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ÚLTIMOS AVANCES TERAPÉUTICOS EN LA LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA
TRABAJO FIN DE GRADO
FACULTAD DE FARMACIA
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID
Autora: Sofía de Miguel Setién
Tutora: María Pilar Gómez-Serranillos Cuadrado
Convocatoria: Febrero 2017
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Abreviaturas.
LLC: Leucemia linfocítica crónica
Del 17p: Delección en el brazo corto del
cromosoma 17
LB: Linfocito B
EMA: European Medecines Agency
FDA: Food and Drug administration
AEMPS: Agencia Española de
Medicamentos y Productos Sanitarios
ANSM: Agence Nationale de Sécurité
du Médicament et des Produits de Santé
Ac: Anticuerpo
BTK: Tirosín quinasa de Bruton
PI3Kδ: Fosfatidilinositol 3 quinasa p
110 δ
SLP: Supervivencia libre de progresión
SG: Supervivencia global
RG: Tasa de respuesta global
EA: Efectos adversos
TLS: Síndrome de lisis tumoral.
BCL-2: Proteína 2 de la
leucemia/linfoma de células B.
RESUMEN.
La leucemia linfocítica crónica (LLC) es el tipo de leucemia con mayor incidencia en
nuestra sociedad. Existen variedades de LLC marcadas por el componente genético, la
principal es la delección en el cromosoma 17 o la mutación en el gen TP53, lo cual supone
un reto a nivel terapéutico, ya que están asociados con un mal pronóstico y mala respuesta
a los tratamientos. La gama de tratamientos para LLC se basan principalmente en
quimioterapia citotóxica y anticuerpos monoclonales, eficaces ante algunas variedades de
LLC. El problema reside en la aparición de efectos adversos en la mayoría de los
pacientes con LLC, lo cual indica que necesitaran líneas de tratamiento posteriores; esto
conlleva interrupciones de la terapia, recaídas y resistencia al tratamiento. La terapia
citotóxica y los anticuerpos monoclonales son insuficientes en LLC del17p o mutación
en TP53, actualmente se usa Ibrutinib o Idelalisib, cuyos mecanismos de acción son vías
moleculares de señalización. Sin embargo, los resultados obtenidos en pacientes aún son
insuficientes en el grupo con LLC del17p o mutación en TP53. La autorización comercial
de Venetoclax por la EMA y FDA, abre la opción a una nueva terapia de primera línea
para estos pacientes, más eficaz que los anteriores debido a los resultados de los ensayos
clínicos obtenidos.
Abstract: Chronic lymphocytic leukaemia (CLL) is the type of leukaemia that is most
prevalent in our society. There are varieties of LLC marked by the genetic component,
the main is the deletion on chromosome 17p or the mutation in the TP53 gene, which is
a challenge at the therapeutic level, because they are associated with poor prognosis and
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poor response to treatments. The range of treatments for CLL are based primarily on
cytotoxic chemotherapy and monoclonal antibodies, effective with some varieties of
CLL. The problem lies in the appearance of adverse effects in the majority of patients
with CLL, which indicates that they need further treatment lines; this leads to
interruptions of therapy, relapse and resistance to treatment. Cytotoxic therapy and
monoclonal antibodies are insufficient in LLC 17p or mutation in TP53, currently using
Ibrutinib or Idelalisib, whose mechanisms of action are molecular signalling pathways.
However, the results obtained in patients are still insufficient in the LLC group of 17p or
mutation in TP53. The conditional marketing authorization of Venetoclax by EMA and
FDA, opens the option to a new therapy of first line for these patients, more effective than
the previous ones due to the results of the obtained clinical trials.
INTRODUCCION Y ANTECEDENTES
Leucemia Linfocítica Crónica (LLC).
La LLC es la leucemia más común en nuestra sociedad, con una incidencia de 5.7 casos
por cada 100.000 habitantes al año, y representa entre 30-40% de todas las leucemias. La
LLC afecta principalmente a personas de edad
avanzada y a la raza caucásica, el 90% de los casos se
diagnostican en pacientes de más de 50 años y cerca del
11% se diagnostican en menores de 50 años. La edad
media de diagnóstico de LLC está entre los 65 y 70
años, con una relación hombre/mujer 2:1.
Definición de la enfermedad: La LLC es una neoplasia
de los linfocitos B (LB) monoclonales los cuales expresan marcadores de superficie
(CD5, CD20 y CD23) en condiciones normales; pero en LLC se caracterizan por estar
morfológicamente maduros, y ser inmunoincompetentes. Hay una apoptosis retardada,
por tanto, se acumulan progresivamente LB en sangre periférica, medula ósea, ganglios
linfáticos y bazo.
Sintomatología: La mayoría de los pacientes inicialmente presentan linfocitosis
asintomática y no precisan de tratamiento. Al inicio se sigue el principio de “ver y
esperar”, hasta la aparición de síntomas. Tan solo un 5-10% de los pacientes presentan
síntomas al diagnosticar la enfermedad, que suelen ser: fiebre, adenopatías, astenia y/o
Figura 1. Desarrollo de Linfocitos. Las células
leucémicas pueden se B, T o NK, la mayoría de
los pacientes de LLC son de tipo B.
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dolor, pérdida de peso sin razón aparente e infecciones frecuentes, como neumonías o
herpes zoster.
Ante la sospecha de padecer LLC, se lleva a cabo un diagnóstico basado en:
Examen físico y antecedentes: verificar los signos de enfermedad.
