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ACTUALIZACIONES

Subpoblaciones de El pequeño l infoci to , uno de los glóbulos blancos que células l infoides T circulan en la sangre, es una célula que mide cerca de 8 micras y

presenta poco citoplasma en las preparaciones f i jadas . En microscopía electrónica puede observarse que posee poco Retículo Endoplásmat ico y carece de Complejo de Golgi, estructuras normalmente asociadas con síntesis y secreción de proteínas. Es una célula que no posee capacidades fagocí t icas , ni quimotáct icas y a diferencia de otros glóbulos blancos de la sangre periférica en el hombre , es el tipo celular predominante en los ganglios l infáticos, bazo y placas de Peyer, estando también distr ibuido ampliamente en otros tej idos como la médula ósea y las mucosas 1 - 3.

Estudios desarrollados por diferentes grupos, a comienzos del presente siglo, demostraron la presencia de los Linfoc i tos en varios procesos inf lamator ios y reacciones inmunológicas, encont rándose en las lesiones inf lamator ias crónicas tales como la de la Sífilis, La Tuberculosis, la reacción a la Tubercul ina y también en el tej ido perifér ico de ciertos tumores.

Los estudios de Landsteiner y Chase en 1942 (4) most raron reacciones de hipersensibilidad por contacto, inducidas en cobayos por medio de productos químicos como el Cloruro de Picrilo, podían transmitirse a cobayos normales por t r as fus ión de células. Esto se hacía inyectando a cobayos normales, células l infoides vivas obtenidas de animales en los cuales se hubiese hecho la prueba de hipersensibilidad; sin embargo esta reacción no podía obtenerse a través de sueros de los mismos animales (5,6).

Chase reconoció que tal respuesta de hipersensibilidad se parecía bastante a las respuestas inf lamator ias crónicas desarrolladas contra algunas bacterias, que Zinsser ya había diferenciado de las reacciones mediadas por anticuerpos. Chase diferenció este f enómeno lento pero específ ico de la piel f r en te a determinados antígenos, de la reacción de hipersensibilidad inmediata o de tipo alérgico (7). Muchas reacciones de hipersensibilidad re tardada han sido reconocidas desde esa época y el análisis histológico muestra en el sitio de la aplicación del antígeno, cambios morfo lógicos con destrucción de te j ido, e inf i l t rado de células mononucleares , los cuales se realizan durante las 12 primeras horas. Los cambios histológicos subsecuentes son los de una respuesta inf lamator ia

A c t a M é d i c a C o l o m b i a n a V o t . 2 N o . 4 ( O c t u b r e - N o v i e m b r e - D i c i e m b r e 1977)

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secundaria de carácter no específ ico. Las células mononucleares del inf i l t rado inicial han sido identif icadas como l infoci tos y macrógrafos. (8,9) Después de los exper imentos de Chase, vinieron los t raba jos desarrollados por Medawar y col. (10 - 12) sobre el rechazo de transplantes y observaron un predominio de células mononucleares , en el sitio de la reacción histológica dirigida contra el trasplante. A pesar de haberse observado que el individuo produce anticuerpos contra los antígenos del donante , todo parece indicar que no se encuentran jugando un papel principal en el rechazo a los mismos. ( 13 ,14)Habiéndose ,es tablecido que la respuesta inmunológica contra los trasplantes es mediada f u n d a m e n t a l m e n t e por las células l infoides, los estudios posteriores de Brent y Medawar demost raron que los cobayos sensibilizados previamente a un trasplante homologo de piel, reaccionaban en una fo rma de hipersensibilidad retardada típica a la inyección intradérmica de las células l infoides obtenidas del mismo donante (15,16). Se podría concluir entonces que la reacción visualizada exper imenta lmente como de hipersensibilidad retardada, es esencialmente la misma reacción que conduce a la destrucción de los trasplantes.

La primera evidencia que compromet í a al l infoci to en el rechazo de trasplantes fué presentada por Simonsen en Dinamarca y Billinghan en los Estados Unidos (17,18) al hallar que bajo ciertas circunstancias los animales inyectados con células l infoides extrañas suf r ían una enfermedad letal. Las reacciones de " t rasplante contra Huésped" se pusieron de manif ies to empleando como huéspedes animales que aún no hubieran desarrollado comple tamente su capacidad inmunológica, que hubieran recibido fuer tes irradiaciones, que tuvieran ciertas características genéticas determinadas, o en aquellos en los cuales el sistema inmunitar io hubiera sido destruido por medios f ísicos o químicos. Esta reacción "Transplante contra Huésped" demuestra que los papeles de trasplante y de huésped se han invertido de tal fo rma que el animal, en su total idad, se convierte en un trasplante, siendo atacado por los l infocitos del donante , con el consiguiente rechazo y muerte (19,20). La evidencia directa del compromiso de las células linfoides en las reacciones de Hipersensibilidad Retardada, Rechazo a Trasplante, Reacción Trasplante contra Huésped y Regulación de la síntesis de anticuerpos, se debe f u n d a m e n t a l m e n t e a los t raba jos realizados por Cowans y col. (21,22). quienes uti l izaron la canulación del conducto toráxico de la rata para la obtención de suspensiones puras de l infoci tos , demostrando su part icipación en los distintos tipos de respuesta inmunitaria. Los l infoci tos al part icipar en la respuesta inmunitar ia se t r a s fo rman en células más diferenciadas con capacidades efectoras que no siempre llevan las característ icas morfológicas de la célula l infoide inicial.

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Dicotomía T-B: Los primeros estudios de la dualidad del sistema inmunitario se deben a Miller y Good. (23-25). El concepto en su expresión más general entiende el sistema inmune como fo rmado por dos tipos de l infocitos: T y B que cumplen respectivamente las func iones de inmunidad celular y de inmunidad humoral. Sostiene que existe un sistema de l infocitos T cuya maduración se produce en el timo y que una vez en la perifer ia , lleva a cabo las func iones de inmunidad celular como son la Hipersensibilidad Retardada, Rechazo a los trasplantes, Reacción Trasplante contra Huésped y control de los tumores (26,28); mientras que los l infoci tos B se diferencian en la bolsa de Fabricio de las aves (que muy probablemente corresponde a la médula ósea en los humanos) hacia células que estaran encargadas de realizar pos ter iormente , la síntesis de los ant icuerpos (29,31).

Sin embargo esta d icotomía no puede hacerse en un sentido estricto como lo demuestran los estudios de Good, quien encontró que en ratones recién nacidos la t imec tomía interf iere en la producción de anticuerpos y aun cuando ha sido p lenamente establecido que son células B las que pos ter iormente se t r a s fo rman en células plasmáticas para hacer la síntesis de los ant icuerpos, Michisson y col. demost raron la dependencia de la población de las células l infoides B con respecto de la población de células l infoides T para producir anticuerpos en cantidades suficientes, regulando así la respuesta de memoria inmunológica (32,33). Además de éste control o regulación de la síntesis de los anticuerpos, se ha encont rado que las células T actúan ampl i f icando o suprimiendo la respuesta inmunitaria. Básicamente podr ía dividirse el sistema l infoide en un subsistema Bursa dependiente (B) cuya func ión principal sería la síntesis de ant icuerpos para una respuesta de tipo primario o secundario contra los distintos antígenos y un segundo sub-sistema denominada sistema timo dependiente que cumplir ía las func iones de mediar las respuestas de Hipersensibilidad Retardada, Rechazo a Trasplantes, Trasplante contra Huésped y Regulación de la respuesta inmunitar ia .

Ant ígenos de Muchos de los conocimientos actuales sobre las características las células del timo antigénicas de la superficie de las células normales, en especial las y sus descendientes del sistema l infoide, se deben a tres orientaciones encaminadas a

buscar: a) la relación de los antígenos de la superficie celular con los componentes de los t ransplantes de órganos, b) de qué fo rma la superficie celular puede estructurarse selectivamente de acuerdo con un proceso de diferenciación, el cual juega un papel impor tante en las interacciones celulares durante la morfogénesis y desarrollo del ser y c) la posibilidad de que ciertos antígenos de la membrana celular esten especif icados por genomas de tipo viral que se puedan encontrar en tumores , especialmente del tipo l infoide. Para resolver estos interrogantes se han utilizado muy diversas metodologías siendo la principal la Serología, la cual ha demostrado ser de gran

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valor en la solución de los problemas relacionados con la superficies celulares.

Los métodos serológicos más comunmente usados son los de citotoxicidad y f luorescencia , que han permit ido ident i f icar en el ratón, además de los sistemas que componen el Complejo Mayor de Histocompatibi l idad o H-2, (34) otra serie de determinantes, antigénicos que se están expresando a nivel de la membrana de las distintas subpoblaciones del sistema l infoide,en especial de las células l infoides del timo o t imocitos. Esto ha permit ido el delineamiento de varios sistemas genéticos con múltiples expresiones alélicas como son los sistemas theta , Ly-1, Ly-2, Ly-3, TI, GIX y E que tienen distinta representación genética a nivel cromosómico.

Entre los grupos antigénicos que se expresan en la membrana Marcadores GIX Y TL de los l infocitos T, están los antígenos GIX (35) y el sistema

antigénico T L (36) relacionados con determinantes ident i f icados en Leucemias y L infomas Murinos, los cuales t ienen en común con los sistemas theta y Ly el estar representados pr incipalmente a nivel de los t imoci tos , pero se distinguen en que los primeros se expresan en todas las cepas de ratones, en una u otra de sus fo rmas alélicas, mientras que solo algunas cepas llevan los antígenos TL ó GIX en sus t imocitos. (38,39). Las cepas de ratones se diferencian mediante estos sistemas antigénicos f u n d a m e n t a l m e n t e por la presencia o ausencia de uno de ellos en el total de la población. Otra característ ica es que las células leucémicas de cualquier cepa de ratón pueden ser TL positivas o GIX positivas, independien temente de que la cepa de ratón en la cual apareció la leucemia, exprese normalmente el antígeno en sus t imoci tos o no; entonces se concluye que los genes que codif ican para TL y GIX deben ser ubicuos en la población murina, y la ausencia de los antígenos TL o GIX en los t imocitos de alguna cepa de ratón se atribuye más a la incapacidad de expresar los genes relevantes, que a la posibilidad de que representen alelos no reconocidos de TL y GIX (39,40,41). Estudios posteriores han permit ido ident if icar que la expresión del antígeno GIX en las células leucémicas está asociada con la infección productiva del virus de la leucemia murina (MLV) (42,43).

Así pués, todas las leucemias inducidas por el virus de Gross en los ratones y en las ratas, expresan el antígeno GIX; recientemente se ha comprobado que la expresión de este antígeno a nivel de la membrana de las células leucémicas está de terminado por una glico-proteína de peso molecular de 70.000 daltons codif icada por el genoma viral, (44,47). El genoma del MLV está presente en las células de práct icamente todas las cepas de ratones y solamente en algunas cepas de determinadas característ icas genéticas se producen part ículas virales infecciosas completas, ini-ciando la síntesis de un complejo grupo de antígenos del MLV, que

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incluye el antígeno de superifice GIX. Se puede pensar que la producción del antígeno GIX en los t imoci tos de los ratones normales, es independiente de la producción de nuevas part ículas virales MLV y la expresión leucémica de estos mismos determinantes , considerándose como una expresión parcial del genoma viral. El sistema del antígeno TL está codif icado por un locus determinado (37) del cual han sido plenamente ident i f icadas cinco fo rmas alélicas llamadas: TL-1, TL-2, TL-3, Tl-4 y TL-5. Las cepas TL positivas son de cuatro tipos, en donde el genotipo de los t imocitos normales es TL-1,2,3, ó TL-2, ó TL-4 ó TL-5; si incluímos el genotipo TL negativo, nos da entonces cinco diferentes genotipos (37). Aunque este antígeno TL ha sido involucrado en los mecanismos de rechazo a los t rasplantes , su utilidad práctica radica f u n d a m e n t a l m e n t e en que son antígenos que se están expresando de una manera selectiva en ciertos tipos de leucemias murinas y por consiguiente son útiles como marcadores para la ident i f icación de las mismas. (48) Por estudios genéticos se ha demostrado que el locus que codif ica para los antígenos TL está localizado en una región muy próxima al Complejo Mayor de Histocompat ibi l idad o H-2 del ratón y que dos genes independientes son requeridos para la expresión del antígeno GIX, uno de ellos se encuentra ligado al grupo IX de unión y el otro a una región genética distinta, de localización desconocida, sugiriendo que los sitios en donde el MLV se integra son aquellos en los cuales se ha ident i f icado el área que permite la expresión de estos antígenos (grupo de unión IX) (39).

