboxilase (E-ia) do
complexo BCKD O complexo eacute submetido a uma alteraccedilatildeo na conformaccedilatildeo ficando mais
resistente agrave degradaccedilatildeo bioloacutegica e aumenta a sua actividade actual prolongando a semi-
vida bioloacutegica Assumindo que os pacientes tecircm um mecanismo normal para absorccedilatildeo de
tiamina e conversatildeo em tiamina pirofosfato as diferenccedilas na resposta cliacutenica reflecte a
capacidade da tiamina pirofosfato se ligar e estabilizar o complexo(2940)
Segundo Fernhoff et ai apoacutes a diagnose de Leucinose todas as crianccedilas devem
iniciar a tiamina (10-20mgKgdia) aliada a uma dieta restrita em AACR A resposta
bioquiacutemica ocorre agraves 3-4 semanas apoacutes o inicio da terapecircutica40
Leucinose
31
[INSULINA]
A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a
insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas
Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea
pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi
posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh
associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com
insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste
tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)
[ALANINA]
A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo
dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)
Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas
Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades
energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)
URANSPLANTE]
O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa
esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de
alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico
precoceiacute24)
B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO
Leucinose
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56
O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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22
_ _ _ _ _ TRATAMENTO
A heterogeneidade cliacutenica e bioquiacutemica desta patologia determinam estrateacutegias e
meacutetodos de tratamento muito diferenciados4 Contudo existem dois aspectos
importantes a considerar no tratamento(5)
- terapia nas crises agudas
- manuseamento a longo prazo
O tratamento da Leucinose tanto na fase aguda como a longo prazo tem como
objectivos14
A LIMITACcedilAtildeO OU SUSPENSAtildeO DO APORTE EXOacuteGENO DE PROTEIacuteNAS PROVENIENTES DOS
ALIMENTOS
A interrupccedilatildeo da ingestatildeo proteica eacute o primeiro passo no sentido de remoccedilatildeo dos
metabolitos toacutexicos3 O aporte proteico depende da velocidade de crescimento da crianccedila
(ou seja siacutentese proteica) e natildeo o inverso(14)
A DIMINUICcedilAtildeO DO CATABOLISMO PROTEICO
A experiecircncia sugere que a diminuiccedilatildeo do catabolismo e a promoccedilatildeo do
anabolismo satildeo dois importantes factores na gestatildeo do tratamento
A glicose eacute a principal fonte de energia mas durante o jejum as reservas de
glicogeacutenio para a produccedilatildeo de glicose estatildeo limitadas sendo necessaacuterio mobilizar fontes
alternativas (aacutecidos gordos livres cetonas e precursores gluconeogeacutenicos) Dando um
fornecimento adequado de glicose a mobilizaccedilatildeo de fontes alternativas estaacute tambeacutem
reduzido
Um aporte contiacutenuo de hidratos de carbono superior agrave produccedilatildeo hepaacutetica de
glicose normal para a idade deve permitir a diminuiccedilatildeo do catabolismo proteico33
Leucinose
23
A ESTIMULACcedilAtildeO DA SIacuteNTESE PROTEICA
A suplementaccedilatildeo em aa essenciais natildeo precursores serve natildeo apenas para
evitar carecircncias especiacuteficas mas tambeacutem para aumentar a siacutentese proteica promovendo
o anabolismo Deste modo os aa acumulados satildeo usados na siacutentese proteica reduzindo
os niacuteveis dos fluiacutedos extracelulares(34)
A) FASE AGUDA
Havendo suspeita de Leucinose e enquanto se espera a confirmaccedilatildeo atraveacutes do
aminograma (sangue e urina) eacute necessaacuterio iniciar rapidamente uma alimentaccedilatildeo
hipercaloacuterica e isenta de AACR(24)
Existem dois aspectos na gestatildeo da crise metaboacutelica aguda
- remover rapidamente os metabolites toacutexicos
- minimizar o estado cataboacutelico eou promover o anabolismo
Uma marcada acumulaccedilatildeo de AACR e seus cetoaacutecidos leva a uma deterioraccedilatildeo
grave das funccedilotildees cerebrais A recuperaccedilatildeo cliacutenica natildeo eacute possiacutevel ateacute que se reverta o
catabolismo(5) Raramente uma crianccedila sobrevive senatildeo for tratada de forma eficaz na
fase inicial da doenccedila11 Cria-se uma situaccedilatildeo ameaccediladora de vida sendo imperativo um
tratamento agressivo(5)
Para evitar o catabolismo eacute necessaacuterio reintroduzir logo que possiacutevel um aporte
caloacuterico e proteico suficiente e prevenir a carecircncia de Val e lle(14) Quando o aporte caloacuterico
eacute insuficiente desencadeia-se catabolismo endoacutegeno que faz com que se produzam mais
metabolites toacutexicos Eacute indispensaacutevel travar este processo administrando precocemente
calorias necessaacuterias para facilitar o anabolismo que favoreceraacute a depuraccedilatildeo endoacutegena5
Eacute habitual que na forma claacutessica com a supressatildeo dos trecircs AACR da dieta se consiga
baixar os niacuteveis de Ile e Vai para valores normais A Leu por sua vez tambeacutem diminui
Leucinose
24
mas para valores acima dos considerados normais e mais tardiamente125 O controlo
intensivo dos valores dos AACR no iniacutecio desta doenccedila eacute fundamental sendo que a Leu
He e Vai devem manter-se dentro de paracircmetros que evitem catabolismo proteico
endoacutegeno uma vez que se um deles diminui para valores inferiores ao limite miacutenimo o
catabolismo protaacuteco leva ao aumento dos outros dois(11
Estes doentes tecircm anorexia e dificuldades alimentares muito frequentes
necessitando em certos casos de alimentaccedilatildeo enteacuterica contiacutenua ou mesmo
gastrostomia(4)
O anabolismo tem um papel importante na desintoxicaccedilatildeo dos pacientes e pode
ser estimulado com administraccedilatildeo enteacuterica contiacutenua de suplementos energeacuteticos uma
formula isenta de AACR e re-introduccedilatildeo atempada de Val e lle(35) Vaacuterios autores referem
a incapacidade de algumas crianccedilas se alimentarem por via oral ou sonda nasogaacutestrica
Nestes casos o uso de nutriccedilatildeo parenteacuterica parece ser um meio efectivo para atenuar o
desequiliacutebrio metaboacutelico e prevenir o uso de procedimentos de remoccedilatildeo extra-renaisiacute36)
Isto pode ser conseguido pelo fornecimento intravenoso de misturas de aminoaacutecidos
isentas de AACR combinadas com glicose liacutepidos electroacutelitos e vitaminas proporcionando
uma nutriccedilatildeo equilibrada5
No entanto nos casos de descompensaccedilatildeo severa ou agravamento dos estados
cliacutenico e metaboacutelico a combinaccedilatildeo da nutriccedilatildeo parenteacuterica total com as teacutecnicas de
remoccedilatildeo de toacutexicos poderaacute tornar o tratamento mais eficaz(5)
A1 ) TRATAMENTO DIETEacuteTICO
Se existem muitas patologias em que o suporte nutricional eacute importante esta eacute
sem duacutevida uma delas5132033 Os pacientes com Leucinose tecircm uma dieta especial
apropriada agrave sua patologia que lhes vai providenciar nutrientes e energia suficientes
Leucinose
25
evitando a acumulaccedilatildeo de produtos toacutexicos e permitindo um crescimento e
desenvolvimento normais
O tratamento da Leucinose consiste basicamente em realizar uma dieta pobre em
AACR Exclui-se da dieta todos os alimentos ricos em proteiacutenas (como carnes de
qualquer espeacutecie leite e derivados ovos leguminosas determinados cereais) e alimentos
industrializados de composiccedilatildeo desconhecida ou com ingredientes natildeo permitidos
A terapia dieteacutetica foi usada pela primeira vez na Inglaterra A gelatina foi escolhida
como fonte de AACRs devido ao seu conteuacutedo relativamente baixo (Leu36 lie 16
Val28) e foi dada com um suplemento de caseiacutena hidrolizada da qual a maioria dos
AACRs haviam sido removidos(5)
Nos Estados Unidos Snydemnan e os seus colaboradores desenvolveram uma
foacutermula sinteacutetica na qual a necessidade em proteiacutena foi fornecida na forma de uma mistura
de aa individuais baseada na composiccedilatildeo em aa do leite materno isenta de AACRs
Para providenciar os restantes nutrientes foram usados hidratos de carbono gordura e
uma mistura de minerais e vitaminas Esta dieta possibilitou ajustar a ingestatildeo de cada
AACR segundo os niacuteveis plasmaacuteticos de cada indiviacuteduo Desde entatildeo e com o
desenvolvimento tecnoloacutegico tecircm sido desenvolvidas foacutermulas comerciais para a
Leucinose baseadas na foacutermula de Snydemnan (5) O uso destas foacutermulas de aa isentas
de AACR eacute ideal e reveste-se de maacutexima importacircncia para o controlo metaboacutelico da
doenccedila34
Necessidades proteicas e energeacuteticas
Segundo um estudo realizado por Snyderman et ai com crianccedilas normais
verificou-se que o aminograma plasmaacutetico respondia a alteraccedilotildees na ingestatildeo proteica
Comparando o aminograma plasmaacutetico da ingestatildeo de 3-35gKgdia com o aminograma
da baixa ingestatildeo proteica (11-15gkgdia) observou-se uma diminuiccedilatildeo dos niacuteveis
Leucinose
26
plasmaacuteticos em vaacuterios aa entre eles os AACR pelo contraacuterio grandes ingestotildees proteicas
(9gKgdia) resultavam num aumento da maioria dos aa especialmente dos AACR(37)
O aporte proteico da dieta provem de foacutermulas de aa isentas de AACR e numa
fase posterior de alimentos pobres em proteiacutenas13
Os requisitos energeacuteticos variam amplamente e podem ser superiores ao normal
para assegurar que os aa essenciais natildeo sejam degradados para providenciar energia
ou azoto para a biossiacutentese de metabolites azotados Ainda que controverso o objectivo eacute
fornecer algum azoto adicional e outros aa essenciais e natildeo-essenciais para promover
um efeito anaboacutelico de forma a poupar a proteiacutena13
A reduccedilatildeo da ingestatildeo energeacutetica abaixo das necessidades individuais resulta na
diminuiccedilatildeo da velocidade de crescimento e desequiliacutebrios metaboacutelicos
As necessidades energeacuteticas satildeo obtidas atraveacutes de alimentos foacutermulas especiais
de aa suplementadas de gordura e hidratos de carbono
Os alimentos satildeo introduzidos de acordo com as recomendaccedilotildees normais da
alimentaccedilatildeo respeitando-se a quantidade diaacuteria de AACR determinada A necessidade de
Leu eacute bem menor do que para indiviacuteduos sem a doenccedila e eacute determinada de acordo com o
peso idade e sensibilidade da crianccedila a este aminoaacutecido
Prescriccedilatildeo de micronutrientes
Se a dieta instituiacuteda for deficiente em micronutrientes deve ser suplementada com
preparaccedilotildees comerciais apropriadas
Prescriccedilatildeo de aacutegua
A concentraccedilatildeo apropriada das misturas eacute aproximadamente 07-09Kcalml e a
osmolaridade medida ou calculada deve ser inferior a 450mosmolKg para prevenir a
desidrataccedilatildeo dos doentes que poderatildeo ter uma capacidade renal de concentraccedilatildeo baixa
e natildeo tolerar formulas hiperosmolares(13)
Leucinose
27
A2) OUTROS TRATAMENTOS
Existem para aleacutem do tratamento dieteacutetico outros procedimentos para o
tratamento do estado cataboacutelico na Leucinose e promoccedilatildeo do anabolismo(5) Uma vez
que a depuraccedilatildeo renal eacute pobre e a hidrataccedilatildeo por si soacute natildeo eacute suficiente eacute necessaacuterio
recorrer agraves teacutecnicas extracorporais831)
URATAMENTO DEPURADOR EXOacuteGENO]
A fase aguda destas doenccedilas eacute uma autecircntica urgecircncia vital em que os resultados
finais dependem da eliminaccedilatildeo imediata de neurotoacutexicos acumulados438 39) O uso isolado
do tratamento nutricional proporciona normalmente uma remoccedilatildeo endoacutegena lenta da Leu
e outros AACR e respectivos CACR levando a um aumento do risco de dano
cerebral(3538) A associaccedilatildeo de outras teacutecnicas como a diaacutelise permite a remoccedilatildeo mais
raacutepida dos metabolitos toacutexicos Desta forma o recurso a teacutecnicas extracorporais eacute
praticamente constante uma vez que estes procedimentos diminuem rapidamente os
metabolitos toacutexicos(38) especialmente quando o diagnoacutestico natildeo eacute feito precocemente e a
situaccedilatildeo clinica do paciente eacute critica24 No caso de descompensaccedilatildeo severa estas
teacutecnicas tornam-se indispensaacuteveis para proteger a crianccedila de danos neuroloacutegicos
cerebrais permanentes39
1 - Diaacutelise peritoneal
Para a remoccedilatildeo de metabolitos a diaacutelise peritoneal foi usada pela primeira vez em
1969 com uma significativa progressatildeo do estado neuroloacutegico A vantagem da diaacutelise
peritoneal eacute a de ser relativamente simples de implementar(38)
As soluccedilotildees de diaacutelise recomendadas por Ogier de Baunly et ai satildeo compostas por
soro glicosado isotoacutenico (15) e bicarbonato (40meqL) 40-50mlKgh Haacute que vigiar o
Leucinose
28
aparecimento de desequiliacutebrios hidroelectroliacuteticos ou hiperglicemia Se se produz uma
hiperhidrataccedilatildeo teraacute que se adicionar mais glicose ao liquido de diaacutelise
(3g100mL=100mOsmL) A absorccedilatildeo de glicose do liacutequido de diaacutelise estima-se em 200-
400mgKgh pelo que se provoca uma hiperglicemia teraacute que se administrar insulina5
2 - Exsanguinotransfusatildeo
Natildeo elimina por completo os toacutexicos do organismo sobretudo se a duraccedilatildeo eacute curta
e o volume eacute pequeno Tem efeito transitoacuterio Por tudo isto deve associar-se a outras
medidas de promoccedilatildeo de anabolismo eou a tratamentos de depuraccedilatildeo5
3-Hemodiaacutelise
Eacute sem duacutevida a mais eficiente Sendo raacutepida e efectiva permite a introduccedilatildeo da
alimentaccedilatildeo enteacuterica precocemente No entanto precisa de equipamento especializado e
material adaptado ao receacutem-nascido Esta teacutecnica pode ser reservada para pacientes com
edema cerebral anomalias cardiovasculares ou desequiliacutebrios renais que podem afectar a
sobrevivecircncia34
4 - Hemofiltraccedilatildeo hemodiafiltraccedilatildeo
Satildeo efectivos em receacutem-nascidos com instabilidade hemodinacircmica falecircncia
multiorgacircnica e hipercatabolismo Natildeo haacute risco de hiperhidrataccedilatildeo Necessita de uma
equipa especializada(5)
A diaacutelise eacute um processo tecnicamente mais faacutecil mas menos efectivo que a
hemodiaacutelise e hemofiltraccedilatildeo36 Tecircm sido sugeridas algumas complicaccedilotildees com o uso da
diaacutelise peritoneal nos pacientes com Leucinose que incluem desidrataccedilatildeo e perda de
proteiacutenas para o dialisado
Foram comparadas as transfusotildees singulares com transfusotildees muacuteltiplas
Aparentemente as transfusotildees muacuteltiplas satildeo mais bem sucedidas visto que as singulares
Leucinose
29
registaram efeitos terapecircuticos transitoacuterios Nalguns casos a Leu aumentou rapidamente e
os pacientes morreram36
Estes procedimentos invasivos satildeo bastante efectivos na reduccedilatildeo de AACR e seus
cetoaacutecidos de niacuteveis bastante elevados (3 - 5mM) para 1mM aproximadamente Contudo
satildeo pouco efectivos a baixar para valores inferiores a 1mM(38)
Paralelamente a estes processos satildeo necessaacuterios alguns cuidados tais como(4)
- hidrataccedilatildeo conveniente (soros intravenosos)
- restabelecimento do equiliacutebrb bioloacutegico
- utilizaccedilatildeo de cofactores apropriados
- prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo
Uma nutriccedilatildeo adequada eacute indispensaacutevel para o ecircxito das medidas de depuraccedilatildeo
exoacutegena(38) A maioria dos artigos publicados sugere o uso das teacutecnicas extracorporais
combinadas com ingestatildeo caloacuterica adequada(35)
Apesar de nalguns casos ser sugerido que apenas com tratamento nutricional
tenham obtido bons resultados173438 alguns autores satildeo da opiniatildeo que as teacutecnicas
extracorporais deveriam ser usadas apenas em casos seleccionados ou seja quando o
diagnoacutestico tivesse sido feito apoacutes 8-10 dias de vida e houvesse perigo de vida(17) Isto
porque estas teacutecnicas contecircm riscos - infecccedilatildeo aumento de catabolismo17 e obstruccedilatildeo
intestinal8 - e tambeacutem porque o seu sucesso depende da experiecircncia de quem as utiliza
Satildeo teacutecnicas que natildeo podem ser usadas durante muito tempo17
Nas crianccedilas em que a diagnose eacute feita nos primeiros 3 dias de vida antes de
desenvolver uma crise metaboacutelica severa a terapia nutricional agressiva pode eliminar a
necessidade de procedimentos invasivos38 Na praacutetica geralmente eacute necessaacuteria a
alimentaccedilatildeo enteral contiacutenua ou a nutriccedilatildeo parenteacuterica seja em monoterapia (nos casos
Leucinose
30
de descompensaccedilatildeo metaboacutelica moderada) seja em simultacircneo com a depuraccedilatildeo extrashy
renal nos casos de descompensaccedilatildeo severa(5)
[TERAPIA COM TIAMINA]
Em estudos realizados com crianccedilas verificou-se uma resposta agrave terapecircutica com
tiamina com reduccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica e urinaacuteria de AACR e CACR
respectivamente11
Doses farmacoloacutegicas de tiamina - 10-1000mgd - em conjunto com a restriccedilatildeo da
ingestatildeo proteica pode ser efectivo na prevenccedilatildeo de episoacutedios de cetoacidose nos
pacientes com Leucinose sensiacutevel agrave tiamina(5) O uso de tiamina num miacutenimo de 3
semanas poderaacute melhorar a toleracircncia nalguns pacientes13 Poreacutem eacute pouco provaacutevel
que grandes doses orais de tiamina sejam absorvidas Para conseguir os efeitos
desejados eacute necessaacuteria uma administraccedilatildeo parenteacuterica(11)
Como proposta para explicar a resposta agrave tiamina pode-se apresentar o seguinte
argumento aumentando a ingestatildeo de tiamina a concentraccedilatildeo de tiamina pirofosfato
intracelular aumenta e satura os locais de ligaccedilatildeo da componente descarboxilase (E-ia) do
complexo BCKD O complexo eacute submetido a uma alteraccedilatildeo na conformaccedilatildeo ficando mais
resistente agrave degradaccedilatildeo bioloacutegica e aumenta a sua actividade actual prolongando a semi-
vida bioloacutegica Assumindo que os pacientes tecircm um mecanismo normal para absorccedilatildeo de
tiamina e conversatildeo em tiamina pirofosfato as diferenccedilas na resposta cliacutenica reflecte a
capacidade da tiamina pirofosfato se ligar e estabilizar o complexo(2940)
Segundo Fernhoff et ai apoacutes a diagnose de Leucinose todas as crianccedilas devem
iniciar a tiamina (10-20mgKgdia) aliada a uma dieta restrita em AACR A resposta
bioquiacutemica ocorre agraves 3-4 semanas apoacutes o inicio da terapecircutica40
Leucinose
31
[INSULINA]
A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a
insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas
Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea
pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi
posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh
associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com
insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste
tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)
[ALANINA]
A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo
dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)
Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas
Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades
energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)
URANSPLANTE]
O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa
esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de
alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico
precoceiacute24)
B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO
Leucinose
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56
O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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23
A ESTIMULACcedilAtildeO DA SIacuteNTESE PROTEICA
A suplementaccedilatildeo em aa essenciais natildeo precursores serve natildeo apenas para