Recuento sanguíneo completo (RSC) con diferencial: a partir de una muestra de
sangre verificar la cantidad y tipo de glóbulos rojos, plaquetas, glóbulos blancos
y hemoglobina.
Inmunofenotipificación: examinar los antígenos marcadores presentes en la
superficie de células sanguíneas y de la médula ósea para evaluar si los
linfocitos son malignos o no. Se evalúan tanto LB como LT.
FISH (hibridación fluorescente in situ): determinar si hay alteraciones a nivel
genético o en los cromosomas que puedan ser la causa de la enfermedad.
Citometría de flujo: para el contaje de células de una muestra, el porcentaje de
células vivas. En diagnóstico de LLC, determinar la presencia de marcadores
tumorales en la superficie de las células.
Prueba de mutación del gen IgVH: a partir de una muestra de médula ósea o de
sangre determinar si existe mutación en el gen IgVH, si la mutación es positiva
indicará mejor pronóstico de LLC.
Aspiración y biopsia de la médula ósea: extracción de una muestra de la médula
ósea, sangre y hueso para verificar si hay presencia de células tumorales.
Clasificaciones de estadiaje: existen 2 en función de la presentación clínico-analítica,
además tienen un valor pronóstico, ambos sistemas ayudan al personal sanitario a evaluar
la progresión de la enfermedad en el tiempo y a adaptar un plan de tratamiento adecuado.
Sistema de estadificación de Rai: se basa en la ausencia y aparición progresiva de
adenopatías, de esplenomegalia, de anemia y de trombopenia. En los estadios iniciales de
‘0-I’ la supervivencia oscila entre 120 a 150 meses, sin embargo, en estados de avanzados
‘IV’ es de 20-23 meses. El 80% de los casos se diagnostican en estadios de riesgo bajo-
intermedio (‘0-I-II’)
Sistema de estadificación de Binet: similar al sistema de Rai, a diferencia que este se basa
en el número de áreas ganglionares afectadas, y en la presencia o no de anemia o
trombocitopenia. Un diagnóstico en estadio ‘A’ tendría una supervivencia similar a la de
una persona de la misma edad; pero un diagnóstico en estadio ‘C’, avanzado, la
supervivencia se limita a 24 meses. El 85% de los pacientes son diagnosticados en
estadios A o B.
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Ambos sistemas tienen en cuenta la presencia de síntomas y signos, como: el aumento de
linfocitos leucémicos en sangre y médula ósea, el tamaño y la distribución de ganglios
linfáticos, el tamaño del bazo, el grado de anemia y la disminución de plaquetas.
Además del valor pronóstico y sintomático, en la LLC es esencial conocer las
características genéticas del paciente. Cerca del 80% de los pacientes con LLC, a los
que se les hacen las pruebas de FISH, tienen anomalías cromosómicas.
1. Del 13q, anomalía en el brazo largo del cromosoma 13, son las más comunes
(50%), relacionados con un resultado favorable de LLC.
2. Trisomía 12, afecta al 10-20% de los casos, esta tercera copia del cromosoma 12
afecta a reguladores de oncogenes como CDK2, CDK4, STAT6, APAF-1, se
relaciona con un riesgo intermedio, pero en casos más avanzados culmina con el
síndrome de Ritchter1
3. Del 11q, afecta entre el 12-25% de los casos, la delección en el brazo largo del
cromosoma 11, afecta más a pacientes jóvenes (<55 años), hay un agrandamiento
característico de los ganglios linfáticos y la enfermedad suele ser de mayor riesgo,
ya que afecta al gen ATM, encargado de la reparación del DNA.
4. Cromosomas 6 o 14. Anomalías estructurales en los cromosomas 6 o 14 (6q21-
6q24), es uno de los tipos también más agresivos, caracterizado por una alta
concentración de pro linfocitos en sangre.
5. Del 17q. Delección cromosómica del brazo corto del cromosoma 17 que afecta a
un 10-15% de los pacientes de LLC, caracterizados por la afectación del gen TP53
(gen guardián, supresor de tumores). Estos pacientes tienen un peor pronóstico, y
el tratamiento inicial estándar no suele responder. Por esta razón, es uno de los
focos principales de investigación para la LLC, que analizaremos a continuación.
OBJETIVOS
1. Exposición y revisión de fármacos y tratamientos que se utilizan para LLC.
2. Análisis de los tratamientos de 1ª línea y posteriores en LLC, beneficios y
problemas que residen en estos tratamientos.
3. Análisis de los tratamientos enfocados principalmente en las variedades de LLC
con peor respuesta a los tratamientos convencionales. (delección en el cromosoma
17p o mutación TP53).
4. Estudio de Venetoclax, nuevo tratamiento recientemente autorizado para su
comercialización por la EMA (13/10/2016).
METODOLOGIA
Este trabajo se ha realizado en base a una revisión bibliográfica, usando información de
agencias nacionales e internacionales del medicamento, como EMA, FDA, AEMPS o
1 Evolución de LLC a una variedad agresiva de linfoma que sufre entre 5-10% de los pacientes.
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ANSM. Estudiando artículos científicos de PubMed, para la búsqueda de ensayos clínicos
e investigaciones referentes a los distintos medicamentos para LLC. Acerca de los
medicamentos en uso actualmente, se han estudiado revisiones y estudios clínicos desde
el año 2000 hasta 2015, y en relación a los nuevos fármacos autorizados y
comercializados en los últimos años se han utilizado revisiones y ensayos clínicos en
ámbito temporal entre 2013 y 2016.