ANTIGENOS THETA: Los antígenos theta, ident i f icados por Reif Alien (50-52), son diferentes de los otros sistemas antigenicos y se presentan en una alta concentrac ión, tanto en el timo como en el tej ido nervioso. El contenido de los antígenos theta en los l infoci tos de ganglio l infático es relat ivamente ba jo , pero se encuentran en grandes cantidades en el t imo y en los hemisfer ios del cerebro. El locus que determina los antígenos theta no está ligado ni al Complejo Mayor de His tocompat ib i l idad, ni a la expresión de los aloantigenos Ly-1, ó Ly-2, ó Ly-3, y ha sido recientemente ubicado en el grupo de unión II del ratón. Dos fo rmas alélicas de éste antígeno han sido descritas, la theta AKR ó THY-2 y theta C 3H ó THY-1. La mayoría de las cepas de ratones examinadas hasta el presente, poseen el alelo C'3H ó theta A; mientras que el sistema theta 2 ó AKR se encuentra en muy pocas cepas. Este antígeno theta ó THY es un marcador de l infocitos derivados del timo (53), y se ha observado que la t imec tomía neonatal induce la desaparición completa de l infoci tos que lleven este ant ígeno, al igual que en animales t imec tomizados en la edad adulta e irradiados poster iormente . Utilizando el suero anti-theta se logra la eliminación in vitro de l infoci tos T per i fér icos , con lo cual se puede estudiar ampliamente el papel relativo de los l infocitos T en varias func iones de la respuesta inmunitar ia (54),

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puesto que el t ra tamien to de la población celular de órganos linfoides o sangre perifér ica con este antisuero más complemento elimina to ta lmente las que lleven este determinante antigénico, o sea las células l infoides timo dependientes. Se ha observado que las células que f o r m a n placas hemolí t icas contra los eritrocitos de carnero, es decir, que sintetizan ant icuerpos dirigidos contra ellos, son resistentes al efecto citotóxico del anti-theta más complemento , o sea que las células l infoides B (encargadas de hacer la síntesis de estos ant icuerpos) no llevan en la membrana éste marcador. El empleo de este antisuero ha permitido ident if icar como mediadores de la respuesta de Hipersensibilidad Retardada , Rechazo a Trasplante, Reacción Trasplante contra Huésped y Regulación de la Respuesta Inmunitar ia Secundaria, a las células l infoides que lleven este tipo de marcador (55,58). Stutman ha descrito que la adición de anti-theta más complemento no altera el contenido de células capaces de desencadenar una reacción trasplante contra huésped en el bazo de los adultos, concluyendo que la célula hematopoyét ica to t ipotencia l que da origen a las distintas células que con fo rman el grupo de los glóbulos blancos carece de este marcador , mientras que la célula que media la respuesta de la reacción t ransplante contra huésped sí lo posee (59). Estudios inmunoquímicos han permit ido ident if icar a la pro teína theta 1 como una glico-proteína de peso molecular aproximado de 25.000 daltons, habiéndose además ident i f icado hasta el presente algunas líneas de l infoma murino que carecen de este tipo de marcador ( 6 0 ) .

Sistema LY: A través del estudio de los sistemas de antígenos GIX y MLV, se encontró que existían sueros que contenían anticuerpos de citotoxicidad dirigidos contra determinantes antigénicos no reconocidos, diferentes de los dirigidos contra los antígenos GIX o MLV y de los H-2. Estudios posteriores acerca de estos anticuerpos adicionales revelaron la existencia de 2 sistemas hasta ese momento no reconocidos de isoantígenos que parecían estar conf inados exclusivamente a los l infocitos timo dependientes y a los cuales denominaron inicialmente aloantígenos Ly-A, Ly-B (61). Ambos sistemas parecen ser simples y todas las cepas de ratones poseen, una de las dos fo rmas alélicas de cada sistema. Pos ter iormente , Boyse y col. ident i f icaron un tercer sublocus ín t imamente ligado al sublocus Ly-B, que fué denominado Ly-C (62).

La nonencla tura ha sido cambiada y el sistema Ly-A se denomina hoy sistema Ly-1 con sus fo rmas alélicas Ly-1-1 y Ly-1-2; el sistema Ly-B se denomina sistema Ly-2 con sus formas alélicas Ly-2,1 y Ly-2-2 y al sistema Ly-C se le denomina Ly-3 con sus formas alélica Ly-3-1 y Ly-3-2 (63). Cada uno de ellos se presenta en más del 90% de los t imocitos de las cepas de ratones en las cuales se está expresando la fo rma alélica correspondiente , mientras

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que varían sus proporciones a nivel de órganos l infoides perifér icos. En los ganglios l infáticos la proporc ión de l infoci tos que llevan el marcador genético Ly-1 es de aprox imadamente 57% del total , lo cual viene a corresponder a un 86% de la población timo dependiente localizada en ellos; mientras que la proporc ión de los mismos a nivel del bazo es de un 27% y corresponde a un 84% de la población t imo-dependiente del bazo; otro tanto sucede con la población Ly-2 la cual presenta una proporc ión del 43% a nivel de los ganglios l infáticos o sea un 60% de la población t imo-dependiente de estos órganos, mientras que su proporc ión a nivel del bazo es de un 21% o sea un 65% de la población T. (64).

La región genética que codifica para la expresión de los antígenos Ly-1 se ha encontrado en el grupo de unión XII del ratón, y los locus que codif ica para la expresión de los Ly-2 y Ly-3 se encuent ran p róx imamente ligados el uno al otro en el grupo de unión XI de los murinos (65). Empleando el método de bloqueo con anticuerpos, se ha obtenido evidencia de que los determinantes antigénicos Ly-2 y Ly-3 están topológicameníe en una proximidad muy marcada a nivel de la membrana , habiéndose sugerido que los antigénicos Ly-2 y Ly-3 probablemente per tenezcan a un solo locus, complejo, denominado Ly-2,3 y que sus determinantes antigénicos se estén expresando en una sola molécula de la membrana (66). No. obstante que la func iones de las moléculas que llevan las especif idades antigénicas de los marcadores Ly- son desconocidas, recientes evidencias sugieren que distintas subclases func iona les de l infoci tos T periféricos pueden llevar d i ferentes tipos de antígenos Ly (67,68). Así pués, l infoci tos T que lleven solo el marcador Ly-1 parece que se encuentran cumpliendo la func ión de cooperación (helper) o de ayuda en la func ión de síntesis de ant icuerpos (69). Las células asesinas o sus precursoras y las células que se encuentran regulando la supresión de la respuesta inmunitar ia parecen llevar los marcadores Ly-2 y Ly-3 (70), mientras que una gran mayor ía de las células T periféricas parecen llevar todas las 3 especif icidades Ly-1, Ly-2 y Ly-3 y pueden ser precursoras de las subclases funcionales que lleven un antígeno Ly restringido. Los estudios inmunoquímicos han determinado que las moléculas que llevan los marcadores Ly-2,3 están const i tuidas por glico-proteínas de un peso molecular aparente de 35.000 daltons, con un alto contenido de galactosa (71).

Como ya se ha menc ionado , la ident i f icación de estos antígenos se hizo a través de sueros que detectan estos

determinanates antigénicos de la membrana de las células l infoides; por consiguiente el uso de estos, más complemento , sirve para eliminar la población de células que esten llevando estos determinantes antigénicos, o sea, que si uti l izamos un antisuero dirigido contra las proteínas Ly-1 y le agregamos Complemento , las células que expresan este marcador en su membrana serán

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lisadas y se observará entonces una desaparición de la func ión de las células que esten llevando este tipo de marcador Así ha sido posible establecer que la subpoblación que lleva los marcadores Ly-1 es la que se encuentra involucrada en la capacidad de ayudar en la síntesis de anticuerpos y desencadenar los procesos de hipersensibilidad retardada, mientras que la población Ly-2,3 está encargada de ejecutar la regulación de la respuesta inmunitaria, ya sea suprimiendo la síntesis de anticuerpos, o mediando la t ras formación de la respuesta inmunitaria de un sistema a otro,ó mediando la respuesta de citotoxicidad dirigida contra los distintos antígenos del t rasplante o de las células tumorales (71,75).

Se puede mencionar la existencia de un antígeno denominado Ly-5, característico también de los l infocitos T, expresado por influencia t ímica, no ligado a Ly-1 ni a Ly-2,3 pero aún no delineado respecto a su func ión . El Ly-4 se ha encontrado relacionado f u n d a m e n t a l m e n t e con poblaciones B.

Ontogenia de los La diferenciación f u n d a m e n t a l de los l infocitos T está Marcadores T determinada por factores hormonales , como las t imopoyet inas

I y II presentes en el timo y que probablemente se unen a un receptor específ ico de las células precursoras del t imocito e inducen la expresión de su características genéticas por vía del AMP cíclico (76-80). Debido a la complejidad de estas características, es probable que este proceso engendre respuestas pol i funcionales que comprometan algunas otras enzimas de membrana. Existe un genotipo programado que es controlado a través de la transcripción y/o t raducción, gracias a señales emitidas por el timo y por otros tej idos (81,82). Estas posibles señales (hormonales) de otros tej idos pueden explicar la produccción a distancia de una célula reguladora o una célula efectora.

Esta hipótesis tiene sustentación experimental , en el aislamiento de un tercer polipéptido similar a las t imopoyet inas I y II pero que a diferencia de estas no tiene efecto sobre la trasmisión neuromuscular y es activo tanto en células B como T.

Evidencias experimentales demuestran que la conversión antigénica que resulta en la aparición de marcadores de membrana (TL-Ly etc) ocurre antes de la división celular, aunque en muchos otros sistemas de inducción embriológica, se requiere la división celular antes de la expresión de una func ión especializada. Lo que parece ser evidente es que el pro t imocito antes de su migración hacia el t imo, lleva ya las instrucciones que se seguirán ante la señal inductora del mismo (83-85).

Estudios de ontogenia han permit ido encontrar que la subpoblación Ly-1,2,3 que es la subpoblación predominante , es también la subpoblación precursora de las 3 subclases, habiéndose

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sugerido un modelo de desarrollo en el cual se postula que, a nivel del t imo existe una subpoblac ión l infoide Ly- I ,2 ,3 , posi t iva, TI posit iva, que al dirigirse a los órganos per i fé r icos , pierde el an t ígeno TL conservando los an t ígenos Ly-1,2 ,3 y que después de algún proceso de d i fe renc iac ión antigénica o h u m o r a l , da origen a las subpoblac iones Ly-1 y Ly-2,3 como un idades i ndepend ien t e s .

A loan t í genos de la región El comple jo Mayor de His tocompat ib i l idad del ra tón cod i f ica de los genes de respuesta para 2 t ipos principales de de t e rminan te s ant igénicos: los clásicos I m m u n e (Ia) an t ígenos de t rasplante de las regiones K y D y los an t ígenos la,

que son p r o d u c t o s de los genes, a los cuales se ha d e n o m i n a d o genes de la respuesta inmune (34). Estos ant ígenos la t ienen una dis t r ibución restr ingida, en contras te con la amplia dis t r ibución de los an t ígenos H-2K y H-2 D, expresándose solamente en los l in foc i tos B y en una subpoblac ión de l in foc i tos T. En la m e m b r a n a de los l in foc i tos B se han i den t i f i c ado 4 d i fe ren tes expres iones genéticas, cod i f i cadas por genes de respuesta inmune , d e n o m i n a d a s IrA, IrB, IrC, e IrE, (34) mien t ras que en los l in foc i tos T de la per i fer ia se ha iden t i f i cado una región genética denominada IrJ , que codi f ica para una serie de Ias, (86-88) los cuales han sido de tec tados a través de es tudios func iona l e s y de análisis con sueros c i to tóx icos que van dirigidos contra estas regiones Ia, lo que pe rmi te al igual que en los estudios serológicos anter iores , el a is lamiento y la el iminación de la subpoblac ión de células l infoides que lleven estos de te rminan tes .