evitar carecircncias especiacuteficas mas tambeacutem para aumentar a siacutentese proteica promovendo
o anabolismo Deste modo os aa acumulados satildeo usados na siacutentese proteica reduzindo
os niacuteveis dos fluiacutedos extracelulares(34)
A) FASE AGUDA
Havendo suspeita de Leucinose e enquanto se espera a confirmaccedilatildeo atraveacutes do
aminograma (sangue e urina) eacute necessaacuterio iniciar rapidamente uma alimentaccedilatildeo
hipercaloacuterica e isenta de AACR(24)
Existem dois aspectos na gestatildeo da crise metaboacutelica aguda
- remover rapidamente os metabolites toacutexicos
- minimizar o estado cataboacutelico eou promover o anabolismo
Uma marcada acumulaccedilatildeo de AACR e seus cetoaacutecidos leva a uma deterioraccedilatildeo
grave das funccedilotildees cerebrais A recuperaccedilatildeo cliacutenica natildeo eacute possiacutevel ateacute que se reverta o
catabolismo(5) Raramente uma crianccedila sobrevive senatildeo for tratada de forma eficaz na
fase inicial da doenccedila11 Cria-se uma situaccedilatildeo ameaccediladora de vida sendo imperativo um
tratamento agressivo(5)
Para evitar o catabolismo eacute necessaacuterio reintroduzir logo que possiacutevel um aporte
caloacuterico e proteico suficiente e prevenir a carecircncia de Val e lle(14) Quando o aporte caloacuterico
eacute insuficiente desencadeia-se catabolismo endoacutegeno que faz com que se produzam mais
metabolites toacutexicos Eacute indispensaacutevel travar este processo administrando precocemente
calorias necessaacuterias para facilitar o anabolismo que favoreceraacute a depuraccedilatildeo endoacutegena5
Eacute habitual que na forma claacutessica com a supressatildeo dos trecircs AACR da dieta se consiga
baixar os niacuteveis de Ile e Vai para valores normais A Leu por sua vez tambeacutem diminui
Leucinose
24
mas para valores acima dos considerados normais e mais tardiamente125 O controlo
intensivo dos valores dos AACR no iniacutecio desta doenccedila eacute fundamental sendo que a Leu
He e Vai devem manter-se dentro de paracircmetros que evitem catabolismo proteico
endoacutegeno uma vez que se um deles diminui para valores inferiores ao limite miacutenimo o
catabolismo protaacuteco leva ao aumento dos outros dois(11
Estes doentes tecircm anorexia e dificuldades alimentares muito frequentes
necessitando em certos casos de alimentaccedilatildeo enteacuterica contiacutenua ou mesmo
gastrostomia(4)
O anabolismo tem um papel importante na desintoxicaccedilatildeo dos pacientes e pode
ser estimulado com administraccedilatildeo enteacuterica contiacutenua de suplementos energeacuteticos uma
formula isenta de AACR e re-introduccedilatildeo atempada de Val e lle(35) Vaacuterios autores referem
a incapacidade de algumas crianccedilas se alimentarem por via oral ou sonda nasogaacutestrica
Nestes casos o uso de nutriccedilatildeo parenteacuterica parece ser um meio efectivo para atenuar o
desequiliacutebrio metaboacutelico e prevenir o uso de procedimentos de remoccedilatildeo extra-renaisiacute36)
Isto pode ser conseguido pelo fornecimento intravenoso de misturas de aminoaacutecidos
isentas de AACR combinadas com glicose liacutepidos electroacutelitos e vitaminas proporcionando
uma nutriccedilatildeo equilibrada5
No entanto nos casos de descompensaccedilatildeo severa ou agravamento dos estados
cliacutenico e metaboacutelico a combinaccedilatildeo da nutriccedilatildeo parenteacuterica total com as teacutecnicas de
remoccedilatildeo de toacutexicos poderaacute tornar o tratamento mais eficaz(5)
A1 ) TRATAMENTO DIETEacuteTICO
Se existem muitas patologias em que o suporte nutricional eacute importante esta eacute
sem duacutevida uma delas5132033 Os pacientes com Leucinose tecircm uma dieta especial
apropriada agrave sua patologia que lhes vai providenciar nutrientes e energia suficientes
Leucinose
25
evitando a acumulaccedilatildeo de produtos toacutexicos e permitindo um crescimento e
desenvolvimento normais
O tratamento da Leucinose consiste basicamente em realizar uma dieta pobre em
AACR Exclui-se da dieta todos os alimentos ricos em proteiacutenas (como carnes de
qualquer espeacutecie leite e derivados ovos leguminosas determinados cereais) e alimentos
industrializados de composiccedilatildeo desconhecida ou com ingredientes natildeo permitidos
A terapia dieteacutetica foi usada pela primeira vez na Inglaterra A gelatina foi escolhida
como fonte de AACRs devido ao seu conteuacutedo relativamente baixo (Leu36 lie 16
Val28) e foi dada com um suplemento de caseiacutena hidrolizada da qual a maioria dos
AACRs haviam sido removidos(5)
Nos Estados Unidos Snydemnan e os seus colaboradores desenvolveram uma
foacutermula sinteacutetica na qual a necessidade em proteiacutena foi fornecida na forma de uma mistura
de aa individuais baseada na composiccedilatildeo em aa do leite materno isenta de AACRs
Para providenciar os restantes nutrientes foram usados hidratos de carbono gordura e
uma mistura de minerais e vitaminas Esta dieta possibilitou ajustar a ingestatildeo de cada
AACR segundo os niacuteveis plasmaacuteticos de cada indiviacuteduo Desde entatildeo e com o
desenvolvimento tecnoloacutegico tecircm sido desenvolvidas foacutermulas comerciais para a
Leucinose baseadas na foacutermula de Snydemnan (5) O uso destas foacutermulas de aa isentas
de AACR eacute ideal e reveste-se de maacutexima importacircncia para o controlo metaboacutelico da
doenccedila34
Necessidades proteicas e energeacuteticas
Segundo um estudo realizado por Snyderman et ai com crianccedilas normais
verificou-se que o aminograma plasmaacutetico respondia a alteraccedilotildees na ingestatildeo proteica
Comparando o aminograma plasmaacutetico da ingestatildeo de 3-35gKgdia com o aminograma
da baixa ingestatildeo proteica (11-15gkgdia) observou-se uma diminuiccedilatildeo dos niacuteveis
Leucinose
26
plasmaacuteticos em vaacuterios aa entre eles os AACR pelo contraacuterio grandes ingestotildees proteicas
(9gKgdia) resultavam num aumento da maioria dos aa especialmente dos AACR(37)
O aporte proteico da dieta provem de foacutermulas de aa isentas de AACR e numa
fase posterior de alimentos pobres em proteiacutenas13
Os requisitos energeacuteticos variam amplamente e podem ser superiores ao normal
para assegurar que os aa essenciais natildeo sejam degradados para providenciar energia
ou azoto para a biossiacutentese de metabolites azotados Ainda que controverso o objectivo eacute
fornecer algum azoto adicional e outros aa essenciais e natildeo-essenciais para promover
um efeito anaboacutelico de forma a poupar a proteiacutena13
A reduccedilatildeo da ingestatildeo energeacutetica abaixo das necessidades individuais resulta na
diminuiccedilatildeo da velocidade de crescimento e desequiliacutebrios metaboacutelicos
As necessidades energeacuteticas satildeo obtidas atraveacutes de alimentos foacutermulas especiais
de aa suplementadas de gordura e hidratos de carbono
Os alimentos satildeo introduzidos de acordo com as recomendaccedilotildees normais da
alimentaccedilatildeo respeitando-se a quantidade diaacuteria de AACR determinada A necessidade de
Leu eacute bem menor do que para indiviacuteduos sem a doenccedila e eacute determinada de acordo com o
peso idade e sensibilidade da crianccedila a este aminoaacutecido
Prescriccedilatildeo de micronutrientes
Se a dieta instituiacuteda for deficiente em micronutrientes deve ser suplementada com
preparaccedilotildees comerciais apropriadas
Prescriccedilatildeo de aacutegua
A concentraccedilatildeo apropriada das misturas eacute aproximadamente 07-09Kcalml e a
osmolaridade medida ou calculada deve ser inferior a 450mosmolKg para prevenir a
desidrataccedilatildeo dos doentes que poderatildeo ter uma capacidade renal de concentraccedilatildeo baixa
e natildeo tolerar formulas hiperosmolares(13)
Leucinose
27
A2) OUTROS TRATAMENTOS
Existem para aleacutem do tratamento dieteacutetico outros procedimentos para o
tratamento do estado cataboacutelico na Leucinose e promoccedilatildeo do anabolismo(5) Uma vez
que a depuraccedilatildeo renal eacute pobre e a hidrataccedilatildeo por si soacute natildeo eacute suficiente eacute necessaacuterio
recorrer agraves teacutecnicas extracorporais831)
URATAMENTO DEPURADOR EXOacuteGENO]
A fase aguda destas doenccedilas eacute uma autecircntica urgecircncia vital em que os resultados
finais dependem da eliminaccedilatildeo imediata de neurotoacutexicos acumulados438 39) O uso isolado
do tratamento nutricional proporciona normalmente uma remoccedilatildeo endoacutegena lenta da Leu
e outros AACR e respectivos CACR levando a um aumento do risco de dano
cerebral(3538) A associaccedilatildeo de outras teacutecnicas como a diaacutelise permite a remoccedilatildeo mais
raacutepida dos metabolitos toacutexicos Desta forma o recurso a teacutecnicas extracorporais eacute
praticamente constante uma vez que estes procedimentos diminuem rapidamente os
metabolitos toacutexicos(38) especialmente quando o diagnoacutestico natildeo eacute feito precocemente e a
situaccedilatildeo clinica do paciente eacute critica24 No caso de descompensaccedilatildeo severa estas
teacutecnicas tornam-se indispensaacuteveis para proteger a crianccedila de danos neuroloacutegicos
cerebrais permanentes39
1 - Diaacutelise peritoneal
Para a remoccedilatildeo de metabolitos a diaacutelise peritoneal foi usada pela primeira vez em
1969 com uma significativa progressatildeo do estado neuroloacutegico A vantagem da diaacutelise
peritoneal eacute a de ser relativamente simples de implementar(38)
As soluccedilotildees de diaacutelise recomendadas por Ogier de Baunly et ai satildeo compostas por
soro glicosado isotoacutenico (15) e bicarbonato (40meqL) 40-50mlKgh Haacute que vigiar o
Leucinose
28
aparecimento de desequiliacutebrios hidroelectroliacuteticos ou hiperglicemia Se se produz uma
hiperhidrataccedilatildeo teraacute que se adicionar mais glicose ao liquido de diaacutelise
(3g100mL=100mOsmL) A absorccedilatildeo de glicose do liacutequido de diaacutelise estima-se em 200-
400mgKgh pelo que se provoca uma hiperglicemia teraacute que se administrar insulina5
2 - Exsanguinotransfusatildeo
Natildeo elimina por completo os toacutexicos do organismo sobretudo se a duraccedilatildeo eacute curta
e o volume eacute pequeno Tem efeito transitoacuterio Por tudo isto deve associar-se a outras
medidas de promoccedilatildeo de anabolismo eou a tratamentos de depuraccedilatildeo5
3-Hemodiaacutelise
Eacute sem duacutevida a mais eficiente Sendo raacutepida e efectiva permite a introduccedilatildeo da
alimentaccedilatildeo enteacuterica precocemente No entanto precisa de equipamento especializado e
material adaptado ao receacutem-nascido Esta teacutecnica pode ser reservada para pacientes com
edema cerebral anomalias cardiovasculares ou desequiliacutebrios renais que podem afectar a
sobrevivecircncia34
4 - Hemofiltraccedilatildeo hemodiafiltraccedilatildeo
Satildeo efectivos em receacutem-nascidos com instabilidade hemodinacircmica falecircncia
multiorgacircnica e hipercatabolismo Natildeo haacute risco de hiperhidrataccedilatildeo Necessita de uma
equipa especializada(5)
A diaacutelise eacute um processo tecnicamente mais faacutecil mas menos efectivo que a
hemodiaacutelise e hemofiltraccedilatildeo36 Tecircm sido sugeridas algumas complicaccedilotildees com o uso da
diaacutelise peritoneal nos pacientes com Leucinose que incluem desidrataccedilatildeo e perda de
proteiacutenas para o dialisado
Foram comparadas as transfusotildees singulares com transfusotildees muacuteltiplas
Aparentemente as transfusotildees muacuteltiplas satildeo mais bem sucedidas visto que as singulares
Leucinose
29
registaram efeitos terapecircuticos transitoacuterios Nalguns casos a Leu aumentou rapidamente e
os pacientes morreram36
Estes procedimentos invasivos satildeo bastante efectivos na reduccedilatildeo de AACR e seus
cetoaacutecidos de niacuteveis bastante elevados (3 - 5mM) para 1mM aproximadamente Contudo
satildeo pouco efectivos a baixar para valores inferiores a 1mM(38)
Paralelamente a estes processos satildeo necessaacuterios alguns cuidados tais como(4)
- hidrataccedilatildeo conveniente (soros intravenosos)
- restabelecimento do equiliacutebrb bioloacutegico
- utilizaccedilatildeo de cofactores apropriados
- prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo
Uma nutriccedilatildeo adequada eacute indispensaacutevel para o ecircxito das medidas de depuraccedilatildeo
exoacutegena(38) A maioria dos artigos publicados sugere o uso das teacutecnicas extracorporais
combinadas com ingestatildeo caloacuterica adequada(35)
Apesar de nalguns casos ser sugerido que apenas com tratamento nutricional
tenham obtido bons resultados173438 alguns autores satildeo da opiniatildeo que as teacutecnicas
extracorporais deveriam ser usadas apenas em casos seleccionados ou seja quando o
diagnoacutestico tivesse sido feito apoacutes 8-10 dias de vida e houvesse perigo de vida(17) Isto
porque estas teacutecnicas contecircm riscos - infecccedilatildeo aumento de catabolismo17 e obstruccedilatildeo
intestinal8 - e tambeacutem porque o seu sucesso depende da experiecircncia de quem as utiliza
Satildeo teacutecnicas que natildeo podem ser usadas durante muito tempo17
Nas crianccedilas em que a diagnose eacute feita nos primeiros 3 dias de vida antes de
desenvolver uma crise metaboacutelica severa a terapia nutricional agressiva pode eliminar a
necessidade de procedimentos invasivos38 Na praacutetica geralmente eacute necessaacuteria a
alimentaccedilatildeo enteral contiacutenua ou a nutriccedilatildeo parenteacuterica seja em monoterapia (nos casos
Leucinose
30
de descompensaccedilatildeo metaboacutelica moderada) seja em simultacircneo com a depuraccedilatildeo extrashy
renal nos casos de descompensaccedilatildeo severa(5)
[TERAPIA COM TIAMINA]
Em estudos realizados com crianccedilas verificou-se uma resposta agrave terapecircutica com
tiamina com reduccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica e urinaacuteria de AACR e CACR
respectivamente11
Doses farmacoloacutegicas de tiamina - 10-1000mgd - em conjunto com a restriccedilatildeo da
ingestatildeo proteica pode ser efectivo na prevenccedilatildeo de episoacutedios de cetoacidose nos
pacientes com Leucinose sensiacutevel agrave tiamina(5) O uso de tiamina num miacutenimo de 3
semanas poderaacute melhorar a toleracircncia nalguns pacientes13 Poreacutem eacute pouco provaacutevel
que grandes doses orais de tiamina sejam absorvidas Para conseguir os efeitos
desejados eacute necessaacuteria uma administraccedilatildeo parenteacuterica(11)
Como proposta para explicar a resposta agrave tiamina pode-se apresentar o seguinte
argumento aumentando a ingestatildeo de tiamina a concentraccedilatildeo de tiamina pirofosfato
intracelular aumenta e satura os locais de ligaccedilatildeo da componente descarboxilase (E-ia) do
complexo BCKD O complexo eacute submetido a uma alteraccedilatildeo na conformaccedilatildeo ficando mais
resistente agrave degradaccedilatildeo bioloacutegica e aumenta a sua actividade actual prolongando a semi-
vida bioloacutegica Assumindo que os pacientes tecircm um mecanismo normal para absorccedilatildeo de
tiamina e conversatildeo em tiamina pirofosfato as diferenccedilas na resposta cliacutenica reflecte a
capacidade da tiamina pirofosfato se ligar e estabilizar o complexo(2940)
Segundo Fernhoff et ai apoacutes a diagnose de Leucinose todas as crianccedilas devem
iniciar a tiamina (10-20mgKgdia) aliada a uma dieta restrita em AACR A resposta
bioquiacutemica ocorre agraves 3-4 semanas apoacutes o inicio da terapecircutica40
Leucinose
31
[INSULINA]
A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a
insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas
Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea
pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi
posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh
associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com
insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste
tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)
[ALANINA]
A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo
dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)
Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas
Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades
energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)
URANSPLANTE]
O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa
esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de
alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico
precoceiacute24)
B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO
Leucinose
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56
O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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mas para valores acima dos considerados normais e mais tardiamente125 O controlo
intensivo dos valores dos AACR no iniacutecio desta doenccedila eacute fundamental sendo que a Leu
He e Vai devem manter-se dentro de paracircmetros que evitem catabolismo proteico
endoacutegeno uma vez que se um deles diminui para valores inferiores ao limite miacutenimo o
catabolismo protaacuteco leva ao aumento dos outros dois(11
Estes doentes tecircm anorexia e dificuldades alimentares muito frequentes
necessitando em certos casos de alimentaccedilatildeo enteacuterica contiacutenua ou mesmo
gastrostomia(4)
O anabolismo tem um papel importante na desintoxicaccedilatildeo dos pacientes e pode
ser estimulado com administraccedilatildeo enteacuterica contiacutenua de suplementos energeacuteticos uma
formula isenta de AACR e re-introduccedilatildeo atempada de Val e lle(35) Vaacuterios autores referem
a incapacidade de algumas crianccedilas se alimentarem por via oral ou sonda nasogaacutestrica
Nestes casos o uso de nutriccedilatildeo parenteacuterica parece ser um meio efectivo para atenuar o
desequiliacutebrio metaboacutelico e prevenir o uso de procedimentos de remoccedilatildeo extra-renaisiacute36)
Isto pode ser conseguido pelo fornecimento intravenoso de misturas de aminoaacutecidos
isentas de AACR combinadas com glicose liacutepidos electroacutelitos e vitaminas proporcionando
uma nutriccedilatildeo equilibrada5
No entanto nos casos de descompensaccedilatildeo severa ou agravamento dos estados
cliacutenico e metaboacutelico a combinaccedilatildeo da nutriccedilatildeo parenteacuterica total com as teacutecnicas de
remoccedilatildeo de toacutexicos poderaacute tornar o tratamento mais eficaz(5)
A1 ) TRATAMENTO DIETEacuteTICO
Se existem muitas patologias em que o suporte nutricional eacute importante esta eacute
sem duacutevida uma delas5132033 Os pacientes com Leucinose tecircm uma dieta especial
apropriada agrave sua patologia que lhes vai providenciar nutrientes e energia suficientes
Leucinose
25
evitando a acumulaccedilatildeo de produtos toacutexicos e permitindo um crescimento e
desenvolvimento normais
O tratamento da Leucinose consiste basicamente em realizar uma dieta pobre em
AACR Exclui-se da dieta todos os alimentos ricos em proteiacutenas (como carnes de
qualquer espeacutecie leite e derivados ovos leguminosas determinados cereais) e alimentos
industrializados de composiccedilatildeo desconhecida ou com ingredientes natildeo permitidos
A terapia dieteacutetica foi usada pela primeira vez na Inglaterra A gelatina foi escolhida
como fonte de AACRs devido ao seu conteuacutedo relativamente baixo (Leu36 lie 16
Val28) e foi dada com um suplemento de caseiacutena hidrolizada da qual a maioria dos
AACRs haviam sido removidos(5)
Nos Estados Unidos Snydemnan e os seus colaboradores desenvolveram uma
foacutermula sinteacutetica na qual a necessidade em proteiacutena foi fornecida na forma de uma mistura
de aa individuais baseada na composiccedilatildeo em aa do leite materno isenta de AACRs
Para providenciar os restantes nutrientes foram usados hidratos de carbono gordura e
uma mistura de minerais e vitaminas Esta dieta possibilitou ajustar a ingestatildeo de cada
AACR segundo os niacuteveis plasmaacuteticos de cada indiviacuteduo Desde entatildeo e com o
desenvolvimento tecnoloacutegico tecircm sido desenvolvidas foacutermulas comerciais para a
Leucinose baseadas na foacutermula de Snydemnan (5) O uso destas foacutermulas de aa isentas
de AACR eacute ideal e reveste-se de maacutexima importacircncia para o controlo metaboacutelico da
doenccedila34
Necessidades proteicas e energeacuteticas
Segundo um estudo realizado por Snyderman et ai com crianccedilas normais
verificou-se que o aminograma plasmaacutetico respondia a alteraccedilotildees na ingestatildeo proteica