RESULTADOS Y DISCUSION
1. Exposición y revisión de fármacos y tratamientos para LLC.
Debido a que la LLC no responde por igual en todos los pacientes, el tratamiento que
cada uno va a utilizar será diferente; además no todos los tratamientos van a comenzar
tras el diagnóstico de la enfermedad. LLC tiene un tratamiento complejo, que a
continuación explicaremos según las opciones terapéuticas que podremos encontrar:
1. Corticosteroides
2. Quimioterapia citotóxica
3. Anticuerpos monoclonales
4. Terapias dirigidas a una diana
molecular
5. Trasplante de progenitores
hematopoyéticos
6. Terapias de soporte y
complementarias
Las dos últimas opciones no serán explicadas, puesto que se trata de tratamientos no
farmacológicos, sino médicos y tratamientos sintomáticos y complementarios a LLC.
2.Figura. Resumen de terapias dirigidas en LLC (1)
1. Corticosteroides: como prednisona, metil-prednisona o dexametasona, análogos a la
gandula suprarrenal con una potente acción anti-inflamatoria e inmunosupresora. Provoca
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una restauración rápida de la anemia o trombocitopenia autoinmune. En personas
mayores un tratamiento prolongado genera muchas complicaciones (úlceras gástricas,
diabetes mellitus, hipertensión arterial u osteoporosis), hay que limitar su duración.
Para comenzar con un tratamiento antitumoral, el paciente con LLC debe cumplir con los
requisitos establecidos en las guías internacionales IW LLC: anemia y trombocitopenia,
relevante o progresiva, adenopatías masivas o progresivas, esplenomegalia palpable
masiva o progresiva, linfocitosis en sangre progresiva con un tiempo de duplicación corto,
presencia de síntomas como: pérdida de peso (más de 10% en 6 meses); fiebre superior a
38°C durante sucesivas semanas; extrema fatiga o sudoración nocturna.
2. Quimioterapia:
2.a.Citotóxicos.
Agentes alquilantes: como Clorambucil (Luekeran®) o Ciclofosfamida
(Genoxal®)
Análogos de las purinas: Fludabarina (Fludara ®)
Bendamustina (Levact ®)
La quimioterapia citotóxica se suele administrar sola o en combinación con otros agentes,
a nivel hospitalario o en el domicilio del paciente. Los ciclos de quimioterapia se dan en
general cada 4 semanas, las más fuertes se administran por vía intravenosa, no más de 6
medicamentos; en cambio las más suaves, por vía oral y con un solo fármaco puede durar
hasta 12 meses.
Tanto Clorambucil como Fludabarina son medicamentos que provocan toxicidad a nivel
de la médula ósea, y otros efectos adversos (EA). Además no son bien tolerados por
pacientes con comorbilidades o de edad avanzada, por lo que tienen una eficacia limitada.
Aunque se pueden administrar junto a otros antitumorales como el Rituximab.
Bendamustina, tiene propiedades similares a la combinación de Fludabarina y
Ciclofosfamida, fue aprobada como monoterapia en 07/2010 por la EMA. Actualmente
se sigue usando pero en combinación con otros anticancerígenos, como Rituximab.
La quimioterapia citotóxica funciona atacando células con alta tasa de reproductividad,
como son las tumorales. Pero también daña a las células del propio organismo, cada
fármaco tiene un perfil de toxicidad diferente, con limitaciones en la dosis y en la
frecuencia de administración, para prevenir los EA graves o irreversibles. Los EA más
inmediatos son nauseas, vómitos, cansancio, dolor de cabeza y flebitis; después suele
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aparecer toxicidad a nivel medular como granulocitopenia, anemia y trombocitopenia,
infecciones, irritación de mucosas y piel. Sin embargo estos efectos suelen desaparecer
al finalizar el tratamiento.
2.b.Anticuerpos monoclonales.
Los Ac monoclonales son copias sintéticas de los Ac humanos, en el caso de la LLC están
diseñados para unirse y destruir el antígeno de superficie de los LB tumorales. Y hay dos
tipos, según el antígeno al que vayan a unirse.
Ac monoclonales anti – CD20, son los más importantes: Rituximab
(Rituximab®), Ofatumumab (Arzera®) y Obinutuzumab (Gazyvaro®).
Ac monoclonales anti-CD52: Alemtuzumab (MabCampath®)
Rituximab, es el primero de los anti-CD20 que se comenzó a usar para algunos tipos de
linfoma. Actualmente es una de los tratamientos base de la LLC.
Ofatumumab, es un Ac monoclonal completamente humanizado (IgG1k), de tipo I, se une
específicamente a la molécula CD20 de LB. La unión induce muerte celular por
citotoxicidad dependiente del complemento y de Ac, y como resultado hay una
disminución de los LB tumorales que expresan el epítopo CD20.
Obinutuzumab, es un Ac monoclonal recombinante humanizado de tipo II del isotipo
IgG1, modificado por glicoingeniería, que aumenta la afinidad por los receptores de
FcƴRIII en las células efectoras inmunes como en células NK, macrófagos o monocitos,
en comparación con los Ac que no han sido modificados por glicoingeniería.
Estos tratamientos se administran por vía intravenosa lenta durante varias horas, en
general al inicio de cada ciclo (una vez al mes). Su administración requiere
coadministración con corticoides u otros medicamentos para evitar EA, ya que se trata de
medicamentos inmunodepresores, por lo que puede provocar infecciones a largo plazo.
