HUBUNGAN EKSPRESI ESTROGEN RECEPTOR (ER) TERHADAP STAGING T (TNM)

PADA PASIEN KANKER PAYUDARA (CA-MAMMAE) DI RUMAH SAKIT SAIFUL

ANWAR MALANG PERIODE JANUARI 2010-DESEMBER 2012

Karyono Mintaroem*, Dian Hasanah**, Rosandy Febrianto***

Abstrak

Seiring dengan kemajuan ilmu dan bukti-bukti yang berkembang secara global, estrogen receptor (ER) kini menjadi salah satu standard baku yang harus diperiksa sebelum dilakukannya pemilihan terapi terhadap pasien kanker payudara (ca-mammae). Pasien ca-mammae dengan status ER(+) akan memiliki respon yang baik terhadap terapi hormonal seperti tamoxifen. Ekspresi ER dapat dilihat dan dihitung melalui pemeriksaan imunohistokimia, yang saat ini masih belum mampu dijangkau oleh sebagian besar masyarakat Indonesia. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hubungan ekspresi ER terhadap staging T pasien ca-mammae, sehingga diharapkan dapat ditemukannya suatu parameter baru dalam penentuan status ER yang murah, sederhana dan mudah diterapkan. Penelitian ini bersifat cross sectional studi yang dilakukan terhadap 187 data rekam medis pasien ca-mammae yang telah dilakukan pemeriksaan imunohistokimia di RSSA Malang pada periode Januari 2010 Desember 2012. Analisa statistik yang dilakukan pada penelitian ini antara lain menggunakan uji Chi Square dan uji korelasi (Contingency Coefficient, Phi, Cramers, dan Spearman). Hasil dari penelitian ini menunjukkan adanya hubungan korelasi positif lemah antara variabel ekspresi ER (positif atau negatif) dengan staging T pada pasien ca-mammae (P=0,048; r=0,202-0,206; N=187). Juga terdapat hubungan korelasi negatif sangat lemah antara status ekspresi ER berdasarkan sensitivitasnya terhadap terapi tamoxifen dengan staging T pada pasien ca-mammae (P=0,024; r=-0,184; N=151). Sehingga dapat ditarik kesimpulan bahwa terdapat korelasi lemah antara ekspresi ER terhadap staging T (TNM) pasien ca-mammae di Rumah Sakit Saiful Anwar periode Januari 2010 - Desember 2012. Kata Kunci : Ca-Mammae, estrogen receptor (ER), staging T, sensitivitas terhadap

tamoxifen.

Abstract

Along with the progress of science and the development of global evidence, recently, estrogen receptor (ER) becomes a gold standard that must be examined prior to the selection of therapies for breast cancer patients. Patients of ca-mammae with the existence of these receptors are more likely to respond positively to hormonal therapy such as tamoxifen. ER expressions can be observed and counted through immunohistochemistry assessment that still has not been affordable for most of the Indonesian people. This study aimed to determine the association of ER expressions and T staging in breast cancer patients, thus we expected to found a new, cheaper, simpler, and easier method to determine ER status. This cross-sectional study was conducted by investigating medical record from 187 breast cancer patients with immunohistochemistry at Saiful Anwar Hospital Malang from January 2010 to December 2012. The statistical analyses used in this study are Chi Square Test and correlation tests (Contingency Coefficient, Phi, Cramers, and Spearman). The result of this study showed that there was a weak correlation between the ER expressions and T staging in breast cancer patients (P=0,048; r=0,202-0,206; N=187). There was also weak negative correlation between ER expressions based on its sensitivity to tamoxifen and T staging in breast cancer patients (P=0,024; r=-0,184; N=151). Based on the result, it can be concluded that there was a weak correlation between ER expressions

and T staging (TNM) in breast cancer patients at Saiful Anwar Hospital Malang from January 2010 to December 2012. Key Word : Ca-Mammae, estrogen receptor (ER), T staging, sensitivity to tamoxifen