Comparando o aminograma plasmaacutetico da ingestatildeo de 3-35gKgdia com o aminograma
da baixa ingestatildeo proteica (11-15gkgdia) observou-se uma diminuiccedilatildeo dos niacuteveis
Leucinose
26
plasmaacuteticos em vaacuterios aa entre eles os AACR pelo contraacuterio grandes ingestotildees proteicas
(9gKgdia) resultavam num aumento da maioria dos aa especialmente dos AACR(37)
O aporte proteico da dieta provem de foacutermulas de aa isentas de AACR e numa
fase posterior de alimentos pobres em proteiacutenas13
Os requisitos energeacuteticos variam amplamente e podem ser superiores ao normal
para assegurar que os aa essenciais natildeo sejam degradados para providenciar energia
ou azoto para a biossiacutentese de metabolites azotados Ainda que controverso o objectivo eacute
fornecer algum azoto adicional e outros aa essenciais e natildeo-essenciais para promover
um efeito anaboacutelico de forma a poupar a proteiacutena13
A reduccedilatildeo da ingestatildeo energeacutetica abaixo das necessidades individuais resulta na
diminuiccedilatildeo da velocidade de crescimento e desequiliacutebrios metaboacutelicos
As necessidades energeacuteticas satildeo obtidas atraveacutes de alimentos foacutermulas especiais
de aa suplementadas de gordura e hidratos de carbono
Os alimentos satildeo introduzidos de acordo com as recomendaccedilotildees normais da
alimentaccedilatildeo respeitando-se a quantidade diaacuteria de AACR determinada A necessidade de
Leu eacute bem menor do que para indiviacuteduos sem a doenccedila e eacute determinada de acordo com o
peso idade e sensibilidade da crianccedila a este aminoaacutecido
Prescriccedilatildeo de micronutrientes
Se a dieta instituiacuteda for deficiente em micronutrientes deve ser suplementada com
preparaccedilotildees comerciais apropriadas
Prescriccedilatildeo de aacutegua
A concentraccedilatildeo apropriada das misturas eacute aproximadamente 07-09Kcalml e a
osmolaridade medida ou calculada deve ser inferior a 450mosmolKg para prevenir a
desidrataccedilatildeo dos doentes que poderatildeo ter uma capacidade renal de concentraccedilatildeo baixa
e natildeo tolerar formulas hiperosmolares(13)
Leucinose
27
A2) OUTROS TRATAMENTOS
Existem para aleacutem do tratamento dieteacutetico outros procedimentos para o
tratamento do estado cataboacutelico na Leucinose e promoccedilatildeo do anabolismo(5) Uma vez
que a depuraccedilatildeo renal eacute pobre e a hidrataccedilatildeo por si soacute natildeo eacute suficiente eacute necessaacuterio
recorrer agraves teacutecnicas extracorporais831)
URATAMENTO DEPURADOR EXOacuteGENO]
A fase aguda destas doenccedilas eacute uma autecircntica urgecircncia vital em que os resultados
finais dependem da eliminaccedilatildeo imediata de neurotoacutexicos acumulados438 39) O uso isolado
do tratamento nutricional proporciona normalmente uma remoccedilatildeo endoacutegena lenta da Leu
e outros AACR e respectivos CACR levando a um aumento do risco de dano
cerebral(3538) A associaccedilatildeo de outras teacutecnicas como a diaacutelise permite a remoccedilatildeo mais
raacutepida dos metabolitos toacutexicos Desta forma o recurso a teacutecnicas extracorporais eacute
praticamente constante uma vez que estes procedimentos diminuem rapidamente os
metabolitos toacutexicos(38) especialmente quando o diagnoacutestico natildeo eacute feito precocemente e a
situaccedilatildeo clinica do paciente eacute critica24 No caso de descompensaccedilatildeo severa estas
teacutecnicas tornam-se indispensaacuteveis para proteger a crianccedila de danos neuroloacutegicos
cerebrais permanentes39
1 - Diaacutelise peritoneal
Para a remoccedilatildeo de metabolitos a diaacutelise peritoneal foi usada pela primeira vez em
1969 com uma significativa progressatildeo do estado neuroloacutegico A vantagem da diaacutelise
peritoneal eacute a de ser relativamente simples de implementar(38)
As soluccedilotildees de diaacutelise recomendadas por Ogier de Baunly et ai satildeo compostas por
soro glicosado isotoacutenico (15) e bicarbonato (40meqL) 40-50mlKgh Haacute que vigiar o
Leucinose
28
aparecimento de desequiliacutebrios hidroelectroliacuteticos ou hiperglicemia Se se produz uma
hiperhidrataccedilatildeo teraacute que se adicionar mais glicose ao liquido de diaacutelise
(3g100mL=100mOsmL) A absorccedilatildeo de glicose do liacutequido de diaacutelise estima-se em 200-
400mgKgh pelo que se provoca uma hiperglicemia teraacute que se administrar insulina5
2 - Exsanguinotransfusatildeo
Natildeo elimina por completo os toacutexicos do organismo sobretudo se a duraccedilatildeo eacute curta
e o volume eacute pequeno Tem efeito transitoacuterio Por tudo isto deve associar-se a outras
medidas de promoccedilatildeo de anabolismo eou a tratamentos de depuraccedilatildeo5
3-Hemodiaacutelise
Eacute sem duacutevida a mais eficiente Sendo raacutepida e efectiva permite a introduccedilatildeo da
alimentaccedilatildeo enteacuterica precocemente No entanto precisa de equipamento especializado e
material adaptado ao receacutem-nascido Esta teacutecnica pode ser reservada para pacientes com
edema cerebral anomalias cardiovasculares ou desequiliacutebrios renais que podem afectar a
sobrevivecircncia34
4 - Hemofiltraccedilatildeo hemodiafiltraccedilatildeo
Satildeo efectivos em receacutem-nascidos com instabilidade hemodinacircmica falecircncia
multiorgacircnica e hipercatabolismo Natildeo haacute risco de hiperhidrataccedilatildeo Necessita de uma
equipa especializada(5)
A diaacutelise eacute um processo tecnicamente mais faacutecil mas menos efectivo que a
hemodiaacutelise e hemofiltraccedilatildeo36 Tecircm sido sugeridas algumas complicaccedilotildees com o uso da
diaacutelise peritoneal nos pacientes com Leucinose que incluem desidrataccedilatildeo e perda de
proteiacutenas para o dialisado
Foram comparadas as transfusotildees singulares com transfusotildees muacuteltiplas
Aparentemente as transfusotildees muacuteltiplas satildeo mais bem sucedidas visto que as singulares
Leucinose
29
registaram efeitos terapecircuticos transitoacuterios Nalguns casos a Leu aumentou rapidamente e
os pacientes morreram36
Estes procedimentos invasivos satildeo bastante efectivos na reduccedilatildeo de AACR e seus
cetoaacutecidos de niacuteveis bastante elevados (3 - 5mM) para 1mM aproximadamente Contudo
satildeo pouco efectivos a baixar para valores inferiores a 1mM(38)
Paralelamente a estes processos satildeo necessaacuterios alguns cuidados tais como(4)
- hidrataccedilatildeo conveniente (soros intravenosos)
- restabelecimento do equiliacutebrb bioloacutegico
- utilizaccedilatildeo de cofactores apropriados
- prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo
Uma nutriccedilatildeo adequada eacute indispensaacutevel para o ecircxito das medidas de depuraccedilatildeo
exoacutegena(38) A maioria dos artigos publicados sugere o uso das teacutecnicas extracorporais
combinadas com ingestatildeo caloacuterica adequada(35)
Apesar de nalguns casos ser sugerido que apenas com tratamento nutricional
tenham obtido bons resultados173438 alguns autores satildeo da opiniatildeo que as teacutecnicas
extracorporais deveriam ser usadas apenas em casos seleccionados ou seja quando o
diagnoacutestico tivesse sido feito apoacutes 8-10 dias de vida e houvesse perigo de vida(17) Isto
porque estas teacutecnicas contecircm riscos - infecccedilatildeo aumento de catabolismo17 e obstruccedilatildeo
intestinal8 - e tambeacutem porque o seu sucesso depende da experiecircncia de quem as utiliza
Satildeo teacutecnicas que natildeo podem ser usadas durante muito tempo17
Nas crianccedilas em que a diagnose eacute feita nos primeiros 3 dias de vida antes de
desenvolver uma crise metaboacutelica severa a terapia nutricional agressiva pode eliminar a
necessidade de procedimentos invasivos38 Na praacutetica geralmente eacute necessaacuteria a
alimentaccedilatildeo enteral contiacutenua ou a nutriccedilatildeo parenteacuterica seja em monoterapia (nos casos
Leucinose
30
de descompensaccedilatildeo metaboacutelica moderada) seja em simultacircneo com a depuraccedilatildeo extrashy
renal nos casos de descompensaccedilatildeo severa(5)
[TERAPIA COM TIAMINA]
Em estudos realizados com crianccedilas verificou-se uma resposta agrave terapecircutica com
tiamina com reduccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica e urinaacuteria de AACR e CACR
respectivamente11
Doses farmacoloacutegicas de tiamina - 10-1000mgd - em conjunto com a restriccedilatildeo da
ingestatildeo proteica pode ser efectivo na prevenccedilatildeo de episoacutedios de cetoacidose nos
pacientes com Leucinose sensiacutevel agrave tiamina(5) O uso de tiamina num miacutenimo de 3
semanas poderaacute melhorar a toleracircncia nalguns pacientes13 Poreacutem eacute pouco provaacutevel
que grandes doses orais de tiamina sejam absorvidas Para conseguir os efeitos
desejados eacute necessaacuteria uma administraccedilatildeo parenteacuterica(11)
Como proposta para explicar a resposta agrave tiamina pode-se apresentar o seguinte
argumento aumentando a ingestatildeo de tiamina a concentraccedilatildeo de tiamina pirofosfato
intracelular aumenta e satura os locais de ligaccedilatildeo da componente descarboxilase (E-ia) do
complexo BCKD O complexo eacute submetido a uma alteraccedilatildeo na conformaccedilatildeo ficando mais
resistente agrave degradaccedilatildeo bioloacutegica e aumenta a sua actividade actual prolongando a semi-
vida bioloacutegica Assumindo que os pacientes tecircm um mecanismo normal para absorccedilatildeo de
tiamina e conversatildeo em tiamina pirofosfato as diferenccedilas na resposta cliacutenica reflecte a
capacidade da tiamina pirofosfato se ligar e estabilizar o complexo(2940)
Segundo Fernhoff et ai apoacutes a diagnose de Leucinose todas as crianccedilas devem
iniciar a tiamina (10-20mgKgdia) aliada a uma dieta restrita em AACR A resposta
bioquiacutemica ocorre agraves 3-4 semanas apoacutes o inicio da terapecircutica40
Leucinose
31
[INSULINA]
A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a
insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas
Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea
pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi
posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh
associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com
insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste
tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)
[ALANINA]
A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo
dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)
Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas
Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades
energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)
URANSPLANTE]
O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa
esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de
alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico
precoceiacute24)
B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO
Leucinose
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56
O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
BIBLIOGRAFIA
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evitando a acumulaccedilatildeo de produtos toacutexicos e permitindo um crescimento e
desenvolvimento normais
O tratamento da Leucinose consiste basicamente em realizar uma dieta pobre em
AACR Exclui-se da dieta todos os alimentos ricos em proteiacutenas (como carnes de
qualquer espeacutecie leite e derivados ovos leguminosas determinados cereais) e alimentos
industrializados de composiccedilatildeo desconhecida ou com ingredientes natildeo permitidos
A terapia dieteacutetica foi usada pela primeira vez na Inglaterra A gelatina foi escolhida
como fonte de AACRs devido ao seu conteuacutedo relativamente baixo (Leu36 lie 16
Val28) e foi dada com um suplemento de caseiacutena hidrolizada da qual a maioria dos
AACRs haviam sido removidos(5)
Nos Estados Unidos Snydemnan e os seus colaboradores desenvolveram uma
foacutermula sinteacutetica na qual a necessidade em proteiacutena foi fornecida na forma de uma mistura
de aa individuais baseada na composiccedilatildeo em aa do leite materno isenta de AACRs
Para providenciar os restantes nutrientes foram usados hidratos de carbono gordura e
uma mistura de minerais e vitaminas Esta dieta possibilitou ajustar a ingestatildeo de cada
AACR segundo os niacuteveis plasmaacuteticos de cada indiviacuteduo Desde entatildeo e com o
desenvolvimento tecnoloacutegico tecircm sido desenvolvidas foacutermulas comerciais para a
Leucinose baseadas na foacutermula de Snydemnan (5) O uso destas foacutermulas de aa isentas
de AACR eacute ideal e reveste-se de maacutexima importacircncia para o controlo metaboacutelico da
doenccedila34
Necessidades proteicas e energeacuteticas
Segundo um estudo realizado por Snyderman et ai com crianccedilas normais
verificou-se que o aminograma plasmaacutetico respondia a alteraccedilotildees na ingestatildeo proteica
Comparando o aminograma plasmaacutetico da ingestatildeo de 3-35gKgdia com o aminograma
da baixa ingestatildeo proteica (11-15gkgdia) observou-se uma diminuiccedilatildeo dos niacuteveis
Leucinose
26
plasmaacuteticos em vaacuterios aa entre eles os AACR pelo contraacuterio grandes ingestotildees proteicas
(9gKgdia) resultavam num aumento da maioria dos aa especialmente dos AACR(37)
O aporte proteico da dieta provem de foacutermulas de aa isentas de AACR e numa
fase posterior de alimentos pobres em proteiacutenas13
Os requisitos energeacuteticos variam amplamente e podem ser superiores ao normal
para assegurar que os aa essenciais natildeo sejam degradados para providenciar energia
ou azoto para a biossiacutentese de metabolites azotados Ainda que controverso o objectivo eacute
fornecer algum azoto adicional e outros aa essenciais e natildeo-essenciais para promover
um efeito anaboacutelico de forma a poupar a proteiacutena13
A reduccedilatildeo da ingestatildeo energeacutetica abaixo das necessidades individuais resulta na
diminuiccedilatildeo da velocidade de crescimento e desequiliacutebrios metaboacutelicos
As necessidades energeacuteticas satildeo obtidas atraveacutes de alimentos foacutermulas especiais
de aa suplementadas de gordura e hidratos de carbono
Os alimentos satildeo introduzidos de acordo com as recomendaccedilotildees normais da
alimentaccedilatildeo respeitando-se a quantidade diaacuteria de AACR determinada A necessidade de
Leu eacute bem menor do que para indiviacuteduos sem a doenccedila e eacute determinada de acordo com o
peso idade e sensibilidade da crianccedila a este aminoaacutecido
Prescriccedilatildeo de micronutrientes
Se a dieta instituiacuteda for deficiente em micronutrientes deve ser suplementada com
preparaccedilotildees comerciais apropriadas
Prescriccedilatildeo de aacutegua
A concentraccedilatildeo apropriada das misturas eacute aproximadamente 07-09Kcalml e a
osmolaridade medida ou calculada deve ser inferior a 450mosmolKg para prevenir a
desidrataccedilatildeo dos doentes que poderatildeo ter uma capacidade renal de concentraccedilatildeo baixa
e natildeo tolerar formulas hiperosmolares(13)
Leucinose
27
A2) OUTROS TRATAMENTOS
Existem para aleacutem do tratamento dieteacutetico outros procedimentos para o
tratamento do estado cataboacutelico na Leucinose e promoccedilatildeo do anabolismo(5) Uma vez
que a depuraccedilatildeo renal eacute pobre e a hidrataccedilatildeo por si soacute natildeo eacute suficiente eacute necessaacuterio
recorrer agraves teacutecnicas extracorporais831)
URATAMENTO DEPURADOR EXOacuteGENO]
A fase aguda destas doenccedilas eacute uma autecircntica urgecircncia vital em que os resultados
finais dependem da eliminaccedilatildeo imediata de neurotoacutexicos acumulados438 39) O uso isolado
do tratamento nutricional proporciona normalmente uma remoccedilatildeo endoacutegena lenta da Leu
e outros AACR e respectivos CACR levando a um aumento do risco de dano
cerebral(3538) A associaccedilatildeo de outras teacutecnicas como a diaacutelise permite a remoccedilatildeo mais
raacutepida dos metabolitos toacutexicos Desta forma o recurso a teacutecnicas extracorporais eacute
praticamente constante uma vez que estes procedimentos diminuem rapidamente os
metabolitos toacutexicos(38) especialmente quando o diagnoacutestico natildeo eacute feito precocemente e a
situaccedilatildeo clinica do paciente eacute critica24 No caso de descompensaccedilatildeo severa estas
teacutecnicas tornam-se indispensaacuteveis para proteger a crianccedila de danos neuroloacutegicos
cerebrais permanentes39
1 - Diaacutelise peritoneal
Para a remoccedilatildeo de metabolitos a diaacutelise peritoneal foi usada pela primeira vez em
1969 com uma significativa progressatildeo do estado neuroloacutegico A vantagem da diaacutelise
peritoneal eacute a de ser relativamente simples de implementar(38)
As soluccedilotildees de diaacutelise recomendadas por Ogier de Baunly et ai satildeo compostas por
soro glicosado isotoacutenico (15) e bicarbonato (40meqL) 40-50mlKgh Haacute que vigiar o
Leucinose
28
aparecimento de desequiliacutebrios hidroelectroliacuteticos ou hiperglicemia Se se produz uma
hiperhidrataccedilatildeo teraacute que se adicionar mais glicose ao liquido de diaacutelise
(3g100mL=100mOsmL) A absorccedilatildeo de glicose do liacutequido de diaacutelise estima-se em 200-
400mgKgh pelo que se provoca uma hiperglicemia teraacute que se administrar insulina5
2 - Exsanguinotransfusatildeo
Natildeo elimina por completo os toacutexicos do organismo sobretudo se a duraccedilatildeo eacute curta
e o volume eacute pequeno Tem efeito transitoacuterio Por tudo isto deve associar-se a outras
medidas de promoccedilatildeo de anabolismo eou a tratamentos de depuraccedilatildeo5
3-Hemodiaacutelise
Eacute sem duacutevida a mais eficiente Sendo raacutepida e efectiva permite a introduccedilatildeo da
alimentaccedilatildeo enteacuterica precocemente No entanto precisa de equipamento especializado e
material adaptado ao receacutem-nascido Esta teacutecnica pode ser reservada para pacientes com
edema cerebral anomalias cardiovasculares ou desequiliacutebrios renais que podem afectar a
sobrevivecircncia34
4 - Hemofiltraccedilatildeo hemodiafiltraccedilatildeo
Satildeo efectivos em receacutem-nascidos com instabilidade hemodinacircmica falecircncia
multiorgacircnica e hipercatabolismo Natildeo haacute risco de hiperhidrataccedilatildeo Necessita de uma
equipa especializada(5)
A diaacutelise eacute um processo tecnicamente mais faacutecil mas menos efectivo que a
hemodiaacutelise e hemofiltraccedilatildeo36 Tecircm sido sugeridas algumas complicaccedilotildees com o uso da
diaacutelise peritoneal nos pacientes com Leucinose que incluem desidrataccedilatildeo e perda de
proteiacutenas para o dialisado
Foram comparadas as transfusotildees singulares com transfusotildees muacuteltiplas
Aparentemente as transfusotildees muacuteltiplas satildeo mais bem sucedidas visto que as singulares
Leucinose
29
registaram efeitos terapecircuticos transitoacuterios Nalguns casos a Leu aumentou rapidamente e
os pacientes morreram36
Estes procedimentos invasivos satildeo bastante efectivos na reduccedilatildeo de AACR e seus
cetoaacutecidos de niacuteveis bastante elevados (3 - 5mM) para 1mM aproximadamente Contudo
satildeo pouco efectivos a baixar para valores inferiores a 1mM(38)
Paralelamente a estes processos satildeo necessaacuterios alguns cuidados tais como(4)
- hidrataccedilatildeo conveniente (soros intravenosos)
- restabelecimento do equiliacutebrb bioloacutegico
- utilizaccedilatildeo de cofactores apropriados
- prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo
Uma nutriccedilatildeo adequada eacute indispensaacutevel para o ecircxito das medidas de depuraccedilatildeo
exoacutegena(38) A maioria dos artigos publicados sugere o uso das teacutecnicas extracorporais
combinadas com ingestatildeo caloacuterica adequada(35)
Apesar de nalguns casos ser sugerido que apenas com tratamento nutricional
tenham obtido bons resultados173438 alguns autores satildeo da opiniatildeo que as teacutecnicas
extracorporais deveriam ser usadas apenas em casos seleccionados ou seja quando o
diagnoacutestico tivesse sido feito apoacutes 8-10 dias de vida e houvesse perigo de vida(17) Isto
porque estas teacutecnicas contecircm riscos - infecccedilatildeo aumento de catabolismo17 e obstruccedilatildeo
intestinal8 - e tambeacutem porque o seu sucesso depende da experiecircncia de quem as utiliza
Satildeo teacutecnicas que natildeo podem ser usadas durante muito tempo17
Nas crianccedilas em que a diagnose eacute feita nos primeiros 3 dias de vida antes de
desenvolver uma crise metaboacutelica severa a terapia nutricional agressiva pode eliminar a