Alemtuzumab, Ac monoclonal anti CD-52, se dirige hacia la superficie de las células LLC
y de LT, se usa en pacientes que no responde a quimioterapia. Hay casos de del17p que
han respondido bien ante este tratamiento. Su administración es intravenosa o subcutánea
semanal, los EA por vía subcutánea son menores que los que pueden presentar por vía
intravenosa, que suelen ser depresión del sistema inmune y por lo tanto infecciones.
3. Nuevos agentes terapéuticos, terapia dirigida a una diana molecular de LLC.
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A diferencia de los tratamientos que hemos comentado anteriormente, los siguientes
medicamentos son selectivos, se han descubierto vías y mecanismos a través de los cuáles
las células tumorales se desarrollan, proliferan y evitan la muerte. Como consecuencia de
atacar a dianas específicas, son más letales y selectivos que los anteriores.
Agentes inhibidores de BTK – Ibrutinib (Imbruvica®), su diana molecular es
tirosin kinasa de bruton (TKB), a la cual Ibrutinib se une, siendo un potente e irreversible
inhibidor de TKB, provocando la pérdida de la actividad quinasa. Ibrutinib se metaboliza
a nivel del CYP3A4 y da un metabolito con una actividad 15 veces menor, lo que provoca
que haya una biodisponibilidad de tan solo un 2.9%; al ser metabolizado a nivel del
CYP3A4 existe una gran variabilidad interindividual. Por tanto, el uso concomitante con
inhibidores moderados y potentes del CYP3A4, aumenta la exposición de Ibrutinib,
incrementando el riesgo de toxicidad, por lo que se requiere disminuir la dosis de
Ibrutinib. Y el uso concomitante con inductores del CYP3A4 disminuye la exposición de
Ibrutinib, sin embargo, no se recomienda un aumento de la dosis, sino una estrecha
monitorización para evaluar su eficacia. Lo ideal sería evitar el uso concomitante de
inhibidores o inductores del CYP3A4, junto con Ibrutinib.
Agentes inhibidores de PI3K-δ – Idelalisib (Zydelig ®), fármaco inhibidor
selectivo de la fosfatidilinositol 3-quinasa p110 δ, esencial para la activación,
proliferación y supervivencia de los LB. La vía de señalización de PI3K es hiperactiva en
muchas leucemias y linfomas que afectan a LB e impulsa la proliferacion, supervivencia
y movimiento del tejido linfoide. El metabolismo a nivel hepático lo realiza la aldehído
oxidasa y en menor medida, CYP3A4 y UGT1A4. Aunque la metabolización en el
CYP3A4 no es tan importante como en Ibrutinib, se recomienda una estrecha
monitorización con terapias concomitantes
cuyos sustratos se metabolizan en el CYP3A4.
Está indicado en combinación con Rituximab
para pacientes de LLC que hayan recibido al
menos un tratamiento anterior o como en
del17p o mutación del TP53.
Agentes inhibidores de BCL-2 – Venetoclax (Venclexta®), cuya autorización de
comercialización ha sido otorgado por la EMA en Oct/2016, aunque aún no está
comercialiado por todas las agencias nacionales del medicamento. Venetoclax es un
inhibidor de BCL-2, que provoca la restauración de la apoptosis al unirse a BCL-2,
Figura 3. Mecanismo de acción. Ibrutinib - Idelalisib
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desplazando las proteínas pro-apoptóticas y permitiendo la autodestrucción por apoptosis
de las células tumorales del organismo. Es metabolizado por el CYP3A4, por lo que hay
que tener precaución con el tratamiento concomitante con otros fármacos metabolizados
en el CYP3A4. Ventoclax está indicado para el tratamiento de 1ª línea de LLC del17p o
mutación TP53, o para pacientes sin estas dos características, que tras un tratamiento de
referencia o de 1º línea haya sido ineficaz.
2. Análisis de los tratamientos de 1ª línea y posteriores en LLC, beneficios y
problemas que residen en estos tratamientos.
A pesar de los avances, el tratamiento de LLC se ha caracterizado por ser insatisfactorio
en la mayoría de los pacientes. Durante mucho tiempo el tratamiento estándar de LLC
estuvo basado en Fludabarina, sola o en combinación con Ciclofosfamida, tanto de
primera línea como en líneas posteriores. Ya que se demostró en diferentes estudios, que
este tratamiento generaba un aumento de RG y SLP de la enfermedad, pero sin que todo
esto supusiera un aumento de la SG. (2)
Más tarde, se demostró que la combinación de Rituximab con quimioterapia, aumentaba
tanto RG y SLP, pero sobretodo SG, en comparación a la quimioterapia sola (3)(4). A
partir de los resultados que daba esta combinación, se desarrolló la combinación FCR,
basada en Fludabarina, Ciclofosfamida y Rituximab, que se ha convertido en el nuevo
tratamiento de referencia de primera línea (5)(6). El problema en estos tratamientos reside
en las características individuales de los pacientes porque requieren una función renal
normal o un estado general del paciente adecuado; lo cual es complicado en muchos
pacientes con alteraciones cromosómicas específicas como del17p o mutación TP53. Por
tanto, este tipo de tratamiento está restringido a un grupo muy limitado de pacientes, con
un relativo buen estado general.
En los pacientes, en los cuales Fludabarina, no se ha considerado el tratamiento adecuado,
Clorambucilo ha pasado a ser la opción más importante de 1ª línea, principalmente en
pacientes de edad avanzada y con comorbilidades destacadas (7)(8).