* Laboratorium Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya

** Laboratorium Fisiologi, Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya

*** Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya

PENDAHULUAN

Penyakit kanker masih menjadi

penyebab utama kematian di seluruh

dunia saat ini. Berdasarkan WHO,

diperkirakan sekitar 84 juta orang akan

meninggal karena kanker dalam kurun

waktu tahun 2005 sampai 2015 bila tanpa

dilakukan intervensi.1 Diperkirakan angka

kematian akibat kanker akan meningkat

secara signifikan selama tahun-tahun

mendatang dan akan mencapai sekitar 12

juta kematian per tahun di seluruh dunia

pada tahun 2030.2 Kecenderungan ini

bahkan lebih mencolok di Asia dimana

jumlah kematian per tahun pada tahun

2002 sebesar 3,5 juta diperkirakan

meningkat menjadi 8,1 juta pada tahun

2020.3 Dan kanker payudara merupakan

salah satu contoh kanker yang menjadi

perhatian dunia saat ini karena tingkat

insiden kanker tersebut yang sangat

tinggi.4

Kanker payudara (ca-mammae)

atau breast cancer adalah neoplasma

maligna yang berasal dari jaringan epitel

payudara. Kanker ini merupakan

carcinoma yang paling sering terjadi pada

perempuan, dengan estimasi jumlah

sekitar 22% dari seluruh kanker yang

diderita oleh perempuan.5 Kanker

payudara menjadi penyebab utama

kematian perempuan oleh karena

carcinoma. Kejadiannya diperkirakan

mencapai 1.000.000 kasus setiap

tahunnya di seluruh dunia. Insiden kanker

payudara di negara Amerika Serikat

mencapai 100.000 kasus baru yang

terdiagnosis setiap tahunnya, dan sekitar

30.000 diantaranya meninggal karena

penyakit ini.6 Insiden kanker di Indonesia

sendiri belum dapat diketahui secara

pasti, disebabkan karena belum adanya

registrasi kanker berbasis populasi yang

dilaksanakan. Berdasarkan data Sistem

Informasi Rumah Sakit (SIRS) tahun

2007, kanker payudara menempati urutan

pertama pada pasien rawat inap di seluruh

RS di Indonesia (16,85%), dan disusul

dengan kanker leher rahim (11,78%).7 Hal

ini didukung dengan data yang diperoleh

Globocan, IARC pada tahun 2008, bahwa

didapatkan estimasi insidens kanker

payudara di Indonesia sebesar 36,2 per

100.000 perempuan, sedangkan angka

kematian mencapai 18,6 per 100.000

perempuan.8 Jumlah tersebut merupakan

angka kejadian dan kematian kanker

payudara tertinggi yang diderita oleh

wanita Indonesia.

Kanker payudara menjadi salah

satu masalah utama pada kesehatan

perempuan di dunia, terutama bagi negara

berkembang yang mempunyai sumber

daya terbatas seperti di Indonesia.

Penyebab utama meningkatnya kanker

payudara di negara berkembang adalah

karena kurangnya program penapisan

yang efektif dengan tujuan untuk

mendeteksi keadaan sebelum kanker

maupun kanker pada stadium dini

termasuk pengobatannya sebelum proses

invasif yang lebih lanjut.7

Hal ini dapat dilihat dari proses

diagnosis klinis pada kanker payudara di

Indonesia. Diagnosis klinis tumor

payudara ditentukan dari anamnesa,

pemeriksaan fisik dan pemeriksaan

penunjang. Pemeriksaan penunjang

bertujuan untuk memberi keterangan

tambahan serta menentukan tindakan

definitif. Beberapa pemeriksaan

penunjang seperti pemeriksaan

imunohistokimia merupakan salah satu

Gold Standard Diagnostic Tools kanker

payudara. Pemeriksaan ini mendeteksi

hormon reseptor (ER, PR, dan HER-

2/neu), cathepsin-D serta p53 yang

nantinya akan digunakan dalam pemilihan

modalitas terapi kanker payudara.9

Di negara-negara berkembang

seperti Amerika dan Eropa, pemeriksaan

imunohistokimia sudah menjadi

pemeriksaan penunjang yang wajib

dilakukan pada setiap penderita kanker

payudara.10 Tetapi hal ini sangat bertolak

belakang dengan apa yang terjadi di

Indonesia. Di Indonesia, pemeriksaan

imunohistokimia sangat jarang dilakukan

karena mempunyai banyak kelemahan.

