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Cancer colique localement avancé ou
métastatique:
quelle prise en charge du primitif ?
M Karoui
Pitié Salpêtrière, Paris
Cancer colique métastatique:
Faut-il enlever le tumeur primitive ?
EN SITUATION PALLIATIVE : 2 objectifs : QdV - Survie
Taux de réponse : ↑
Résécabilité secondaire : ↑
Médiane de survie : …
Etude CALGB Données RAS wt
SG
SG (m)
médiane
SSP (m)
médiane
Chemo + Cetux 32.0 11.4
Chemo + Bev 31.2 11.3
Lenz, ESMO 2014, A# 501O
p=0.40 HR 0.9 (0.7-1.1)
SG SSP
p=0.31 HR 1.1 (0.9-1.3)
Etude FIRE 3 Stintzing ESMO 2014, A# LBA11
Δ 8.1 mois
FOLFIRI
+ cétux
FOLFIRI
+ béva OR p
SSP 10,3 10,2 0,97
(0,78-1,2)
0,77
SG 33,1 25,0 0,70
(0,54-0,90) 0,0059
SG
2012
2011
62157 patients stade IV : Base de données SEER
TP asymptomatique + MHS non résécables:
faut-il faire la colectomie ?
1. Quel est le risque de complications
de la tumeur primitive sous chimiothérapie ?
2. Quel est le risque de complications
de la colectomie en situation métastatique ?
3. Y-a-t-il un bénéfice sur la survie
d’une des deux attitudes ?
4. Y-a-t-il un bénéfice sur la qualité de vie
d’une des deux attitudes ?
La TP sous chimiothérapie: Complications ?
n Complications
TP (%)
Type de complications Chir en
urgence Occlusion Sang Perforation
Scoggins (1999) 23 9% 9% 0 0 9%
Sarela (2001) 24 29% 17% 0 0 21%
Ruo (2003) 103 29% 29% 0 0 29%
Tebbut (2003) 82 23% 13% 4% 6% 10%
Michel (2004) 23 22% 22% 0 0 22%
Benoist (2005) 27 15% 15% 0 0 15%
Muratore (2006) 35 8.5% 6% 3% 0 3%
Galizia (2008) 23 30% 17% 4% 9% 17%
Evans (2009) 52 23% 6% 17% 0 2%
Poulsides (2009) 233 11% 8% 0 2% 7%
Clement (2009) 37 8% 8% 0 0 5%
Karoui (2010) 37 32% 24% 0 8% 16%
8 – 30% • Mortalité ++
• Morbidité ++
• Tx de stomie ++
• 86 patients ECOG 0-1 CCMHS non res
• FOLFOX6 + Bevacizumab
• Objectif: morbidité de la TP en place
Complication majeure 14%
Chirurgie en urgence 12%
Décès* 2%
Complication mineure 3% 83%
McCahill L, J Clin Oncol 2012
Chirurgie en urgence
Mortalité 10%
Stomie définitive 30%
La TP sous chimiothérapie: Complications ?
Séries de cancers du rectum
n Stade Chimio
d’induction Evaluation
Réponse Objective
Contrôle tumoral
Chau Lancet Oncol 2010
105 II-III CAPOX
(4 cycles) IRM
(RECIST) 83% 100%
Dewdney J Clin Oncol 2012
46 II CAPOX + Cetux IRM
(RECIST) 71% -
Yokomizo ESMO 2014
47 II-III FOLFOX
(4 cycles) TDM
(RECIST) 34% 96%
FFCD 1102 (analyse intermédiaire)
21 IV FOLFIRINOX
(8 cycles) IRM
(Volume) 52% 100%
Réponse Radiologique
Réponse tumorale à la chimiothérapie
Avant CT Après CT
Muratore A, Ann Surg Oncol 2007
Réponse Clinique
Réponse tumorale à la chimiothérapie
n Stade Chimio Amélioration ou disparition
Chau Br J Cancer 2003
36 II-III 5FU + mitomycine
(12 sem) 65%
Chau Lancet Oncol 2010
105 II-III CAPOX
(4 cycles) 86%
Schrag J Clin Oncol 2014
30 II-III FOLFOX + beva (4 + 2 cycles)
100%
FFCD 1102 (analyse intermédiaire) 30 IV
FOLFIRINOX (8 cycles)
100%
TRG2
Karoui M et al., Ann Surg Oncol 2008
Réponse histologique
Corrélation TRG MH et CC
• Rectum : Chimiothérapie exclusive - ypCR …25%
Buchs NC et al, Ann Surg Oncol 2014
Naiken SP et al, BMC Surg 2014
Schrag D et al., J Clin Oncol 2014
Réponse tumorale à la chimiothérapie
• Colon
• Chirurgie en urgence : IMPOSSIBLE A PREVOIR
Poultsides et al., J Clin Oncol 2009
La TP sous chimiothérapie: Complications ?
