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L’ORECCHIO INTERNO come terminale: rapporti con il

sistema neurovegetativo esistema neurovegetativo e cardiovascolare

Antonio PiroddaProfessore Ordinario di OtorinolaringoiatriaDirettore della Scuola di Specializzazione in p

Otorinolaringoiatriadell’Alma Mater Studiorum-Università di

Bologna

Punto di partenza:

• E’ comune esperienza il riscontro, in soggetti giovani di disordini labirintici disoggetti giovani, di disordini labirintici di

vario tipo senza una causa evidente e senza spiegazioni soddisfacenti

Si può talvolta pensare ad una sorta di “predestinazione”, che comporta genericamente

l bilità d l t t tiuna labilità del tono neurovegetativo

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Alcuni elementi di base che influiscono sull’orecchio interno…

1.Vascolarizzazione della coclea

N ll’ il i l l è ti l t• Nell’uomo, il circolo cocleare è particolarmente poco voluminoso in rapporto alla gittata cardiaca(1/1000 000, Nakashima et al, 2003)

• L’udito dipende da processi che richiedono elevata energia: decrementi del flusso ematico cocleare comportano una riduzione del potenziale endococleare(Yamamoto et al,1998, Canis et al 2010)

Alcuni elementi di base che influiscono sull’orecchio interno…

2.Fattori locali che agiscono sul circolo cocleare

C ità t l t i il d di ffi i• Capacità autoregolatoria: il grado di efficacia, comparata a quella del cervello, è controverso(Kawakami et al, 1991; Yamamoto et al, 1991; Suzuki et al, 1993)

• Interdipendenza tra pressione dell’orecchio interno e circolo cocleare (Nakashima and Ito, (1981; Nakashima et al, 1991, 2003)

• Ruolo delle fibre simpatiche perivascolaridiffusamente riconosciuto (Bielefeld and Henderson, 2007)

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Alcuni elementi di base che influiscono sull’orecchio interno…

3a.Fattori generali di regolazione del sistema nervoso autonomo

Presenza di aree cerebrali (organi circumventricolari) non “protette” dalla barriera emato-encefalica (BBB): organo subfornicalesubfornicale

(Smith e Ferguson 2010)

Alcuni elementi di base che influiscono sull’orecchio interno…

3b.Fattori generali di regolazione del sistema nervoso autonomo

Senza BBB: possibilità di ricevere dai segnali periferici (sangue) informazioni su osmolarità plasmatica, ioni, steroidi e peptidi circolanti (angiotensina, leptina ecc.)…

(Smith e Ferguson 2010)

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Alcuni elementi di base che influiscono sull’orecchio interno…

3c.Fattori generali di regolazione del sistema nervoso autonomo

…e conseguente possibilità, in base a questi segnali, di controllare la funzione autonoma (omeostasi energetica, regolazione cardiovascolare, omeostasi

d lità i t tdei fluidi…) con modalità integrata e coordinata per tutto l’organismo

(Smith e Ferguson 2010)

…Da queste premesse deriva:

• Un’obiettiva difficoltà nello stabilire l’origine dei disordini labirinticidisordini labirintici

• La possibilità di fluttuazioni uditive anche in condizioni fisiologiche (es.ciclo ovulatorio, Walpurger et al 2004, Al- Maana et al 2008 e 2010)

• La necessità di considerare l’orecchio internoLa necessità di considerare l orecchio interno come un terminale la cui organizzazione dipende da fattori sia locali sia sistemici

• Il ruolo dell’orecchio interno come organo di senso non solo per l’esterno, ma anche per le condizioni interne

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Queste premesse giustificano: L’importanza dell’influenza emodinamica sull’orecchio internoL’ipotensione seguita da abnorme vasocostrizione come causa di

ff d’sofferenza d’organoLa possibilità che vari quadri di disordine labirintico, normalmente considerati separati, abbiano una genesi comune e differenze legate alla durata dell’ipoperfusione

(Pirodda et al, 1997-2013)

Possibili causePossibili cause

••MeccanicheMeccaniche••Vascolari (Vascolari (non non sempre su base sempre su base

Sordità improvvisa: un modello adeguato

••MetabolicheMetaboliche

••EmodinamicheEmodinamiche

••AutoimmuniAutoimmuni

organica)organica)

••InfettiveInfettive

••Traumatiche Traumatiche

••(Menieriche)(Menieriche)••Neoplastiche Neoplastiche

••DegenerativeDegenerative

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L’importanza dell’emodinamica nell’omeostasi dell’orecchio interno