Untuk melakukan pemeriksaan

imunohistokimia pasien harus

mengeluarkan biaya yang jauh lebih

banyak. Selain itu, pada pemeriksaan ini

juga dibutuhkan seorang tenaga ahli

dalam pengoperasian maupun dalam

pembacaan hasil pemeriksaan. Dan yang

terakhir, karena dua hal tersebut diatas

pemeriksaan imunohistokima ini hanya

dapat dilakukan di rumah sakit tertentu di

kota-kota besar di Indonesia.

Karena sangat pentingnya

pendeteksian ekspresi hormon reseptor

untuk pemilihan modalitas terapi kanker

payudara, maka diperlukan suatu metode

parameter yang murah, sederhana, dan

mudah untuk diterapkan dalam

pendeteksian hormon reseptor pada suatu

kanker payudara tersebut. Atas

pertimbangan diatas, maka penelitian ini

bertujuan untuk mengetahui hubungan

ekspresi hormon reseptor yaitu Estrogen

Reseptor (ER) terhadap perkembangan

tumor primer atau staging T (TNM) pada

kanker payudara (ca mammae). Dan

diharapkan perkembangan tumor primer

atau staging T (TNM) menjadi suatu

parameter dalam menentukan ekspresi

hormon reseptor khususnya Estrogen

Reseptor (ER), sehingga dapat

memudahkan pemilihan modalitas terapi

kanker payudara. Selain itu, pasien bebas

terbebani dari biaya yang harus

dikeluarkan untuk melakukan

pemeriksaan immunohistokimia yang

selama ini dirasa cukup mahal oleh

masyarakat Indonesia.

METODE PENELITIAN

Desain Penelitian. Desain yang

digunakan dalam penelitian ini adalah

deskriptif analitik, yaitu berupa laporan

khusus yang didapatkan berdasarkan

studi observasional, dengan fokus

penelitian pada hubungan ekspresi

estrogen reseptor (ER) terhadap

perkembangan tumor primer atau staging

T (TNM) kanker payudara di Instalasi

Patologi Anatomi Rumah Sakit Dr. Saiful

Anwar Malang. Penelitian ini dilakukan

dengan melakukan pencatatan data

sekunder pada semua penderita kanker

payudara yang telah dilakukan

pemeriksaan immunohistokimia dan

pencatatan staging T kanker ataupun

ukuran kanker secara macros beserta

keterangan invasinya, yang nantinya akan

dikorelasikan dengan ekspresi estrogen

reseptor (ER), mulai periode Januari 2010

sampai dengan Desember 2012.

Besar Sample. Seluruh penderita kanker

payudara yang telah dilakukan

pemeriksaan imunohistokimia, serta

dilakukan pencatatan prosentase ekspresi

ER dan staging T kanker ataupun ukuran

kanker secara makroskopik beserta

keterangan invasinya di Instalasi Patologi

Anatomi Rumah Sakit Dr. Saiful Anwar

Malang periode Januari 2010 sampai

dengan Desember 2012, yaitu yang

berjumlah 187 pasien.

Variabel Penelitian. Sesuai dengan

tujuan penelitian yang ingin dicapai, maka

variabel yang diteliti dalam penelitian ini

adalah staging T kanker payudara sebagai

variabel tergantung, dan sebagai variabel

bebasnya adalah jumlah ekspresi

estrogen reseptor (ER) pada pemeriksaan

imunohistokimia kanker payudara di

Instalasi Patologi Anatomi Rumah Sakit

dr. Saiful Anwar Malang, pada periode

Januari 2010 sampai dengan Desember

2012.