Receptores Fc: Se sabe que los l in foc i tos B, al igual que ciertas subpoblac iones de l in foc i tos T, llevan una serie de moléculas que actúan como receptores para el f r a g m e n t o cristalizable de las i nmunog lobu l inas G. (89-92) o IgM (93-94) lo que ha servido como m é t o d o adicional para la i den t i f i cac ión y división de las subpoblac iones de células l info ides t imo dependientes . Se ha iden t i f i cado este r ecep to r para la inmunog lobu l ina M a nivel de la m e m b r a n a de las células T helper y para la i nmunog lobu l ina G a nivel de otras subpoblac iones de células T, tales como la subpoblac ión Ly-1, la cual ampl i f i ca la respuesta de c i to toxic idad dirigida cont ra a loan t ígenos (95); la subpoblac ión Ly-2,3 con recep tor Fc posi t ivo, es la que va a e f ec tua r la respuesta de c i to toxic idad cont ra estos mismos a loant ígenos. Igua lmente , la ausencia de este marcado r sirve para d i fe renc ia r las dist intas subpoblac iones como en el caso de la célula Ly-1 Fc posit iva, que se encuen t ran coope rando o ayudando a la respuesta de an t icuerpos de la subclase IgG, de t ipo secundario.

Subpoblaciones de células l infoides timo dependientes

Se han encon t r ado cuatro f u n c i o n e s básicas de l in foc i tos T: 1— La cooperac ión o ayuda (helper) para la síntfesis de an t icuerpos duran te la respuesta secundaria de t ipo humora l .

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2— El desencadenamiento de la hipersensibilidad retardada. 3.— La respuesta de citotoxicidad o destrucción de los

aloantígenos en los trasplantes y en los tumores. La regulación y supresión de las respuestas de síntesi s de anticuerpos (desviación inmunológica).

Analizaremos en detalle cada una de estas func iones a través de las subpoblaciones involucradas en ellas.

Subpoblación de Células T Colaboradoras (Helper): Los t rabajos originales de Miller y otros investigadores (25,26,32) demostraron que el timo interviene también en la respuesta inmunitaria de tipo humoral , comprobando que ésta se altera por efecto de la t imectomía . Trabajos posteriores demostraron que la respuesta in vivo contra eritrocitos de carnero, es dependiente de la colaboración de 2 distintos tipos de células, ambas específicas para el ant ígeno: una célula B que produce anticuerpos, y una célula T que aún cuando reacciona con el antígeno no los produce, sino que potencia la func ión de las células B. En 1966 Claman (96-98) desarrolló un modelo experimental en el cual se pudo observar que la producción de hemolisinas en un huésped letalmente irradiado, solamente se presentaba cuando este recibía células esplénicas, o la combinación de células túnicas más células derivadas de la médula ósea (B). La administración aislada de cada una de ellas, ya fueran tímicas previamente inmunizadas o nó, ó células de médula ósea (B),no confer ía la capacidad de producir los anticuerpos. Años después al estudiarse estas subpoblaciones cooperadoras se encontró que llevan marcadores Ly-1 positivos e Ia negativos en la membrana , (71,86,99) y eran capaces de producir in t raci toplasmáticamente moléculas similares a los Ia, con especificidad para cada antigeno (100,101). Se postula que estas moléculas irían a actuar a nivel, de la membrana de las células l infoides B o de los macrófagos , para inducir en ésta fo rma una potenciación de la síntesis de los anticuerpos. (102-105) También se ha encontrado que los productos sintetizados int raci toplásmaticamente por estas células cooperadoras llevan características antigénicas de los productos Ia codif icados por la región Ir A, ó IrB. Otra característica de estos Ia de las células cooperadoras es el no llevar determinantes antigénicos comunes con las inmunoglobulinas, siendo proteínas de un peso molecular aproximado de 35.000 daltons. En base a estos datos, en la actualidad se discute cuál sería el papel jugado por los macrófagos dentro de esta respuesta inmunitaria de tipo secundario, en la cual participan las células T cooperadoras. Tal parece ser que las moléculas Ia, que se están expresando también en el macrófago intervienen en la respuesta humoral específica, ya que es necesario la identidad de Ias entre el macrófago y el mediador (la célula cooperadora) para la presentación del antígeno (10,106).

Subpoblacion de células T involucradas en la Las características fundamen ta l e s de la reacción de hipersensibilidad retardada hipersensibilidad retardada son: a) Un gran inf i l t rado de las

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células mononucleares , compuestos por l infoci tos y macrófagos , b) No ser t ransfer ida pasivamente con suero de los individuos que presenten este tipo de reacciones, pero sí mediante células derivadas de sus tej idos l infáticos y c) presencia de eritema e induración 6 horas después del contacto con el ant ígeno, alcanzando su máxima intensidad 24 a 30 horas después y siendo la reacción aún bastante marcada al cabo de las 48 a 72 horas. Este tipo de reactividad está presente 7 días después de la primera sensibilización y persiste más allá de los 14 días (107).

Haciendo uso de los antisueros dirigidos contra los aloantígenos Ly HA ha sido posible ident i f icar a las células que desencadenan la respuesta de hipersensibilidad retardada como del tipo Ly-1, Ia negativo a nivel de la membrana , pero también con la capacidad de sintetizar Ias in t rac i toplásmat icamente (37). Todo parece indicar que esta subpoblación de células que desencadenan los f en ó men o s de hipersensibilidad retardada y las células T cooperadoras son o una misma entidad o variantes con muy pequeñas diferencias antigénicas y funcionales entre sí (108). Se ha propuesto que para el desencadenamiento del proceso de hipersensibilidad re tardada, los Ias liberados por estas células Ly-1 positivas irían a actuar a nivel de la membrana de los macrófagos y de la membrana de las células citotóxicas, (78,106) con el f in de que éstas hicieran la destrucción de los antígenos que inducen la respuesta de hipersensibilidad retardada.

La evidencia actual parece indicar que la diferencia principal radica en el tipo de Ia liberado por estas células, y se ha postulado una restriccción genética de estos Ia, que son codif icados por la región IrA. Es importante anotar que este mecanismo de desencadenantes de la respuesta inmunitar ia , al igual que el mecanismo de la cooperación (helper) se encuentra ampliamente relacionado con las células T supresoras, las cuales son capaces de modi f icar una respuesta de ant icuerpos o de hipersensibilidad retardada hacia un determinado estadio, o suprimirla comple tamente .

Subpoblacion de Los l infoci tos T son las células que part icipan en la reacción células T citotóxicas y t ransplante contra huésped en la respuesta prol i ferat iva y ci totóxica rechazo a los trasplantes contra los aloantígenos de los trasplantes, generándose durante

este proceso una subpoblación de células l infoides que e fec túa la destrucción de los te j idos sólidos.

Estudios de varios grupos, resumidos por Cerott iní y Brunner , (109) most raron que las células l infoides de individuos inmunizados contra células normales o tumorales t rasplantadas, e jercían una actividad citotóxica in vitro contra las células blanco que llevaran los antígenos del t rasplante, con el cual el receptor había sido sensibilizado. La ci totóxicidad era específ ica , dependía de un

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estrecho contacto entre las células y no requería de Complemento En un comienzo se pensó en anticuerpos dirigidos contra los determinantes aloantigénicos de las células blanco, pero estos más bien actuaban inhibiendo la reacción que incrementa la citotoxicidad. Solamente hasta 1970 hubo una evidencia clara de que la citotoxicidad en los sistemas de trasplante era causada directamente por las células T específ icamente sensibilizadas, actividad ésta independiente de anticuerpos o macrófagos (110).

Se ha demostrado que hay una genética para los aloantígenos, dependiente del Complejo Mayor de Histocompat ibi l idad, que está muy relacionada con la reacción de ci totoxicidad, y que para generar una respuesta de ci totoxicidad, debe existir una disparidad a nivel de los antígenos codif icados por la región I (en el ratón) o en la región HLA-D (en el humano) , lo que lleva a una reactividad de las células citotóxicas que va dirigida contra los aloantígenos de Trasplante Serológicamente Def inidos ,codif icados por las regiones H-2K ó H-2-D en el ratón o HLA-A, BoC en el humano. (111-116) Se ha encontrado que para la generación de una respuesta de citotoxicidad (en el rechazo a los trasplantes y en la Reacción Transplante contra Huésped) 2 subpoblaciones de células linfoides T se encuentran involucradas. Una de ellas, denominada Precursora de Citotoxicidad lleva el marcador Ly-2,3 positivo y Fc negativo, y reacciona ante la disparidad de HLA-D en el humano o disparidad en la región I en el ratón, y a su vez activa a las células citotóxicas, las cuales llevan características Ly-2,3 positivas Fc positiva y efec túan la respuesta de citotoxicidad dirigiendo su actividad contra los determinantes antigénicos Serologicamente Def inidos (117).

Así pués, hay una amplia colaboración entre 2 subpoblaciones de células T en el proceso de la ci totoxicidad, el cual es el responsable del Rechazo a los Trasplantes y de la reacción Trasplante contra Huésped. Datos recientes parecen indicar que la reacción efectora de la destrucción de los aloantígenos de los trasplantes y por consiguiente del trasplante mismo, es una reacción en la cual hay pequeñas cantidades de anticuerpos ci tofí l icos los cuales ayudan a que la célula citotóxica dirija su actividad contra los determinantes antigénicos Serológicamente Definidos.

Subpoblación de Células T Supresoras: La observación de Gershon y Kondo (118) de que la no respuesta inmunológica o tolerancia específica inducida contra eritrocitos de carnero en ratones, se puede trasmitir pasivamente a ratones recipientes que no hayan estado previamente en contacto con estos antígenos, estableció que bajo condiciones apropiadas, cualquier antígeno podía estimular la diferenciación de células T supresoras específicas (119). Esta observación llevó al estudio de la subpoblación de células que se encuentran regulando o suprimiendo la respuesta inmunitaria, los métodos de inmunización para estimularla, su especificidad contra las células blanco, su actividad y la naturaleza de sus

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productos solubles (120). En base a lo anterior, se han logrado aclarar los mecanismos involucrados dentro de una serie de reacciones inmunológicas tales como el control de los niveles de respuesta que el organismo puede dar ante un determinado estímulo antigénico; el control que puede ejercer sobre las respuestas inmunitarias potencia lmente nocivas para él; los mecanismos presentes en la interferencia de la efectividad de algunas reacciones de respuesta inmune requerida de acuerdo con el tipo de microorganismo invasor; el orden en el cual se da la secuencia de las diferentes clases de respuesta inmune; la inmuno

desviación, o sea la habilidad que una inmunización puede conferir a ciertas clases de respuesta inmune, con pérdida de la capacidad para desencadenar cualquier otro tipo de respuesta contra el mismo antígeno, y en los f enómenos de la tolerancia inmunológica. (121-125). Los estudios de Okomura y Tada util izando ratas inmunizadas con DNP ascaris (121), les permit ieron encontrar que las ratas desarrollan una respuesta inicial del tipo IgE que poster iormente es reemplazada por una respuesta de clase IgG; sí después de la inmunización se hace una irradiación, se da una prolongada respuesta de IgE sin aparecer la respuesta de IgG, tal vez debido a la destrucción de células T supresoras, lo cual puede revertirse inyectando células T supresoras de animales inmunizados. En otras series de exper imentos se ha observado una desviación de la respuesta inmunitaria sobre todo con la hipersensibilidad retardada (121), con un bloqueo de la misma, pero con un incremento de la síntesis de los anticuerpos dirigidos contra el antígeno. En ellas se ha def inido claramente el papel de las células T supresoras.

De igual manera ha sido establecida en una amplia variedad de sistemas, la existencia de l infocitos T que suprimen total o parcialmente la respuesta inmunológica humoral secundaria, de la clase IgG. Se ha comprobado recientemente que el mecanismo de supresión de las síntesis de los ant icuerpos, involucra la inactividad de las células T cooperadoras por la T supresoras, más que un que un ataque directo sobre las célula B compromet idas en la síntesis de estos anticuerpos (127,128). Los estudios desarrollados con los antisueros anti-Ly permit ieron encontrar que la célula T supresora es una célula que lleva el marcador Ly-2,3 positivo, la positivo (129) y que tal vez su actividad esté mediada por una serie de factores solubles liberados intraci toplást icamente por la misma, representados también a nivel de la membrana y que llevan características de los las codif icados por la región genética IrJ (130). Hasta el presente, los datos experimentales parecen conf i rmar la hipótesis de que la actividad de estos las supresores va dirigida contra la actividad de los la liberados por la células T cooperadoras , codif icados por las regiones IrA-B,C, ó E (131). Esto implica una gran inf luencia genética dentro de los procesos de regulación o supresión de la respuesta inmunitar ia , que se encuent ran codif icadas por el

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Complejo Mayor de Histocompat ibi l idad a nivel de la región de los genes de respuesta inmune (132).