• L’ipertensione sistemica è in genere più considerata dell’ipotensione come causaconsiderata dell ipotensione come causa di disordini uditivi

• E’ più corretto parlare degli effetti dell’ipertensione, che come tale è invece asintomatica (“silent killer”)L’i t i it d b• L’ipotensione seguita da abnorme vasocostrizione può comportare una sofferenza d’organo

Gruppo di Studio ORL/Audiologia –Medicina Interna

(Prof. A. Pirodda & Prof. C. Borghi)

Conferme, ragionamenti e proposte (1997-2013)p p ( )

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Pirodda et al. The Role of Hypotension in the Pathogenesis of Sudden Hearing Loss. Audiology 1997

Ipotesi :

BRUSCO DECREMENTO DEI VALORI DI P.A. NON ADEGUATAMENTE BILANCIATO DA

MECCANISMI DI COMPENSO

Confermata dai risultati

Pirodda et al. Hypotension and sensorineural hering loss: a possible correlation. Acta Otolaryngol (Stockh) 1999

Popolazione selezionata con “ipotensione essenziale” senza fattori di rischio vascolare conosciuti: frequente

riscontro, in soggetti “asintomatici”, di curve audiometriche simili a quelle di una M. di Ménière in

fase iniziale

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Pirodda et al. Systemic Hypotension and the development of Acute Sensorineural Hearing Loss in Young Subjects. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2001

Studio:Studio:

Profilo della pressione arteriosa delle 24 ore in soggetti colpiti da ipoacusia improvvisa, senza

riguardo alle frequenze coinvolte.

V l i li i i b l t ii di P A d ll 24Valori clinici e ambulatorii di P.A. delle 24 ore significativamente più bassi nel

gruppo di studio

Pirodda et al. Hypotension as an isolated factor may not be sufficien to provoke hearing impairment. J Laryngol Otol 2004

L’ipotensione di per sé non è probabilmente sufficiente a creare disordini dell’orecchio

interno: è fondamentale un’alterazione dellainterno: è fondamentale un alterazione della risposta simpatico-mediata

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Pirodda et al. Hypotension associated with autonomic dysfunction: a possible cause of vertigo? Med Hypotheses

2004

Possibile applicazione dell’ipotesi di un’azione combinata tra ipotensione e disfunzione del sistema

nervoso autonomo al comparto vestibolare

Possibile interpretazione patognomonica di alcunipatognomonica di alcuni

quadri vertiginosi

VPPB?Vertigine EmicranicaSquilibrio

transitorio

Nota a posteriori: il quadro è complicato dall’influenza del sistema vestibolare sul tono

vasomotorio: un “perverso” feedback?

• Il sistema vestibolare contribuisce al controllo cardiovascolare (Jauregui-Renaud et al 2003;Aoki et al 2008 e 2012)

• Il riflesso vestibolo-simpatico è attenuato dal riposo a letto prolungato (Dyckman etdal riposo a letto prolungato (Dyckman et al 2012)

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Nota a posteriori: documentata una vestibulopatia su basi emodinamiche

Caso di vestibulopatia in 26enne con esiti di hi i lli ti l tti dichirurgia palliativa per malattia cardiaca

cianotica congenita, considerato connesso ad ipoperfusione periferica su base emodinamica (Martinez-Quintana e Rodruguez- Gonzalez 2013)

Estensione dello studio a soggetti con patologia internistica (sintomo considerato: acufeni)

Borghi et al. Prevalence of tinnitus in patients with hypertension and the impact of different antihypertensive drugs on theof different antihypertensive drugs on the incidence of tinnitus: a prospective, single-blind, observational study. (Curr Ther Res-Clin Exptl 2005 ).Ipertensione trattata

• Acufene più frequentemente associato all’uso di diuretici e a pressione sistolica più bassa

• Prevalenza dell’acufene significativamente più bassa nei soggetti trattati con antagonisti recettoriali dell’angiotensina II e con α-bloccanti

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D li E ti t l

Estensione dello studio a soggetti con patologia internistica

(sintomo considerato: acufeni)

Degli Esposti et al. Tinnitus and blood pressure values in patients with heart failure. J Hypertension 2007;Borghi et al, BMC Medicine 2011.

Scompenso cardiaco

Acufene significativamente più frequente per le classi di

scompenso più grave

Ulteriore estensione a soggetti ‘’normali’’…

Could echocardiography yield a cardiovascular profile of the tinnitus prone subject?