Analisis Data. Dilakukan dalam dua

pemprosesan data, dimana kedua

pemprosesan data tersebut dilakukan

penjabaran hasil distribusi kedua variabel

dengan menggunakan analisa statistika

Crosstabs. Sedangkan untuk uji

hipotesisnya sendiri digunakan berbagai

metode analisa data yang berbeda-beda

sesuai dengan tujuan analisa data dan

jenis variabelnya masing-masing, seperti

Chi Square Test, maupun penggunaan uji

korelasi Contingency Coefficient, Phi,

Cramers V dan Spearman Test. Dalam

penelitian ini, keseluruhan analisa data

dan pemprosesan data dilakukan dengan

menggunakan SPSS 17.0 for Windows

XP.11

HASIL PENELITIAN

Berdasarkan Klasifikasi ER(+) dan ER(-

). Pada proses ini didapatkan dua jenis

variabel kategorikal yang berbeda, yaitu

ordinal (staging T) dan nominal (ada atau

tidaknya ER). Oleh karena itu, dilakukan

beberapa macam uji korelasi yang

berbeda, antara lain adalah Contingency

Coefficient, Phi, dan Cramers V. Selain

itu, dilakukan Chi Square Test untuk

menentukan apakah ada hubungan

diantara variabel yang diteliti. Serta

dilakukan juga uji deskripsi statistik

dengan menggunakan Crosstabs Test

untuk penggolongan data pasien

berdasarkan variabel-variabel yang telah

dipilih dalam penelitian.

Chi Square Test. Nilai P Value pada Chi

Square Test yang didapatkan adalah

0,048 (

sensitivitas ekspresi estrogen reseptor

(ER) terhadap terapi tamoxifen). Dalam

cara pengelompokan ini ER dikategorikan

dalam 3 macam kelompok, yaitu kelompok

yang berespon rendah terhadap tamoxifen

(negatif (-), dan + 10-25%), kelompok

yang berespon sedang terhadap

tamoxifen (+ 26-50%), dan kelompok yang

berespon tinggi terhadap terapi tamoxifen

(+ >50%).10 Sedangkan untuk variabel

staging T ca-mammae digolongkan ke

dalam 4 kelompok, yaitu T1 (ukuran

kanker 2cm), T2 (ukuran kanker >2cm,

tetapi 5cm), T3 (ukuran kanker >5cm),

dan T4 (segala ukuran kanker yang

menginvasi jaringan sekitar payudara baik

dinding dada maupun kulit terluar)12.

Dalam pemprosesan data ini, pertama kali

dilakukan uji deskripsi statistik dengan

menggunakan Crosstabs Test untuk

penggolongan data pasien berdasarkan

variabel-variabel yang telah dipilih dalam

penelitian.

Uji Korelasi Non-Parametrik (Spearman

Test). Didapatkan nilai signifikansi (P

value) sebesar 0,024 ( 50%

mekanisme yang dapat dijelaskan adalah

estrogen dapat meningkatkan proliferasi

dan pertumbuhan sel-sel khusus dalam

tubuh yang berperan dalam

perkembangan sebagian besar

karakteristik kelamin sekunder wanita.13,14

Estrogen juga memiliki kemampuan untuk

memodulasi secara langsung ekspresi

dari cell-cycle regulatory genes (nuclear

proto-oncogenes) seperti c-myc dan EGF-

R/c-erbB-2 melalui jalur growth factor

receptor. Estrogen dapat meningkatkan

produksi protease seperti pro-cathepsin D,

sehingga membuat sel tumor semakin

invasif.15 Sedangkan estrogen reseptor

(ER) adalah suatu molekul protein yang

merupakan tempat melekatnya dan

bekerjanya hormon estrogen pada suatu

target jaringan tersebut. Estrogen receptor

(ER) tersebar di dalam sel, yang

berkontribusi pada aksi estrogen secara

keseluruhan. ER terletak di dalam

nukleus, sitoplasma dan mitokondria. Di

dalam nukleus, estrogen berinteraksi

dengan ER sehingga menimbulkan

kaskade aktivitas regulator transkripsi gen.

Sehingga mempengaruhi perilaku sel atau

jaringan yang terlibat, seperti aktivitas

proliferasi yang berlebihan.16 Maka secara

tidak langsung ER dapat kita gunakan

sebagai prognostik diagnostik tools dan

juga sebagai pemilihan modalitas terapi

pada ca-mammae.