necessidade de procedimentos invasivos38 Na praacutetica geralmente eacute necessaacuteria a
alimentaccedilatildeo enteral contiacutenua ou a nutriccedilatildeo parenteacuterica seja em monoterapia (nos casos
Leucinose
30
de descompensaccedilatildeo metaboacutelica moderada) seja em simultacircneo com a depuraccedilatildeo extrashy
renal nos casos de descompensaccedilatildeo severa(5)
[TERAPIA COM TIAMINA]
Em estudos realizados com crianccedilas verificou-se uma resposta agrave terapecircutica com
tiamina com reduccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica e urinaacuteria de AACR e CACR
respectivamente11
Doses farmacoloacutegicas de tiamina - 10-1000mgd - em conjunto com a restriccedilatildeo da
ingestatildeo proteica pode ser efectivo na prevenccedilatildeo de episoacutedios de cetoacidose nos
pacientes com Leucinose sensiacutevel agrave tiamina(5) O uso de tiamina num miacutenimo de 3
semanas poderaacute melhorar a toleracircncia nalguns pacientes13 Poreacutem eacute pouco provaacutevel
que grandes doses orais de tiamina sejam absorvidas Para conseguir os efeitos
desejados eacute necessaacuteria uma administraccedilatildeo parenteacuterica(11)
Como proposta para explicar a resposta agrave tiamina pode-se apresentar o seguinte
argumento aumentando a ingestatildeo de tiamina a concentraccedilatildeo de tiamina pirofosfato
intracelular aumenta e satura os locais de ligaccedilatildeo da componente descarboxilase (E-ia) do
complexo BCKD O complexo eacute submetido a uma alteraccedilatildeo na conformaccedilatildeo ficando mais
resistente agrave degradaccedilatildeo bioloacutegica e aumenta a sua actividade actual prolongando a semi-
vida bioloacutegica Assumindo que os pacientes tecircm um mecanismo normal para absorccedilatildeo de
tiamina e conversatildeo em tiamina pirofosfato as diferenccedilas na resposta cliacutenica reflecte a
capacidade da tiamina pirofosfato se ligar e estabilizar o complexo(2940)
Segundo Fernhoff et ai apoacutes a diagnose de Leucinose todas as crianccedilas devem
iniciar a tiamina (10-20mgKgdia) aliada a uma dieta restrita em AACR A resposta
bioquiacutemica ocorre agraves 3-4 semanas apoacutes o inicio da terapecircutica40
Leucinose
31
[INSULINA]
A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a
insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas
Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea
pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi
posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh
associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com
insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste
tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)
[ALANINA]
A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo
dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)
Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas
Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades
energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)
URANSPLANTE]
O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa
esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de
alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico
precoceiacute24)
B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO
Leucinose
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
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O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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41 CoBns JE Umpleby AM Boroujerdi MA Leonars JV Sonksen PH Effect of insulin on leucine
kinetics in maple syrup urine disease Pediatr Res 1987 21(1)10-3
42 Dickinson JP Holton JB Lewis GM Littlewood JM Steel AE Maple syrup urine disease- Fotr
years experience with dietary treatment of a case Acta Paediat Scand 1969 58341-351
43 Kamei A TakasNma S Chan F Becker LE Abnormal dendritic development in maple syrup
urine disease Pediatr Neurol 1992 8145-7
44 Clow CL Reade TM Scriver CR Outcome of early and long-term management of classical
maple syrup urine disease Pediatrics 1981 68856-862
26
plasmaacuteticos em vaacuterios aa entre eles os AACR pelo contraacuterio grandes ingestotildees proteicas
(9gKgdia) resultavam num aumento da maioria dos aa especialmente dos AACR(37)
O aporte proteico da dieta provem de foacutermulas de aa isentas de AACR e numa
fase posterior de alimentos pobres em proteiacutenas13
Os requisitos energeacuteticos variam amplamente e podem ser superiores ao normal
para assegurar que os aa essenciais natildeo sejam degradados para providenciar energia
ou azoto para a biossiacutentese de metabolites azotados Ainda que controverso o objectivo eacute
fornecer algum azoto adicional e outros aa essenciais e natildeo-essenciais para promover
um efeito anaboacutelico de forma a poupar a proteiacutena13
A reduccedilatildeo da ingestatildeo energeacutetica abaixo das necessidades individuais resulta na
diminuiccedilatildeo da velocidade de crescimento e desequiliacutebrios metaboacutelicos
As necessidades energeacuteticas satildeo obtidas atraveacutes de alimentos foacutermulas especiais
de aa suplementadas de gordura e hidratos de carbono
Os alimentos satildeo introduzidos de acordo com as recomendaccedilotildees normais da
alimentaccedilatildeo respeitando-se a quantidade diaacuteria de AACR determinada A necessidade de
Leu eacute bem menor do que para indiviacuteduos sem a doenccedila e eacute determinada de acordo com o
peso idade e sensibilidade da crianccedila a este aminoaacutecido
Prescriccedilatildeo de micronutrientes
Se a dieta instituiacuteda for deficiente em micronutrientes deve ser suplementada com
preparaccedilotildees comerciais apropriadas
Prescriccedilatildeo de aacutegua
A concentraccedilatildeo apropriada das misturas eacute aproximadamente 07-09Kcalml e a
osmolaridade medida ou calculada deve ser inferior a 450mosmolKg para prevenir a
desidrataccedilatildeo dos doentes que poderatildeo ter uma capacidade renal de concentraccedilatildeo baixa
e natildeo tolerar formulas hiperosmolares(13)
Leucinose
27
A2) OUTROS TRATAMENTOS
Existem para aleacutem do tratamento dieteacutetico outros procedimentos para o
tratamento do estado cataboacutelico na Leucinose e promoccedilatildeo do anabolismo(5) Uma vez
que a depuraccedilatildeo renal eacute pobre e a hidrataccedilatildeo por si soacute natildeo eacute suficiente eacute necessaacuterio
recorrer agraves teacutecnicas extracorporais831)
URATAMENTO DEPURADOR EXOacuteGENO]
A fase aguda destas doenccedilas eacute uma autecircntica urgecircncia vital em que os resultados
finais dependem da eliminaccedilatildeo imediata de neurotoacutexicos acumulados438 39) O uso isolado
do tratamento nutricional proporciona normalmente uma remoccedilatildeo endoacutegena lenta da Leu
e outros AACR e respectivos CACR levando a um aumento do risco de dano
cerebral(3538) A associaccedilatildeo de outras teacutecnicas como a diaacutelise permite a remoccedilatildeo mais
raacutepida dos metabolitos toacutexicos Desta forma o recurso a teacutecnicas extracorporais eacute
praticamente constante uma vez que estes procedimentos diminuem rapidamente os
metabolitos toacutexicos(38) especialmente quando o diagnoacutestico natildeo eacute feito precocemente e a
situaccedilatildeo clinica do paciente eacute critica24 No caso de descompensaccedilatildeo severa estas
teacutecnicas tornam-se indispensaacuteveis para proteger a crianccedila de danos neuroloacutegicos
cerebrais permanentes39
1 - Diaacutelise peritoneal
Para a remoccedilatildeo de metabolitos a diaacutelise peritoneal foi usada pela primeira vez em
1969 com uma significativa progressatildeo do estado neuroloacutegico A vantagem da diaacutelise
peritoneal eacute a de ser relativamente simples de implementar(38)
As soluccedilotildees de diaacutelise recomendadas por Ogier de Baunly et ai satildeo compostas por
soro glicosado isotoacutenico (15) e bicarbonato (40meqL) 40-50mlKgh Haacute que vigiar o
Leucinose
28
aparecimento de desequiliacutebrios hidroelectroliacuteticos ou hiperglicemia Se se produz uma
hiperhidrataccedilatildeo teraacute que se adicionar mais glicose ao liquido de diaacutelise
(3g100mL=100mOsmL) A absorccedilatildeo de glicose do liacutequido de diaacutelise estima-se em 200-
400mgKgh pelo que se provoca uma hiperglicemia teraacute que se administrar insulina5
2 - Exsanguinotransfusatildeo
Natildeo elimina por completo os toacutexicos do organismo sobretudo se a duraccedilatildeo eacute curta
e o volume eacute pequeno Tem efeito transitoacuterio Por tudo isto deve associar-se a outras
medidas de promoccedilatildeo de anabolismo eou a tratamentos de depuraccedilatildeo5
3-Hemodiaacutelise
Eacute sem duacutevida a mais eficiente Sendo raacutepida e efectiva permite a introduccedilatildeo da
alimentaccedilatildeo enteacuterica precocemente No entanto precisa de equipamento especializado e
material adaptado ao receacutem-nascido Esta teacutecnica pode ser reservada para pacientes com
edema cerebral anomalias cardiovasculares ou desequiliacutebrios renais que podem afectar a
sobrevivecircncia34
4 - Hemofiltraccedilatildeo hemodiafiltraccedilatildeo
Satildeo efectivos em receacutem-nascidos com instabilidade hemodinacircmica falecircncia
multiorgacircnica e hipercatabolismo Natildeo haacute risco de hiperhidrataccedilatildeo Necessita de uma
equipa especializada(5)
A diaacutelise eacute um processo tecnicamente mais faacutecil mas menos efectivo que a
hemodiaacutelise e hemofiltraccedilatildeo36 Tecircm sido sugeridas algumas complicaccedilotildees com o uso da
diaacutelise peritoneal nos pacientes com Leucinose que incluem desidrataccedilatildeo e perda de
proteiacutenas para o dialisado
Foram comparadas as transfusotildees singulares com transfusotildees muacuteltiplas
Aparentemente as transfusotildees muacuteltiplas satildeo mais bem sucedidas visto que as singulares
Leucinose
29
registaram efeitos terapecircuticos transitoacuterios Nalguns casos a Leu aumentou rapidamente e
os pacientes morreram36
Estes procedimentos invasivos satildeo bastante efectivos na reduccedilatildeo de AACR e seus
cetoaacutecidos de niacuteveis bastante elevados (3 - 5mM) para 1mM aproximadamente Contudo
satildeo pouco efectivos a baixar para valores inferiores a 1mM(38)
Paralelamente a estes processos satildeo necessaacuterios alguns cuidados tais como(4)
- hidrataccedilatildeo conveniente (soros intravenosos)
- restabelecimento do equiliacutebrb bioloacutegico
- utilizaccedilatildeo de cofactores apropriados
- prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo
Uma nutriccedilatildeo adequada eacute indispensaacutevel para o ecircxito das medidas de depuraccedilatildeo
exoacutegena(38) A maioria dos artigos publicados sugere o uso das teacutecnicas extracorporais
combinadas com ingestatildeo caloacuterica adequada(35)
Apesar de nalguns casos ser sugerido que apenas com tratamento nutricional
tenham obtido bons resultados173438 alguns autores satildeo da opiniatildeo que as teacutecnicas
extracorporais deveriam ser usadas apenas em casos seleccionados ou seja quando o
diagnoacutestico tivesse sido feito apoacutes 8-10 dias de vida e houvesse perigo de vida(17) Isto
porque estas teacutecnicas contecircm riscos - infecccedilatildeo aumento de catabolismo17 e obstruccedilatildeo
intestinal8 - e tambeacutem porque o seu sucesso depende da experiecircncia de quem as utiliza
Satildeo teacutecnicas que natildeo podem ser usadas durante muito tempo17
Nas crianccedilas em que a diagnose eacute feita nos primeiros 3 dias de vida antes de
desenvolver uma crise metaboacutelica severa a terapia nutricional agressiva pode eliminar a
necessidade de procedimentos invasivos38 Na praacutetica geralmente eacute necessaacuteria a
alimentaccedilatildeo enteral contiacutenua ou a nutriccedilatildeo parenteacuterica seja em monoterapia (nos casos
Leucinose
30
de descompensaccedilatildeo metaboacutelica moderada) seja em simultacircneo com a depuraccedilatildeo extrashy
renal nos casos de descompensaccedilatildeo severa(5)
[TERAPIA COM TIAMINA]
Em estudos realizados com crianccedilas verificou-se uma resposta agrave terapecircutica com
tiamina com reduccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica e urinaacuteria de AACR e CACR
respectivamente11
Doses farmacoloacutegicas de tiamina - 10-1000mgd - em conjunto com a restriccedilatildeo da
ingestatildeo proteica pode ser efectivo na prevenccedilatildeo de episoacutedios de cetoacidose nos
pacientes com Leucinose sensiacutevel agrave tiamina(5) O uso de tiamina num miacutenimo de 3
semanas poderaacute melhorar a toleracircncia nalguns pacientes13 Poreacutem eacute pouco provaacutevel
que grandes doses orais de tiamina sejam absorvidas Para conseguir os efeitos
desejados eacute necessaacuteria uma administraccedilatildeo parenteacuterica(11)
Como proposta para explicar a resposta agrave tiamina pode-se apresentar o seguinte
argumento aumentando a ingestatildeo de tiamina a concentraccedilatildeo de tiamina pirofosfato
intracelular aumenta e satura os locais de ligaccedilatildeo da componente descarboxilase (E-ia) do
complexo BCKD O complexo eacute submetido a uma alteraccedilatildeo na conformaccedilatildeo ficando mais
resistente agrave degradaccedilatildeo bioloacutegica e aumenta a sua actividade actual prolongando a semi-
vida bioloacutegica Assumindo que os pacientes tecircm um mecanismo normal para absorccedilatildeo de
tiamina e conversatildeo em tiamina pirofosfato as diferenccedilas na resposta cliacutenica reflecte a
capacidade da tiamina pirofosfato se ligar e estabilizar o complexo(2940)
Segundo Fernhoff et ai apoacutes a diagnose de Leucinose todas as crianccedilas devem
iniciar a tiamina (10-20mgKgdia) aliada a uma dieta restrita em AACR A resposta
bioquiacutemica ocorre agraves 3-4 semanas apoacutes o inicio da terapecircutica40
Leucinose
31
[INSULINA]
A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a
insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas
Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea
pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi
posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh
associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com
insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste
tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)
[ALANINA]
A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo
dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)
Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas
Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades
energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)
URANSPLANTE]
O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa
esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de
alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico
precoceiacute24)
B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO
Leucinose
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56
O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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27
A2) OUTROS TRATAMENTOS
Existem para aleacutem do tratamento dieteacutetico outros procedimentos para o
tratamento do estado cataboacutelico na Leucinose e promoccedilatildeo do anabolismo(5) Uma vez
que a depuraccedilatildeo renal eacute pobre e a hidrataccedilatildeo por si soacute natildeo eacute suficiente eacute necessaacuterio
recorrer agraves teacutecnicas extracorporais831)
URATAMENTO DEPURADOR EXOacuteGENO]
A fase aguda destas doenccedilas eacute uma autecircntica urgecircncia vital em que os resultados
finais dependem da eliminaccedilatildeo imediata de neurotoacutexicos acumulados438 39) O uso isolado
do tratamento nutricional proporciona normalmente uma remoccedilatildeo endoacutegena lenta da Leu
e outros AACR e respectivos CACR levando a um aumento do risco de dano
cerebral(3538) A associaccedilatildeo de outras teacutecnicas como a diaacutelise permite a remoccedilatildeo mais
raacutepida dos metabolitos toacutexicos Desta forma o recurso a teacutecnicas extracorporais eacute
praticamente constante uma vez que estes procedimentos diminuem rapidamente os
metabolitos toacutexicos(38) especialmente quando o diagnoacutestico natildeo eacute feito precocemente e a
situaccedilatildeo clinica do paciente eacute critica24 No caso de descompensaccedilatildeo severa estas
teacutecnicas tornam-se indispensaacuteveis para proteger a crianccedila de danos neuroloacutegicos
cerebrais permanentes39
1 - Diaacutelise peritoneal
Para a remoccedilatildeo de metabolitos a diaacutelise peritoneal foi usada pela primeira vez em
1969 com uma significativa progressatildeo do estado neuroloacutegico A vantagem da diaacutelise
peritoneal eacute a de ser relativamente simples de implementar(38)
As soluccedilotildees de diaacutelise recomendadas por Ogier de Baunly et ai satildeo compostas por
soro glicosado isotoacutenico (15) e bicarbonato (40meqL) 40-50mlKgh Haacute que vigiar o
Leucinose
28
aparecimento de desequiliacutebrios hidroelectroliacuteticos ou hiperglicemia Se se produz uma
hiperhidrataccedilatildeo teraacute que se adicionar mais glicose ao liquido de diaacutelise
(3g100mL=100mOsmL) A absorccedilatildeo de glicose do liacutequido de diaacutelise estima-se em 200-
400mgKgh pelo que se provoca uma hiperglicemia teraacute que se administrar insulina5
2 - Exsanguinotransfusatildeo
Natildeo elimina por completo os toacutexicos do organismo sobretudo se a duraccedilatildeo eacute curta
e o volume eacute pequeno Tem efeito transitoacuterio Por tudo isto deve associar-se a outras
medidas de promoccedilatildeo de anabolismo eou a tratamentos de depuraccedilatildeo5
3-Hemodiaacutelise
Eacute sem duacutevida a mais eficiente Sendo raacutepida e efectiva permite a introduccedilatildeo da
alimentaccedilatildeo enteacuterica precocemente No entanto precisa de equipamento especializado e
material adaptado ao receacutem-nascido Esta teacutecnica pode ser reservada para pacientes com
edema cerebral anomalias cardiovasculares ou desequiliacutebrios renais que podem afectar a
sobrevivecircncia34
4 - Hemofiltraccedilatildeo hemodiafiltraccedilatildeo
Satildeo efectivos em receacutem-nascidos com instabilidade hemodinacircmica falecircncia
multiorgacircnica e hipercatabolismo Natildeo haacute risco de hiperhidrataccedilatildeo Necessita de uma
equipa especializada(5)
A diaacutelise eacute um processo tecnicamente mais faacutecil mas menos efectivo que a
hemodiaacutelise e hemofiltraccedilatildeo36 Tecircm sido sugeridas algumas complicaccedilotildees com o uso da
diaacutelise peritoneal nos pacientes com Leucinose que incluem desidrataccedilatildeo e perda de
proteiacutenas para o dialisado
Foram comparadas as transfusotildees singulares com transfusotildees muacuteltiplas
Aparentemente as transfusotildees muacuteltiplas satildeo mais bem sucedidas visto que as singulares
Leucinose
29
registaram efeitos terapecircuticos transitoacuterios Nalguns casos a Leu aumentou rapidamente e
os pacientes morreram36
Estes procedimentos invasivos satildeo bastante efectivos na reduccedilatildeo de AACR e seus
cetoaacutecidos de niacuteveis bastante elevados (3 - 5mM) para 1mM aproximadamente Contudo
satildeo pouco efectivos a baixar para valores inferiores a 1mM(38)
Paralelamente a estes processos satildeo necessaacuterios alguns cuidados tais como(4)
- hidrataccedilatildeo conveniente (soros intravenosos)
- restabelecimento do equiliacutebrb bioloacutegico
- utilizaccedilatildeo de cofactores apropriados
- prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo
Uma nutriccedilatildeo adequada eacute indispensaacutevel para o ecircxito das medidas de depuraccedilatildeo
exoacutegena(38) A maioria dos artigos publicados sugere o uso das teacutecnicas extracorporais
combinadas com ingestatildeo caloacuterica adequada(35)
Apesar de nalguns casos ser sugerido que apenas com tratamento nutricional
tenham obtido bons resultados173438 alguns autores satildeo da opiniatildeo que as teacutecnicas
extracorporais deveriam ser usadas apenas em casos seleccionados ou seja quando o
diagnoacutestico tivesse sido feito apoacutes 8-10 dias de vida e houvesse perigo de vida(17) Isto
porque estas teacutecnicas contecircm riscos - infecccedilatildeo aumento de catabolismo17 e obstruccedilatildeo
intestinal8 - e tambeacutem porque o seu sucesso depende da experiecircncia de quem as utiliza
Satildeo teacutecnicas que natildeo podem ser usadas durante muito tempo17
Nas crianccedilas em que a diagnose eacute feita nos primeiros 3 dias de vida antes de
desenvolver uma crise metaboacutelica severa a terapia nutricional agressiva pode eliminar a