Pirodda et al. Med Hypotheses . 2008

Alla ricerca di un soggetto ‘’a rischio’’…

Hemodynamic profile of young subjects with transient tinnitus

Degli Esposti et al, Audiol Med 2009

Soggetti giovani e sani con acufeni saltuari: minore superficie corporea e pompa cardiaca normale ma

meno efficiente

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In sintesi:

Orecchio interno come potenziale bersaglio di disordini non otologici

Affezioni gastricheAffezioni

renali DiabeteDiabete

Affezioni del SNC

In generale tutte le affezioni che possono influire sull’equilibrio emodinamico e sull’omeostasi sistemica.

Affezioni cardiovascolari

Inner ear disfunction of uncertain origin:

A multidisciplinary approach could give something more-

Pirodda et al , Med.Hypotheses , 2009.

2008.Osservazione casuale: riferita riduzione degli acufeni dopo l’uso di inibitori

di pompa protonica

P ibili di ff d ll’ hiPossibili cause di sofferenza dell’orecchio legate alla malattia da reflusso:

• Anomalie dei muscoli masticatori • Alterazioni tubariche

Atti i di i i d l i t• Attivazione di reazioni del sistema nervoso autonomo

(Pirodda et al, Med Hypotheses 2008)

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E’ però plausibile ipensare ad un ruolo più diretto delle pompe protoniche attraverso un meccanismo

fisiopatologico comune ad altri organi

Gastric type proton pump of the inner ear :

Its possible involvement in labyrinthine disorders.

Pirodda et al, Audiol Med, 2008 Meniere's Disease: update of etiopathogenetic theories and proposal of a possible model of exlanation

Pirodda et al. Acta Clin Belg, 2010.

Causa scatenante: ischemia anche transitoria

Pompe protonicheMeccanismo che richiede energia ed è

fondamentale nel mantenimentofondamentale nel mantenimento dell’omeostasi ionica e dell’equilibrio

acido-base

Su queste due condizioni si basa il funzionamento dell’orecchio interno

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Pompe protoniche

•Oltre alle pompe più conosciute, una pompa di tipo gastrico è

presente nell’ orecchio interno(Lecain et al , 2000; Shibata et al,

2006)

Pompe protoniche• La pompa di tipo gastrico è abbondantemente espressa nella

stria vascolare e nel legamento spirale e verosimilmente partecipa alla costituzione del potenziale endococlearepartecipa alla costituzione del potenziale endococleare

La sua distribuzione è simile a quella dellaLa sua distribuzione è simile a quella dellaNa+,K+Na+,K+--ATPasiATPasi

L’azione è sinergica con quella delle pompe più conosciute, e L’azione è sinergica con quella delle pompe più conosciute, e accelererebbe la circolazione cocleare di ioni K+ prendendoli accelererebbe la circolazione cocleare di ioni K+ prendendoli dalla perilinfadalla perilinfadalla perilinfadalla perilinfa

(Shibata et al, 2006)

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Pompe protoniche• Ruolo fondamentale nel mantenimento

dell’omeostasi cocleare (Shibata et al 2006)dell omeostasi cocleare (Shibata et al 2006)

Il blocco dei meccanismi di trasporto del potassio riduce il potenziale endococleare con conseguente collasso della scala media(Tranebjaerg et al 1999;Takeuchi et al 2000;Marcus et al 2002, Shibata et al 2006)

Pompe protoniche• Sono preservate in vari organi in condizioni

di ischemia (Metz , 2005 ; Rao e Vijayakumar ( , ; j y, 2007) ;

• Una pompa protonica H+K+-ATPasi colonica è iperattiva nella fase precoce dell’insufficienza renale acuta (Wang at al, 1997)

• per analogia si può postulare che tale gmeccanismo si ripeta nell’ orecchio interno(Pirodda et al , 2010), dotato di particolari analogie strutturali con il rene (Pirodda et al 2012)

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Possibile meccanismo

alla base di un idropeIschemia Acidosi Mantenuto

funzionamento della pompa protonica in

condizioni critiche

Aumento della concentrazione di ioni

nell’endolinfa

Idrope endolinfaticoendolinfatico

.

Pirodda et al. Acta Clin Belg , 2010.