A pesar de una buena respuesta al tratamiento inicial, la mayoría de los pacientes recaerán
o requerirán tratamientos adicionales. Por esto existe una gran variedad de tratamientos
de 2ªlínea, no fácilmente catalogables, puesto que depende del tipo de respuesta al
tratamiento previo y a su duración, además de otros factores como son la edad, el estado
general del paciente, estadío de LLC, comorbilidades o marcadores biológicos.
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Por lo general, si la respuesta tras finalizar el tratamiento de 1º línea es duradera (entre
12 y 24 meses), se puede repetir el tratamiento anterior; pero si la respuesta es corta o no
hay respuesta al tratamiento de 1ª línea, se debe cambiar el régimen terapéutico.
Del resto de tratamientos que existen, no está establecido el protocolo que hay que seguir.
Se detallará por familias, ante qué tipo de LLC se recomienda su uso y cuáles son las
alternativas y problemas que vamos a encontrar dentro de la quimioterapia citotóxica y
Ac monoclonales.
Con agentes alquilantes, no existe una combinación de poliquimioterapia alquilante
clásica que mejore los resultados del Clorambucilo, en lo referente a SLP ni SG, donde
la RG está entre 30-55%; aunque estudios (9)(10) han mostrado que con Bendamustina
hay mejores resultados y con menor toxicidad, RG 68%.
Fludabarina, análogo de purina, se utilizan tanto en monoterapia como en combinación
con Ciclofosfamida (FC), aunque la asociación produce mayor incidencia de neutropenia
y de infecciones que Clorambucilo en monoterapia. Sin embargo, Fludabarina es ineficaz
cuando existen anomalías en p53 (7)(8).
Alemtuzumab, Ac monoclonal anti-CD52, que según estudios (11) frente a Clorambucilo
en primera línea mostró mayor RG (83% vs 55%) y mayor RC (24% vs 2%), así como
mayor SLP pero sin ventajas sobre SG. Alemtuzumab demostró que había eficacia en
LLC con mutación en TP53, pero SLP no superaba el año. Alemtuzumab se asocia con
infecciones oportunistas, lo cual empeora el pronóstico del paciente. La autorización de
comercialización de Alemtuzumab como tratamiento de LLC combinado para pacientes
no aptos ante un tratamiento base de Fludabarina, fue retirado en 2012 debido a razones
comerciales.
Otros Ac monoclonales, como Ofatumumab (anti CD20), que se une a un epítopo
diferente al de Rituximab, en combinación con Clorambucilo o Bendamustina está
indicado para pacientes que no han recibido un tratamiento previo y que además no son
adecuados para recibir un tratamiento basado en Fludabarina. Los datos obtenidos en un
estudio pivotal, donde la media de SLP fue de 22.4 meses tras recibir la combinación de
Ofatumumab y Clorambucilo, frente a 13.1 meses con monoterapia de Clorambucilo. Y
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también está indicado en pacientes refractarios2 a Fludabarina y Alemtuzumab.
Clorambucilo es una buena opción terapéutica para pacientes no aptos a Fludabarina.
La combinación de Obinutuzumab, Ac monoclonal anti CD-20, con Clorambucilo ha
demostrado ser superior en SG y SLP a Clorambucilo en monoterapia, con un perfil de
seguridad marcado por neutropenias y EA relacionados con la perfusión de la medicación.
Indicado para pacientes con LLC frágiles y comorbilidades incompatibles con
Fludabarina.
Los EA señalados en los estudios anteriores se repiten en los tratamientos tanto en
monoterapia como en combinación, y con Ac monoclonales como con citotóxicos. Los
EA más comunes son: alteraciones del sistema inmune como: neutropenia, leucopenia,
trombocitopenia o síndrome de lisis tumoral (TLS); EA relacionados con la infusión o
perfusión de los fármacos, como prurito, erupción, disnea, urticaria fiebre, hipotensión,
náuseas y vómitos; pirexia y escalofríos; hipersensibilidad, incluida anafilaxia; sepsis e
infecciones, las más recurrentes en el tracto respiratorio; empeoramiento de patologías
preexistentes, las más comunes y graves son las cardíacas; complicaciones hemorrágicas,
ya sean gastrointestinales, intracraneales o hematuria, y sangrados menos importantes
como petequias o epistaxis.
Hay que tener en cuenta que la incidencia de EA graves se incrementa con la edad, y por
lo general también aumenta en politerapia más que en monoterapia. Uno de los problemas
asociados a la aparición de los EA, es cuando estos impiden que el paciente pueda seguir
el tratamiento, que suele ser muy común, debido a la frecuencia y la gravedad de los EA
y la larga duración de cada tratamiento.
En LLC, primero se prescriben como tratamiento de 1º línea alguno de los tratamientos
anteriores, aunque los nuevos agentes terapéuticos cada vez están adquiriendo más
importancia. Se deben a que tienen un diana más específica sobre la cual ejercer su
mecanismo de acción, y disminuir los EA de la quimioterapia.
Uno de los fármacos recientes que actúa sobre una diana molecular específica es Ibrutinib,
que ha sido autorizado como tratamiento en pacientes que hayan recibido al menos un
2 Refractariedad es la incapacidad de alcanzar una respuesta parcial durante el tratamiento previo,
en general se trata de Fludabarina o Alemtuzumab, o bien, la presencia de recaída o de progresión
de LLC dentro de los 6 meses desde la última dosis del tratamiento inicial (Fludabarina/
Alemtuzumab).