necessidade de procedimentos invasivos38 Na praacutetica geralmente eacute necessaacuteria a
alimentaccedilatildeo enteral contiacutenua ou a nutriccedilatildeo parenteacuterica seja em monoterapia (nos casos
Leucinose
30
de descompensaccedilatildeo metaboacutelica moderada) seja em simultacircneo com a depuraccedilatildeo extrashy
renal nos casos de descompensaccedilatildeo severa(5)
[TERAPIA COM TIAMINA]
Em estudos realizados com crianccedilas verificou-se uma resposta agrave terapecircutica com
tiamina com reduccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica e urinaacuteria de AACR e CACR
respectivamente11
Doses farmacoloacutegicas de tiamina - 10-1000mgd - em conjunto com a restriccedilatildeo da
ingestatildeo proteica pode ser efectivo na prevenccedilatildeo de episoacutedios de cetoacidose nos
pacientes com Leucinose sensiacutevel agrave tiamina(5) O uso de tiamina num miacutenimo de 3
semanas poderaacute melhorar a toleracircncia nalguns pacientes13 Poreacutem eacute pouco provaacutevel
que grandes doses orais de tiamina sejam absorvidas Para conseguir os efeitos
desejados eacute necessaacuteria uma administraccedilatildeo parenteacuterica(11)
Como proposta para explicar a resposta agrave tiamina pode-se apresentar o seguinte
argumento aumentando a ingestatildeo de tiamina a concentraccedilatildeo de tiamina pirofosfato
intracelular aumenta e satura os locais de ligaccedilatildeo da componente descarboxilase (E-ia) do
complexo BCKD O complexo eacute submetido a uma alteraccedilatildeo na conformaccedilatildeo ficando mais
resistente agrave degradaccedilatildeo bioloacutegica e aumenta a sua actividade actual prolongando a semi-
vida bioloacutegica Assumindo que os pacientes tecircm um mecanismo normal para absorccedilatildeo de
tiamina e conversatildeo em tiamina pirofosfato as diferenccedilas na resposta cliacutenica reflecte a
capacidade da tiamina pirofosfato se ligar e estabilizar o complexo(2940)
Segundo Fernhoff et ai apoacutes a diagnose de Leucinose todas as crianccedilas devem
iniciar a tiamina (10-20mgKgdia) aliada a uma dieta restrita em AACR A resposta
bioquiacutemica ocorre agraves 3-4 semanas apoacutes o inicio da terapecircutica40
Leucinose
31
[INSULINA]
A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a
insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas
Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea
pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi
posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh
associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com
insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste
tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)
[ALANINA]
A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo
dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)
Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas
Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades
energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)
URANSPLANTE]
O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa
esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de
alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico
precoceiacute24)
B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO
Leucinose
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56
O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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aparecimento de desequiliacutebrios hidroelectroliacuteticos ou hiperglicemia Se se produz uma
hiperhidrataccedilatildeo teraacute que se adicionar mais glicose ao liquido de diaacutelise
(3g100mL=100mOsmL) A absorccedilatildeo de glicose do liacutequido de diaacutelise estima-se em 200-
400mgKgh pelo que se provoca uma hiperglicemia teraacute que se administrar insulina5
2 - Exsanguinotransfusatildeo
Natildeo elimina por completo os toacutexicos do organismo sobretudo se a duraccedilatildeo eacute curta
e o volume eacute pequeno Tem efeito transitoacuterio Por tudo isto deve associar-se a outras
medidas de promoccedilatildeo de anabolismo eou a tratamentos de depuraccedilatildeo5
3-Hemodiaacutelise
Eacute sem duacutevida a mais eficiente Sendo raacutepida e efectiva permite a introduccedilatildeo da
alimentaccedilatildeo enteacuterica precocemente No entanto precisa de equipamento especializado e
material adaptado ao receacutem-nascido Esta teacutecnica pode ser reservada para pacientes com
edema cerebral anomalias cardiovasculares ou desequiliacutebrios renais que podem afectar a
sobrevivecircncia34
4 - Hemofiltraccedilatildeo hemodiafiltraccedilatildeo
Satildeo efectivos em receacutem-nascidos com instabilidade hemodinacircmica falecircncia
multiorgacircnica e hipercatabolismo Natildeo haacute risco de hiperhidrataccedilatildeo Necessita de uma
equipa especializada(5)
A diaacutelise eacute um processo tecnicamente mais faacutecil mas menos efectivo que a
hemodiaacutelise e hemofiltraccedilatildeo36 Tecircm sido sugeridas algumas complicaccedilotildees com o uso da
diaacutelise peritoneal nos pacientes com Leucinose que incluem desidrataccedilatildeo e perda de
proteiacutenas para o dialisado
Foram comparadas as transfusotildees singulares com transfusotildees muacuteltiplas
Aparentemente as transfusotildees muacuteltiplas satildeo mais bem sucedidas visto que as singulares
Leucinose
29
registaram efeitos terapecircuticos transitoacuterios Nalguns casos a Leu aumentou rapidamente e
os pacientes morreram36
Estes procedimentos invasivos satildeo bastante efectivos na reduccedilatildeo de AACR e seus
cetoaacutecidos de niacuteveis bastante elevados (3 - 5mM) para 1mM aproximadamente Contudo
satildeo pouco efectivos a baixar para valores inferiores a 1mM(38)
Paralelamente a estes processos satildeo necessaacuterios alguns cuidados tais como(4)
- hidrataccedilatildeo conveniente (soros intravenosos)
- restabelecimento do equiliacutebrb bioloacutegico
- utilizaccedilatildeo de cofactores apropriados
- prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo
Uma nutriccedilatildeo adequada eacute indispensaacutevel para o ecircxito das medidas de depuraccedilatildeo
exoacutegena(38) A maioria dos artigos publicados sugere o uso das teacutecnicas extracorporais
combinadas com ingestatildeo caloacuterica adequada(35)
Apesar de nalguns casos ser sugerido que apenas com tratamento nutricional
tenham obtido bons resultados173438 alguns autores satildeo da opiniatildeo que as teacutecnicas
extracorporais deveriam ser usadas apenas em casos seleccionados ou seja quando o
diagnoacutestico tivesse sido feito apoacutes 8-10 dias de vida e houvesse perigo de vida(17) Isto
porque estas teacutecnicas contecircm riscos - infecccedilatildeo aumento de catabolismo17 e obstruccedilatildeo
intestinal8 - e tambeacutem porque o seu sucesso depende da experiecircncia de quem as utiliza
Satildeo teacutecnicas que natildeo podem ser usadas durante muito tempo17
Nas crianccedilas em que a diagnose eacute feita nos primeiros 3 dias de vida antes de
desenvolver uma crise metaboacutelica severa a terapia nutricional agressiva pode eliminar a
necessidade de procedimentos invasivos38 Na praacutetica geralmente eacute necessaacuteria a
alimentaccedilatildeo enteral contiacutenua ou a nutriccedilatildeo parenteacuterica seja em monoterapia (nos casos
Leucinose
30
de descompensaccedilatildeo metaboacutelica moderada) seja em simultacircneo com a depuraccedilatildeo extrashy
renal nos casos de descompensaccedilatildeo severa(5)
[TERAPIA COM TIAMINA]
Em estudos realizados com crianccedilas verificou-se uma resposta agrave terapecircutica com
tiamina com reduccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica e urinaacuteria de AACR e CACR
respectivamente11
Doses farmacoloacutegicas de tiamina - 10-1000mgd - em conjunto com a restriccedilatildeo da
ingestatildeo proteica pode ser efectivo na prevenccedilatildeo de episoacutedios de cetoacidose nos
pacientes com Leucinose sensiacutevel agrave tiamina(5) O uso de tiamina num miacutenimo de 3
semanas poderaacute melhorar a toleracircncia nalguns pacientes13 Poreacutem eacute pouco provaacutevel
que grandes doses orais de tiamina sejam absorvidas Para conseguir os efeitos
desejados eacute necessaacuteria uma administraccedilatildeo parenteacuterica(11)
Como proposta para explicar a resposta agrave tiamina pode-se apresentar o seguinte
argumento aumentando a ingestatildeo de tiamina a concentraccedilatildeo de tiamina pirofosfato
intracelular aumenta e satura os locais de ligaccedilatildeo da componente descarboxilase (E-ia) do
complexo BCKD O complexo eacute submetido a uma alteraccedilatildeo na conformaccedilatildeo ficando mais
resistente agrave degradaccedilatildeo bioloacutegica e aumenta a sua actividade actual prolongando a semi-
vida bioloacutegica Assumindo que os pacientes tecircm um mecanismo normal para absorccedilatildeo de
tiamina e conversatildeo em tiamina pirofosfato as diferenccedilas na resposta cliacutenica reflecte a
capacidade da tiamina pirofosfato se ligar e estabilizar o complexo(2940)
Segundo Fernhoff et ai apoacutes a diagnose de Leucinose todas as crianccedilas devem
iniciar a tiamina (10-20mgKgdia) aliada a uma dieta restrita em AACR A resposta
bioquiacutemica ocorre agraves 3-4 semanas apoacutes o inicio da terapecircutica40
Leucinose
31
[INSULINA]
A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a
insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas
Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea
pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi
posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh
associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com
insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste
tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)
[ALANINA]
A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo
dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)
Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas
Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades
energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)
URANSPLANTE]
O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa
esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de
alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico
precoceiacute24)
B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO
Leucinose
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56
O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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registaram efeitos terapecircuticos transitoacuterios Nalguns casos a Leu aumentou rapidamente e
os pacientes morreram36
Estes procedimentos invasivos satildeo bastante efectivos na reduccedilatildeo de AACR e seus
cetoaacutecidos de niacuteveis bastante elevados (3 - 5mM) para 1mM aproximadamente Contudo
satildeo pouco efectivos a baixar para valores inferiores a 1mM(38)
Paralelamente a estes processos satildeo necessaacuterios alguns cuidados tais como(4)
- hidrataccedilatildeo conveniente (soros intravenosos)
- restabelecimento do equiliacutebrb bioloacutegico
- utilizaccedilatildeo de cofactores apropriados
- prevenccedilatildeo da infecccedilatildeo
Uma nutriccedilatildeo adequada eacute indispensaacutevel para o ecircxito das medidas de depuraccedilatildeo
exoacutegena(38) A maioria dos artigos publicados sugere o uso das teacutecnicas extracorporais
combinadas com ingestatildeo caloacuterica adequada(35)
Apesar de nalguns casos ser sugerido que apenas com tratamento nutricional
tenham obtido bons resultados173438 alguns autores satildeo da opiniatildeo que as teacutecnicas
extracorporais deveriam ser usadas apenas em casos seleccionados ou seja quando o
diagnoacutestico tivesse sido feito apoacutes 8-10 dias de vida e houvesse perigo de vida(17) Isto
porque estas teacutecnicas contecircm riscos - infecccedilatildeo aumento de catabolismo17 e obstruccedilatildeo
intestinal8 - e tambeacutem porque o seu sucesso depende da experiecircncia de quem as utiliza
Satildeo teacutecnicas que natildeo podem ser usadas durante muito tempo17
Nas crianccedilas em que a diagnose eacute feita nos primeiros 3 dias de vida antes de
desenvolver uma crise metaboacutelica severa a terapia nutricional agressiva pode eliminar a
necessidade de procedimentos invasivos38 Na praacutetica geralmente eacute necessaacuteria a
alimentaccedilatildeo enteral contiacutenua ou a nutriccedilatildeo parenteacuterica seja em monoterapia (nos casos
Leucinose
30
de descompensaccedilatildeo metaboacutelica moderada) seja em simultacircneo com a depuraccedilatildeo extrashy
renal nos casos de descompensaccedilatildeo severa(5)
[TERAPIA COM TIAMINA]
Em estudos realizados com crianccedilas verificou-se uma resposta agrave terapecircutica com
tiamina com reduccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica e urinaacuteria de AACR e CACR
respectivamente11
Doses farmacoloacutegicas de tiamina - 10-1000mgd - em conjunto com a restriccedilatildeo da
ingestatildeo proteica pode ser efectivo na prevenccedilatildeo de episoacutedios de cetoacidose nos
pacientes com Leucinose sensiacutevel agrave tiamina(5) O uso de tiamina num miacutenimo de 3
semanas poderaacute melhorar a toleracircncia nalguns pacientes13 Poreacutem eacute pouco provaacutevel
que grandes doses orais de tiamina sejam absorvidas Para conseguir os efeitos
desejados eacute necessaacuteria uma administraccedilatildeo parenteacuterica(11)
Como proposta para explicar a resposta agrave tiamina pode-se apresentar o seguinte
argumento aumentando a ingestatildeo de tiamina a concentraccedilatildeo de tiamina pirofosfato
intracelular aumenta e satura os locais de ligaccedilatildeo da componente descarboxilase (E-ia) do
complexo BCKD O complexo eacute submetido a uma alteraccedilatildeo na conformaccedilatildeo ficando mais
resistente agrave degradaccedilatildeo bioloacutegica e aumenta a sua actividade actual prolongando a semi-
vida bioloacutegica Assumindo que os pacientes tecircm um mecanismo normal para absorccedilatildeo de
tiamina e conversatildeo em tiamina pirofosfato as diferenccedilas na resposta cliacutenica reflecte a
capacidade da tiamina pirofosfato se ligar e estabilizar o complexo(2940)
Segundo Fernhoff et ai apoacutes a diagnose de Leucinose todas as crianccedilas devem
iniciar a tiamina (10-20mgKgdia) aliada a uma dieta restrita em AACR A resposta
bioquiacutemica ocorre agraves 3-4 semanas apoacutes o inicio da terapecircutica40
Leucinose
31
[INSULINA]
A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a
insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas
Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea
pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi
posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh
associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com
insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste
tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)
[ALANINA]
A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo
dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)
Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas
Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades
energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)
URANSPLANTE]
O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa
esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de
alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico
precoceiacute24)
B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO
Leucinose
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56
O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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de descompensaccedilatildeo metaboacutelica moderada) seja em simultacircneo com a depuraccedilatildeo extrashy
renal nos casos de descompensaccedilatildeo severa(5)
[TERAPIA COM TIAMINA]
Em estudos realizados com crianccedilas verificou-se uma resposta agrave terapecircutica com
tiamina com reduccedilatildeo da concentraccedilatildeo plasmaacutetica e urinaacuteria de AACR e CACR
respectivamente11
Doses farmacoloacutegicas de tiamina - 10-1000mgd - em conjunto com a restriccedilatildeo da
ingestatildeo proteica pode ser efectivo na prevenccedilatildeo de episoacutedios de cetoacidose nos
pacientes com Leucinose sensiacutevel agrave tiamina(5) O uso de tiamina num miacutenimo de 3
semanas poderaacute melhorar a toleracircncia nalguns pacientes13 Poreacutem eacute pouco provaacutevel
que grandes doses orais de tiamina sejam absorvidas Para conseguir os efeitos
desejados eacute necessaacuteria uma administraccedilatildeo parenteacuterica(11)
Como proposta para explicar a resposta agrave tiamina pode-se apresentar o seguinte
argumento aumentando a ingestatildeo de tiamina a concentraccedilatildeo de tiamina pirofosfato
intracelular aumenta e satura os locais de ligaccedilatildeo da componente descarboxilase (E-ia) do
complexo BCKD O complexo eacute submetido a uma alteraccedilatildeo na conformaccedilatildeo ficando mais
resistente agrave degradaccedilatildeo bioloacutegica e aumenta a sua actividade actual prolongando a semi-
vida bioloacutegica Assumindo que os pacientes tecircm um mecanismo normal para absorccedilatildeo de
tiamina e conversatildeo em tiamina pirofosfato as diferenccedilas na resposta cliacutenica reflecte a
capacidade da tiamina pirofosfato se ligar e estabilizar o complexo(2940)
Segundo Fernhoff et ai apoacutes a diagnose de Leucinose todas as crianccedilas devem
iniciar a tiamina (10-20mgKgdia) aliada a uma dieta restrita em AACR A resposta
bioquiacutemica ocorre agraves 3-4 semanas apoacutes o inicio da terapecircutica40
Leucinose
31
[INSULINA]
A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a
insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas
Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea
pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi
posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh
associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com
insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste
tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)
[ALANINA]
A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo
dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)
Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas
Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades
energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)
URANSPLANTE]
O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa
esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de
alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico
precoceiacute24)
B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO
Leucinose
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56
O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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31
[INSULINA]
A insulina tem sido usada para estimular o anabolismo(54142) Admite-se que a
insulina diminui o catabolismo proteico e favorece a entrada dos aa livres nas ceacutelulas
Uma infusatildeo de glicose (para evitar a hipoglicemia) combinada com insulina subcutacircnea
pode resultar num raacutepido decliacutenio dos valores de Leu(42) A sua utilidade na Leucinose foi
posta em evidecircncia por Wendel na dose contiacutenua intravenosa de 01 unidadeKgh
associada a uma prefusatildeo de glicose Wendel e colegas trataram a crise aguda com
insulina e glicose no iniacutecio da terapia Em cada episoacutedio estudado a introduccedilatildeo deste
tratamento levou agrave reduccedilatildeo dos niacuteveis toacutexicos de Leu(5)
[ALANINA]
A alanina tem teoricamente capacidade de inibir a primeira etapa do catabolismo
dos AACR apesar de natildeo ter sido ainda testada na praacutetica cliacutenica(5)
Tem um papel de co-regulador inibitoacuterio da degradaccedilatildeo intracelular das proteiacutenas
Eacute possiacutevel que grandes quantidades de alanina sirvam para poupar as necessidades
energeacuteticas por interromperem o Ciclo de Cori(34)
URANSPLANTE]
O transplante hepaacutetico constitui actualmente uma terapecircutica alternativa
esperanccedilosa Uma das suas maiores limitaccedilotildees resulta no facto da existecircncia de
alteraccedilotildees neuroloacutegicas irreversiacuteveis o que volta a realccedilar a importacircncia do diagnoacutestico
precoceiacute24)
B) FASE DE MANUTENCcedilAtildeO
Leucinose
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
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O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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maple syrup urine disease Pediatrics 1981 68856-862
32