• Complications parfois difficiles à diagnostiquer
La TP sous chimiothérapie: Complications ?
Question 1: Quel est le risque de complications de la
tumeur primitive sous chimiothérapie
• 10 - 30% (16%)
• Quelque soit la chimiothérapie +/- biothérapie
• Occlusion
• Ne peut pas être “anticipé”
• La chirurgie en urgence : complications ++
1. Quel est le risque de complications
de la tumeur primitive sous chimiothérapie ?
2. Quel est le risque de complications
de la colectomie en situation métastatique ?
3. Y-a-t-il un bénéfice sur la survie
d’une des deux attitudes ?
4. Y-a-t-il un bénéfice sur la qualité de vie
d’une des deux attitudes ?
TP asymptomatique + MHS non résécables:
faut-il faire la colectomie ?
Colectomie en situation métastatique : Morbidité ?
Période n Mortalité (%) Morbidité (%)
Scoggins (1999) 1985-1997 66 5 30
Rosen (2000) 1984-1998 120 6 22.5
Tebbutt (2003) 1990-1999 280 ND 13
Ruo (2003) 1996-1999 127 2 21
Michel (2004) 1996-1999 31 0 ND
Benoist (2005) 1997-2002 32 0 19
Stelzner (2005) 1995-2001 128 11.7 -
Galizia (2008) 1995-2005 42 0 21
Evans (2009) 1999-2006 45 16 ND
Bajwa (2009) 1999-2005 32 3 22
Kleespies (2009) 1996-2002 233 4.7 46
Costi (2010) 1994-2003 71 8.5 24
Mik (2010) 1996-2000 52 7.7 40
Stillwell (2011) 2000-2008 379 9.2 48.3
8 – 16%
13 - 48%
…Retard de la chimiothérapie Temple et al., J Clin Oncol 2004
Benoist et al., Br J Surg 2005
Colectomie en situation métastatique : Morbidité ?
Panis Y et al., Ann Surg 2011
Stilwell, Dis Colon Rectum 2011
• 1984 – 2004
• 379 patients
• Mortalité 9.2%
• Morbidité 48.3%
Colectomie en situation métastatique : Morbidité ?
Stilwell, Dis Colon Rectum 2011
• 1984 – 2004
• 379 patients
• Mortalité 9.2%
• Morbidité 48.3%
Colectomie en situation métastatique : Morbidité ?
Mortalité 2.5%
Stilwell, Dis Colon Rectum 2011
• 1984 – 2004
• 379 patients
• Mortalité 9.2%
• Morbidité 48.3%
Colectomie en situation métastatique : Morbidité ?
Mortalité 23.5%
Mortalité 2.5%
Colectomie en situation métastatique : Morbidité ?
• n = 313 patients
*p<0.001
*
Platell, Dis Colon Rectum 2011
Colectomie en situation métastatique : Morbidité ?
• n = 313 patients
*p<0.001
*
Platell, Dis Colon Rectum 2011
Colectomie en situation métastatique : Morbidité ?
Hospitalisation Morbidité
• 11 études (1165 pts, 2000-2012)
Délai de mise en route
chimiothérapie
Open Laparoscopic
32 (6-753) 27 (8-98)*
* p=0.05
409 patients (41 centres) de 2006 - 2007
Question 2: Quel est le risque de complications de la
colectomie en situation métastatique
Mortalité et morbidité faibles si:
• Patients sélectionnés
• Chirurgie coelioscopique
• Immuno-nutrition périopératoire
- âge 70 ans,
- non dénutris
- comorbidités limitées
- pas de maladie extra-hépatique
1. Quel est le risque de complications
de la tumeur primitive sous chimiothérapie ?
2. Quel est le risque de complications
de la colectomie en situation métastatique ?
3. Y-a-t-il un bénéfice sur la survie
d’une des deux attitudes ?