Las células T supresoras, son las reguladoras de la respuesta inmunitaria a través de mecanismos determinados por las características genéticas de la región IrJ, permit iendo una explicación más completa sobre los f enómenos de susceptibilidad genética a ciertas enfermedades . Desde el punto de vista teórico podr ía pensarse que los defectos que determinan la susceptibilidad a una en fe rmedad , podr ían hallarse: a) a nivel de los genes de respuesta inmune que se están expresando en la membrana de los l infoci tos B y los monoc i tos ; b) a nivel de la func ión ejercida por las células T cooperadoras sobre los l infocitos B y los macrófagos y c) a nivel de una excesiva o deficiente func ión de las células T supresoras.

Una serie de entidades se han asociado a defectos de la func ión de las células supresoras, dentro de las cuales merece especial mención el LES, presente en la cepa de ratones NZB/ en los cuales se ha observado un incremento gradual de los f enómenos de auto- inmunidad (133). Se postula que al ir desapareciendo el control ejercido por las células T supresoras, los clonos prohibidos, que son potencia lmente nocivos para el organismo, irían a prol i ferar desencadenando una producción de auto anticuerpos, que serían los responsables de los f enómenos de auto-inmunidad (134-135).

De igual manera, un desbalance de las células T supresoras en el f e n ó m e n o de inmuno desviación, explicaría en parte la baja func ional idad de las células que se encuentran involucradas en los f enómenos de Hipersensibilidad Retardada y en enfe rmedades tales como la Tuberculosis , Lepra, Leishmaniasis etc, en donde s imultáneamente con la disminución en la capacidad de destrucción del microorganismo, se observa una consecuente elevación de los niveles de ant icuerpos dirigidos contra las myco bacterias o contra los parásitos intra celulares.

Es importante mencionar que la actividad supresora disminuye con la edad y este declive del f enómeno supresor puede explicar el incremento en la f recuencia de auto ant icuerpos observada en la población senil. De igual fo rma la célula supresora se ha relacionado con los procesos de h ipogammaglobulemia variable, mieloma múltiple, enfermedad de Hodgkin , anemia aplástica, agammaglobul inemia tipo Bruton, t r ipanosomiasis , y otras parasitosis (136-139) y postula que la regulación positiva o de las células T supresoras es definit iva en buen número de estados patológicos, incluyendo neoplasias metastát icas en donde la pérdida de la ci totoxicidad contra los tej idos tumorales debida a la presencia de l infocitos supresores, es una expresión más de esta func ión de regulación. Se ha demostrado que en infecciones de etiología viral como la mononucleosis (140,141) , el aumento de la

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población T se hace a expensas de T ayudador o helper, involucrando también una relación con los T reguladores, puesto que estas células ayudadoras específ icas para un alotipo determinado pueden ser bloqueadas por las células reguladoras. Sin embargo ha sido demostrado que tanto la t imec tomía como la vejez, depr imen la ci totoxicidad mediada por células. Este descubrimiento, aparentemente contradictor io con lo a f i rmado an te r iormente , puede ser sustentado considerando que la célula efec tora (ci totóxica o helper) se encuentra en un estadio posterior al de la reguladora, menos madura y diferenciada, El t imo involucionaria con la edad y disminuiría la secresión del factor t ímico responsable de la diferenciación de células inmaduras (reguladoras maduras efectoras) siendo esta una de las razones de la disminución de la respuesta citotóxica. Aunque la generación de células supresoras nuevas, especí f icas , también disminuiría con la edad, se haría más lento el proceso de diferenciación y por lo tanto la generación de células efectoras.

Una serie de perspectivas se abren entonces con el mejor conocimiento de la inmunogenét ica de las subpoblaciones de células l infoides del humano , sean ellas B ó T, ya que los exper imentos antes descritos y las especif icidades, ident i f icadas en el ratón y en otras especies inferiores, al poder trasladarse al humano nos permit i r ían: 1) poder ident i f icar los distintos aloantígenos que se están expresando a nivel de la membrana de las subpoblaciones de células l infoides, para utilizarlos en los estudios de f is iopatogenia de las enfe rmedades ; 2) la ident i f icación de estos mismos aloantígenos en las distintas alteraciones del sistema inmuni tar io , como son las leucemias y los l infomas para correlacionar la sobrevida de los mismos con algún marcador específ ico y tratar de instaurar una terapia de acuerdo con los ciclos celulares de cada una de estas subpoblaciones y 3) con el advenimiento de la inmunogenét ica de las células tanto B como T supresoras, se abriría un nuevo campo, que es el de la ident i f icación de las poblaciones genet icamente susceptibles a las enfe rmedades , lo que conllevaría una prevención en los individuos con este tipo de marcador.

Las func iones antes descritas para la subpoblación de células l infoides t imo dependientes la colocan como directora de la respuesta inmunitar ia , muy lejos de la af i rmación de que el l infoci to es un "observador flemático, que mira las actividades turbulentas de los f agoc i tos" lanzada a comienzos de este siglo.

Manuel E Patarroyo Jorge León

278

B i b l i o g r a f í a 1.- L a w r e n c e , H . S . a n d M a n d y , M . ( e d s ) : P e r s p e c t i v e s i n I m m u n o l o g y . M e d i a -

t o r s o f c e l l u l a r i m m u n o l o g y . A c a d e m i c P r e s s , N e w Y o r k , 1 9 6 9 .

2 . - W e i s s , L. : T h e cel l a n d t i s s u e o f t h e i m m u n e s y s t e m . P r e n t i c e H a l l . N e w Y o r k .

1 9 7 2 .

3 . - H a n i f f i n , J . M . a n d C l i n e , M . J.: H u m a n m o n o c y t e s a n d m a c r o p h a g e s i n t e r a c t i o n s

w i t h a n t i g e n a n d l y m p h o c y t e s . J . Cel l . B i o l . 4 6 : 9 7 , 1 9 7 0 .

4 . - L a n d s t e i n e r , K . a n d C h a s e , M . W . : E x p e r i m e n t s o n t r a n s f e r o f c u t a n e o u s S e n s i t i v i t y

t o s i m p l e c o m p u n d s . P r o c . Soc. E x p . M e d . B i o l . M e d . 49 : 6 8 8 , 1 9 4 2 .

5 . - L a n d s t e i n e r , K . a n d C h a s e , M . W. : T h e c e l l u l a r t r a n s f e r o f c u t a n e o u s h y p e r s e n s i t i v i t y t o

t u b e r c u l i n i n m a n . P r o c . Soc. E x p . B i o l . M e d . 71 : 5 1 6 - 2 2 2 , 1 9 4 9 .

6 . - B l o o m , B . R . a n d B e n n e t , B : M a c r o p h a g e s a n d d e l a y e d - t y p e h y p e r s e n s i t i v i t y .

S e m i n a r s H e m a t o l . 7 : 2 1 5 - 2 2 4 , 1 9 7 0 .

7.- W a s k m a n , B . H . : C o m p a r a t i v e H i s t o p a t h o l o g i c a l S t u d y o f D e l a y e d H y p e r -

s e n s i t i v e R e a c t i o n s . I n C e l l u l a r a s p e c t s o f I m m u n i t y . W o l s t e n h o l m e ,

G . E . W . a n d O ' C o n n o r s , M. , e d i t o r s . J . A . C h u r c h i l l L t d . L o n d o n , p p .

2 8 0 - 3 2 0 , 1 9 6 0 .

8 . - M c k a n e s , G .B . a n d B l a n d e r , R . B . : C e l l u l a r I m m u n i t y . P r o g r e s s i n A l l e r g y , 1 1 : 8 9 ,

1967 .

9 . - M o s s i e r , D . E . : Ce l l i n t e r a c t i o n s i n t h e p r i m a r y r e s p o n s e i n v i t r o . J . E x p . M e d .

1 2 9 : 3 5 1 , 1 9 6 9 .

1 0 . - G i b s o n , T . a n d M e d a w a r , P . B . : T h e F a t e o f Skin H o m o g r a f t s I n M a n . J . A n a t .

7 7 : 2 9 9 , 1 9 4 3 .

1 1 . - M e d a w a r , P . B . : B e h a v i o u r a n d F a t e o f Sk in A u t o g r a f t s a n d Sk in H o m o g r a f t s i n

R a b b i t s . J . A n a t . 7 8 : 176 , 1 9 4 4 .

1 2 . - M e d a w a r , P . B.: S e c o n d o f B e h a v i o u r a n d F a t e o f S k i n H o m o g r a f t s i n R a b b i t s .

J . A n a t . 79 : 157, 1 9 4 5 .

13.- M e d a w a r , P . B . : Z o o l o g i c L a w s o f T r a n s p l a n t i o n . I n T i s s u e T r a n s p l a n t i o n .

P e e r , L . A . , e d i t o r . W i l l i a m s & W i l k i n s C o m p a n y , B a l t i m o r e , V o l . 2 , p p .

4 1 - 6 9 , 1 9 5 9 .

1 4 . - W o l s t e n h o l m e , G . E . a n d C a m e r o n , M . P . ( e d s ) : C i b a F o u n d a t i o n S y m p o s i u m o n

P r e s e r v a t i o n a n d T r a n s p l a n t a t i o n o f N o r m a l T i s s u e . J . & . A . C h u r c h i l l ,

L t d . , L o n d o n , 1 9 5 4 .

1 5 . - A l b e r t , F . a n d M e d a w a r , P .B . ( e d s ) : B i o l o g i c a l P r o b l e m s o f G r a f t i n g . A s y m p o s i u m ,

O x f o r d , 1 9 5 9 , B l a c k w e l l S c i e n t i f i c P u b l i c a t i o n s , i n U n i t e d S t a t e s S p r i n g f i e l d ,

C h a r l e s C . T h o m a s , P u b l i s h e r , I I I : 1 9 5 9 .

1 6 . - H a r r i s , T . N . a n d H a r r i s , S : E f f e c t o f P r e i n j e c t i o n o f H o m o l o g o u s L e u k o c y t e s o n

H o m o t r a n s f e r o f l y m p h N o d e Cel l s i n R a b b i t s . A n n . N e w Y o r k A c a d . Sci .

7 3 : 7 8 9 , 1 9 5 8 .

1 7 . - B i l l i n g h a n , R . E . , B r e n t , L . a n d M e d a w a r , P . B . : T h e A n t i g e n s S t i m u l u s i n

T r a n s p l a n t a t i o n I m m u n i t y . N a t u r e 178: 5 1 4 , 1 9 5 6 .

1 8 . - B r e n t , L. : T i s s u e T r a n s p l a n t a t i o n I m m u n i t y . P r o g r . A l l e r g y 5 : 2 7 1 , 1 9 5 9 .

1 9 - B i l l i n g h a n , R . E . a n d B r e n t , L . : Q u a n t i t a t i v e S t u d i e s o n T i s s u e T r a n s p l a n t a t i o n

I m m u n i t y . I V . I n d u c t i o n o f T o l e r a n c e i n N e w Y o r k M i c e a n d S t u d i e s o n t h e

P h e n o m e n o n o f R u n t D i s e a s e . Ph i l . Tr. B i o l . 2 4 2 : 4 3 9 , 1 9 5 9 .

2 0 . - W i l s o n , D . R . a n d B i l l i n g h a n , R . E . : L y m p h o c y t e s a n d t r a n s p l a n t a t i o n i m m u n i t y .

A d v . I m m u n o l . 7 : 1 8 9 - 2 7 3 , 1 9 6 7 .

2 1 . - G o w a n s , J . L . a n d K n i g h t , E . J . : T h e r o u t e o f r e c i r c u l a t i o n o f l y m p h o c y t e s i n t h e

r a t . P r o c . R o y . Soc. B i o l . 159: 2 5 7 - 2 8 2 , 1 9 6 4 .