Esta eacute uma fase que tambeacutem se pode apelidar de fase de prevenccedilatildeo
Uma vez que poderatildeo ocorrer episoacutedios potencialmente fatais de
descompensaccedilatildeo durante periacuteodos de liberalizaccedilatildeo alimenter ou de stress cataboacutelico
como a infecccedilatildeo e a febre o tratamento dieteacutetico eacute para toda a vida(5)
Resultados de um acompanhamento correcto a longo prazo mostraram que haacute
uma correlaccedilatildeo positiva entre um bom controlo metaboacutelico e os niacuteveis intelectuais
alcanccedilados(5)
Os niacuteveis plasmaacuteticos dos AACR devem manter-se tanto quanto possiacutevel proacuteximos
do intervalo normal evitando situaccedilotildees em que haja valores elevados de Leu e baixos de
Ile e Val(535) Como jaacute foi referido durante o tratamento as concentraccedilotildees plasmaacuteticas de
Ile e Vai diminuem mais rapidamente que a Leu(17) Aleacutem disso o conteuacutedo em Ile e Vai
nos alimentos naturais especialmente leite de vaca eacute normalmente baixo relativamente agrave
Leu Para manter niacuteveis plasmaacuteticos normais eacute muitas vezes necessaacuteria a suplementeccedilatildeo
destes aminoaacutecidos(5)
Quando a relaccedilatildeo Leulie plasmaacutetica eacute elevada a resposta ao tratamento eacute baixa
aumentando os niacuteveis de Ile e Vai facilita-se a normalizaccedilatildeo dos niacuteveis plasmaacuteticos de
Leu(5gt
A fase de manutenccedilatildeo eacute regida pelos seguintes princiacutepios(5)
normalizar as concentraccedilotildees sanguiacuteneas de AACR limitando a
ingestatildeo destes 3 aa essenciais
providenciar nutriccedilatildeo adequada para manter o crescimento e o
desenvolvimento
Sabe-se que os AACR satildeo essenciais para o crescimento e desenvolvimento do
bebeacute e que por isso a sua ingestatildeo natildeo pode ser totalmente restringida(5) O controlo
croacutenico consiste na restriccedilatildeo da ingestatildeo dos trecircs AACR nas quantidades oacuteptimas que
Leucinose
33
permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56
O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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permitam simultaneamente um crescimento razoaacutevel (em funccedilatildeo das restriccedilotildees)
e natildeo provoquem toxicidade(1136gt As necessidades em AACR diminuem com a
idade(42) (Tabela 3)
TABELA 3 ESTIMATIVA DAS NECESSIDADES DE AA ESSENCIAIS NAS DIFERENTES IDADES (MGKGDIA)
Aminoaacutecidos Crianccedila (3-4 meses)
Crianccedila (2 anos)
Crianccedila (10-12 anos) Adultos
Histidina Isoteucina Leucina
Lisina Metionina + cistina
Fenilalanina + tirosina freonina Triptofano
- - - - - - ----- - - - - - - bull
Valina AA essenciais Total
Adaptado de Energy and Protein Requirements Report of a Joint FAOWHOUNU Expert Consultation World Health Organization Technical Report Series 724 Geneva 1985 Disponiacutevel em URL httpwwwfaoOrgDOCREP003AA040EAA040E05htmch56
O objectivo da terapia nutricional a longo prazo eacute nas 2-3h poacutes-prandiais manter
os valores plasmaacuteticos de AACR proacuteximos do normal(13) (Tabela 4)
Tabela 4 VALORES PLASMAacuteTICOS POacuteS-PRANDIAIS NORMAIS DOS AMINAacuteCIDOS DE CADEIA RAMIFICADA
Aminoaacutecidos Valores normais
Leucina 80-200 LimolL
Isoteucina 40-90 LimolL
Valina 200-425 LimolL
Adaptado de Baulny HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3^ ed London Springer-Verlag 2000 p204
A toleracircncia agrave leucina eacute menor relativamente aos outros dois aa uma vez que a
Leu eacute o aa precursor mais toacutexico A toleracircncia agrave Leu situa-se normalmente entre os 300-
Leucinose
34
450mg24h durante os trecircs primeiros anos ou seja de aproximadamente 1-3mg100ml
Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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Esta toleracircncia aumenta para 500-650mg24h nas crianccedilas com 3-15 anos e para
800mg24h nos adolescentes e adultos(14)
A terapecircutica de manutenccedilatildeo eacute baseada numa restriccedilatildeo variaacutevel de proteiacutenas
proveniente dos alimentos um regime lacto-vegetariano em que o aporte de proteiacutenas
proveniente dos alimentos e aa eacute feito de acordo com(4)
- Idade
- Peso
- Estado cliacutenico
- Velocidade de crescimento
- Toleracircncia do doente
O valor caloacuterico deveraacute ser normocaloacuterico ou ligeiramente superior em relaccedilatildeo agrave
idade
Apoacutes se ter conseguido o equiliacutebrio metaboacutelico o que quer dizer que a crianccedila tem
uma curva de peso e estatura regularmente ascendente o regime deve ser simples e
comporta duas vertentes(13)
- uma parte fixa tem em conta a idade e peso da crianccedila
bulls proteiacutenas =gt o aporte proteico eacute assegurado por uma mistura de aa
isenta de AACR numa base de 2gKgdia
s minerais vitaminas oliqoelementos =gt o aporte eacute assegurado em
grande parte por produtos dieteacuteticos especiacuteficos
- uma parte variaacutevel as necessidades em Leu Val e He satildeo cobertas por uma
pequena quantidade de leite materno ou de formula
Leucinose
35
O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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O aporte caloacuterico eacute completado por maltodextrinas e oacuteleo ou azeite para se obter
um aporte de 120calKg respeitando as percentagens de liacutepides e hidratos de carbono de
uma alimentaccedilatildeo normal
A ingestatildeo de AACR nos pacientes com Leucinose deve ser individualizada e eacute
normalmente de apenas - ]2 das necessidades recomendadas para a crianccedila normal
Os pais poderatildeo ter ao seu dispor listas de alimentos nas quais eacute utilizado um sistema de
equivalentes de leucina Este sistema foi idealizado para providenciar maior variedade de
alimentos(5)
Na forma Claacutessica as necessidades de Leu satildeo 300-400mgdia (50-60 da
ingestatildeo de Leu no receacutem nascido normal) e os requisitos miacutenimos de Ile e Vai satildeo
aproximadamente 200-250mgdia(5)
B1) TOLERAcircNCIA
Os pacientes tecircm uma toleracircncia alimentar muito especifica alguns toleram melhor
os alimentos enquanto outros precisam de uma restriccedilatildeo miacutenima(13) O recurso agraves
misturas de aa eacute de importacircncia variaacutevel consoante a toleracircncia da crianccedila agraves proteiacutenas
proveniente dos alimentos(29)
As diferenccedilas na toleracircncia que podem reflectir a actividade parcial da enzima natildeo
satildeo prediziacuteveis nos casos individuais
Quando os metabolites toacutexicos aa eou aacutecidos orgacircnicos estabilizarem num
niacutevel aceitaacutevel no sangue e urina inicia-se cautelosamente o aporte de proteiacutenas
provenientes dos alimentos ateacute agrave toleracircncia do doenteiacute4)
Inicia-se por uma aporte equivalente a 100mg de Leudia aumentando
progressivamente em funccedilatildeo das laxas sanguiacuteneas diaacuterias e da curva do peso O
aumento eacute gradual de 50mg por dia ateacute aos 200-250mg
Leucinose
36
A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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A dieta deve conter uma pequena quantidade de Leu para natildeo desencadear um
siacutendrome carencial Este aa essencial poderaacute ser oferecido em quantidades controladas
principalmente atraveacutes das frutas e hortaliccedilas e alguns cereais(14)
Nalguns pacientes com elevada actividade enzimaacutetica residual pode ser feita uma
restriccedilatildeo proteica sem que sejam utilizadas as formulas sinteacuteticas Estes pacientes podem
geralmente ser tratados com uma reduccedilatildeo da ingestatildeo proteica durante os periacuteodos de
stress uma vez que excepto nos episoacutedios agudos os niacuteveis de AACR natildeo estatildeo
elevados Eacute o caso dos pacientes com Leucinose lntermeacutedia(5)
B2) DIVERSIFICACcedilAtildeO DO REGIME ALIMENTAR
Nas crianccedilas mais pequenas a alimentaccedilatildeo eacute totalmente providenciada por uma
foacutermula prescrita - leite A introduccedilatildeo de alimentos soacutelidos deve ser planeada
cuidadosamente dependendo do apetite e estabilidade metaboacutelica da crianccedila(13)
Os alimentos soacutelidos satildeo introduzidos por volta dos 4-6 meses(35) altura em que eacute
introduzida uma farinha que seraacute aumentada progressivamente permitindo obter uma
consistecircncia para iniciar o uso de colher O aporte de leite deve diminuir em proporccedilatildeo
Ao quarto mecircs algumas frutas podem ser introduzidas Natildeo satildeo contabilizadas na
quantidade de Leu diaacuteria ateacute ao momento em que a crianccedila come efectivamente uma
peccedila por dia Apoacutes as frutas introduzem-se os legumes
Por volta dos 5 meses a crianccedila recebe 5 refeiccedilotildees de 160-170g cada repartidas
por exemplo da seguinte forma 2 papas + 2 biberotildees de leite + 1 refeiccedilatildeo de legumes A
parte fixa do regime eacute repartida de forma equivalente em 4 de 5 refeiccedilotildees diaacuterias Na
alimentaccedilatildeo da crianccedila mais velha a parte fixa do regime mantem-se inalterada e a
dificuldade consiste em fazer a crianccedila entender e aceitar os produtos dieteacuteticos
especiacuteficos que deve ingerir diariamente pelo menos em duas tomas Habitualmente a
Leucinose
37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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37
crianccedila de 1-3 anos toma os produtos dieteacuteticos especiacuteficos na papa do pequeno-almoccedilo
e na da merenda(14)
Na praacutetica natildeo eacute necessaacuterio aumentar a quantidade de mistura de aa para mais
de 2gKgdia nas crianccedilas com menos de 6 anos uma vez que a mistura eacute anorexiacutegena e
aquela quantidade eacute suficiente para o crescimento e manutenccedilatildeo nos cinco primeiros
anos
A partir dos 3 anos os produtos dieteacuteticos especiacuteficos satildeo geralmente dados agraves
refeiccedilotildees Satildeo simplesmente diluiacutedos num pequeno volume de aacutegua accedilucarada ou de
xarope ou misturadas num pouco de compota doce ou mel para mascarar o gosto(14)
Se o apetite da crianccedila eacute bom o aporte de Leu deve ser feito de preferecircncia com
legumes Para satisfazer o apetite da crianccedila e o seu prazer de comer poderaacute de acordo
com a idade utilizar produtos dieteacuteticos hipoproteicos - massa patildeo leite farinhas -
evitando a monotonia e contribuindo para o bom estado nutricional do doente
C) CRISES DE DESCOMPENSACcedilAtildeO
Qualquer paciente com Leucinose continua a ser um potencial candidato a
posteriores episoacutedios agudos(11)
As descompensaccedilotildees satildeo mais comuns nos primeiros anos de vida podendo
surgir em qualquer idade(4) Dado que cada desequiliacutebrio eacute potencialmente fatal eacute
imperativo o iniacutecio de terapecircutica precoce Os pais deveratildeo estar sensibilizados para
reconhecerem os sinais de aviso e iniciarem de imediato com o plano de intervenccedilatildeo preshy
estabelecido Este consiste em instituir uma reduccedilatildeorestriccedilatildeo imediata de proteiacutena
alimentar e substitui-la por foacutermulas sinteacuteticas isentas de AACR e alimentos sem proteiacutena
para prevenir o aumento de AACR e CACR para niacuteveis toacutexicos e ao mesmo tempo
assegurar uma ingestatildeo caloacuterica adequada41317)
Leucinose
38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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38
As alteraccedilotildees de equiliacutebrio e a perda de apetite satildeo geralmente os primeiros sinais
de perturbaccedilatildeo metaboacutelica511
Um episoacutedio agudo pode surgir apoacutes ingestatildeo aumentada de alimentos ricos em
proteiacutena ou durante stress cataboacutelico513 Em caso de transgressatildeo dieteacutetica a Leu eacute o
primeiro aa que aumenta e alcanccedila valores mais elevados20
A infecccedilatildeo normalmente precipita o aparecimento de uma descompensaccedilatildeo
aguda que ao estimular as defesas naturais do organismo despoleta processos que
requerem aa que derivam das proteiacutenas armazenadas Durante infecccedilatildeo a toleracircncia agrave
proteiacutena eacute menor511
Por outro lado pequenas infecccedilotildees satildeo normalmente acompanhadas por uma
diminuiccedilatildeo na ingestatildeo alimentar Na Leucinose esta diminuiccedilatildeo pode contribuir para o
aumento da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu(17)
Imunizaccedilotildees rotineiras na infacircncia tecircm sido administradas sem complicaccedilotildees nas
crianccedilas que tecircm um bom controlo metaboacutelico20
A cirurgia eacute outra situaccedilatildeo que pode precipitar uma crise metaboacutelica nos pacientes
com Leucinose Estatildeo descritos pelo menos trecircs casos em que tal aconteceu mas que
com o controlo metaboacutelico adequado todos os pacientes recuperaram4
A terapia com objectivo de reduzir os aumentos da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de
Leu deve ser iniciada precocemente logo que surjam os primeiros sintomas(17)
Esta terapia pode ser iniciada na forma de dieta de emergecircncia ou dieta de
semi-emergecircncia17 Nas duas dietas o aporte energeacutetico eacute reforccedilado com hidratos de
carbono e liacutepidos fornecido atraveacutes de liacutequidos ingeridos durante o dia e noite Eacute
fundamental uma boa hidrataccedilatildeo e o aporte suplementar de tiamina
Leucinose
39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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39
A composiccedilatildeo e modo de administraccedilatildeo satildeo regularmente reavaliados para
assegurar que estatildeo de acordo com os requisitos do paciente tendo em conta a sua idade
e dieta actual(1733)
Do ponto de vista praacutetico os pais deveratildeo ter agrave sua disposiccedilatildeo uma dieta de semi-
emergecircncia na qual a ingestatildeo de proteiacutena proveniente dos alimentos eacute reduzida para
metade e uma dieta de emergecircncia em que as proteiacutenas provenientes dos alimentos satildeo
totalmente suprimidas
Apoacutes 24-48h se o estado de sauacutede da crianccedila for satisfatoacuterio deve ser retomada a
dieta habitual O regime de emergecircncia natildeo deve durar longos periacuteodos porque natildeo
fornece uma nutriccedilatildeo adequada e corre-se o risco de induzir um novo desequiliacutebrio
metaboacutelico Nos pacientes com dietas hipoproteicas a ingestatildeo de proteiacutenas eacute aumentada
diariamente deforma gradual dando-se Vk Vz 3Ada dose habitual(33)
O uso de regimes de emergecircncia bem planeados pode natildeo soacute ajudar a prevenir
episoacutedios de descompensaccedilatildeo metaboacutelica como tambeacutem reduzir os internamentos e
melhorar a autoconfianccedila dos pais
Haacute que evitar a todo o custo os factores desencadeantes catabolismo erros
dieteacuteticos infecccedilatildeo vacinas traumatismos cirurgia anestesia(13) Algumas destas
situaccedilotildees satildeo previsiacuteveis e requerem um esquema alimentar adequado A maior parte
destas situaccedilotildees satildeo imprevisiacuteveis bem como a toleracircncia ao stress
Se a situaccedilatildeo se agravar ou prolongar - voacutemitos recusa alimentar ataxia acidose
ou hiperamonieacutemia - o doente deveraacute ser hospitalizado de imediato para iniciar o esquema
terapecircutico da fase aguda com recurso por vezes a teacutecnicas extraoorporais(4)
D) VIGILAcircNCIA
A vigilacircncia clinico-laboratorial deveraacute ser regular e frequente Seratildeo seriadas e
regulares as determinaccedilotildees dos niacuteveis seacutericos eou urinaacuterios dos aa aacutecidos orgacircnicos
Leucinose
40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
BIBLIOGRAFIA
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40
amoacutenia e outros paracircmetros bioquiacutemicos indicadores de bom equiliacutebrio metaboacutelico(4)
Deve ser dada particular atenccedilatildeo agrave
- evoluccedilatildeo do peso estatura periacutemetro cefaacutelico
- idade oacutessea EEG
- avaliaccedilatildeo neuroloacutegica desenvolvimento e do estado nutricional
- cumprimento cauteloso do calendaacuterio das vacinas
A vigilacircncia poderaacute ser feita a vaacuterios niacuteveis(33) (Tabela 5)
Tabela 5 VIGILAcircNCIA
Cliacutenica Exame neuroloacutegico
Sinais digestivos
Estado nutricional
Crescimento
S Reacccedilatildeo DNPH
s Acetestes Marcador de catabolismo
bull Dosagem de
ureia urinaacuteria Marcador de catabolismo proteico
A taxa de Leu deve estabilizar num valor proacuteximo do
normal (1-5mg100ml) Vai (15-5) e lie (05-3)
A aloisoleucina pode ser considerada como um
marcador de equiliacutebrio metaboacutelico a longo prazo do
paciente visto que a sua semi-vida eacute bastante longa
S Taxa de
Leu Val Ile e
Aloisoleucina
Adaptado de Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis CNId 1992 671387-1391
E aconselhaacutevel monitorizar os niacuteveis plasmaacuteticos de AACR semanalmente nos
primeiros 6-12 meses de vida Mais tarde o intervalo de pesquisa pode ser alargado
gradualmente A monitorizaccedilatildeo dos CACRs na urina pelo teste DNPH eacute uacutetil nos pacientes
mais velhos
Leucinose
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
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rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
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famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
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Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
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Leucinose
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Traiteacute de Nutrition Pediatrique Paris Maloine Eacutediteur 1993 p797-827
15 Schwann B Wendel U Schadewaldt Falkenberg N Monch E Diurnal changes in plasma
amino acids in maple syrup urine disease Acta Paediatr 1998 871245-6
16 Hutson SM Harper AE Blood and tissue branched-chain amino and a-keto acid
concentrations effect of diet starvation and disease Am J Clin Nutr 1981 34173-183
17 Thompson GN Francis DE HaBiday D Acute illness in maple syrup urine disease Dynamics of
protein metabolism and implications for management J Pediatr 1991 11935-41
18 Ruch T Kerr D Decreased essential amino acid requirements without catabolism in
phenylketonuria and maple syrup urine disease Am J Clin Nutr 1982 35217-228
19 Kindt E Halvorsen S The need of essential amino acids in children-An evaluation based on the
intake of phenylalanine tyrosine leucina isoleucina and valine in children with phenylketonuria
tyrosine amino transferase defect and maple syrup urine disease Am J Clin Nutr 1980 33
27^86
20 Pidre MC Martinez RG Siguile MA Yago FC Tomas PE Serrano FO Cobo BJ Enfermedad
de jarabe de arce Un caso con diagnoacutestico precoz y tratamiento dieteacutetico An Esp Pediatr 1991
34(1)92-94
21 Schadewaldt P Leidecker AB Hammen HW Wendel U Formation of L-Alloiscteucine in vivo
An L-[13C] Isoleucine study in man Pediatr Res 2000 47(2) 271-7
22 Matthews DE Galim EB Haymond MW Bier DM AHoisoleucine formation in maple syrup urine
disease Isotopic evidence for the mechanism PediatrRes 1980 14854-7
23 Schadewaldt P Leidecker AB Hammen HW Wendel U Significance of L-ABoisoleucine in
plasma for diagnosis of maple syrup urine disease Clinical Chemistry 1999 451734-1740
24 Calvo MM Sanz AM Garret TL Campo AC Saacuteez CG Arribas JM Perdone doctor pero este
nino huele a regaliz An Esp Pedialr 2001 54(6) 612-4
25 Walter J Maple syrup urine disease An overview BIMDG Bulletin 2001 203-7
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28 Chuang DT Maple syrup urine disease It has come a long way J Pediatr 1998 Mar
132(3)1723
29 Shils M Shike M Olson J Ross AC Nutritional support of inherited metabolic disease In
Modem Nutrition in Health and Disease 9th ed London Lippicott Williams amp Wilkins 1999
p 1025-32
30 Sanchez AF Serra JD Gomez AM Tomaacutes ML Pardo MM Protocolo de diagnoacutestico y
tratamiento de la enfermedad de jarabe de arce An Esp Pediafr 1997 899-13
31 Jardim LB Martins CS Pires RF Sanseverino MT Refosco L Vieira RC Trotta EA Vargas C
Camargo EC Giugliani Uma experiecircncia terapecircutica no manejo da doenccedila da urina do xarope
do bordo Jornal de Pediatria 1995 71(5) 279-84
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32 Kaplan P Mazur A Field M Berlin JAacute Berry GT Heindenreich R Yudkoff M Segal S
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37 Snyderman SE Holt LE Norton PM Roitman E Phansalkar The plasma aminogram I
Influence of the level of protein intake and a comparasion of whole protein and amino acid diets
Pediat Res 1968 2131-144
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maple syrup urine disease J Pediatr 1991 11942-45