4. Y-a-t-il un bénéfice sur la qualité de vie
d’une des deux attitudes ?
TP asymptomatique + MHS non résécables:
faut-il faire la colectomie ?
Impact de la stratégie sur la survie
15.2 (10-30.7) vs. 11.4 (3-22) mois
HR 0.69, [CI95% : 0.61-0.79], p<0.00001
• 15 études • 12 416 pts • 8620 (69%) réséqués du primitif
• Etudes rétrospectives
Impact de la stratégie sur la survie
• Etudes rétrospectives
Analyse avec score
de propension
Impact de la stratégie sur la survie
n
Survie Globale (mois)
RR / HR p Résection
TP
TP
en place
Karoui (2011) 208 30.7 21.9 0.6 [0.4 – 0.8] .004
Yoon (2014) 261 21 10 1.88 [1.38-2.55] <.001
Gusham (2014) 517 17.9 7.9 0.46 [0.37-0.56] <.0001
Ishihara (2014) 1982 16.9 6.2 0.41 [0.33-0.53] <.0001
• Etudes rétrospectives Analyse avec score de propension
Venderbosch, Ann Surg Oncol 2011
Ferrand F et al., Eur J Cancer 2013
Impact de la stratégie sur la survie
Eur J Cancer 2015
Colectomie SG (mois) SSP (mois)
CAIRO1 Oui (n=258)
Non (n=141)
16.7
11.4
HR 0.6 (0.49-0.76)
p<0.001
6.7
5.9
HR 0.7 (0.6-0.9)
p=0.004
CAIRO2 Oui (n=289)
Non (n=159)
20.7
13.4
HR 0.65 (0.52-0.8) p<0.0001
10.5
7.8
HR 0.78 (0.64-0.95)
P=0.015
FFCD 9601
Oui (n=156)
Non (n=60)
16.3
9.5
HR 0.42 (0.30-0.60)
p<0.0001
6.7
5.9
HR 0.53 (0.38-0.75)
p=0.0002
Impact de la stratégie sur la survie
Cairo 1
Cairo 2
0 0.5 1 1.5
ML16987
ACCORD 13
FFCD 2000-05
FFCD 9601
58 / 105
24 / 59
138 / 168
130 / 146
74 / 95
24 / 37
123 / 140
60 / 60
0.6 [ 0.4 , 0.8 ]
0.6 [ 0.3 , 1.1 ]
0.6 [ 0.4 , 0.7 ]
0.5 [ 0.4 , 0.7 ]
0.6 [ 0.5 , 0.7 ] Total 350 / 478 281 / 332
Trial Resection
Dead / Total
No resection
Dead / Total Hazard Ratio HR [95% CI]
Favors resection Favors no resection Heterogeneity p = 0.87
Overall effect p < 0.0001
Faron M et al., Eur J Cancer 2015
Impact de la stratégie sur la survie
Survie : Analyse univariée
FFCD 9601 FFCD 2000-05
ACCORD 13 ML 16987 0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30 Months
Ov
era
ll s
urv
iva
l
No resection Resection
+13% +19%
+10% +22% Bénéfice en
valeur absolue
à 24 mois
Faron M et al., Eur J Cancer 2015
Interaction : Analyse univariée
0 0.5 1 1.5
Rectum
Colon
> 600
120-600
20-120
0-20
0.4 [ 0.3 , 0.6 ]
0.6 [ 0.5 , 0.7 ]
0.9 [ 0.7 , 1.2 ]
0.5 [ 0.4 , 0.8 ]
0.5 [ 0.3 , 0.7 ]
0.3 [ 0.2 , 0.5 ]
Category Hazard ratio HR[95% CI]
Favors resection Favors no resection
CEA (ng/mL)
Primary tumor location
p t r e n d = 0.04
p = 0.02
Faron M et al., Eur J Cancer 2015
Impact de la stratégie sur la survie
1998 – 2009
La colectomie première améliore la survie ?
• la TP favoriserait un micro environnement angiogénique
dans le foie péritumoral MHS? (Ann Surg 2012)
• 29 Patients • resection simultanée TP et MH (SS-group)
• Resection MH 3-12 mois après TP(LS-group)
• Resection MH métaschrones (M-group)
• Gene expressions : • VEGF-group of genes
• Angiopoietin
La colectomie première améliore la survie ?