279

2 2 . - W o s t e n h o l m e , G . E . a n d P o t e r , R . R . ( e d s ) : T h e t h y m u s . A C i b a F o u n d a t i o n

s y m p o s i u m . L i t t l e B r o w m a n d C o . , B o s t o n , 1966 .

2 3 . - C o o p e r , M . D . , P e t e r s o n , R . D . A . a n d G o o d , R . A . : D e l i n e a t i o n o f t h e t h y m i c a n d

b u r s a l l y m p h o i d s y s t e m s i n t h e c h i c k e n . N a t u r e , L o n d . 2 0 5 : 1 4 3 - 1 4 6 , 1 9 6 5 .

2 4 . - C o o p e r , M . D . , P e t e r s o n , R . A . D . , S o u t h , M . A . a n d G o o d , R . A . : T h e f u n c t i o n s

o f t h e t h y m u s s y s t e m a n d t h e b u r s a s y s t e m i n t h e c h i c k e n . J . E x p . M e d .

1 2 3 : 7 5 - 1 0 2 , 1966 .

2 5 . - M i l l e r , J . F . A . P . a n d O s o b a , D . : C u r r e n t c o n c e p t s o f t h e i m m u n o l o g i c a l f u n c t i o n o f

t h e t h y m u s . P h y s i o l . R e v . 4 7 : 4 3 7 - 5 2 0 , 1967 .

2 6 . - M i l l l e r , J . F . A . P . , B u r g l i , P . de , a n d G r a n t , G . A . : T h y m u s a n d t h e p r o d u c t i o n o f

a n t i b o d y - p l a q u e - f o r m i n g cel l . N a t u r e , L o n d . 2 0 8 : 1 3 3 2 - 1 3 3 4 , 1965 .

2 7 . - R i c h t e r , M. : Ce l l s i n v o l v e d i n ce l l m e d i a t e d a n d t r a n s p l a n t a t i o n i m m u n i t y . P r o c .

N a t . A c a d . Sci. 66: 1 1 2 7 , 1970 .

2 8 . - G o o d , R . A . a n d G a b r i e l s e n , E . : T h e T h y m u s i n i m m u n o b i o l o g y . H o e b e r M e d . D i v .

H a r p e r a n d R o w , 1964 .

2 9 . - C o o p e r , M . D . , G a b r i e l s e n , A . E . a n d G o o d , R . A . : I n L y m p h a n d t h e L y m p h a t i c

S y s t e m . M a y e r s o n E . H . S . S p r i n g f i e l d . C h a r l e s T h o m a s P u b l i s h e r , 1 9 6 8 .

3 0 . - C o o p e r , M . D . , P e t e r s o n , R . a n d G o o d , R . A . : D e l i n e a t i o n o f t h e t h y m i c a n d

b u r s a l s y s t e m i n t h e c h i c k e n . N a t u r e 2 0 5 : 143 , 1965 .

3 1 . - C o o p e r , M . D . e t al: I n I m m u n o l o g i c I n c o m p e t e n c e . K a g a n , K..B. C h i c a g o Y e a r B o o k

M e d i c a l P u b l i s h e r s I n c . 1971.

3 2 . - M i t c h e l l , G . F . a n d M i l l e r , J . F . A . P . : C e l l - t o - c e l l i n t e r a c t i o n i n t h e i m m u n e r e s p o n s e .

II. T h e s o u r c e o f h e m o l y s i n - f o r m i n g cel ls i n i r r a d i a t e d m i c e g i v e n b o n e m a r r o w

a n d t h y m u s o r t h o r a c i c d u c t l y m p h o c y t e s . J . E x p . M e d . 1 2 8 : 8 2 1 - 8 3 7 , 1 9 6 8 .

3 3 . - M i t c h i n s o n , N . A . : A n t i g e n r e c o g n i t i o n r e s p o n s i b l e f o r t h e i n d u c t i o n i n v i t r o o f t h e

s e c o n d a r y r e s p o n s e . C o l d . Spr. H a r b . S y m p . Q u a n t . B i o l . 32: 4 3 1 - 4 3 9 , 1 9 6 7 .

3 4 . - P a t a r r o y o , M . E . y O r o z c o , O. : C o m p l e j o M a y o r d e H i s t o c o m p a t i b i l i d a d .

A c t a M e d . C o l . 2 : 6 0 , 1 9 7 7 .

3 5 . - S t o c k e r t , E . , O l d , L . J . a n d B o y s e , E . A . : T h e G I X s y s t e m . A ce l l s u r f a c e

a l l o - a n t i g e n a s s o c i a t e d w i t h m u r i n e l e u k e m i a v i r u s ; i m p l i c a t i o n s r e g a r d i n g

c h r o m o s o m a l i n t e g r a t i o n o f t h e v i r a l g e n o m e . J . E x p . M e d . 1 3 3 : 1 3 3 4 , 1 9 7 1 .

3 6 . - B o y s e , E . A . , O l d , L . J . a n d S t o c k e r t , E . : T h e T L ( t h y m u s l e u k e m i a ) a n t i g e n i n t h e

m o u s e . N a t u r e , L o n d . 2 0 1 : 7 7 9 , 1 9 6 4 .

3 7 . - B o y s e , E . A . , O l d , L . J . a n d S t o c k e r t , E. : T h e T L ( t h y m u s l e u k e m i a ) a n t i g e n . A

r e v i e w ; i n G r a b a r a n d M i e s c h e r I V t h I n t . S y m p . I m m u n o p a t h o l o g y .

( S c h w a b e , B a s e l ) , p p . 2 3 - 4 0 , 1965 .

3 8 . - B o y s e , E . A . a n d O l d , L . J . : S o m e a s p e c t s o f n o r m a l a n d a b n o r m a l ce l l s u r f a c e

g e n e t i c s . A n n . R e v . G e n e t . 3 : 2 6 9 - 2 9 0 , 1 9 6 9 .

3 9 . - B o y s e , E . A . , S t o c k e r t , E . a n d O l d , L . J . : I s o a n t i g e n s o f t h e H - 2 a n d Tla l o c i o f t h e

m o u s e . I n t e r a c t i o n s a f f e c t i n g t h e i r r e p r e s e n t a t i o n o n t h y m o c y t e s . E x p . M e d .

128: 8 5 - 9 5 , 1968 .

4 0 . - B o y s e , E . A . , S t o c k e r t , E . a n d O l d , L . J . : P r o p e r t i e s o f f o u r a n t i g e n s s p e c i f i e d b y t h e

Tla l o c u s . S i m i l a r i t i e s a n d d i f f e r e n c e s ; i n R o s e a n d M i l g r o m I n t . C o n v o c a t i o n o n

I m m u n o l o g y . (S. K a i g e r B a s e l 1 9 6 9 ) , p p . 3 5 3 - 3 5 7 , 1968 .

4 1 . - G e e r i n g , G. , O l d , L . J . a n d B o y s e , E . A . : A n t i g e n s o f L e u k e m i a i n d u c e d b y n a t u r a l l y

o c u r r i n g m u r i n e l e u k e m i a v i r u s : t h e i r r e l a t i o n t o t h e a n t i g e n s o f G r o s s v i r u s a n d

o t h e r m u r i n e l e u k e m i a v i r u s e s . J . E x p . M e d . 1 2 4 : 7 5 3 , 1966 .

280

4 2 . - S t r a n d , M . L i l l y , F . a n d A u g u s t , J . T . : H o s t c o n t r o l o f e n d o g e n o u s m u r i n e

l e u k e m i a v i r u s g e n e e x p r e s s i o n : c o n c e n t r a t i o n s o f v i r a l p r o t e i n s i n h i g h a n d l o w

l e u k e m i a m o u s e s t r a i n s . P r o c . N a t . A c a d . Sci. U . S . A . 7 1 : 3 6 8 2 , 1 9 7 4 ,

4 3 . - S t r a n d , M. , L i l l y , F . a n d A u g u s t , J . T . : G e n e t i c c o n t r o l o f t h e e x p r e s s i o n o f

m u r i n e l e u k e m i a v i r u s p r o t e i n s i n t i s s u e s o f n o r m a l y o u n g a d u l t m i c e . C o l d Spr -

ing H a r b . S y m p . Q u a n t . B i o l . 39: 11 17, 1 9 7 4 :

4 4 . - S t o c k e r t , E . , B o y s e , E . A. , O b a t a , Y . , I k e d a , H . , S a r k a r , N . H . a n d H o f f m a n , H . A . :

N e w m u t a n t a n d c o n g e n i c m o u s e s t o c k s e x p r e s s i n g t h e m u r i n e l e u k e m i a v i r u s

a s s o c i a t e d t h y m o c y t e s u r f a c e a n t i g e n G I X . J . E x p . M e d . 1 4 2 : 0 0 0 , 1 9 7 5 .

4 5 . - O b a t a , Y . , I k e d a , H . S t o c k e r t , E . a n d B o y s e , E . A . : R e l a t i o n o f G I X a n t i g e n o f

t h y m o c y t e s t o e n v o l o p e g l y c o p r o t e i n o f m u r i n e l e u k e m i a v i r u s . J . E x p . M e d .

1 4 1 : 1 8 8 , 1 9 7 5 .

4 6 . - T u n g , J., V i t e t t a , S . F l e i s s e r , E . a n d B o y s e , E . A . : B i o c h e m i c a l e v i d e n c e l i n k i n g

t h e G I X t h y m o c y t e s u r f a c e a n t i g e n t o t h e g p 6 9 / 7 1 e n v e l o p e g l y c o p r o t e i n o f

m u r i n e l e u k e m i a v i r u s . J . E x p . M e d . 141: 198, 1 9 7 5 .

4 7 . - D e l V i l l a n o , B . C . , N a v e , B . P . , C r o k e r , R . A . , L e r n e r , A . a n d D i x o n , F . J . :

T h e o n c o r n a v i r u s g l y c o p r o t e i n g p 6 9 / 7 1 : a c o n s t i t u e n t o f t h e s u r f a c e o f n o r m a l

a n d m a l i g n a n t t h y m o c y t e s . J . E x p . M e d . 1 41 : 172 , 1 9 7 5 .

4 8 . - S h r e f f l e r , D . C . a n d D a v i d , C .S . : T h e H - 2 m a j o r h i s t o c o m p a t i b i l i t y c o m p l e x a n d

t h e i m m u n e r e s p o n s e r e g i o n : g e n e t i c v a r i a t i o n , f u n c t i o n a n d o r g a n i z a t i o n . A d v .

I m m u n o l . 20 : 125 , 1 9 7 5 .

4 9 . - B o y s e E . A . , O l d , LI. J . e t al: G e n e t i c o r i g i n o f T u m o r a n t i g e n s . C a n c e r R e s .

28: 1 2 8 0 , 1 9 6 8 .

5 0 . - R e i f , A . E . a n d A l l e n , J . M . V. : I m m u n o l o g i c a l d i s t i n t i o n o f A K R t h y m o c y t e s .

N a t u r e , L o n d . 2 0 3 : 8 8 6 - 8 8 7 , 1 9 6 4 .

5 1 . - R e i f , A . E . a n d A l l e n J . M . : T h e A K R t h y m i c a n t i g e n a n d its d i s t r i b u t i o n i n

l e u k e m i a s a n d n e r v o u s t i s s u e s . J . E x p . M e d . 1 2 0 : 4 1 3 , 1 9 6 4 .

5 2 . - R e i f , A . E . a n d A l l e n , J . M . : T h e a n t i g e n i c s t a b i l i t y o f 3 A K R l e u k e m i a s

o n i s o t r a n s p l a n t a t i o n , a n d t h e s e r o l o g i c d e t e c t i o n o f t h y m u s - d e r i v e d l e u k e m i a

cells . C a n c e r R e s . 26 : 1 2 3 - 1 3 0 , 1 9 6 6 .

5 3 . - R a f f , M . C . : T h e t a i s o a n t i g e n a s a m a r k e r o f t h y m u s - d e r i v e d l y m p h o c y t e s i n m i c e .

N a t u r e , L o n d . 2 2 4 : 3 7 8 - 3 7 9 , 1 9 6 9 .

5 4 . - S c h i m p l , A . a n d W e c k e r , E . : I n h i b i t i o n o f i n v i t r o i m m u n e r e s p o n s e b y t r e a t a m e n t

o f s p l e e n cel l s u s p e n s i o n s w i t h a n t i s e r u m . N a t u r e , L o n d . 2 2 6 : 1 2 5 8 - 1 2 5 9 , 1 9 7 0 .