39 Schaefer F Strube E Oh J Mehls O Mayatepek E Dialysis in neonates with inborn errors of
metabolism Nephrol Dial Transplant 1999 14910-8
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Thiamine response in maple syrup urine disease Pediatr Res 1985 191011-6
41 CoBns JE Umpleby AM Boroujerdi MA Leonars JV Sonksen PH Effect of insulin on leucine
kinetics in maple syrup urine disease Pediatr Res 1987 21(1)10-3
42 Dickinson JP Holton JB Lewis GM Littlewood JM Steel AE Maple syrup urine disease- Fotr
years experience with dietary treatment of a case Acta Paediat Scand 1969 58341-351
43 Kamei A TakasNma S Chan F Becker LE Abnormal dendritic development in maple syrup
urine disease Pediatr Neurol 1992 8145-7
44 Clow CL Reade TM Scriver CR Outcome of early and long-term management of classical
maple syrup urine disease Pediatrics 1981 68856-862
_ _ PAS amp COMPANHIA
Muitas vezes os pais culpam-se e lamentam o facto dos filhos terem esta
desordem metaboacutelica Estes sentimentos podem resultar em medo e num super-
proteccionismo ou pelo contraacuterio serem demasiado benevolentes e desculparem
constantemente as transgressotildees da dieta Eacute necessaacuterio um constante apoio aos pais e
restante famiacutelia e mais tarde tambeacutem ao doente no sentido de esclarecer todas as duacutevidas
e alertar para os perigos e complicaccedilotildees que poderatildeo surgir do natildeo cumprimento da dieta
Por vezes os pais tecircm dificuldade em saber quando comeccedilar o regime de
emergecircncia e o que devem fazer exactamente
ltD Quando os pais tecircm duacutevidas se o filho estaacute bem ou natildeo porque apresenta
alguns sinais especiacuteficos devem iniciar o regime de semi-emergecircncia
copy A - Quando o estado da crianccedila tiver melhorado eacute retomada a dieta normal
B - Se natildeo houver melhoras eacute iniciado o regime de emergecircncia completo
copy Se a crianccedila recusar bebidas e vomitar frequentemente deveraacute ser levado para
o hospital
Os pais poderatildeo ter dificuldades se a crianccedila natildeo ingerir tudo o que estaacute proposto
no seu esquema alimentar porque nesta doenccedila eacute importante que as quantidades
prescritas sejam cumpridas Na adolescecircncia periacuteodo em que eacute natural que a crianccedila
queira mais liberdade e independecircncia a dieta torna-se numa luta diaacuteria Os adolescentes
deparam-laquoe com alteraccedilotildees na sua maneira de estar na vida que lhes coloca entraves no
cumprimento da dieta e faz com que se sintam diferentes dos amigos O adolescente
pode considerar tudo isto bastante embaraccedilador e que provavelmente nem sequer vale o
esforccedilo sobretudo quando os seus planos tecircm que ser ajustados a essa diferenccedila Isto
pode trazer sentimentos de revolta e incumprimento da dieta(33)
Leucinose
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
BIBLIOGRAFIA
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41 CoBns JE Umpleby AM Boroujerdi MA Leonars JV Sonksen PH Effect of insulin on leucine
kinetics in maple syrup urine disease Pediatr Res 1987 21(1)10-3
42 Dickinson JP Holton JB Lewis GM Littlewood JM Steel AE Maple syrup urine disease- Fotr
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44 Clow CL Reade TM Scriver CR Outcome of early and long-term management of classical
maple syrup urine disease Pediatrics 1981 68856-862
42
GRAVIDEZ amp LEUCINOSE
Existem apenas alguns casos de gravidez com ecircxito em mulheres com acidemias
orgacircnicas Mulheres com Leucinose que foram tratadas inicialmente soacute recentemente
alcanccedilaram a idade reprodutiva(5)
A maior preocupaccedilatildeo eacute o stress causado pela gravidez no equiliacutebrio metaboacutelico em
conjunto com as raacutepidas alteraccedilotildees das necessidades nutricionais durante o periacuteodo de
gravidez Estes paracircmetros necessitem de uma monitorizaccedilatildeo cuidadosa
Foram descritas 5 gravidezes em duas pacientes com Leucinose intermitente
Durante a gravidez desconheciam que tinham este doenccedila porque ainda natildeo tinha sido
diagnosticada e por isso natildeo receberam tratamento alimentar Natildeo surgiram
complicaccedilotildees agudas durante a gravidez nem no poacutes-parto(5)
CONSEQUEcircNCIAS
Os avanccedilos durante os uacuteltimos anos na terapia nutricional tanto a longo prazo
como na fase aguda reduziram consideravelmente a morbilidade mortalidade e duraccedilatildeo
de hospitalizaccedilatildeo inicial A introduccedilatildeo do manuseamento e compreensatildeo parenteral por
parte da equipa multidisciplinar bem como a cooperaccedilatildeo entre os vaacuterios elementos
permitiu um controlo metaboacutelico bem sucedido(5) Apesar disso aproximadamente ls dos
pacientes com Leucinose Claacutessica morreu sobretudo durante crises agudas precipitadas
por infecccedilatildeo5 Durante a evoluccedilatildeo da doenccedila eacute comum surgirem outras complicaccedilotildees
nomeadamente pancreatite aguda ou croacutenicaiacute4l3)
Leucinose
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
BIBLIOGRAFIA
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23 Schadewaldt P Leidecker AB Hammen HW Wendel U Significance of L-ABoisoleucine in
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24 Calvo MM Sanz AM Garret TL Campo AC Saacuteez CG Arribas JM Perdone doctor pero este
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44 Clow CL Reade TM Scriver CR Outcome of early and long-term management of classical
maple syrup urine disease Pediatrics 1981 68856-862
43
Uma ingestatildeo insuficiente de He ou Leu resulta numa relaccedilatildeo alterada de Leu
plasmaacutetica que eacute associada a complicaccedilotildees dermatoloacutegicas Foram descritas erupccedilotildees
papilares agrave volta da boca devidas a uma aparente deficiecircncia moderada de isoleucina
No entanto eacute sobretudo ao niacutevel do sistema nervoso que os efeitos deleteacuterios da
Leucinose se fazem notar
A Leucinose eacute na sua forma claacutessica uma desordem neuroloacutegica neonatal
fulminante(43)
As distintas teorias sobre a causa final que produz lesatildeo cerebral fazem referecircncia
a uma diminuiccedilatildeo da fonte energeacutetica cerebral e dos neurotransmissores e a uma
interrupccedilatildeo da produccedilatildeo de mielina e da migraccedilatildeo oligodendroglial(24)
O facto do metabolismo dos aa estar alterado pode interferir com a funccedilatildeo da
barreira hemato-encefaacutelica podendo predispor os pacientes ao desenvolvimento de
edema cerebral em associaccedilatildeo com um episoacutedio agudo(38) O edema cerebral severo eacute
normalmente observado em doentes com Leucinose que morrem durante crises
metaboacutelicas agudas51113) Eacute normal estas crianccedilas terem um periacutemetro cefaacutelico com
tendecircncia a macrocefalia devido ao importante edema cerebral(24)
Nos casos natildeo tratados a deficiecircncia em mielina e a impressionante degeneraccedilatildeo
esponjosa da substacircncia branca satildeo factos proeminentes
As alteraccedilotildees podem ser reversiacuteveis depois de alguns meses de tratamento bem
sucedido (51113)
Os AACR em particular a Leu satildeo transportados para o ceacuterebro e satildeo
metabolizados activamente Yudkoff propocircs um ciclo leucina-glutamato que tem um
importante papel na manutenccedilatildeo do fornecimento regular de glutamato - o principal
neurotransmissor excitatoacuterio nas comunicaccedilotildees interneuronais Os AACR satildeo os
Leucinose
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
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de jarabe de arce Un caso con diagnoacutestico precoz y tratamiento dieteacutetico An Esp Pediatr 1991
34(1)92-94
21 Schadewaldt P Leidecker AB Hammen HW Wendel U Formation of L-Alloiscteucine in vivo
An L-[13C] Isoleucine study in man Pediatr Res 2000 47(2) 271-7
22 Matthews DE Galim EB Haymond MW Bier DM AHoisoleucine formation in maple syrup urine
disease Isotopic evidence for the mechanism PediatrRes 1980 14854-7
23 Schadewaldt P Leidecker AB Hammen HW Wendel U Significance of L-ABoisoleucine in
plasma for diagnosis of maple syrup urine disease Clinical Chemistry 1999 451734-1740
24 Calvo MM Sanz AM Garret TL Campo AC Saacuteez CG Arribas JM Perdone doctor pero este
nino huele a regaliz An Esp Pedialr 2001 54(6) 612-4
25 Walter J Maple syrup urine disease An overview BIMDG Bulletin 2001 203-7
URLhttp wwwbimdgorgukBulletin20htm
26 American Academy of Pediatrics Committee on Genetics Newborn screening fact sheets
Pediatrics 1996 18473-501
URL httpwwwaaporgpolcyD1565html
27 Litwer S Herring WJ Danner DJ Reversion of the maple syrup urine disease phenotype of
impaired branched chain a-ketoacid dehydrogenase complex activity in fibroblasts from an
affected child The Journal of Biological Chemistry 1989 264(25) 14597-600
28 Chuang DT Maple syrup urine disease It has come a long way J Pediatr 1998 Mar
132(3)1723
29 Shils M Shike M Olson J Ross AC Nutritional support of inherited metabolic disease In
Modem Nutrition in Health and Disease 9th ed London Lippicott Williams amp Wilkins 1999
p 1025-32
30 Sanchez AF Serra JD Gomez AM Tomaacutes ML Pardo MM Protocolo de diagnoacutestico y
tratamiento de la enfermedad de jarabe de arce An Esp Pediafr 1997 899-13
31 Jardim LB Martins CS Pires RF Sanseverino MT Refosco L Vieira RC Trotta EA Vargas C
Camargo EC Giugliani Uma experiecircncia terapecircutica no manejo da doenccedila da urina do xarope
do bordo Jornal de Pediatria 1995 71(5) 279-84
URL httpwwwjpedcombrconteudoport_resumoasp
32 Kaplan P Mazur A Field M Berlin JAacute Berry GT Heindenreich R Yudkoff M Segal S
Intellectual outcome in children with maple syrup urine disease J Pediatr 1991 11946-50
33 Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis
Child 1992671387-1391
34 Nyhan WL Kelts MR Klein J Barshop BA Treatment of the acute crisis in maple syrup urine
disease Arch Pediatr Adolesc Med 1998 152593-8
35 Parini R Sereni LP Bagozzi DC Corbetta C Rabier D Narcy C Hubert P Saudubray
JM Nasogastric drip feeding as the only treatment of neonatal maple syrup urine
disease Pediatrics 1993 92280-283
36 Townsend I Kerr D Total parenteral nutrition therapy of toxic maple syrup urine disease Am J
Clin Nutr 1982 36359-365
37 Snyderman SE Holt LE Norton PM Roitman E Phansalkar The plasma aminogram I
Influence of the level of protein intake and a comparasion of whole protein and amino acid diets
Pediat Res 1968 2131-144
38 RMelb JJ Rezvani I DiGeorge AM Foley CM Cerebral edema causing death in children with
maple syrup urine disease J Pediatr 1991 11942-45
39 Schaefer F Strube E Oh J Mehls O Mayatepek E Dialysis in neonates with inborn errors of
metabolism Nephrol Dial Transplant 1999 14910-8
40 Femhoff PM Lubitz D Danner DJ Dembure PP Schwartz HP Hillman R Bier DM Elsas LJ
Thiamine response in maple syrup urine disease Pediatr Res 1985 191011-6
41 CoBns JE Umpleby AM Boroujerdi MA Leonars JV Sonksen PH Effect of insulin on leucine
kinetics in maple syrup urine disease Pediatr Res 1987 21(1)10-3
42 Dickinson JP Holton JB Lewis GM Littlewood JM Steel AE Maple syrup urine disease- Fotr
years experience with dietary treatment of a case Acta Paediat Scand 1969 58341-351
43 Kamei A TakasNma S Chan F Becker LE Abnormal dendritic development in maple syrup
urine disease Pediatr Neurol 1992 8145-7
44 Clow CL Reade TM Scriver CR Outcome of early and long-term management of classical
maple syrup urine disease Pediatrics 1981 68856-862
44
fornecedores de azoto para a siacutentese de glutamate nos astroacutecitos principal local de
transaminaccedilatildeo de AACR O grupo amina eacute transferido para o a-cetoglutarato para
produzir glutamate Este aminoaacutecido eacute por sua vez convertido em glulamina Os CACR
podem ser libertados dos astroacutecitos para o fluiacutedo extracelular e levados para os neuroacutenios
Embora os neuroacutenios possam oxidar o aacutecido a-cetoisocaproico eacute preferencialmente
reaminado produzindo Leu
O tratamento iniciado antes do 10 dias de vida alcanccedila os melhores resultados e
apenas alguns pacientes tratados depois dos 14 dias conseguem alcanccedilar um Ql
normal(5)
Geralmente considera-se que todas as crianccedilas com Leucinose claacutessica tenham
atraso no desenvolvimento intelectual3244) Para contrariar esta ideia convencional no
estudo(32) realizado por Kaplan et ai foram comparadas crianccedilas com Leucinose cuja
diagnose foi feita apoacutes o aparecimento dos sintomas com outro grupo de crianccedilas cuja
doenccedila foi diagnosticada prospectivamente antes do aparecimento dos sintomas O Ql foi
correlacionado com vaacuterios factores
1 data de diagnose e instituiccedilatildeo do tratamento da Leucinose
2 pico da concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina na diagnose
3 tempo poacutes-natal em que a concentraccedilatildeo plasmaacutetica de leucina esteve elevada
4 meacutedia da concentraccedilatildeo de Leu nos testes efectuados durante um ano
5 concentraccedilatildeo plasmaacutetica de Leu medida no dia de teste
6 idade cronoloacutegica na altura do teste
Os resultados obtidos foram os seguintes
-gt O Ql meacutedio estaacute abaixo do considerado normal
Leucinose
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
BIBLIOGRAFIA
1 Trahms CM Medical Nutrition Therapy for Metabolic Disorders In Mahan LK Escott-Stump S
editors Krauses Food Nutrition amp Diet Therapy 10th ed Pennsylvania WB Saunders
Company 2000 p987-1009
2 Bispo MA Ramos P Laranjeiro T Cabral P Palminha JM Bases cliacutenicas e laboratoriais para o
diagnoacutestico e compreensatildeo das doenccedilas neonatais Acta Meacutedica Portuguesa 1997 11 675-
681
3 Jardim LB Prolla PA Erros inatos do metabolismo em crianccedilas e receacutem-nascidos agudamente
enfermos guia para o seu diagnoacutestico e manejo Jornal de Pediatria 1996 72(2)63-70
URL httpAwwwjpedcombrconteudoy96-72-02-63
4 Cabral A Portela R Tasso T Euseacutebio F Almeida IT Silveira C Doenccedilas dos aminoaacutecidos de
cadeia ramificada Acta Meacutedica Portuguesa 1998 11659-665
5 Chuang DT Shih VE Maple syrup urine disease (Branched-chain ketoaciduria) In Scriver CR
Beaudet AL Sly WS Valle D editors The metabolic and molecular bases of inherited disease
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URLhrJpypubsacsorgsubscribejcorialsmddAAacute)5iacute03^tmlD3dseasehtml
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Freeman and Company 1995 p 629-51
8 Rego A Bernardo T Santos M Barbot C Leucinose Intermitente - A propoacutesito de um caso
Juvenil 1995 Dezembro 10(10) 75-78
9 Peinemann F Danner DJ Maple Syrup Urine Disease 1954 to 1993 J Inner Metab Dis 1994
173-15
10 Snyderman SE Goldstein F Sansariq C Norton PM The relationship between the branched
chain amino acids and their a-ketoacids in Maple syrup urine disease Pediatr Res 1984 18(9)
851^853
11 Nyhan WL Ozand PT editors Atlas of Metabolic Diseases London Chapman amp Hall 1999
12 Jouvet P Kozma M Mehmet H Primary human fibroblasts from a Maple syrup urine disease
patient undergo apoptosis following exposure to physiological concentrations of branched chain
amino acids Annals of the New York Academy of Sciences 2000 926116-121
13 Bauhy HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM
Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3rd ed London
Springer-Veriag 2000 p 197-212
14 Ricour C Ghisof J Rutet G Goulet O Nutrition et maladies heacutereacuteditaires du metabolism In
Traiteacute de Nutrition Pediatrique Paris Maloine Eacutediteur 1993 p797-827
15 Schwann B Wendel U Schadewaldt Falkenberg N Monch E Diurnal changes in plasma
amino acids in maple syrup urine disease Acta Paediatr 1998 871245-6
16 Hutson SM Harper AE Blood and tissue branched-chain amino and a-keto acid
concentrations effect of diet starvation and disease Am J Clin Nutr 1981 34173-183
17 Thompson GN Francis DE HaBiday D Acute illness in maple syrup urine disease Dynamics of
protein metabolism and implications for management J Pediatr 1991 11935-41
18 Ruch T Kerr D Decreased essential amino acid requirements without catabolism in
phenylketonuria and maple syrup urine disease Am J Clin Nutr 1982 35217-228
19 Kindt E Halvorsen S The need of essential amino acids in children-An evaluation based on the
intake of phenylalanine tyrosine leucina isoleucina and valine in children with phenylketonuria
tyrosine amino transferase defect and maple syrup urine disease Am J Clin Nutr 1980 33
27^86
20 Pidre MC Martinez RG Siguile MA Yago FC Tomas PE Serrano FO Cobo BJ Enfermedad
de jarabe de arce Un caso con diagnoacutestico precoz y tratamiento dieteacutetico An Esp Pediatr 1991
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22 Matthews DE Galim EB Haymond MW Bier DM AHoisoleucine formation in maple syrup urine
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34 Nyhan WL Kelts MR Klein J Barshop BA Treatment of the acute crisis in maple syrup urine
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Influence of the level of protein intake and a comparasion of whole protein and amino acid diets
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maple syrup urine disease J Pediatr 1991 11942-45
39 Schaefer F Strube E Oh J Mehls O Mayatepek E Dialysis in neonates with inborn errors of
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40 Femhoff PM Lubitz D Danner DJ Dembure PP Schwartz HP Hillman R Bier DM Elsas LJ
Thiamine response in maple syrup urine disease Pediatr Res 1985 191011-6
41 CoBns JE Umpleby AM Boroujerdi MA Leonars JV Sonksen PH Effect of insulin on leucine
kinetics in maple syrup urine disease Pediatr Res 1987 21(1)10-3
42 Dickinson JP Holton JB Lewis GM Littlewood JM Steel AE Maple syrup urine disease- Fotr
years experience with dietary treatment of a case Acta Paediat Scand 1969 58341-351
43 Kamei A TakasNma S Chan F Becker LE Abnormal dendritic development in maple syrup
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44 Clow CL Reade TM Scriver CR Outcome of early and long-term management of classical
maple syrup urine disease Pediatrics 1981 68856-862
45
-gt Diferenciam-se dois grupos um com valores normais de Ql e outro com valores
mais baixos As crianccedilas com Ql normal foram identificadas e tratadas nos primeiros 3-4
dias de vida As que apresentavam Ql inferior ao normal foram tratadas apoacutes os 10 dias
devida
-gt As influecircncias mais importantes no desenvolvimento intelectual e neuroloacutegico
foram o tempo poacutes-natal a que as crianccedilas estiveram expostas as excessivas
concentraccedilotildees de AACR e CACR e o controlo metaboacutelico a longo prazo
Outro pormenor do estudo foi verificar que crianccedilas com Leucinose variante tecircm Ql
semelhante ao dos seus pais A identificaccedilatildeo heterozigoacutetica sobretudo em comunidades
de maior risco pode ajudar na diagnose e no desenvolvimento da crianccedila(32)
Concluindo o diagnoacutestico precoce e o tratamento atempado e rigoroso na fase
aguda satildeo essenciais agrave obtenccedilatildeo de um desenvolvimento intelectual normal(1444)
ANAacuteLISE CRIacuteTICA
Durante o meu estaacutegio no Hospital Pediaacutetrico tive a oportunidade de contactar
com duas crianccedilas portadoras de Leucinose Claacutessica Em ambos os casos a Leucinose
foi diagnosticada aos primeiros dias de vida O contacto com estas crianccedilas foi bastante
estimulante porque me permitiu comparar a teoria da literatura com a realidade do seu dia-
a-dia Verifiquei que nem sempre a teoria se aplica e que cada caso eacute um caso Um
exemplo disso eacute o facto de uma das crianccedilas ter recebido com sucesso desde o iniacutecio
da descompensaccedilatildeo um aporte caloacuterico elevado (130KcalKgdia) e restriccedilatildeo total de
AACR Na outra crianccedila pelo contraacuterio foi necessaacuterio recorrer a diaacutelise peritoneal
Eacute nestas situaccedilotildees que quando estamos perante um caso de Leucinose ou outra
doenccedila em que haja restriccedilatildeo proteica nos apercebemos das duacutevidas e das barreiras
Leucinose
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
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10 Snyderman SE Goldstein F Sansariq C Norton PM The relationship between the branched
chain amino acids and their a-ketoacids in Maple syrup urine disease Pediatr Res 1984 18(9)
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12 Jouvet P Kozma M Mehmet H Primary human fibroblasts from a Maple syrup urine disease
patient undergo apoptosis following exposure to physiological concentrations of branched chain
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Springer-Veriag 2000 p 197-212