Ghiringhelli F et al., Ann Surg Oncol 2014 • Etude rétrospective française
• 409 pts mCCR
• 233 pts + Bevacizumab (1ère ou 2eme ligne) vs. 176 SANS beva
MHS + TP réséquée MHS + TP en place SG
La colectomie première améliore la survie…comme pour
d’autres organes
• Cancer du rein métastatique
Flanigan, New England J Med 2001
• RCT : nterferon alfa-2b vs. néphrectomie radicale puis Interferon
• 240 Patients
OS : 8.1 vs 11.1 (p<0,05
La colectomie première améliore la survie…comme pour
d’autres organes
• Cancer du sein métastatique Petreli, Medical Oncology, 2012
1. Quel est le risque de complications
de la tumeur primitive sous chimiothérapie ?
2. Quel est le risque de complications
de la colectomie en situation métastatique ?
3. Y-a-t-il un bénéfice sur la survie
d’une des deux attitudes ?
4. Y-a-t-il un bénéfice sur la qualité de vie
d’une des deux attitudes ?
TP asymptomatique + MHS non résécables: faut-il
faire la résection colorectale ?
Impact de la stratégie sur la qualité de vie
?
Métastases hépatiques synchrones d’origine colorectale non
résécables: Faut-il enlever la tumeur primitive ?
NON - Patient avec AEG (OMS >1, comorbidité, dénutrition)
- >75 ans
- Maladie métastatique étendue
Chimiothérapie première, TP en place
- Patient en bon état général (OMS 0-1, comorbidité)
- < 75 ans
- Maladie métastatique « limitée »
Peut être
CLIMAT – PRODIGE 30 Chimiothérapie (+/- biothérapies) avec ou sans colectomie
première chez les patients porteurs d’un cancer colique avec MHS non résécables
Coordonnateur scientifique : Mehdi KAROUI (Pitié Salpêtrière, Paris)
Essai intergroupe : FFCD , UNICANCER, FRENCH, GERCOR, GRECCAR
Métastases hépatiques synchrones d’origine colorectale non
résécables: Faut-il enlever la tumeur primitive ?
PRODIGE 30 - CLIMAT BRAS A
- Colectomie
- Chimiothérapie
Biothérapie
BRAS B
- Chimiothérapie
Biothérapie
Objectif Principal : SG 2 ans (278 pts)
Objectifs secondaires :
<75 ans, OMS 0-1
Cancer colon
MS non résécables R
- QdV; Tx de complications de la TP
- Tolérance de la chimiothérapie
- Tx de complications post-opératoire
- Tx de réponse des métastases
- SSP et Temps jusqu’à progression des MH
- Taux de Résection R0
…ESSAI GRECCAR 8 Impact de la résection de la TP sur la survie
des patients présentant un cancer du rectum avec Métastases synchrones non résécables
Coordonnateur scientifique : Eddy Cotte (Centre Hospitalier Lyon Sud)
Essais intergroupe : GRECCAR, FRENCH
BRAS A
- Proctectomie
- Chimiothérapie
Biothérapie
BRAS B
- Chimiothérapie
Biothérapie
<75 ans,
OMS 0-1
Cancer rectum
résécable
MS non
résécables
R CHIMIOTHERAPIE
+/- BIOTHERAPIE
4 cycles
Sans progression
Pays Début OP n M
non résécables
PRODIGE 30 France 2014 SG
2 ans 278
Sauf carcinose,
SNC, os
CCRe-IV Espagne 2013 SG
2 ans 2011
sauf carcinose,
SNC, os
CAIRO 4 Hollande 2012 SG 360 M+
SYNCHRONOUS Allemagne
Autriche 2011
SG
2 ans 800 sauf carcinose
NCT01978249 Corée 2013 SG
2 ans 480 sauf carcinose
NCT02149784 Chine 2014 SG
3 ans 480 M+
ChiCTR-
TRC-13003307 Chine 2013 SG 126 M+
TOUS LES ESSAIS DANS LE MONDE
La réponse dans quelques années ….
2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021
Germany
France
Dutch
Spain
Recruitment
Follow-up
Data-analysis
Publication
Cancer colique localement avancé ou
métastatique:
quelle prise en charge du primitif ?
M Karoui
Pitié Salpêtrière, Paris
Cancer colique métastatique:
Faut-il enlever le tumeur primitive ?