Levofloksasin ve Alt Solunum Yolu

İnfeksiyonlarıDeğişenler

Değişmeyenler

Doç.Dr.Halit Özsütİstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi

İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı

Değişenler

Değişmeyenler

Alt Solunum Yolu İnfeksiyonları ve Antibiyotik Kullanımı

ASYİ’de

Antibiyoterapide

Amaçlar

Sağkalım

Komplikasyonları azaltmak

Bakteriyemi ve sepsisi önlemek

Atak aralarını açmakİnfeksiyonsuz periyod

Fonksiyon kaybını azaltmak

Semptomların süre ve şiddetiniazaltmak

İyileşme hızı

0 1 2 3 4 5 6 7 8 gün

Semptomların şiddeti

şiddet

süre

İlk doz

ASYİ’larının Doğal Seyri ve Antibiyoterapi Etkisi

Farmakodinamik parametreler

Antibiyotik

Bakteri Konakİmmun sistem

İnfeksiyon patogenezi

DirençToksisite

Farmakokinetik özellikler

Alt Solunum Yolu İnfeksiyonları

Antibakteriyel Spektrum

Farmakoekonomik DurumFarmakoekonomik Durum

Antibiyotik Kullanımı Niçin Diğer Tedavilerden

Farklı?Doz

K

o

n

s

a

n

t

r

a

s

y

o

n

Serum (Toplam)

Serum (Serbest)

DokuMİK

Postantibiyotik

Etki

Süre

Doz Tedavi

Rejimi

Serumda

konsantrasyon

versus zaman

Doku ve vücut

sıvılarında

konsantrasyon

versus zaman

Farmakolojik

veya

Toksik Etki

Emilim Dağılım

Atılım

Farmakokinetik

İnfeksiyon

bölgesinde

konsantrasyon

versus zaman

Antibakteriyel

etki versus

zaman

Farmakodinamik

Antibiyotik Dinamikleri

Antibiyotik Farmakokinetikleri

Bronşiyal / sekresyon

Alveoler epiteli örten sıvı

Kan / Kapiller Lümeni

Bağ dokusu intestinal sıvı

Alveoler Makrofaj Solunum epitel hücreleri

Fagositler

(PNL, Makrofaj)

Antibiyotik Farmakokinetikleri

Konsantrasyon

(mg/l)

AUC

MİK üzerindeki serum konsantrasyon süresi

T>MİK

Doruk (Cmax)

MİK

40

30

20

10

00 4 8 12 16 20 24

Süre (saat)

Antibiyotik Farmakodinamikleri

Kültür pozitif kalan hastalar

Tedavi Günleri

0 2 4 6 8 10 12 14

%

100

75

50

25

0

AUIC=AUC

MİK

AUIC<125

AUIC 125-250

Antibiyotik Farmakodinamikleri

Klinik yanıt

(%)

Doruk Konsantrasyon/ MİK oranı

2 4 6 8 10 12+

50

60

70

80

90

100

Farmakokinetik Serbest serum

konsantrasyonu

Farmakodinamik

Süre>MİK?Doruk

kons>MİK?AUC>MİK?

Sonuç

Klinik şifa Bakteriyel eradikasyon

Antibiyotik DinamikleriTedavi Sonucunu Etkileyen Parametreler

Levofloksasin ve Alt Solunum Yolu

İnfeksiyonları

Değişmeyenler

Levofloksasin

H3C

CH3

OH

O O

O

N

F

4-metil piperazinil

Oral emilimde artış

Bazı Gram-negatif çomaklara karşı etkinlikte artış

Yarı ömürde uzama

Oksazin halkasının yararları

Gram-negatif ve bazı Gram-pozitiflere

karşı etki alanında artış

Yarı ömürde uzama

H

N

N 1/2 H2O

Ofloksasin’in optik S-(-) izomeri

Gram-pozitif etkinlik 2-4 kat daha fazla

Gram-negatif etkinlik 2 kat daha fazla

Atipik etkenlere etkinlik eşit veya daha fazla

Levofloksasin

Topoizomeraz II (DNA giraz)

gyrA ve gyrB

Topoizomeraz IVparC ve parE

inhibisyonu

BakterisidKonsantrasyona bağlı etkiMBK=MİK x (2-4)

Levofloksasin : İn-vitro etkinlik (Gram-pozitif bakteriler)E-Basket Çalışması-Türkiye Sonuçları

Gür D, et al. 31.Türk Mikrobiyoloji Kongresi 2004 Kitabı, 2004:S-6.8

17 Hastane, Eylül 2002-Haziran 2003

Toplumda edinilmiş solunum yolu infeksiyonları

260 Pnömokok

Pnömokok % 11.5 Yüksek Pen-Di % 22.7 Orta Pen-Di

% 17.3 Makrolid-Di(%77.8 ermB,%17.8 mefA) % 21.5 Tetra-Di

Levofloksasin ve Vankomisin direnci saptanmadı

Canadian Respiratory Organism Susceptibility Study

6.991 S. pneumoniae suşu 1997-2002 25 merkez

Penisillin % 14.6 Orta Di, % 5.6 Di (% 2.6 MİK ≥ 4 )