14 Ricour C Ghisof J Rutet G Goulet O Nutrition et maladies heacutereacuteditaires du metabolism In
Traiteacute de Nutrition Pediatrique Paris Maloine Eacutediteur 1993 p797-827
15 Schwann B Wendel U Schadewaldt Falkenberg N Monch E Diurnal changes in plasma
amino acids in maple syrup urine disease Acta Paediatr 1998 871245-6
16 Hutson SM Harper AE Blood and tissue branched-chain amino and a-keto acid
concentrations effect of diet starvation and disease Am J Clin Nutr 1981 34173-183
17 Thompson GN Francis DE HaBiday D Acute illness in maple syrup urine disease Dynamics of
protein metabolism and implications for management J Pediatr 1991 11935-41
18 Ruch T Kerr D Decreased essential amino acid requirements without catabolism in
phenylketonuria and maple syrup urine disease Am J Clin Nutr 1982 35217-228
19 Kindt E Halvorsen S The need of essential amino acids in children-An evaluation based on the
intake of phenylalanine tyrosine leucina isoleucina and valine in children with phenylketonuria
tyrosine amino transferase defect and maple syrup urine disease Am J Clin Nutr 1980 33
27^86
20 Pidre MC Martinez RG Siguile MA Yago FC Tomas PE Serrano FO Cobo BJ Enfermedad
de jarabe de arce Un caso con diagnoacutestico precoz y tratamiento dieteacutetico An Esp Pediatr 1991
34(1)92-94
21 Schadewaldt P Leidecker AB Hammen HW Wendel U Formation of L-Alloiscteucine in vivo
An L-[13C] Isoleucine study in man Pediatr Res 2000 47(2) 271-7
22 Matthews DE Galim EB Haymond MW Bier DM AHoisoleucine formation in maple syrup urine
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23 Schadewaldt P Leidecker AB Hammen HW Wendel U Significance of L-ABoisoleucine in
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24 Calvo MM Sanz AM Garret TL Campo AC Saacuteez CG Arribas JM Perdone doctor pero este
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132(3)1723
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31 Jardim LB Martins CS Pires RF Sanseverino MT Refosco L Vieira RC Trotta EA Vargas C
Camargo EC Giugliani Uma experiecircncia terapecircutica no manejo da doenccedila da urina do xarope
do bordo Jornal de Pediatria 1995 71(5) 279-84
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33 Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis
Child 1992671387-1391
34 Nyhan WL Kelts MR Klein J Barshop BA Treatment of the acute crisis in maple syrup urine
disease Arch Pediatr Adolesc Med 1998 152593-8
35 Parini R Sereni LP Bagozzi DC Corbetta C Rabier D Narcy C Hubert P Saudubray
JM Nasogastric drip feeding as the only treatment of neonatal maple syrup urine
disease Pediatrics 1993 92280-283
36 Townsend I Kerr D Total parenteral nutrition therapy of toxic maple syrup urine disease Am J
Clin Nutr 1982 36359-365
37 Snyderman SE Holt LE Norton PM Roitman E Phansalkar The plasma aminogram I
Influence of the level of protein intake and a comparasion of whole protein and amino acid diets
Pediat Res 1968 2131-144
38 RMelb JJ Rezvani I DiGeorge AM Foley CM Cerebral edema causing death in children with
maple syrup urine disease J Pediatr 1991 11942-45
39 Schaefer F Strube E Oh J Mehls O Mayatepek E Dialysis in neonates with inborn errors of
metabolism Nephrol Dial Transplant 1999 14910-8
40 Femhoff PM Lubitz D Danner DJ Dembure PP Schwartz HP Hillman R Bier DM Elsas LJ
Thiamine response in maple syrup urine disease Pediatr Res 1985 191011-6
41 CoBns JE Umpleby AM Boroujerdi MA Leonars JV Sonksen PH Effect of insulin on leucine
kinetics in maple syrup urine disease Pediatr Res 1987 21(1)10-3
42 Dickinson JP Holton JB Lewis GM Littlewood JM Steel AE Maple syrup urine disease- Fotr
years experience with dietary treatment of a case Acta Paediat Scand 1969 58341-351
43 Kamei A TakasNma S Chan F Becker LE Abnormal dendritic development in maple syrup
urine disease Pediatr Neurol 1992 8145-7
44 Clow CL Reade TM Scriver CR Outcome of early and long-term management of classical
maple syrup urine disease Pediatrics 1981 68856-862
46
com que se deparam a crianccedila e a famiacutelia Um exemplo disso eacute idealizar e confeccionar
uma simples refeiccedilatildeo (jaacute para natildeo falar em apetitosa) que natildeo inclua alimentos ricos em
proteiacutena Considerando que hoje em dia o vegetarianismo tem uma conotaccedilatildeo muito mais
social estas crianccedilas adoptam este tipo de regime por uma questatildeo bioloacutegica No entanto
eacute necessaacuterio restringir ou mesmo excluir as leguminosas secas por serem grandes
fornecedoras de proteiacutena
Apesar da Leucinose ser uma doenccedila rara penso que natildeo deve ser esquecida
Seria importante existir rastreio neonatal como na Fenilcetonuacuteria visto ser uma doenccedila
cujo prognoacutestico melhora com um diagnoacutestico precoce e com um tratamento imediato
evitando-se as sequelas neuroloacutegicas graves ou ateacute mesmo a morte
CONCLUSAtildeO
O tratamento dieteacutetico desta doenccedila eacute complexo e constitui um desafio profissional
O grande objectivo eacute melhorar a situaccedilatildeo das crianccedilas com Leucinose de forma a
proporcionar-lhes uma boa qualidade de vida
Muitos casos de Leucinose foram (e satildeo) perdidos provavelmente devido agrave falta
de sensibilidade pelos teacutecnicos de sauacutede para estas doenccedilas Os avanccedilos recentes no
diagnoacutestico e tratamento melhoraram significativamente o prognoacutestico Assim eacute essencial
que o pediatra em conjunto com uma equipa multidisciplinar estejam familiarizados com
a apresentaccedilatildeo de sintomatologia cliacutenica deste tipo de patologias bem como a
investigaccedilatildeo laboratorial mais adequada e com o melhor manuseamento nas situaccedilotildees de
emergecircncia dos pacientes gravemente doentes Um diagnoacutestico raacutepido e tratamento
rigoroso desta doenccedila leva a uma evoluccedilatildeo mais favoraacutevel O desempenho do
Leucinose
47
nutricionista eacute fundamental para se conseguir um aporte nutricional adequado e para a
orientaccedilatildeo alimentar da crianccedila e da famiacutelia O papel dos pais eacute muito importante natildeo soacute
para manter o equiliacutebrio metaboacutelico mas tambeacutem a sauacutede mental e emocional
Apesar dos conhecimentos dos aspectos nutricionais existem dificuldades em
cumprir a dieta as restriccedilotildees os preparados de aa pouca variedade de
alimentosprodutos especiais custos e difiacutecil acesso
A dieta eacute uma tarefa diaacuteria e absolutamente necessaacuteria que natildeo pode ser
negligenciada Enquanto crianccedila a dieta eacute um esforccedilo de equipa entre o paciente e a sua
famiacutelia O controlo da dieta transfere-se gradualmente para o doente ao mesmo tempo
que cresce e fica mais independente
A correcta utilizaccedilatildeo dos meios de que dispomos na actualidade para manter os
pacientes afectados em condiccedilotildees oacuteptimas satildeo indispensaacuteveis
Pretende-se com este trabalho chamar a atenccedilatildeo para a necessidade de existir um
serviccedilo de diagnoacutestico e acompanhamento de portadores desta doenccedila Nalguns paiacuteses
a Leucinose faz parte do rastreio neonatal com a importacircncia que isso representa para o
diagnoacutestico e tratamento desta doenccedila permitindo um prognoacutestico mais favoraacutevel
Leucinose
BIBLIOGRAFIA
1 Trahms CM Medical Nutrition Therapy for Metabolic Disorders In Mahan LK Escott-Stump S
editors Krauses Food Nutrition amp Diet Therapy 10th ed Pennsylvania WB Saunders
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12 Jouvet P Kozma M Mehmet H Primary human fibroblasts from a Maple syrup urine disease
patient undergo apoptosis following exposure to physiological concentrations of branched chain
amino acids Annals of the New York Academy of Sciences 2000 926116-121
13 Bauhy HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM
Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3rd ed London
Springer-Veriag 2000 p 197-212
14 Ricour C Ghisof J Rutet G Goulet O Nutrition et maladies heacutereacuteditaires du metabolism In
Traiteacute de Nutrition Pediatrique Paris Maloine Eacutediteur 1993 p797-827
15 Schwann B Wendel U Schadewaldt Falkenberg N Monch E Diurnal changes in plasma
amino acids in maple syrup urine disease Acta Paediatr 1998 871245-6
16 Hutson SM Harper AE Blood and tissue branched-chain amino and a-keto acid
concentrations effect of diet starvation and disease Am J Clin Nutr 1981 34173-183
17 Thompson GN Francis DE HaBiday D Acute illness in maple syrup urine disease Dynamics of
protein metabolism and implications for management J Pediatr 1991 11935-41
18 Ruch T Kerr D Decreased essential amino acid requirements without catabolism in
phenylketonuria and maple syrup urine disease Am J Clin Nutr 1982 35217-228
19 Kindt E Halvorsen S The need of essential amino acids in children-An evaluation based on the
intake of phenylalanine tyrosine leucina isoleucina and valine in children with phenylketonuria
tyrosine amino transferase defect and maple syrup urine disease Am J Clin Nutr 1980 33
27^86
20 Pidre MC Martinez RG Siguile MA Yago FC Tomas PE Serrano FO Cobo BJ Enfermedad
de jarabe de arce Un caso con diagnoacutestico precoz y tratamiento dieteacutetico An Esp Pediatr 1991
34(1)92-94
21 Schadewaldt P Leidecker AB Hammen HW Wendel U Formation of L-Alloiscteucine in vivo
An L-[13C] Isoleucine study in man Pediatr Res 2000 47(2) 271-7
22 Matthews DE Galim EB Haymond MW Bier DM AHoisoleucine formation in maple syrup urine
disease Isotopic evidence for the mechanism PediatrRes 1980 14854-7
23 Schadewaldt P Leidecker AB Hammen HW Wendel U Significance of L-ABoisoleucine in
plasma for diagnosis of maple syrup urine disease Clinical Chemistry 1999 451734-1740
24 Calvo MM Sanz AM Garret TL Campo AC Saacuteez CG Arribas JM Perdone doctor pero este
nino huele a regaliz An Esp Pedialr 2001 54(6) 612-4
25 Walter J Maple syrup urine disease An overview BIMDG Bulletin 2001 203-7
URLhttp wwwbimdgorgukBulletin20htm
26 American Academy of Pediatrics Committee on Genetics Newborn screening fact sheets
Pediatrics 1996 18473-501
URL httpwwwaaporgpolcyD1565html
27 Litwer S Herring WJ Danner DJ Reversion of the maple syrup urine disease phenotype of
impaired branched chain a-ketoacid dehydrogenase complex activity in fibroblasts from an
affected child The Journal of Biological Chemistry 1989 264(25) 14597-600
28 Chuang DT Maple syrup urine disease It has come a long way J Pediatr 1998 Mar
132(3)1723
29 Shils M Shike M Olson J Ross AC Nutritional support of inherited metabolic disease In
Modem Nutrition in Health and Disease 9th ed London Lippicott Williams amp Wilkins 1999
p 1025-32
30 Sanchez AF Serra JD Gomez AM Tomaacutes ML Pardo MM Protocolo de diagnoacutestico y
tratamiento de la enfermedad de jarabe de arce An Esp Pediafr 1997 899-13
31 Jardim LB Martins CS Pires RF Sanseverino MT Refosco L Vieira RC Trotta EA Vargas C
Camargo EC Giugliani Uma experiecircncia terapecircutica no manejo da doenccedila da urina do xarope
do bordo Jornal de Pediatria 1995 71(5) 279-84
URL httpwwwjpedcombrconteudoport_resumoasp
32 Kaplan P Mazur A Field M Berlin JAacute Berry GT Heindenreich R Yudkoff M Segal S
Intellectual outcome in children with maple syrup urine disease J Pediatr 1991 11946-50
33 Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis
Child 1992671387-1391
34 Nyhan WL Kelts MR Klein J Barshop BA Treatment of the acute crisis in maple syrup urine
disease Arch Pediatr Adolesc Med 1998 152593-8
35 Parini R Sereni LP Bagozzi DC Corbetta C Rabier D Narcy C Hubert P Saudubray
JM Nasogastric drip feeding as the only treatment of neonatal maple syrup urine
disease Pediatrics 1993 92280-283
36 Townsend I Kerr D Total parenteral nutrition therapy of toxic maple syrup urine disease Am J
Clin Nutr 1982 36359-365
37 Snyderman SE Holt LE Norton PM Roitman E Phansalkar The plasma aminogram I
Influence of the level of protein intake and a comparasion of whole protein and amino acid diets
Pediat Res 1968 2131-144
38 RMelb JJ Rezvani I DiGeorge AM Foley CM Cerebral edema causing death in children with
maple syrup urine disease J Pediatr 1991 11942-45
39 Schaefer F Strube E Oh J Mehls O Mayatepek E Dialysis in neonates with inborn errors of
metabolism Nephrol Dial Transplant 1999 14910-8
40 Femhoff PM Lubitz D Danner DJ Dembure PP Schwartz HP Hillman R Bier DM Elsas LJ
Thiamine response in maple syrup urine disease Pediatr Res 1985 191011-6
41 CoBns JE Umpleby AM Boroujerdi MA Leonars JV Sonksen PH Effect of insulin on leucine
kinetics in maple syrup urine disease Pediatr Res 1987 21(1)10-3
42 Dickinson JP Holton JB Lewis GM Littlewood JM Steel AE Maple syrup urine disease- Fotr
years experience with dietary treatment of a case Acta Paediat Scand 1969 58341-351
43 Kamei A TakasNma S Chan F Becker LE Abnormal dendritic development in maple syrup
urine disease Pediatr Neurol 1992 8145-7
44 Clow CL Reade TM Scriver CR Outcome of early and long-term management of classical
maple syrup urine disease Pediatrics 1981 68856-862
11 Nyhan WL Ozand PT editors Atlas of Metabolic Diseases London Chapman amp Hall 1999
12 Jouvet P Kozma M Mehmet H Primary human fibroblasts from a Maple syrup urine disease
patient undergo apoptosis following exposure to physiological concentrations of branched chain
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13 Bauhy HO Saudubray JM Branched-chain organic acidurias In Fernandes J Saudubray JM
Berghe G editors Inborn Metabolic Diseases diagnosis and treatment 3rd ed London
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14 Ricour C Ghisof J Rutet G Goulet O Nutrition et maladies heacutereacuteditaires du metabolism In
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23 Schadewaldt P Leidecker AB Hammen HW Wendel U Significance of L-ABoisoleucine in
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24 Calvo MM Sanz AM Garret TL Campo AC Saacuteez CG Arribas JM Perdone doctor pero este
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34 Nyhan WL Kelts MR Klein J Barshop BA Treatment of the acute crisis in maple syrup urine
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Influence of the level of protein intake and a comparasion of whole protein and amino acid diets
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38 RMelb JJ Rezvani I DiGeorge AM Foley CM Cerebral edema causing death in children with
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39 Schaefer F Strube E Oh J Mehls O Mayatepek E Dialysis in neonates with inborn errors of
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40 Femhoff PM Lubitz D Danner DJ Dembure PP Schwartz HP Hillman R Bier DM Elsas LJ
Thiamine response in maple syrup urine disease Pediatr Res 1985 191011-6
41 CoBns JE Umpleby AM Boroujerdi MA Leonars JV Sonksen PH Effect of insulin on leucine
kinetics in maple syrup urine disease Pediatr Res 1987 21(1)10-3
42 Dickinson JP Holton JB Lewis GM Littlewood JM Steel AE Maple syrup urine disease- Fotr
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44 Clow CL Reade TM Scriver CR Outcome of early and long-term management of classical
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22 Matthews DE Galim EB Haymond MW Bier DM AHoisoleucine formation in maple syrup urine
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23 Schadewaldt P Leidecker AB Hammen HW Wendel U Significance of L-ABoisoleucine in
plasma for diagnosis of maple syrup urine disease Clinical Chemistry 1999 451734-1740
24 Calvo MM Sanz AM Garret TL Campo AC Saacuteez CG Arribas JM Perdone doctor pero este
nino huele a regaliz An Esp Pedialr 2001 54(6) 612-4
25 Walter J Maple syrup urine disease An overview BIMDG Bulletin 2001 203-7
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26 American Academy of Pediatrics Committee on Genetics Newborn screening fact sheets
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URL httpwwwaaporgpolcyD1565html
27 Litwer S Herring WJ Danner DJ Reversion of the maple syrup urine disease phenotype of
impaired branched chain a-ketoacid dehydrogenase complex activity in fibroblasts from an
affected child The Journal of Biological Chemistry 1989 264(25) 14597-600
28 Chuang DT Maple syrup urine disease It has come a long way J Pediatr 1998 Mar
132(3)1723
29 Shils M Shike M Olson J Ross AC Nutritional support of inherited metabolic disease In
Modem Nutrition in Health and Disease 9th ed London Lippicott Williams amp Wilkins 1999
p 1025-32
30 Sanchez AF Serra JD Gomez AM Tomaacutes ML Pardo MM Protocolo de diagnoacutestico y
tratamiento de la enfermedad de jarabe de arce An Esp Pediafr 1997 899-13
31 Jardim LB Martins CS Pires RF Sanseverino MT Refosco L Vieira RC Trotta EA Vargas C
Camargo EC Giugliani Uma experiecircncia terapecircutica no manejo da doenccedila da urina do xarope
do bordo Jornal de Pediatria 1995 71(5) 279-84
URL httpwwwjpedcombrconteudoport_resumoasp
32 Kaplan P Mazur A Field M Berlin JAacute Berry GT Heindenreich R Yudkoff M Segal S
Intellectual outcome in children with maple syrup urine disease J Pediatr 1991 11946-50
33 Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis
Child 1992671387-1391
34 Nyhan WL Kelts MR Klein J Barshop BA Treatment of the acute crisis in maple syrup urine
disease Arch Pediatr Adolesc Med 1998 152593-8
35 Parini R Sereni LP Bagozzi DC Corbetta C Rabier D Narcy C Hubert P Saudubray
JM Nasogastric drip feeding as the only treatment of neonatal maple syrup urine
disease Pediatrics 1993 92280-283
36 Townsend I Kerr D Total parenteral nutrition therapy of toxic maple syrup urine disease Am J
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37 Snyderman SE Holt LE Norton PM Roitman E Phansalkar The plasma aminogram I
Influence of the level of protein intake and a comparasion of whole protein and amino acid diets
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38 RMelb JJ Rezvani I DiGeorge AM Foley CM Cerebral edema causing death in children with
maple syrup urine disease J Pediatr 1991 11942-45
39 Schaefer F Strube E Oh J Mehls O Mayatepek E Dialysis in neonates with inborn errors of
metabolism Nephrol Dial Transplant 1999 14910-8
40 Femhoff PM Lubitz D Danner DJ Dembure PP Schwartz HP Hillman R Bier DM Elsas LJ
Thiamine response in maple syrup urine disease Pediatr Res 1985 191011-6
41 CoBns JE Umpleby AM Boroujerdi MA Leonars JV Sonksen PH Effect of insulin on leucine
kinetics in maple syrup urine disease Pediatr Res 1987 21(1)10-3
42 Dickinson JP Holton JB Lewis GM Littlewood JM Steel AE Maple syrup urine disease- Fotr
years experience with dietary treatment of a case Acta Paediat Scand 1969 58341-351
43 Kamei A TakasNma S Chan F Becker LE Abnormal dendritic development in maple syrup
urine disease Pediatr Neurol 1992 8145-7
44 Clow CL Reade TM Scriver CR Outcome of early and long-term management of classical
maple syrup urine disease Pediatrics 1981 68856-862
33 Dixon MA Leonard JV Intercurrent illness in inborn errors of intermediary metabolism Arch Dis
Child 1992671387-1391
34 Nyhan WL Kelts MR Klein J Barshop BA Treatment of the acute crisis in maple syrup urine
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35 Parini R Sereni LP Bagozzi DC Corbetta C Rabier D Narcy C Hubert P Saudubray
JM Nasogastric drip feeding as the only treatment of neonatal maple syrup urine
disease Pediatrics 1993 92280-283
36 Townsend I Kerr D Total parenteral nutrition therapy of toxic maple syrup urine disease Am J
Clin Nutr 1982 36359-365
37 Snyderman SE Holt LE Norton PM Roitman E Phansalkar The plasma aminogram I
Influence of the level of protein intake and a comparasion of whole protein and amino acid diets
Pediat Res 1968 2131-144
38 RMelb JJ Rezvani I DiGeorge AM Foley CM Cerebral edema causing death in children with
maple syrup urine disease J Pediatr 1991 11942-45
39 Schaefer F Strube E Oh J Mehls O Mayatepek E Dialysis in neonates with inborn errors of
metabolism Nephrol Dial Transplant 1999 14910-8
40 Femhoff PM Lubitz D Danner DJ Dembure PP Schwartz HP Hillman R Bier DM Elsas LJ
Thiamine response in maple syrup urine disease Pediatr Res 1985 191011-6
41 CoBns JE Umpleby AM Boroujerdi MA Leonars JV Sonksen PH Effect of insulin on leucine
kinetics in maple syrup urine disease Pediatr Res 1987 21(1)10-3
42 Dickinson JP Holton JB Lewis GM Littlewood JM Steel AE Maple syrup urine disease- Fotr
years experience with dietary treatment of a case Acta Paediat Scand 1969 58341-351
43 Kamei A TakasNma S Chan F Becker LE Abnormal dendritic development in maple syrup
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44 Clow CL Reade TM Scriver CR Outcome of early and long-term management of classical
maple syrup urine disease Pediatrics 1981 68856-862