55 . - S c h l e s i n g e r , M . a n d Y r o n , I.: A n t i g e n i c c h a n g e s i n l y m p h n o d e ce l l s f o l l l o w i n g

a d m i n i s t r a t i o n o f a n t i s e r u m t o t h y m u s cel ls . S c i e n c e 1 6 4 : 1 4 1 2 - 1 4 1 3 , 1 9 6 9 .

5 6 . - S c h l e s i n g e r , M . a n d Y r o n , 1.: S e r o l o g i c a l d e m o n s t r a t i o n o f a t h y m u s - d e p e n d e n t

p o p u l a t i o n o f l y m p h n o d e ce l l s . J . I m m u n o l . 104: 7 9 8 - 8 0 4 , 1 9 7 0 .

5 7 . - S c h l e s i n g e r , M . a n d Y r o n , I.: T h e e x p r e s s i o n o f t h y m u s - l i k e a n t i g e n s i n l e u k e m i a

cel ls : i n Se rev i : I m m u n i t y a n d t o l e r a n c e i n o n c o g e n e s i s . IV. P e r u g i a Q u a d r e n n i a l

I n t . C o n f . o n C a n c e r , 1 9 6 9 , p p 2 0 1 - 2 1 0 ( D i v i s i o n o f C a n c e r R e s e a r c h , P e r u g i a

1970 .

5 8 . - L o n a i , P . , C l a r k , W . R . a n d F e l d m a n , M. : P a r t i c i p a t i o n o f b e a r i n g ce l l i n a n i n

v i t r o a s s a y o f t r a n s p l a n t a t i o n I m m u n i t y . N a t u r e , L o n d . 2 2 9 : 5 6 6 - 5 6 7 , 1 9 7 1 .

5 9 . - S t u t m a n , O.: D e t e c t i o n o f p o s t - t h y m i c cel ls i n m o u s e h e m p o i e t i c t i s s u e s ( a b s t r a c t ) .

F e d . P r o c . 30: 5 2 9 , 1 9 7 1 .

6 0 . - C r e m e r N . E . , H e r z e m b e r g , L . A . , a n d M c D e v i t t H . O . : 15 th M i d w i n t e r C o n f e r e n c e

o f I m m u n o l o g i s t . C l i n i c a l I m m . a n d I m m u n o p a t h . 6 : 4 3 1 , 1 9 7 6 .

61. - B o y s e , E . A . , M i y a z a w a , M . , A o k i , T . a n d O l d , L . J . : Ly - A a n d L y - B . T w o s y s t e m s

o f l y m p h o c y t e i s o a n t i g e n s i n t h e m o u s e . P r o c . R o y . Soc. B i o l . 170: 1 7 5 - 1 9 3 , 1 9 6 8 .

281

6 2 . - B o y s e , E . A . , I t a k u r a , K . , S t o c k e r t , E . , I r i t a n i , C . A . a n d M i u r a , M. : L y C A

t h i r d l o c u s s p e c i f y i n g a l l o a n t i g e n s e x p r e s s e d o n l y o n t h y m o c y t e s a n d l y m p h o c y t e s .

T r a n s p l a n t a t i o n 11: 3 5 1 - 3 5 3 , 1 9 7 1 .

6 3 . - S h e n , F . W . , B o y s e , E . A . a n d C a n t o r , H. : P r e p a r a t i o n a n d u s e o f L y - a n t i s e r a .

I m m u n o g e n e t i c s 2 : 5 9 1 , 1 9 7 5 .

6 4 . - H i r s t , J . A . , B e v e r l e y , P . C . L . , K i s i e l o w , P . , H o f f m a n , M . K . a n d O e t t g e n , H . F . :

L y a n t i g e n s : m a r k e r s o f T ce l l f u n c t i o n o n m o u s e s p l e e n ce l l s . J . I m m u n o l .

1 1 5 : 1 5 5 5 , 1 9 7 5 .

6 5 . - I t a k u r a , K . N . , H u t t o n , J . N . , B o y s e , E . A . a n d O l d , L . J . : L i n k a g e g r o u p s o f t h e a n d

L y - A loc i . N a t u r e , L o n d . 2 3 0 : 126 , 1 9 7 1 .

6 6 . - D u r d a , P . J . a n d G o t t l i e b , P . D . : T h e L y - 3 a n t i g e n s o n m o u s e t h y m o c y t e s . J . E x p .

M e d . 144: 4 7 6 , 1 9 7 6 .

6 7 . - C a n t o r , H . a n d B o y s e , E . A . : F u n c t i o n a l s u b c l a s s e s o f T L y m p h o c y t e s b e a r i n g

d i f f e r e n t L y a n t i g e n s . I . T h e g e n e r a t i o n o f f u n c t i o n a l l y d i s t i n c t T - c e l l s u b c l a s s e s

i s a d i f f e r e n t i a t i v e p r o c e s s i n d e p e n d e n t o f a n t i g e n J . E x p . M e d . 1 4 1 : 1 3 7 6 , 1 9 7 5 .

6 8 . - J a n d i n s k i , J . C a n t o r , H . , T a d a k u m a , T . , P e a v y , D . L . a n d P i e r c e , C . W . : S e p a r a t i o n

o f h e l p e r T ce l l s f r o m s u p p r e s s o r T cel l e x p r e s s i n g d i f f e r e n t L y c o m p o n e n t s . I .

P o l y c l o n a l a c t i v a t i o n : s u p p r e s s o r a n d h e l p e r a c t i v i t i e s are i n h e r e n t p r o p e r t i e s o f

d i s t i n c t T - c e l l s u b c l a s s e s . J . E x p . M e d . 143: 1 3 8 2 , 1 9 7 6 .

6 9 . - C a n t o r , H . , S h e n , F . W . a n d B o y s e , E . A . : S e p a r a t i o n o f h e l p e r cel ls f r o m s u p p r e s s o r

T cel ls e x p r e s s i n g d i f f e r e n t L y c o m p o n e n t s . II. A c t i v a t i o n b y a n t i g e n : a f t e r

i m m u n i z a t i o n a n t i g e n e s p e c i f i c s u p p r e s s o r a n d h e l p e r a c t i v i t i e s a re m e d i a t e d b y

d i s t i n c t T - c e l l s u b c l a s s e s . J . E x p . M e d . 1 4 3 : 1 3 9 1 , 1 9 7 5 .

7 0 . - C a n t o r , H. a n d B o y s e , E . A f un c t i o na l s u b c l a s s e s of T l y m p h o c y t e s b e a r i n g

d i f f e r e n t L y a n t i g e n s II . C o o p e r a t i o n b e t w e e n s u b c l a s s e s o f L y cel ls i n t h e

g e n e r a t i o n o f k i l l e r a c t i v i t y . J . E x p . M e d . 1 4 1 : 1 3 9 0 , 1975 .

7 1 . - F e l d m a n n , M . , B e v e r l e y , P . C . L . , W o o d y , J . a n d M c k e n z i e , I . F . C . : T - T

i n t e r a c t i o n s i n t h e i n d u c t i o n o f s u p p r e s s o r a n d h e l p e r T c e l l s ; a n a l y s i s o f

m e m b r a n e p h e n o t y p e o f p r e c u r s o r a n d a m p l i f i e r ce l l s . J . E x p . M e d . 145: 7 9 3 , 1 9 7 7 .

7 2 . - D u t t o n , R . W . : S u p p r e s s o r T ce l l s . T r a n s p l a n t . R e v . 2 6 : 3 9 4 , 1 9 7 5 .

7 3 . - V a d a s , M . A . , M i l l e r , J . F . A . P . , M c k e n z i e , I . F . C . , C h i s m , S .E . , S h e m , C .W. B o y s e , E . A . ,

G a m b l e , J . R . a n d W h i t e l a w , A . M . : L y a n d I a a n t i g e n p h e n o t y p e o f T ce l l s

i n v o l v e d i n d e l a y e d - t y p e h y p e r s e n s i t i v i t y a n d i n s u p p r e s s i o n . J . E x p . M e d .

1 4 4 : 1 0 , 1 9 7 6 .

7 4 . - R a m s h a w , I . A . , B r e t s c h e r , P . A . a n d P a r i s h , C . R . : R e g u l a t i o n o f t h e i m m u n e

r e s p o n s e . I . S u p p r e s s i o n o f d e l a y e d - t y p e h y p e r s e n s i t i v i t y b y T cells f r o m m i c e

e x p r e s s i n g h u m o r a l i m m u n i t y . E u r . J . I m m u n o l . 6 : 6 7 4 , 1 9 7 6 .

7 5 . - H e r z e n b e r g , L . A . , O k u m u r a , K . , C a n t o r , H . , S a t o , V . L . , S h e n , F . W . , B o y s e , E . A . a n d

H e r z e n b e r g , L . A . : T - c e l l r e g u l a t i o n o f a n t i b o d y r e s p o n s e s : d e m o s t r a t i o n o f

a l l o t y p e - s p e c i f i c h e l p e r T ce l l s a n d t h e i r s p e c i f i c r e m o v a l b y s u p p r e s s o r T cel ls . J .

E x p . M e d . 1 4 4 ; 3 3 0 , 1976 .

7 6 . - B a s c h , R . S . a n d G o l d s t e i n , G : I n d u c t i o n o f T ce l l d i f f e r e n t i a t i o n b y t h y m i n , a

p u r i f i e d p o l y p e p t i d e h o r m o n e o f t h e t h y m u s . P r o c . N a t . A c a d . Sci. 7 1 : 1 4 7 4 , 1 9 7 4 .

7 7 . - O w e n , J . J . T . : T h e o r i g i n a n d d e v e l o p m e n t o f l y m p h o c y t e p o p u l a t i o n s I n O n t o g e n y

o f A c q u i r e d I m m u n i t y . A C i b a F o u n d a t i o n S y m p o s i u m . A s s o c i a t e d S c i e n t i f i c

P u b l i c h e r s , A m s t e r d a m , p 3 5 , 1 9 7 2 .

7 8 . - O w e n , J . J . T . a n d R a f f , M . C . : S t u d i e s o n t h e d i f f e r e n t i a t i o n o f t h y m u s d e r i v e d

l y m p h o c y t e s . J . E x p . M e d . 1 3 2 : 1 2 1 0 , 1 9 7 0 .

282

7 9 . - S c h e i d , M . P . , H o f f m a n , M . D . , K o m u r o , K . , H a m m e r l i n g , U . , A b b o t t , A. , B o y s e ,

E . A . , C o h e n , G . H . , H o o p e r , J . A . , S c h u l e f , R . S . a n d G o l d t e i n , A . L : D i f e r e n t i a t i o n

o f T cel ls i n d u c e d b y p r e p a r a t i o n s f r o m t h y m u s a n d b y n o n t h y m i c a g e n t s : T h e

d e t e r m i n e d s t a t e o f t h e p r e c u r s o r cel l . J . E x p . M e d . 1 3 8 : 1 0 2 7 , 1 9 7 3 .

8 0 . - G o l d s t e i n , G.: I s o l a t i o n o f b o v i n e t h y m i n : A p o l y p e p t i d e h o r m o n e o f t h e

t h y m u s . N a t u r e 2 4 7 : 1 1 , 1 9 7 4 .

8 1 . - S c h e i d , M . P . , G o l d s t e i n , G . , H a m m e r l i n g , U . a n d B o y s e , E . A . : T h y m u s f a c t o r s i n

i m m u n i t y . A n n . N . Y . A c a d . Sci. 2 4 9 : 5 3 1 ,

8 2 . - S t o r r i e , B. , G o l d s t e i n , G. , B o y s e , E . A . a n d H a m m e r l i n g , U . : D i f f e r e n t i a t i o n o f

t h y m o c y t e s . E v i d e n c e t h a t i n d u c t i o n o f t h e s u r f a c e p h e n o t y p e r e q u i r e s

t r a n s c r i p t i o n a n d t r a n s l a t i o n . J . I m m u n o l . 1 1 6 : 1 3 5 8 , 1976 .

8 3 . - K o m u r o , K . a n d B o y s e , E . A. : I n d u c t i o n o f T l y m p h o c y t e s f r o m p r e c u r s o r cel ls i n

v i t r o b y a p r o d u c t o f t h e t h y m u s . J . E x p . M e d . 1 3 8 : 4 7 9 , 1 9 7 2 .

