Los Ensayos Clínicosy su Importancia en el

Progreso de la Medicina

Joan Bladé

Seminario para pacientes y familiarescon mieloma múltiple

Barcelona, 19 Octubre 2015

Historia del Tratamiento del Mieloma

Descubrimiento de fármacos eficaces

� Melfalán, 1958

� Prednisona, 1962

� Combinación de melfalán y prednisona, 1969

� Ciclofosfamida ≅ a melfalán, 1972

� Dexametasona, 1984

� Otros fármacos de eficacia limitada: adriamicina,

BCNU y vincristina

Ensayos Clínicos en Mieloma

antes del año 2000

Comparación de:

Melfalán / prednisona

frente a poliquimioterapia

⇒ NO beneficio substancial

Introducción del Autotrasplante

� 1984 � Primeros casos en Houston

� 1990 � Se empieza a generalizar

� 1996 � Superioridad frente a quimioterapia en

pacientes jóvenes

Introducción de los “Nuevos” Fármacos

� Talidomida, 1999

� Bortezomib (VelcadeR), 2003

� Lenalidomida, 2008

� Pomalidomida, 2014

� Carfilzomib, 2016?

� Anticuerpos monoclonales, 2017?

Ensayos Clínicos Clave en el Mieloma

(últimos 10 años)

Recaída

� Bortezomib vs. Dexametasona (APEX, 2005)

� Lenalidomida/Dexa vs. Dexa (MM010, 2007)

� Lenalidomida/Dexa/Carfilzomib vs. Lena/Dexa (ASPIRE,

2015)

Primera línea

� Autotraslpante vs. Quimioterapia (1996)

� Mel/Pred/Bortezomib vs. Mel/Pred (VISTA, 2008)

� Lenalidomida/Dexa continuo (FIRST, 2014)

Nuevos Ensayos Clínicos (“en marcha”)

• MP-based

– MPV vs. MP-CFZ (CLARION)

– MPV vs MPV-Daratumumab

• LEN/DEX-based

– RD vs. RD-MLN9708 (TOURMALINE-MM2)

– RD vs. RD-Elotuzumab (ELOQUENT-1)

Clinicaltrials.gov

Antecedentes Históricos

Primer Ensayo Clínico

Cirujano escocés James Lind, Marina Británica 1747

� 12 marineros con escorbuto

� 6 parejas de 2 con tratamiento distinto:

− Sidra

− Elixir de vitriolo

− Vinagre

− Agua de mar

− Naranjas y limones

− Ajo, mostaza y bálsamo del Perú

Antecedentes Históricos

Primer Ensayo Clínico

Cirujano escocés James Lind, Marina Británica 1747

� 12 marineros con escorbuto

� 6 parejas de 2 con tratamiento distinto:

− Sidra

− Elixir de vitriolo

− Vinagre

− Agua de mar

− Naranjas y limones

− Ajo, mostaza y bálsamo del Perú

Antecedentes Históricos

Segundo Ensayo Clínico

Estadístico inglés Austin Bradford Hill, 1948

� 107 pacientes con tuberculosis pulmonar aguda

R

S: Estreptomicina + Reposo (N=55)

C: Reposo (N=52)

Antecedentes Históricos

Segundo Ensayo Clínico

Estadístico inglés Austin Bradford Hill, 1948

� 107 pacientes con tuberculosis pulmonar aguda

R

S: Estreptomicina + Reposo (N=55)

C: Reposo (N=52)

Ciclo de Investigación de un

Nuevo Medicamento

Fases del Ensayo Clínico

en Oncología

Fase I

� Pacientes: neoplasias avanzadas

(opciones terapéuticas agotadas)

� Criterios de selección: restringidos

� Objetivos:

– Determinar DMT

– Farmacocinética

– Actividad antitumoral

� Finalidad:

– DMT

– Dosis para fase II

– Recomendación evaluación toxicidad

Fase II

� Pacientes: fase avanzada sin tratamiento eficaz

� Criterios de selección: restringidos

� Objetivos: actividad antitumoral (RP o RC)

� Finalidad: base para fase III

Fase III

� Pacientes:

− Primera línea / fases poco avanzadas

− Neoplasia quimiosensible (fase II)

− Enfermedad medible

� Criterios de selección: restringidos

� Objetivo: eficacia y tolerabilidad comparadas con

tratamiento “estándar”

� Finalidad:

− ↑ Eficacia

− ≅ Eficacia con menor toxicidad (no inferioridad)

Fase IV

� Tras registro y/o comercialización del fármaco

� Objetivos:

− Eficacia y seguridad tras empleo prolongado en grandes

poblaciones

− Potenciales interacciones

− Farmacoeconomía

− Apoyo marketing

Diferencias entre EC

Explicativos y PragmáticosExplicativos Pragmáticos

Variable de eficacia Efecto en condiciones definidas

Beneficio en la práctica clínica

Pacientes ++ ++++

Criterios inclusión/ exclusión

Estrictos laxos

Pautas de tratamiento

Poco flexibles Flexibles e individualizadas

Asignación aleatoria Sí Sí

Fase II / III III / IV

Iniciativa Industria Investigador

Diferencias entre EC Aleatorizado y

Práctica Clínica HabitualEC aleatorizado

Práctica Clínica

Número pacientes ++ +++

Población Restringida / Homogénea

Amplia / Heterogénea

Enf. Asociadas Se excluyen Habituales

Dosis Fijas Variables

Empleo fármaco Continuado Posible intermitente

Seguimiento Riguroso Laxo

Información paciente +++ +

Experiencia equipos médicos +++ Variable

EC. Aspectos Básicos (I)

1. Buenas prácticas clínicas (BPC)

2. Explicación al paciente y CI

3. Revisión cuidadosa criterios inclusión /

exclusión antes del screening

4. Datos (relevantes) en la Historia Clínica

5. No “ansiedad” en inclusión

EC. Aspectos Básicos (II)

6. Efectos adversos graves (SAEs)

7. Cuaderno de recogida de datos (CRD)

8. Perfecta recogida de end-points (eficacia /

seguridad)

9. Relación con la CRO

10. Paciencia