Possibile meccanismo alla base di un idrope

• In altri termini, è possibile che le pompe t i h l d i diprotoniche, lavorando in presenza di

ischemia, concentrino un eccesso di ioni nel comparto endolinfatico, che è un sistema chiuso

• Il processo richiama liquidi che “gonfiano”Il processo richiama liquidi che gonfiano questo sistema chiuso

• Si manifesta la crisi menierica

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Possibile meccanismo alla base di un idrope: come si può

creare l’eccesso di ioni endolinfatici?

• In condizioni di acidità metabolica le cellule vestibolariIn condizioni di acidità metabolica le cellule vestibolari scambiano H+ e K+ attraverso le ciglia con un meccanismo che non influisce sul potenziale endococleare (Hill et al 2006)

• Gli ioni K+ penetrati nella cellula si aggiungono al fisiologico circolo del potassio, mentre gli ioni H+ “caricano” l’endolinfa e le pompe continuano a lavorare i d i i i l’idin modo sinergico si genera l’idrope

(Pirodda et al, Hearing Balance and Communication 2013)

Come si può creare l’eccesso di ioni endolinfatici?

P ibil hPossibile schema:

K+

CellBundle

H+

K+

K+ cycling

Endolymph

Pirodda et al, Hearing Balance and Communication 2013

CELL SOMA

Perilymph

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…su questa base:

• Ischemia con ipossia leggera: variazioni dell’ osmolalità perilinfatica che influenzano le cellule ciliate: sintomi di sofferenza d’organo senza danno clinico

• Crisi (ripetute) di squlibrio emodinamico: ipoacusia fluttuante, ipoacusia improvvisapiù o meno reversibile (associata o no a vertigini), Malattia di Ménière

• Ischemia con ipossia grave: lesioni infartuali condanno d’organo irreversibile

(Pirodda et al, Acta Clin Belg 2010 - Audiol Med 2010)

Prime parziali conferme

• Crisi significativamente più rare in soggetti M di Mé iè t tt ti ti icon M. di Ménière trattati per motivi

gastroesofagei con farmaci inibitori di pompa protonica

• Studio retrospettivo, necessita di ulteriori approfondimentiapprofondimenti

(Pirodda et al,Swiss Med Wkly 2010)

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Considerazioni sulla terapia

• Premessa: dopo molti decenni non esiste t i i t i l t tiluna terapia mirata universalmente utile

per la M. di Ménière o per altre affezioni labirintiche “idiopatiche”

• Secondo il nostro modello interpretativo la causa iniziale puòinterpretativo la causa iniziale può essere assimilabile e si possono trovare analogie terapeutiche

Considerazioni sulla terapia• Attenzione ai diuretici: l’analogia tra volemia e pressione

labirintica non è provata e sembra poco plausibile, e un b d t d ll l i ò lt lbrusco decremento della volemia può alterare la perfusione periferica (Pirodda et al 2011); il profilo di efficacia dei diuretici è ultimamente riconsiderato anche in ambito cardiovascolare (Borghi e Cicero, 2011)

• L’aumento dei livelli plasmatici di vasopressina osservato da alcuni Autori in rapporto alla M. di Ménière può essere un effetto e non una causa (Pirodda et al, 2011)2011)

• Il parziale successo di uno dei diuretici più usati nella M. di Ménière si potrebbe spiegare con l’effetto inibitore di pompa sodio-idrogeno esercitato dall’amiloride

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Considerazioni sulla terapia

• Necessità di una pressione arteriosa stabile per una stabile perfusioneuna stabile perfusione

• Un possibile ruolo degli inibitori di pompa protonica (Pirodda et al 2008-2012)??

• Un possibile ruolo per gli antiangiogenetici?? (Campos et al…& Pirodda, 2012)

• Un nutraceutico potenzialmente utile al centro e alla periferia: Omega 3 PUFA (Borghi e Pirodda, 2012)

Considerazioni sulla terapia: esiste un possibile ruolo per i PPI?

• Tutti i PPI in commercio sono attivati solo in ambiente acido (pH<5)ambiente acido (pH<5)

• Un altro inibitore specifico per le pompe di tipo gastrico (Sch-28080), che non necessita di ambiente acido, è in grado di ridurre il potenziale endococleare con effetto dose-dipendente

(Shibata et al, 2006)

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Considerazioni sulla terapia: esiste un possibile ruolo per i PPI?

• L’ischemia genera acidità• E’ possibile che l’efficacia dei PPI in

commercio sull’omeostasi dell’orecchio interno dipenda dal grado di acidità locale

• Si può pensare che un effetto sullariduzione del potenziale endococleareriduzione del potenziale endococleare riduca l’idrope

Considerazioni sulla terapia: esiste un possibile ruolo per i PPI?