8 4 . - K o m u r o , K . a n d B o y s e , E . A . : I n v i t r o d e m o n s t r a t i o n o f t h y m i c h o r m o n e i n t h e

m o u s e b y c o n v e r s i o n o f p r e c u r s o r cel l i n t o l y m p h o c y t e s . L a n c e t 1 : 7 4 0 , 1 9 7 3 .

8 5 . - B o y s e , E . A . a n d A b b o t t , J . ; S u r f a c e r e o r g a n i z a t i o n a s a n i n i t i a l i n d u c t i v e e v e n t i n

t h e d i f f e r e n t i a t i o n o f p r o t h y m o c y t e s t o t h y m o c y t e s . F e d . P r o c . 3 4 : 2 4 , 1 9 7 5 .

8 6 . - O k u m u r a , K . , H e r z e n b e r g , L . A . , M u r p h y , D . B . , M c D e v i t t , H . O . a n d H e r z e n b e r g , L . A . :

S e l e c t i v e e x p r e s s i o n o f H - 2 ( I - r e g i o n ) l oc i c o n t r o l l i n g d e t e r m i n a n t e o n h e l p e r a n d

s u p p r e s s o r T l y m p h o c y t e s . J . E x p . M e d . 1 4 4 : 6 8 5 , 1976 .

8 7 . - M u r p h y , D . B . , H e r z e n b e r g , L . A , O k u m u r a , K . a n d M c D e v i t t , H . O : A n e w s u b r e g i o n

( I - J ) M a r k e d b y a l o c u s I a - 4 c o n t r o l l i n g s u r f a c e d e t e r m i n a n t s o n s u p p e s s o r T

l y m p h o c y t e s . J . E x p . M e d . 1 4 1 : 6 9 9 , 1976 .

8 8 . - T a d a , T . , T a n i g u c h i , M . a n d D a v i d , C .S : P r o p e r t i e s o f t h e a n t i g e n s p e c i f i c s u p p r e s s o r

T - c e l l f a c t o r i n t h e r e g u l a t i o n o f t h e a n t i b o d y r e s p o n s e o f t h e m o u s e . I V S p e c i f i c

s u b r e g i o n a s s i g n m e n t o f t h e g e n e ( s ) t h a t c o d e s f o r t h e s u p p r e s s i v e T - c e l l f a c t o r i n

t h e H - 2 h i s t o c o m p a t i b i l i t y c o m p l e x . J . E x p . M e d . 1 4 4 : 7 1 3 , 1 9 7 6 ,

8 9 . - S o t e r i a d e s V l a c h e s , C. , G y o n g y o s s y , M . I . a n d P l a y f a i r , J . H . L : R o s e t t e f o r m a t i o n

b y m o u s e l y m p h o c y t e s : I II . R e c e p t o r s f o r i m m u n o g l o b u l i n o n n o r m a l a n d

a c t i v a t e d T cel l . C l in . E x p . I m m u n o l . 1 8 : 1 8 7 , 1 9 7 4 .

9 0 . - A n d e r s o n , C . L . a n d G r e y , H . M . : R e c e p t o r s f o r a g g r e g a t e d I g G o n m o u s e

l y m p h o c y t e s . T h e i r p r e s e n c e o n t h y m o c y t e s , t h y m u s - d e r i v e d a n d b o n e m a r r o w

d e r i v e d l y m p h o c y t e s . J . E x p . M e d . 1 3 9 : 1 1 7 5 , 1 9 7 4 .

9 1 . - S t o u t , R . D . a n d H e r z e n b e r g , L . A . : T h e F c r e c e p t o r o n t h y m u s - d e r i v e d l y m p h o c y t e s

I . D e t e c t i o n o f a s u b p o p u l a t i o n o f m u r i n e T l y m p h o c y t e s b e a r i n g t h e F c

r e c e p t o r . J . E x p . M e d . 1 4 2 : 6 1 1 , 1 9 7 5 .

9 2 . - P a t a r r o y o , M . E . y col : S u b p o b l a c i o n e s d e c e l u l a s l i n f o i d e s e n e l h u m a n o , M e m o r i a s

C o n g r e s o M e d i c i n a I n t e r n a . M e d e l l i n , 1 9 7 4 .

9 3 . - L a m o n , E . W . , A n d e r s s o n , B. , W h i t t e n , H . D , H u r s t , M . M . a n d G h a n t a , V . : I g M

c o m p l e x r e c e p t o r s o n s u b p o p u l a t i o n s o f m u r i n e l y m p h o c y t e s . J . I m m u n o l .

1 1 6 : 1 1 9 9 , 1 9 7 6 .

9 4 . - F e r r a r i n i , M , M o r e t t a , L. , M i n g a r i . M . C . , T o n d a , P . a n d P e r n i s , B . : H u m a n T cel l r e c e p -

t o r f o r I g M : s p e c i f i c i t y f o r t h e p e n t a m e r i c F c f r a g m e n t . E u r . J . I m m u n o l . 6 : 5 2 0 , 1 9 7 6 .

9 5 . - Saa l , J . G . , R i e b e r , E . P . , H a d a m , M . a n d R e i t h m u l l e r , G.: L y m p h o c y t e s w i t h T cel l

m a r k e r s c o o p e r a t e w i t h I g G a n t i b o d i e s i n t h e lys is o f h u m a n t u m o r ce l l s . N a t u r e

( L o n d . ) 1 2 6 5 : 1 5 8 , 1 9 7 7 .

9 6 . - C l a m a n , H . N . a n d C h a p e r o n , E . A . : I m m u n o l o g i c c o m p l e m e n t a t i o n b e t w e e n

t h y m u s a n d m a r r o w ce l l s . A m o d e l f o r t h e t w o ce l l t h e o r y o f i m m u n o c o m p e t e n c e .

T r a n s p l a n t . R e v . 1 : 9 2 - 1 1 3 , 1 9 6 9 .

283

9 7 . - C l a m a n , H . N . C h a p e r o n , E . A . a n d T r i p l e t t , R . F . T h y m u s - m a r r o w ceil c o m b i n a t i o n s

S y n e r g i s m i n a n t i b o d y p r o d u c t i o n P r o c . E x p . B i o l . M e d . 122: 1 1 6 7 , 1 9 6 6 .

. 9 8 . - M i l l e r , J . F . A . P . a n d M i t c h e l l , G . F . T h y m u s a n d a n t i g e n - r e a c t i v e ce l l s . T r a n s p l a n t .

R e v . 1 : 1 3 , 1969 .

9 9 . - C a n t o r , H . , S h e n , F . W . a n d B o y s e . E . A . ' . S e p a r a t i o n o f h e l p e r cel ls f r o m s u p p r e s s o r

T cel ls e x p r e s s i n g d i f f e r e n t L y c o m p o n e n t s . I I A c t i v a t i o n b y a n t i g e n : a f t e r

i m m u n i z a t i o n a n t i g e n - s p e c i f i c s u p p r e s s o r a n d h e l p e r a c t i v i t é s a re m e d i a t e d b y

d i s t i n c t - T cel l s u b c l a s s e s . J . E x p . M e d . 1 4 3 : 1 3 9 1 , 1976 .

1 0 0 . - H o f f m a n n , M . , a n d K a p p l e r , J .W. T h e a n t i g e n s p e c i f i c i t y o f t h y m u s d e r i v e d h e l p e r

ce l l s . J . I m m u n o l . 108: 2 6 1 , 1972 .

1 0 1 . - T a u s s i g , M . M u n r o , J . C a m p b e l l , R . D a v i d , C.S. a n d S t a i n e s , N . A . : A n t i g e n -

s p e c i f i c T - c e l l f a c t o r i n ce l l c o o p e r a t i o n . M a p p i n g w i t h i n t h e I r e g i o n o f t h e

H - 2 c o m p l e x a n d a b i l i t y t o c o o p e r a t e a c r o s s a l l o g e n e i c b a r r i e r s . J . E x p . M e d .

1 4 2 : 6 9 4 , 1975 .

1 0 2 . - H o f f m a n n , M . a n d K a p p l e r , J . W . : R e g u l a t i o n o f t h e i m m u n e r e s p o n s e II .

Q u a l i t a t i v e a n d q u a n t i t a t i v e d i f f e r e n c e s b e t w e e n t h y m u s - a n d b o n e m a r r o w - d e r i v e d

l y m p h o c y t e s i n t h e r e c o g n i t i o n o f a n t i g e n . J . E x p . M e d . 137: 7 9 7 , 1 9 7 3 .

1 0 3 . - K a p p l e r , J .W. a n d M a r r a c k , P . C . : H e l p e r T cel ls r e c o g n i z e a n t i g e n a n d m a c r o p h a g e

s u r f a c e c o m p o n e n t s s i m u l t a n e o u s l y . N a t u r e ( L o n d . ) 2 6 2 : 7 9 7 , 1 9 7 6 .

1 0 4 . - E r b , P . a n d F e l d m a n n , M . : T h e r o l e o f m a c r o p h a g e s i n t h e g e n e r a t i o n o f T h e l p e r

cel ls . II. T h e g e n e t i c c o n t r o l o f t h e m a c r o p h a g e T - c e l l i n t e r r a c t i o n f o r h e l p e r ce l l ,

i n d u c t i o n w i t h s o l u b l e a n t i g e n . J . E x p . M e d . 1 4 2 : 4 6 0 , 1975 .

1 0 5 . - T h o m a s , D . W . a n d S h e v a c h , E . M . : N a t u r e o f t h e a n t i g e n c o m p l e x r e c o g n i z e d b y

T l y m p h o c y t e s . II. T cel l a c t i v a t i o n b y d i r e c t m o d i f i c a t i o n o f m a c r o p h a g e

h i s t o c o m p a t i b i l i t y a n t i g e n s . J . E x p . M e d . 1 4 5 : 9 0 7 , 1 9 7 7 .

1 0 6 . - P a r i s h , C . R . C h i l c o t t , A .B . a n d M c k e n z i e , I . F . C . : L o w m o l e c u l a r w e i g h t I a a n t i g e n s

i n n o r m a l m o u s e s e r u m . II. D e m o n s t r a t i o n o f t h e i r T cel l o r i g i n . I m m u n o g e n e t i c s .

3 : 1 2 9 , 1976 .

1 0 7 . - C r o w l e , A . J : D e l a y e d h y p e r s e n s i t i v i t y i n t h e m o u s e . A d v a n c . I m m u n o l . 2 0 . 1 9 7 ,

1975 .

108. - D a v i d , C . S : S e r o l o g i c a l a n d g e n e t i c a s p e c t s o f m u r i n e I a a n t i g e n s . T r a n s p l a n t . R e v .

3 0 : 2 9 9 , 1976 .

1 0 9 . - C e r o t t i n i , J .C . a n d B r u n n e r , K . T . : C e l l - m e d i a t e d c y t o t o x i c i t y , a l l o g r a f t r e j e c t i o n

a n d t u m o r i m m u n i t y . A d v . I m m u n o l . 1 9 , 6 7 , 1974 .

1 1 0 . - S o l l i d a y , S . a n d B a c h , F . H . : C y t o t o x i c i t y : S p e c i f i c i t y a f t e r i n v i t r o s e n s i t i z a t i o n .

S c i e n c e 170, 1 4 0 6 , 1974 .

1 1 1 . - A l t e r , B . J . , S c h e n d e l , D . J . , B a c h , F . H . K l e i n , J . a n d S t i m p i l i n g , J . H . : Ce l l

m e d i a t e d l y m p h o l y s i s . I m p o r t a n c e o f S e r o l o g i c a l l y d e f i n e d H - 2 r e g i o n s J . E x p .

M e d . 1 3 7 : 1 3 0 3 - 1 3 0 9 , 1 9 7 3 .

1 1 2 . - A l t e r , B . J . , G r i l l o t - C o u r v a l i n , C . Z i e r , H . S . , S o n d e l , P . M . a n d B a c h , F . H . : S e c o n d a r y

C M L i m p o r t a n c e o f H 2 K - D a n d S D f a c t o r s . J . E x p . M e d . 1 4 3 : 1 0 0 5 - 1 0 1 4 ,

1975 .

1 1 3 . - B a c h . F . H . : T h e m a j o r h i s t o c o m p a t i b i l i t y c o m p l e x i n t r a n s p l a n t a t i o n i m m u n o l o g y .

