LeukemierLeukemier ochoch andraandra

blodsjukdomarblodsjukdomar

Leukaemia

Leukemier är en grupp sjukdomar som karakteriseras av accumulation av onormalaleukocyter I benmärgen. De onormala cellerna kan orsaka undanträngning av normal blodbildning och infiltrera annan vävnad och andra organ. Leukocyterna I periferblodbild kan vara av lågt, normalt eller högt antalKlassifikation av anemier

AkutAkut myeloblastisk (akut nonlymfoblastisk)Akut lymfoblastisk

KroniskKronisk myeloiskKronisk lymfatiskAndra kroniska lymfatiska leukemier

Kronisk myeloisk leukemi

• “Kronisk leukemi innefattar flera olika sjukdomar somkaraktäriseras av att vissa vita blodkropparcanceromvandlas och tränger ut normala celler i benmärgen och blodet." cancerfonden

• Klonal förändring av multipotent stamcell• Ca 15% av antalet leukemier

• Förordning (2001:709) om cancerregister hosSocialstyrelsen

Klassifikation av kronisk myeloisk leukemi

• Ph positiv

• Ph negativ• Juvenile

• Kronisk neutrofil leukemi• Kronisk eosinofil leukemi

• Kronisk myelomonocytleukemi

Philadelfia kromosomen

• Translokation mellan kromosom 9 och 22• Den förändrade kromosom 22 kallas Philadelfiakromosom• Den abnorma BCR-ABLgenen producerar ett tyrosinkinase

Kronisk myeloisk leukemi uppdagas ofta i rutinkontroller

• Ålder 40-60 år vanligast• Leukocytos B-LPK > 50 - > 500 x 109 /l

• Diff Olika mognadsstadier av myeloida celler Myeloblaster, promyelocyter, myelocyter, metamyelocyter ,stavkärniga neutrofilerosv

• Ökat antal basofila granulocyter• Normokrom, normocytär anemi• B-TPK kan vara låga , normala eller höga. Ofta upp emot 800-1000

x 109 /l

• NAP (LAP) score lågt• PCR BCR-ABL genen• Benmärgsbiopsi Hypercellullär benmärg (granulopesen)• Cytogenetisk analys visar Ph kromosom i stor del av fallen

http://www.cellavision.se/

http://www.cellavision.se/?id=3644

http://www.hematologyatlas.com/principalpage.htm

Symptoms and Signs

• Hypermetabolism

• Splenomegali• Anemi

• Hemorrhagisk dysfunktion• Höjda halter av urinsyra pga nedbrytning av

purin ger gikt

• Transformation till akut leukemi AML eller ALL eller mixed

Behandling

• Tyrosinkinasinhibitorer Imatinib• Allopurinol• Stamcellstransplantation 5 årsöverlevnad 50-70% matchat med

leukocyttransfusioner från givaren• Nya Tyrosinkinasinhibitorer som Dasatinib och Nilotinib

Hyperviskositetssyndrom

• Multipelt Myelom• Polycytemia vera• Waldenströms makroglobulinemi• Kronisk eller akut leukemi med mycket högt antal leukocyter• Massiva doser av cryoprecipitat

Symptoms and SignsHyperviskocitetssyndrom

• Synrubbningar

• Dvala• Muskelsvaghet

• Hjärtinsufficiens

Behandling av hyperviskocitetssyndrom

• Olika aferesbehandlingar beroende på underliggande sjukdom

Kronisk lymfatisk leukemi

B cell och T cell

• Kronisk lymfatisk• Prolymfocyt leukemi• Hårcellsleukemi• Plasmacellsleukemi• Sezary syndrome• Tcells prolymfocytleukemi

KLLKronisk lymfatisk leukemi av B-cellstyp (KLL) är den vanligaste leukemin i västvärlden. Incidensen ökarmed åldern Enligt Svenska Lymfomregistretdiagnosticerades ca 500 patienter med KLL per årunder 2000-2005. Medianåldern är cirka 70 år ochandelen under 65 år är ca 30% Från och med 2007 är KLL ett eget register inom Blodcancerregistret. Nyupptäckta fall rapporteras till regionalt OC ochuppföljning sker när patienten blirbehandlingskrävande. Under 2008 beräknas registretbli webbaserat (www.incanet.se)

• Incidens, vanligast mellan 60 och 80 år• Inte kopplat till strålning eller kemoterapi• Ärftligt?• B-cellerna ackumulerar i blod , benmärg, lever mjälte och

lymfnoder

Symptoms and signs

• Sjukdomsförloppet kompliceras ofta avsmärtproblematik, hyperkalcemiepisoder, symptomgivande anemi ochnjurfunktionsnedsättning.