Questionario sottoposto ad una popolazione di pazienti affetti da Malattia di Ménière e suddivisi in 2 gruppi (PPI users e non-users)

(Pirodda et al, Audiol Med 2012)

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Considerazioni sulla terapia: esiste un possibile ruolo per i PPI?

Risultati. 1Maggior prevalenza di PPI users tra i pazientiMaggior prevalenza di PPI users tra i pazienti affetti da M. di Ménière rispetto ai riscontri epidemiologici presenti in letteratura su popolazione non selezionata

Possibile segno di un più difficile equilibrio simpatico-vagale (Pirodda et al, Audiol Med 2012)

Considerazioni sulla terapia: esiste un possibile ruolo per i PPI?

Risultati. 2Differenza non statisticamente significativa

in favore dei PPI users riguardo all’assenza di sintomi negli ultimi 6 mesi (70.9% vs 65.8%)

(Pirodda et al, Audiol Med 2012)

Troppo corto il periodo considerato?

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Considerazioni sulla terapia: esiste un possibile ruolo per i PPI?Alcune osservazioni sui risultati.1

Ri lt ti “d l d ti” ibili i i iRisultati “deludenti” e possibili spiegazioni:i PPI in commercio agiscono in ambiente a pH molto basso, non necessariamente raggiunto nell’orecchio interno ischemico; l’efficacia del farmaco può essere in rapporto alle modalità di ass n ioneassunzione

(Pirodda et al, Audiol Med 2012)

Considerazioni sulla terapia: esiste un possibile ruolo per i PPI?

Alcune osservazioni sui risultati.2Nonostante il background teorico promettente i PPI commerciali sono troppo irregolarmente associati a miglioramentiper rappresentare la soluzione terapeutica definitiva per la M. di Ménièredefinitiva per la M. di Ménière

(Pirodda et al, Audiol Med 2012)

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Considerazioni sulla terapia: esiste un possibile ruolo per i PPI?

Alcune osservazioni sui risultati.3Un effetto protettivo dei PPI sull’orecchio internoUn effetto protettivo dei PPI sull orecchio interno si può spiegare con l’azione calcio-antagonista dimostrata in vitro (Naseri e Yanisehirli 2006) senza effetti ipotensivanti in vivo (Yanisehirli e Naseri 2008)

possibile effetto stabilizzante sulla perfusionepossibile effetto stabilizzante sulla perfusione labirintica

(Pirodda et al, Audiol Med 2012)

Considerazioni sulla terapia: esiste un possibile ruolo per i PPI?

Alcune osservazioni sui risultati.4Altri possibili effetti favorevoli dei PPI: controllo del reflusso gastroesofageo (Pirodda et al 2009) e azione antiflogistica(Handa et al 2006)

(Pirodda et al, Audiol Med 2012)

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Considerazioni sulla terapia: esiste un possibile ruolo per i PPI?

ANCORA UNA VOLTA, further studies are needed...ma:esistono incoraggianti basi teorichele (relative) difficoltà applicative dei PPI sembrano

soprattutto di carattere contingenteè comunque possibile pensare ad un effetto

vasodilatatore periferico senza apprezzabili effetti sulla pressione arteriosa, e già questo può costituire un punto di partenza valido per ulteriori necessari approfondimenti…necessari approfondimenti…

(Pirodda et al, Audiol Med 2012)

In conclusioneDa un punto di vista Extra-ORL:Sofferenze d’organo associate non sindromiche potrebberoSofferenze d organo associate non sindromiche potrebbero

trovare una più semplice spiegazione sulla base di analogie morfo-funzionali (orecchio-rene)

(Pirodda et al, 2012)

L’orecchio interno, come organo sensoriale, può fornire un allarme più rapido su unfornire un allarme più rapido su un malfunzionamento di altri organi(Pirodda et al, 2009; Borghi et al…& Pirodda, 2011)

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In conclusione…

Da un punto di vista ORL:

Necessità di eliminare i vari fattori “trigger” che possono influire sull’omeostasi dell’orecchio interno

(Pirodda et al, 2009)

In conclusione…

E’ nostra opinione che la gran parte delle affezioni dell’orecchio interno

possa ricavare una comprensione più soddisfacente da un approccio multidisciplinare e libero da

pregiudizi

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Grazie per la pazienza e l’attenzione!

antonio.pirodda@unibo.it