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tratamiento previo, se considera actualmente como una de las líneas posteriores de
tratamiento en pacientes sin del17p y sin mutación TP53, en función de las características
personales y otros factores relevantes. Aunque este tratamiento ha sido enfocada
especialmente para pacientes con del 17p o mutación TP53. Ibrutinib está contrindicado
en pacientes con fibrilación auricular que reciban un tratamiento concomitante de
anticoagulantes basado en antagonistas anti- vitamina K, puesto que existe una
interacción de ambos medicamentos a nivel hepático, en el CYP3A4 y no se pueden
administrar conjuntamente. Al igual que con otros medicamentos que se metabolizan a
nivel del CYP3A4, que requiere monitorización.
Idelalisib, también ha sido autorizado como tratamiento posterior en pacientes que hayan
recibido al menos un tratamiento anterior y asociado a Rituximab se considera como
opción terapéutica en pacientes a los cuales no se considera adecuado un tratamiento con
Ac monoclonales o citotóxica.
3. Análisis de los tratamientos enfocados a las variedades de LLC con peor
respuesta a los tratamientos convencionales.
(Delección en el cromosoma 17p o con mutación en el gen TP53).
Con cada progresión o recidiva de LLC, el tratamiento subsiguiente va a tener una peor
respuesta, haciéndose la enfermedad más resistente a los tratamientos que existen. Pero
los pacientes con LLC del17p, representan en general un mal pronóstico, con una media
de supervivencia de 2-3 años, y hasta el momento sin la posibilidad de un tratamiento ni
estándar ni de rescate para ellos.
Los tratamientos de reciente autorización y comercializados corresponden a aquellos
fármacos con dianas específicas, más selectivos que la quimioterapia. Ofrecen una
opción terapéutica con más posibilidades de cura, para aquellas variedades de LLC que
responden mal al tratamiento como del 17p o con la mutación en TP53.
Ibrutinib, inhibidor de la BTK, fue designado como medicamento de uso especial por la
EMA para el tratamiento de LLC en 2013. Más tarde la EMA lo autorizó el 24/07/2014
como tratamiento en monoterapia de primera línea en LLC para pacientes con del 17p o
mutación TP53 en los cuales la inmunoterapia no se considere apropiada. Respecto a la
seguridad, los Ac monoclonales presentan mayor toxicidad que Ibrutinib con una alta tasa
de infecciones, debido a que estos deplecionan los LB, LT y células NK, provocando una
inmunodeficiencia severa, hecho que no ocurre con Ibrutinib, ya que por su mecanismo
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de acción no interfiere con linfocitos y hay menos incidencia de infecciones como EA.
(12)(13)(14).
Idelalisib se autorizó por la EMA en 09/2014 en combinación con Rituximab para LLC
de pacientes que hayan recibido un tratamiento anterior, o como tratamiento de primera
línea de pacientes con del17p o mutación TP53. Esta indicación se basó en un ensayo
clínico del 2011, de fase III aleatorizado, controlado y doble ciego, diseñado para evaluar
la eficacia y seguridad de Idelalisib en combinación con Rituximab en comparación con
tratamiento base de Rituximab, en pacientes con LLC a quienes no se consideraba
adecuado un tratamiento con quimioterapia (15).
Por tanto, para los casos de LLC con del17p o mutación TP53, tanto Idelalisib asociado
a Rituximab, como Ibrutinib, son los tratamientos que han demostrado tener mejor
respuesta en los pacientes, similares a las respuestas obtenidas en los pacientes sin esta
alteración cromosómica en segundas y posteriores líneas de tratamiento. Aunque
aparentemente también se podrían utilizar como tratamiento de 1ª línea en LLC del 17p
o mutación TP53, no hay evidencia suficiente por número de pacientes analizados en
ensayos clínicos, ya que la mayoría de ellos son pacientes que ya han recibido al menos
un tratamiento previo.
Tras recientes informes de seguridad: Nota informativa “MUH (FV) 5/2016 Marzo 2016,
AEMPS, restricciones temporales de uso de Idelalisib como medida de precaución e
inicio de revaluación del balance beneficio-riesgo en sus indicaciones autorizadas”
recopilados acerca del tratamiento combinado de Idelalisib con Bendamustina y
Rituximab (tripe terapia), se ha comunicado una mayor incidencia de EA e incremento
de riesgo de muerte asociado a infecciones durante los 6 primeros meses de tratamiento
de Idelalisib en 3 ensayos diferentes de fase III que usaban esta triple terapia. Actualmente
estas indicaciones están fuera de las indicaciones autorizadas para Idelalisib.
En general, la edad avanzada, las comorbilidades, las alteraciones genéticas y otros
factores de los pacientes con LLC, provocan dificultad en el seguimiento terapéutico del
mismo. Es urgente la necesidad de la búsqueda de nuevas terapias. La redistribución de
la linfocitosis no es una evidencia del progreso de la enfermedad y tampoco está
relacionado a un resultado terapéutico inferior, sino que está relacionado con la
redistribución asintomática de los linfocitos desde los nódulos linfáticos hacia el torrente
sanguíneo. Ibrutinib tiene algunos EA nuevos, incluyendo el aumento del riesgo de
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sangrado o la fibrilación auricular. Idelalisib, se ha mostrado que puede generar otros
efectos adversos como transaminitis, neumonía o colitis. Por eso es necesario el uso y
estudio de Venetoclax. De momento es imprescindible continuar haciendo referencia a
los ensayos clínicos y continuar monitorizando los nuevos pacientes que comiencen un
tratamiento con alguna de las nuevas dianas moleculares, con el fin de avanzar y alcanzar
el uso óptimo de estos nuevos tratamientos dirigidos.