• Ökad osteoklastaktivitet• Lymfadenopati• Anemi• Blåmärken, purpura• Splenomegali• Svamp och virala infektioner pga sänkta

immunglobulinhalter• Amyloidos, sammanklumpning av proteiner

Laboratorieanalyser

• Lymfocytos >5-300 x 109/l • Diff Upp till 90% av leukocyterna är små lymfocyter• Bceller (ytantigen CD19)• Normocytär, normokrom anemi pga hypersplenism eller

benmärgsinfiltration• Sänkta halter av immunglobuliner i plasma• Autoimmunitet mot erytrocyter ,neutrofiler och trombocyter• Kromosomabnormaliteter• LDH ökad

Behandling

• Sjukdomen delas in i olika stadier beroende på engagement av lymfnoder, mjälte och lever. Graden av anemi och trombocytopeni

• Kemoterapi• Monoklonala antikroppar dödar celler med hjälp av komplement• Kortikosteroider• Splenektomi• Immunglobuliner (pga hypogammaglobulinemin)• Stamcellstransplantation

Osteoklaster

Osteoblaster

Multipelt myelom

• Monoklonalt immunglobulinband i plasmaelfores och eller urin

• En myelomcell är en plasmacell som genomgått immunglobulin klass switch, somatisk hypermutation och återvänt till benmärgen producerande ett paraprotein monoklonalt immunglobulin

Incidens

• Cirka 450 nya fall av multipelt myelom diagnostiserasårligen i Sverige. Även om en ökande andel patienterdiagnostiseras i ett tidigt, symptomfritt skede avsjukdomen, är medianöverlevnaden för samtligapatienter inte längre än cirka tre och ett halvt år.

• Monoklonalt protein i plasma/urin• Ökat antal plasmaceller i benmärg• Bensmärtor- patologiska frakturer• Anemi• Infektioner• Njurskador• Trombocytopeni Blödningstendenser

Skelettdestruktion, osteolys i skalle, bäcken, ryggrad

hyperkalcemi med törst, intorkning, förvirring

• Fria lätta kedjor i serum• Bence Jonesprotein i urin• Myntrullebildning• Hög B-SR• Hög S-CRP• Neutropeni• Trombocytopeni• S-Ca högt hos 45% av patienterna• Lågt S-Albumin• S-Beta2 microglobulin ökat

Laboratorieanalyser diagnos

Elektroforetisk separation

Behandling

• Talidomid är ett av de "nya läkemedlen" mot myelom, eftersomdess effekt vid myelom upptäcktes först i slutet av 1990-talet. Medicinen i sig är inte ny, utan utvecklades redan på 1950-talet.

• Supportbehandling

Myeloprolifera disordersCMDStamcellsdefekt JAK2mutation, genprogram

för överlevnad och proliferation

Orsaker till polycytemi

Primär• Polycytemia rubra vera• Familjär polycytemiSekundärKompensatorisk erytropoietininsöndrinhg vid :• Hög altitud• Lungsjukdom• Hjärtsjukdom• Rökning• Hög affinitets hemoglobin Tex Hb Malmö

Symptoms and signs beroende på hyperviskositet, hypervolemi och hypermetaboloism

• Huvudvärk, klåda, skumögd, nattliga svettningar• Ökad blodviskositet• Blodfullt utseende• Splenomegali• Blödnigar, tromboser• Högt blodtryck• Gikt

Laboratorieanalyser

• B-EPK,B-EVF,B-Hb höjda• Neutrofil leucocytos• Trombocytos• JAK2mutation i granulocyter 50% av patienterna• NAP förhöjt• Ökat B12 och ökat haptocorrin (kobalaminbindande protein)• Hypercellullär benmärg• Lågt serumerytropoietin• Erytroida progenitorceller växer in vitro oberoende av

erytropoietin

behandling

• Palliativ• Blodtransfusioner• Folsyraterapi• Hydroxyurea• Splenektomi• Allopurinol• Stamcellstransplantation