T r a n s p l a n t . - P r o c . 5 : 1 3 2 9 , 1 9 7 3 .

1 1 4 . - B a c h , F . H . : D i f f e r e n t i a l f u n c t i o n o f M H C L D a n d S D d e t e r m i n a n t s . I n V . P .

E i j s v o o g e l . D . R o o s a n d W . P . Z e i j l e m a k e r ( e d s ) : L e u k o c y t e M e m b r a n e D e t e r m i n a n t s

R e g u l a t i n g I m m u n e R e a c t i v i t y p p . 4 1 7 - 4 3 0 . A c a d e m i c P r e s s . N e w Y o r k , 1 9 7 6 .

284

1 1 5 . - S c h e n d e l , D . J . . A l t e r , B J . a n d B a c h , F . H . : T h e i n v o l v e m e n t o f L D a n d S D r e g i o n s

d i f f e r e n c e s i n M L C a n d C M L : A t h r e e - c e l l e x p e r i m e n t . T r a n s p l a n t . P r o c . 5 : 1 6 5 1 ,

1 9 7 3 .

1 1 6 . - S c h e n d e l , D . J . a n d B a c h , F . H . : G e n e t i c c o n t r o l o f c e l l - m e d i a t e d l y m p h o l y s t s i n

m o u s e . J . E x p . M e d . 140: 1 5 3 4 , 1974 .

1 1 7 . - S t o u t , R . D . , W a k s a l , S.D. a n d H e r z e n b e r g , L . A . : T h e F c r e c e p t o r o n t h y m u s - d e r i v e d

l y m p h o c y t e s . I I I . M i x e d l y m p h o c y t e r e a c t i v i t y a n d c e l l - m e d i a t e d l y n i p h o l y t i c

a c t i v i t y o f F c + a n d F c T l y m p h o c y t e s . J . E x p . M e d . 1 4 4 : 5 4 . 1 9 7 6 .

118. - G e r s h o n , R . K . a n d K o n d o , K . : I n f e c t i o u s i m m u n o l o g i c a l t o l e r a n c e . I m m u n o l o g y .

2 1 : 9 0 3 , 1 9 7 1 .

1 1 9 . - T a d a . T . , T a n i g u c h i , M . a n d T a k e m o r i . T.: P r o p e r t i e s o f p r i m e d s u p p r e s s o r T cel ls

a n d t h e i r p r o d u c t s . T r a n s p l a n t . R e v . 2 6 : 1 0 6 , 1975 .

120. - A s h e r s o n , G . L . a n d Z e m b a l a , M S u p p r e s s i o n of c o n t a c t s e n s i t i v i t y by T cel ls in

t h e m o u s e . I . D e m o n s t r a t i o n t h a t s u p p r e s s o r ce l l s ac t o n t h e e f f e c t o r s t a t e o f

c o n t a c t s e n s i t i v i t y : a n d t h e i r i n d u c t i o n f o l l o w i n g i n v i t r o e x p o s u r e t o a n t i g e n .

P r o c . R o y . Soc. B i o l . 187: 3 2 4 , 1 9 7 4 .

1 2 1 . - R a m s h a w , I . A . , B r e t s c h e r , P . A . a n d P a r i s h , C . R . R e g u l a t i o n o f t h e i m m u n e r e s p o n s e .

I . S u p p r e s s i o n o f d e l a y e d - t y p e h y p e r s e n s i t i v i t y b y T ce l l s f r o m m i c e e x p r e s s i n g

h u m o r a l i m m u n i t y . E u r . J . I m m u n o l . 6 : 6 7 4 , 1 9 7 6 .

1 2 2 . - G e r s h o n , R . H . : T cel l c o n t r o l o f a n t i b o d y p r o d u c t i o n In : C o n t e m p . T o p . I m m u n o -

b i o l . 3 : 1 , 1 9 7 4 .

1 2 3 . - B a s t e n , A . , M i l l e r , J . F . A . P . a n d J o h n s o n , P.: T - c e l l - d e p e n d e n t s u p p r e s s i o n o f a n

a n t i h a p t e n a n t i b o d y r e s p o n s e . T r a n s p l a n t . R e v . 26: 130, 1 9 7 5 .

124. - S t u m p f , R. , H e u e r . J . a n d K ö l s c h , E.: S u p p r e s s o r T cells in low z o n e t o l e r a n c e . I .

M o d e o f a c t i o n o f s u p p r e s s o r ce l l s . E u r . J . I m m u n o l . 7 : 7 4 , 1 9 7 7 .

1 2 5 . - K o n t i a i n e n , S . a n d F e l d m a n n , M. : S u p p r e s s o r cell i n d u c t i o n i n v i t r o I K i n e t i c s

o f a n t i g e n - s p e c i f i c s u p p r e s s o r cel ls . E u r . J . I m m u n o l . 6 : 2 9 6 . 1 9 7 6 .

126. - T a k e m o r i , T . a n d T a d a , T. : P r o p i e r t i e s o f a n t i g e n - s p e c i f i c s u p p r e s s i v e T - c e l l f a c t o r s

i n t h e r e g u l a t i o n o f a n t i b o d y r e s p o n s e o f t h e m o u s e . I . I n v i v o a c t i v i t y a n d

i m m u n o c h e m i c a l c h a r a c t e r i z a t i o n s . J . E x p . M e d . 1 1 2 : 1 2 4 1 , 1975 .

127. - T a n i g u c h i , M. , H a y a k a w a , K . a n d T a d a . T : P r o p e r t i e s o f a n t i g e n - s p e c i f i c s u p p r e s s i v e

T - c e l l f a c t o r i n t h e r e g u l a t i o n o f a n t i b o d y r e s p o n s e o f t h e m o u s e . I I i n v i t r o

a c t i v i t y a n d e v i d e n c e f o r t h e J r e g i o n g e n e p r o d u c t . J . I m m u n o l . 1 1 6 : 5 4 2 , 1976 .

1 2 8 . - T a n i g u c h i , M. , T a d a , T . a n d T o k u h i s a . T.: P r o p e r t i e s o f t h e a n t i g e n - s p e c i f i c

s u p p r e s s i v e T - c e l l f a c t o r i n t h e r e g u l a t i o n o f a n t i b o d y r e s p o n s e i n t h e m o u s e . I I I .

D u a l g e n e c o n t r o l o f t h e T - c e l l m e d i a t e d s u p p r e s s i o n o f t h e a n t i b o d y r e s p o n s e . J .

E x p . M e d . 1 4 4 : 2 0 , 1 9 7 6 .

129. - W a l d m a n n , T . A . a n d B r o d e r , S.: S u p p r e s s o r ce l l s i n t h e r e g u l a t i o n o f t h e i m m u n e

r e s p o n s e . I n : P r o g r e s s i n C l i n i c a l I m m u n o l o g y . R .S . S c h w a r t z , e d i t o r . G r u n e &

S t r a t t o n Inc . N e w Y o r k . p . 15 5 , 1 97 7 .

1 3 0 . - K a p p , J . A . , P i e r c e , C . W . , D e L a C r o i x , F . a n d B e n a c e r r a f , B.: I m m u n o s u p p r e s s i v e

f a c t o r ( s ) e x t r a c t e d f r o m l y m p h o i d cel ls o f n o n - r e s p o n d e r m i c e p r i m e d w i t h L -

b l u t a m i c a c i d L - a l a n i n e L - t y r o s i n e ( G A T ) . 1 . A c t i v i t y a n d a n t i g e n i c s p e c i f i c i t y .

J . I m m u n o l . 1 1 6 : 1 0 5 , 1 9 7 6 .

1 3 1 . - K a p p , J . A . , P i e r c e , C . W . a n d B e n a c e r r a f , B.: I m m u n o s u p p r e s s i v e f a c t o r ( s )

e x t r a c t e d f r o m l y m p h o i d cel ls o f n o n r e s p o n d e r m i c e p r i m e d w i t h L - g l u t a m i c a c i d

L - a l a n i n e L - t y r o s i n e ( G A T ) II. C e l l u l a r s o u r c e a n d e f f e c t o n r e s p o n d e r a n d

n o n r e s p o n d e r m i c e . J . E x p . M e d . 1 4 5 : 8 2 8 , 1 9 7 7 .

285

1 3 2 . - T h e z e , J., K a p p , J . A . a n d B e n a c e r r a f , B : I m m u n o s u p p r e s s i v e f a c t o r ( s ) e x t r a c t e d

f r o m l y m p h o i d cel ls o f n o n r e s p o n d e r m i c e p r i m e d w i t h L - g l u t a m i c a c i d L - a l a n i n e

L - t y r o s i n e ( G A T ) I I I . I m m u n o c h e m i c a l p r o p e r t i e s o f t h e G A T - s p e c i f i c s u p p r e s s i v e

f a c t o r . J . E x p . M e d . 1 4 5 : 8 3 9 , 1 9 7 7 .

1 3 3 . - K r a k a u e r , R . S . , S t r o b e r , W . , R i p p e o n . , D . L . a n d W a l d m a n n , T . A . : E f f e c t s o f s o l u b l e

i m m u n e r e s p o n s e s u p p r e s s o r ( S I R S ) o n t h e c o u r s e o f a u t o i m m u n e d i s e a s e i n

e x p e r i m e n t a l s y s t e m i c l y p u s e r y t h e m a t o s u s . S c i e n c e 1 9 6 : 5 6 , 1 9 7 7 .

1 3 4 . - A b d o u , M . I . , S a g a w a , A. , P a s c u l a , E , H e r b e r t , J . a n d S a d e g h e e , S : S u p p r e s s o r

T - c e l l a b n o r m a l i t y i n i d i o p a t h i c s y s t e m i c l y p u s e r y t h e m a t o s u s . C l i n . I m m u n o l .

I m m u n o p a t h o l . 6 : 1 9 2 , 1 9 7 6 .

1 3 5 . - K r a k a u e r , R . S . , W a l d m a n n , T . A . a n d S t r o b e r , W. : L o s s o f s u p p r e s s o r T cel ls i n a d u l t

N Z B / N Z W m i c e . J . E x p . M e d . 1 4 4 : 6 6 2 , 1 9 7 6 .

1 3 6 . - T w o m e y , J . J . L a u g h t e r , A . H . F a r r o w . S . a n d D o u g l a s C .C . : H o d g k i n s ' s D i s e a s e :

A n i m m u n o d e p l e t i n g a n d i m m u n o s u p p r e s s i v e d i s o r d e r . J . C l in . I n v e s t . 5 6 : 4 7 6 ,

1 9 7 6 .

1 3 7 . - W a l d m a n n , T . A . , B r o d e r , S., B l a e s e , R . M , D u r m , M. , B l a c k m a n , M . a n d S t r o b e r , W :

R o l e o f s u p p r e s s o r T cel ls i n p a t h o g e n e s i s o f c o m m o n v a r i a b l e

h y p o g a m m a g l o b u l i n e m i a . L a n c e t 2 : 6 0 9 , 1 9 7 4 .

1 3 9 . - S t o b o , I . D . , P a u l , S., V a n S c o y , R . E . a n d H e r m a n s , P . E . : S u p p r e s s o r t h y m u s d e r i v e d

l y m p h o c y t e s i n f u n g a l i n f e c t i o n . J . C l i n . I n v e s t . 5 7 : 3 1 9 , 1 9 7 6 .

1 3 8 . - S iega l , F . P . , S i ega l , M . a n d G o o d , R . A . : S u p p r e s s i o n o f B - c e l l d i f f e r e n t i a t i o n

b y l e u k o c y t e s f r o m h y p o g a m m a g l o b u l i n e m i c p a t i e n t s . J . C l in . I n v e s t . 5 8 : 1 0 9 ,

1 9 7 4 .

1 4 0 . - H e n g a l e , P a . , S m i t h , R . a n d P e r c i n . E. : A t y p i c a l l y m p h o c y t e s i n a c u t e m o n o n u c l e o s i s ,

I d e n t i f i c a t i o n b y m u l t i p l e T a n d B l y m p h o c y t e s m a r k e r s : N e w E n g l . J . M e d . 2 9 1 : 1 1 4 5 ,

1 9 7 4 .

1 4 1 . - Y a t a - D e s g r a n g e s a n d d e T h é , G.: L y m p h o c y t e s i n i n f e c t i o u s m o n o n u c l e o s i s . B i o m e d i c i n e

19: 4 7 9 , 1973 .