Sefuroksim % 4.7 Orta Di, % 5.9 Di

Eritromisin % 1.0 Orta Di , % 8.8 Di

Levofloksasin % 0.2 Orta Di, % 0.6 Di

Zhanel GG, et al. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:1867-74

CROSS Çalışması : Direnç (%)

0

5

10

15

20

25

30

'97-'98 '98-'99 '99-'00 '00-'01 '01-'02

Pen-Di Pen-Orta Pen-Di klaritro levo

Total

Zhanel GG, et al. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:1867-74

CROSS Çalışması: Levofloksasin MİK Dağılımı

0102030405060708090

0.06 0.12 0.25 0.5 1 2 4 8 16 32

97-98 98-99 99-00 00-01 '01-'02

Zhanel GG, et al. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:1867-74

S. pneumoniae A.B.D. Antibiyotik Direnci

Trust çalışması - A.B.D.33499 suş – 1966-2001

Penisilin direnci artıyorMakrolid direnci artıyorLevofloksasin direnç artışı çok yavaş (Direnç % 0.9)

Protekt A.B.D.20720 suş - 2000-2002

Sonuçlar Trust çalışmasına benzerKinolon direnci düşük (% 0.8-1.8)

Karchmer AW. Clin Infect Dis 2004;39(Suppl 3):S142-50

A.B.D. 2002-2003 S. pneumoniae Duyarlık Kalıpları

2100 suş

A.B.D. 30 Merkez, 9 farklı bölge

Penisilin duyarlılığı % 67.9

Levofloksasin duyarlılığı % 98

Pottumarthy S, et al. Int J Antimicrob Agents 2005;25:282-9

The Asian Network for Surveillance Of Resistant Pathogens StudyANSORP Çalışması

685 S. pneumoniae suşu2000-2001 - 11 Asya Ülkesi

SonuçlarPenisilin % 52.4 Dirençli (% 23 Düşük, % 29.4

Yüksek)Sefuroksim % 4.8 Orta Di, % 32.4 DirençEritromisin % 54.9Levofloksasin % 0.1 Orta Di, % 1.6 Direnç

Song JH, et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:2101-7

Levofloksasin: İn-vitro etkinlik (Atipik patojenler)

MİK90 (g/ml)

Chlamydia pneumoniae 1

Legionella pneumophila 0.015

Mycoplasma pneumoniae 0.5

Blasi F, et al. Expert Opin Investig Drugs 2003;12:1165-77

Levofloksasin: İn-vitro Etkinlik (Gram-negatif bakteriler)

MİK90 (g/ml)

Acinetobacter spp. 0.5

Escherichia coli 0.12

Haemophilus influenzae 0.03

Haemophilus influenzae (beta-laktamaz pozitif)

0.015

Klebsiella pneumoniae 0.12

Moraxella catarrhalis 0.06

Proteus mirabilis 0.12

Pseudomonas aeruginosa 4

Serratia marcescens 2

Stenotrophomonas maltophilia 2

Blasi F, et al. Expert Opin Investig Drugs 2003;12:1165-77

LevofloksasinGram-negatif Nozokomiyal Patojenlere

Duyarlık Kalıpları

2003, 500 suş – Gram-negatif Hastane suşu

Çoğul dirençli Nozokomiyal Gram-negatif çomaklar 73’ü ESBL üretiyor% 90 E.coli, E.cloacae, K.pneumoniaeMİK 0.5 mg/l ‘ de ETKİLİ

S.Maltophilia duyarlı !!

Lanzafame A, et al. Chemotherapy 2005;51:44-50

Levofloksasin : Direnç

ParC ve gyrA genlerinde mutasyonEfflux mekanizması

Davidson ve ark. tedavi sırasında levofloksasin’e karşı gelişen direnç bildirmişlerdir.

Davidson R, et.al. NEJM 2002:346:747-50

AUC/MİK oranını 3 gibi düşük bir değerde bulmuşlardır.

Levofloksasin: Farmakokinetik Özellikler

Oral alımdan sonra hızla emilir ( > % 95)

Parenteral ve oral formları biyoeşdeğer

Plazma proteinlerine bağlanma oranı % 24-38

Doku ve vücut sıvılarına dağılımı yüksek

Atılım böbrek yoluyla

Karaciğerde çok az miktarı metabolize olur

Dışkıda saptanan miktar %2

Böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda

doz ayarlaması gerekir

Levofloksasin Farmakokinetik Özellikler

Biyoyararlanım ~ % 99

Proteine bağlanma % 30-40

Plazma yarı ömrü 6-8 saat

Metabolizasyon < % 5

Atılım: İdrar % 85 48 saat

tmax 1.3 saat

Cmax 5.7 g/ml

AUC 47.7 mg/saat/L

Levofloksasin - Farmakokinetik Özellikler

24181260

8

6

4

2

0

Pla

zma

Ko

nsa

ntr

asyo

nla

rı

(µg

/mL

)