Medianöverlevnad 3.5år

Så här fungerar allopurinol vid giktAllopurinol sänker halten urinsyra i blodet och urinen vid giktgenom att hämma det enzym som behövs när kroppen bildarurinsyra. På så sätt förhindras så kallad urinsyrautfällning, detvill säga att urinsyran ”fälls ut” och bildar kristaller i leder ochvävnader. Dessutom förhindras stenbildning i urinvägarna. Allopurinol används i förebyggande syfte, alltså för att undvikanya giktattacker.

hydroxyurea

• Hydroxikarbamid (HU) anses hämma DNA-syntesen i cellinjer genom inhibition av ribonukleotid-difosfat-reduktaskomplexet och efterföljande reduktion avdeoxyribonukleotid-poolen.

• Venesectio B-EVF < 45%

• Hydroxyurea se fig19.7Överlevnad 10-16 år, trombos och blödningar innebär de största riskerna

Behandling

Myelofibros, klonal stamcells sjukdom

• Fibrotisk benmärg, bindväv• Myeloid metaplasi (extramedullär blodbildning)• Sekundärt till hyperplasi med abnormala megakaryocyter• 50% JAK2mutation

Symptoms and signs

• Anemi• Splenomegali <20cm• Hypermetaboliska symptom som nattliga svettningar, feber,

anorexia, viktminskning

Aplastisk anemi och benmärgsdysfunktion

• Pancytopeni Sänkt produktion, ökad destruktion

• Aplastisk anemi – benmärgsaplasi kongenital eller förvärvad

Förvärvad Aplastisk anemi

• joniserande strålning• kemikalier benzen, Pesticider tex DDT, Ecstasy (se Severe

aplastic anemia with hot pockets followingdaily Ecstasy ingestion”

• läkemedel ex cytostatika, guld, sulfa, barbiturater,kloramfenikol• virus, ex hepatit, EBV• ev autoimmunitet

Symptoms and Signs

• Normokrom anemi• Normocytär eller macrocytär anemi• Leucopeni• Trombocytopeni• Normala celler i perifert blod• Benmärg hyperplasi fettceller 75%

Fanconis anemi Kongenital• Kortvuxen, skelett och

organmissbildningar• Mutation i gen som reparerar

DNAskador• Sjukdomen debuterar vanligtvis med

trombocytopeni mellan 3 och 15 årsålder, följd av neutropeni ochtransfusionskrävande anemi.

• FA predisponerar för maligniteter, främst AML, levercancer ochmyelodysplastiskt syndromsannolikt på grund av nedsattförmåga att reparera DNA-skador

Alla FA-patienter i Sverige erbjuds att delta i ett antalpågående forskningsstudier och registrering i det Europeiska

Fanconi Anemi-forskningsregistret (EUFAR)

Laboratoriediagnoser

• Extremt lågt retikulocytantal• Neutrofiler < 1,5 x 109/l I svåra fall <0,5 x 109/l • Trombocyter I svåra fall < 20 x 109/l• Inga abnormala celler i perifert blod• Benmärgshyperplasi Trephine biopsy ”patchy cellular areas”

Diffrentialdiagnos Aplastiskanemi

De tomma märgrummen i benmärgenvisar släktdrag med ett antal klonala sjukdomar

• Paroxysmal nokturn hemoglobinuri (PNH)• Myelodysplastiskt syndrom (MDS) • Leukemi

Cytogenetisk undersökning av benmärgen och bedömning avkaryotypenHypo-/aplastisk MDS(monosomi -7, monosomi -5, trisomi 8, m m)

• Leukemi. • Vid PNH leder en förvärvad mutation i PIG-Agenen

(som kodar för glukosylfosfatidylinositol – en struktursom förankrar vissa proteiner till cellytan) till avsaknad av ytmarkörer

(CD55 (DAF) på perifera blodceller

Behandling

• Koppla bort orsaken tex läkemedel eller strålning• Supportiv behandling• Profylaktiskt antibiotika och antisvampmedel• Stamcells transplantation• Antilymfocyt och antitymocytglobulin• Cyklosporin• G-CSF

Red cell aplasia (övergående)

• Parvovirus B19 via p-antigen• Läkemedelsutlöst• Virusinfektionsutlöst

Stamcellstransplantation

• Syngeneic• Allogeneic• Autolog• 500-1200 ml hepariniserad benmärg