4. Nuevo tratamiento de reciente autorización por EMA. (Venetoclax)
A pesar de la introducción de numerosos nuevos agentes y fármacos para el tratamiento
de LLC, como Ibrutinib o Idelalisib, los pacientes con del17p o mutación en TP53 siguen
sufriendo recaídas o refractariedad, por eso continúa la investigación sobre nuevos
biomarcadores y fármacos para estos tipos de pacientes. A raíz del conocimiento de la
resistencia de las células tumorales de LLC a la apoptosis, que molecularmente están
mediados a través de la sobreexpresión de proto-oncogenes BCL-2, se comenzaron
nuevas investigaciones.
La familia de proteínas de BCL-23, regula de manera intrínseca las vías mitocondriales
de apoptosis, que a menudo están alteradas en enfermedades linfoides.
Esta familia está dividida en 3 subfamilias: proteínas de supervivencia (BCL-2, BCL-
XL, BCLw, MCL1), promotores solo para BH3 (BIM, BAD, PUMA, NOXA) y
mediadores de muerte celular (BAX y BAK). En condiciones fisiológicas normales, en
los tejidos linfoides, las proteínas de supervivencia controlan la actividad de los
mediadores de muerte celular. Con una señal de estrés celular, sólo se activan los
promotores de BH3, provocando la activación de sus proteínas y la inactivación de las
proteínas de supervivencia. Ante elevados niveles de BCL2, se provoca la activación de
los promotores de BH3, generando una
disminución de los mediadores de muerte
celular, y anulando la acción de la apoptosis.
Venetoclax es una molécula pequeña,
biodisponible por vía oral, que actúa como
inhibidor selectivo de proteínas BCL-2. Una
3 Proteína que ayuda a controlar la supervivencia o destrucción de una célula al impedir la muerte
celular por apoptosis. El gen BCL2 se encuentra en el cromosoma 18, y en muchas leucemias y
linfomas de células B se observa la transferencia del gen BCL2 a un cromosoma diferente.
Figura 4. Acción proteína BCL-2 en distintas condiciones.
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sobreexpresión de BCL-2 demuestra que las células tumorales de LLC tienen mayor
supervivencia y además está asociado a resistencia a quimioterapia. Venetoclax ayuda a
restaurar el proceso de apoptosis mediante la unión directa de Venetoclax con BCL-2,
desplazando las proteínas pro-apoptóticas, como BIM, a través de la permeabilización de
la membrana externa mitocondrial y la activación de las caspasas. Como consecuencia la
apoptosis celular se produce la destrucción y muerte de las células tumorales de LLC.
Figura 5. Mecanismo Venetoclax
Venetoclax ha sido recientemente autorizado para su comercialización por la FDA y por
EMA en 2016, tras ser autorizado en agosto 2015 como medicamento innovador.
Autorizado como tratamiento en pacientes con LLC recidivante /resistente con alteración
en del17p, que han recibido al menos un tratamiento previo. Actualmente aún no esta
comercializado en España, pero está ya en trámites, en cambio otros países europeos ya
lo tienen autorizado y comercializado como medicamento de autorizacion temporal,
como es el caso de Francia, desde agosto 2016.
La eficacia de Venetoclax se basa en un estudio publicado en Mayo
2016 (16), en el cual se ha estudiado el efecto del Venetoclax en
pacientes con LLC del 17p con recaídas o refractarios a tratamientos
previos. El ensayo de fase II, de un solo brazo, abierto y multicéntrico,
cuenta con 107 pacientes participantes de 31 centros de EEUU,
Canadá, Inglaterra, Alemania, Polonia y Australia reclutados entre
Figura 6. Molécula Venetoclax
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05/2013 y 06/2014. Los pacientes comenzaron con un aumento de dosis de Venetoclax,
semanal, partiendo de 20, 50, 100 y 200mg al día, aumentando la dosis hasta llegar a
400mg al día y continuando con dicha dosis hasta la desaparición de la enfermedad o
parada del tratamiento debido a otras causas, bajo supervisión médica. La mayoría de los
pacientes del estudio tuvieron una reducción absoluta del recuento linfocitario,
disminución del diámetro de los nódulos linfáticos lesionados y disminución de los
infiltrados en la médula ósea. La duración media del seguimiento fue de 12.1 meses; la
media de la primera respuesta fue de 0.8 meses y la media de tiempo de remisión
completa, aunque con una recuperación del recuento sanguíneo aún no total, fue de 8.2
meses, incluyendo el tiempo necesario para pruebas radiológicas que confirmaran los
resultados. Tras recibir el tratamiento, el 79% fueron clasificados en buena RG, de los
cuales el 8% tuvo una remisión total, el 3% una remisión parcial nodular y el 69% un
remisión parcial, sin embargo hubo un 21% que fueron categorizados como no
respondedores.
El tratamiento comercializado, al igual que en los ensayos clínicos, consiste en ir
aumentando la dosis de 20mg al día durante la primera semana, a 50, 100, 200 y 400mg,
con este último la duración dependerá de cada paciente bajo la supervisión del médico.