Zaman (saat)

500 mg İV 500 mg PO

Fish DN, Chow A. Clin Pharmacokinet 1997;32:101-19

LevofloksasinFarmakokinetik Özellikler

Doku/Vücut sıvısı

Doku/vücut sıvısı:plazma oranı

Akciğer 5.0

Bronş mukozası 1.55

Epiteli örten sıvı 2

Alveoler makrofajlar 18.5

Balgam 1.37

Child J, et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:2749-51Blasi F, et al. Expert Opin Investig Drugs 2003;12:1165-77

İshal % 1-2.8

Bulantı % 1-3

Karın ağrısı % 1

Meteorizm % 1.6

Konstipasyon % 0.2

Psödomembranöz kolit

< % 0.01

Levofloksasin İstenmeyen Etkiler

İnsomnia % 1

Somnolans % 2

Halüsinasyon,

Konvülsiyon % 0.01-01

Başağrısı % 0.4

Fotosensitivite % 0.03

Tendinit < % 0.1

Levofloksasin Yüksek Doz Uygulamaları

750 mg – 1 gr dozlar

Cmax ve AUC daha da iyiMİK değerleri daha yüksek olan

bakteri infeksiyonlarının tedavisi olanaklı olabilir

Ciddi-Ağır infeksiyonlarda yüksek doz kullanımı

Nozokomiyal pnömoni-İE-DYDİDaha kısa süreli tedaviİstenmeyen etkiler plaseboya benzer !

SC Chien, et al. AAC 1998;42:885-8AT Chow, et al. AAC 2001;45:2122-5

LevofloksasinKlinik Kullanım

Solunum yolu infeksiyonları

TKP, KOAH-akut alevlenme

Akut Rinosinüzit

Deri-yumuşak doku infeksiyonları

Toplum Kökenli Legionella Pnömonisinde Levofloksasin Etkinliği

1997 hasta / TKP

Levofloksasin 500 veya 750 mg/gün

75 hasta% 90 hafif-orta

500 mg / 7-14 gün750 mg / 5 gün

Etkinlik benzer

Yu V, et al. Chest 2004;125:2135-9

Legionella Pnömonisinde Levofloksasin versus Makrolid Tedavisi

İspanya, Murcia, 2001 salgınıGözlemsel, Prospektif, Randomize olmayan

292 hasta, 45 hasta levo + RM, 45 hasta levo

Klinik iyileşme benzerAğır pnömonide levo üstünKomplikasyonlar Levo % 3.4, Makrolid % 27.2 p=0.02HYS Levo 5.5 gün, Makrolid 11.3 gün p=0.04Ağır pnömonide levofloksasin’e RM eklenmesinin ek

faydası yokMonoterapi olarak levo etkili ve güvenilir

Blazquez Garrido RM, et al. Clin Infect Dis 2005;40:800-6

Legionella Pnömonisinde Levofloksasin Etkinliği

İspanya, Barselona139 hasta120(%86.3) uygun başlangıç tedavisiErit/Klarit 80 hasta, Levo 40 hasta

Düzelme Levo ort. 3 gün, Makrolid 4.5 gün p<0.001Öksürük rezolüsyonu

Levo ort. 3 gün, Makrolid 5 gün p<0.001Klinik stabilite

Levo ort. 3 gün, Makrolid 5 gün p=0.002 HYS Levo 8 gün, Makrolid 10 gün

Sonuç : Levofloksasin’le daha hızlı iyileşme

Mykietink A, et al. Clin Infect Dis 2005;40:794-9

Levofloksasin ve Alt Solunum Yolu

İnfeksiyonlarıDeğişenler

Levofloksasin Değişiklikler ve Yeni İndikasyonlar

Üriner sistem infeksiyonları Erkek genital sistem infeksiyonlarıOsteomyelit, vd. ortopedik infeksiyonlarFebril nötropeniH.pylori İnfeksiyonlarıAkut infeksiyöz ishallerDiğer

Yüksek doz uygulamaları

Levofloksasin Yüksek Doz Uygulamaları – Nozokomiyal

Pnömoni

438 hasta 220-Levofloksasin / 750 mg218 İmipenem / 500-1000 mg, oral siprofloksasin 750 mg x 2,6-8 saat7-15 gün

P.aeruginosa ve MRSA vakalarında ek tedavi

West M, et al. Clin Ther 2003;25:485-506

Klinik Başarı Mik.Eradikasyon

Levofloksasin %58.1 %66.7

İmipenem %60.6 %60.6

Günde tek doz ile artan hasta uyumu

Monoterapi (Tipik / Atipik)

Yeni indikasyonlar

İyi farmakodinamik ve farmakokinetik özellikler

Bakteriyel eradikasyon

Hızlı iyileşme

Atak aralarını açmak

Ardışık tedavi

Levofloksasin