Como el metabolismo de Venetoclax se produce a nivel hepático en el CYP3A4, hay que
controlar los medicamentos concomitantes, ya que puede estar contraindicado o requiera
disminuir la dosis de Venetoclax. Lo cual también ocurre con algunos cítricos como la
naranja, carambola o pomelo.
Inhibidores Semanas 1-4 Semana 5 y posteriores
Fuertes CYP3A4 contraindicado
Evitar consumo inhibidores o
↓ 75% dosis Venetoclax
Intermedios CYP3A4 Evitar consumo inhibidores o ↓ 50% dosis Venetoclax
De Glicoproteina G
A nivel de los EA, hay dos más comunes y graves, que son una neutropenia y TLS. La
neutropenia como hemos visto es un EA común en la mayoría de los tratamientos para
LLC, pero puede progresar y ser grave por eso es importante controlarla. El TLS es una
EA serio, causado por una rápida disminución de células cancerosas, puede provocar fallo
renal, llegando a necesitar tratamiento de diálisis. Los síntomas asociados a TLS son:
fiebre, náuseas y vómitos, escalofríos, confusión, falta de aliento, convulsiones, latido
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cardíaco irregular, orina oscura o turbia, cansancio inusual y dolor muscular o de las
articulaciones. Para evitar el riesgo de TLS, los pacientes tienen que comenzar con un
tratamiento de hidratación, bebiendo al menos entre 6 y 8 vasos de agua al día, y comenzar
este tipo de prevención al menos 2 días antes del inicio del tratamiento de Venetoclax.
Además el paciente puede recibir tratamiento suplementario (fluidos iv) para evitar la
aparición de TLS, y a lo largo del tratamiento debe realizarse análisis sanguíneos para
controlar la enfermedad y sus posibles EA.
CONCLUSIONES
1. El componente genético es uno de los factores clave en LLC que determinará la
elección del tratamiento que se instaura en el paciente. Debido a la amplia gama de
tratamientos existentes, cada paciente requiere un estudio personalizado para determinar
su terapia óptima teniendo en cuenta la variedad de LLC, estadío, edad y comorbilidades.
El problema es la resistencia y las recaídas en la enfermedad, provocando que los
pacientes con LLC requieran líneas posteriores de tratamiento para controlar y erradicar
la LLC. Para la elección del tratamiento, se requiere el estudio individualizado de cada
paciente. Cada caso de LLC necesita un tratamiento distinto (quimioterapia citotóxica, ac
monoclonales o nuevas dianas moleculares) y la respuesta al tratamiento de unos casos a
otros no va a ser la misma.
2. En variedades de LLC sin alteraciones cromosómicas importantes, existen un gran
variedad de terapias, los protocolos a seguir son individualizados, pero en general:
La combinación de FCR (Fludabarina, Clorambucilo y Rituximab) es la 1º línea de
tratamiento en pacientes con relativo buen estado general, lo que supone un porcentaje
muy pequeño de pacientes.
En pacientes no tratados previamente que no son candidatos a una terapia basada en
Fludabarina, está indicado el uso de Ofatumumab, ya sea en combinación con
Clorambucilo o con Bendamustina.
En pacientes con LLC frágil, avanzada y con comorbilidades que les hacen no aptos a
terapias con Fludabarina, está indicado la combinación de Obinutuzumab y Clorambucilo
como 1º línea opción terapéutica.
En pacientes doblemente refractarios a Fludabarina y Alemtuzumab, y que hayan recibido
previamente Rituximab, está indicado Ofatumumab en monoterapia.
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Como líneas posteriores de tratamiento, se recomiendan asociaciones de Ibrutinib o
Idelalisib con Rituximab.
3. En pacientes con LLC y delección del cromosoma 17p o mutación del gen TP53, los
tratamientos que mejores respuestas han dado han sido tanto Ibrutinib como Idelalisib
asociados a Rituximab. Dando una respuesta similar a la de pacientes sin esa alteración
genética tras un segundo tratamiento o posteriores. Por tanto, son unos resultados aún no
satisfactorios que requieren nuevas alternativas.
4. Venetoclax, inhibidor de BCL2, medicamento de reciente autorización de
comercialización por la EMA (Octubre/2016), ha sido autorizado bajo dos indicaciones:
Tratamiento en monoterapia de LLC en pacientes con delección 17p o mutación TP53 en
quienes no es adecuada o haya fallado la terapia con inhibidores de las vías de
señalización del receptor de LB (Ibrutinib/Idelalisib).
Tratamiento en monoterapia de LLC en pacientes sin delección 17p o mutación TP53 tras
fallo en la quimioterapia y en inhibidores de las vías de señalización del receptor de LB.
En España, en el Boletín mensual de AEMPS de Octubre 2016, Venetoclax ya ha sido
evaluado por AEMPS, y actualmente está en trámites de autorización, aún no
comercializado.
BIBLIOGRAFÍA
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FDA: www.fda.gov (última consulta Nov 2016)
EMA: www.ema.europa.eu (última consulta Jan 2017)
AEMPS: www.aemps.gob.es, fichas técnicas e informes de posicionamiento terapéutico
para LLC. (última consulta Jan 2017)
ANSM: www.ansm.sante.fr (última consulta Nov 2016)
Información procedente de industria farmacéutica:
www.venclexta.com by Abbie (última consulta Oct 2016)
Instituciones colaboradoras:
Servicio de Farmacia Central, Hospital CHU Amiens·Picardie, Francia. (Colaboración en
relación a Prácticas Tuteladas Sep-Nov 2016)
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