Hasil distribusi data status ER

(positif dan negatif) dengan staging T

(TNM) pada pasien penderita ca-mammae

yang telah dianalisis menggunakan

Crosstabs Test menunjukkan bahwa

sebanyak 136 (72,73%) pasien didiagnosa

dengan ekspresi ER(+), dan 51 (27,27%)

pasien dengan ekspresi ER (-). Jumlah

distribusi ada atau tidaknya ekspresi ER

tersebut relatif sama dengan distribusi

data pasien ca-mammae pada penelitian-

penelitian sebelumnya, dimana ekspresi

ER(+) dijumpai lebih banyak daripada

ER(-). Menurut penelitian Pourzand et al.

(2011), dari jumlah sampel sebanyak 105

pasien dengan diagnosis ca-mammae

yang dikumpulkan, 57 (54,3%) pasien

memiliki status ER(+) dan 48 (45,7%)

pasien memiliki status ER (-).17

Sedangkan dalam Simon (2011)

disampaikan bahwa sekitar 75% kanker

payudara (ca-mammae) adalah ER(+).18

Demikian pula sama halnya dengan

distribusi pasien berdasarkan staging T

yang telah dianalisis menggunakan

Crosstabs Test. Dapat kita ketahui

bersama bahwa ternyata staging T2

mendominasi jumlah persebaran pasien

ca-mammae di RSSA pada periode

Januari 2010 samapai dengan Desember

2012. Dari 187 jumlah pasien ca-

mammae, 24 kasus (12,8%) dimasukkan

ke dalam kategori staging T1, staging T2

berjumlah 88 kasus (47,1%), staging T3

berjumlah 38 kasus (20,3%), dan staging

T4 berjumlah 37 kasus (19,8%). Hal ini

juga ditemukan pada penelitian Pourzand

et al. (2011), yang menyatakan bahwa

staging T2 merupakan staging yang

mendominasi penderita ca-mammae.17

Sebanyak 105 sampel penelitian yang

diperoleh Pourzand et al. (2011),

sebanyak 25 kasus (23,8%) dikategorikan

ke dalam T1, staging T2 sebanyak 48

kasus (45,7%), staging T3 sebanyak 22

kasus (21%), dan yang terakhir, staging

T4 sebanyak 10 kasus (9,5%).17

Dengan berbekal pada

pengetahuan tentang aktivitas hormon

estrogen dan estrogen reseptor yang

dapat membentuk suatu estrogen respon

elements yang mempunyai pengaruh

terhadap akivitas proliferasi yang

berlebihan serta pengetahuan tentang

klasifikasi kanker berdasarkan staging T-

nya, maka peneliti berusaha untuk

mencari hubungan diantara keduanya

supaya pada akhirnya dapat ditemukan

suatu parameter baru dalam penentuan

status ER yang murah, sederhana, dan

mudah diaplikasikan. Penelitian yang

dilakukan oleh Mirunalini et al. (2010)

secara tidak langsung mendukung hasil

yang diperoleh dalam penelitian ini.

Mirunalini et al. (2010) menyatakan bahwa

adanya estrogen reseptor secara

signifikan berasosiasi dengan adanya

aktivasi estrogen response elements yang

merupakan faktor terjadinya proliferasi

dan pertumbuhan.19 Pada penelitian

Pourzand et al. (2011) dan dalam

pemprosesan data berdasarkan ada atau

tidaknya ER ini peneliti mendapatkan

kecenderungan bahwa peningkatan status

ER(+) berbanding lurus dengan

peningkatan staging T yang dimulai dari

staging T1, dan meningkat secara pesat

pada staging T2, kemudian mengalami

penurunan pada staging T3 dan T4.17

Tetapi penurunan tersebut tidak lebih

rendah dari jumlah pada staging T1. Hal

ini bisa terjadi karena penggolongan data

ER yang dirasa kurang tepat, artinya

penggolongan berdasarkan ER(+) dan

ER(-) saja belum cukup, tetapi harus ada

kategori lain yang harus dipertimbangkan

dalam penggolongannya, misalnya

penggolongan ER(+) dan ER(-) disertai

dengan tingkat intensitas pewarnaan

reseptor sehingga didapatkan data yang

lebih akurat pada penggolongan tersebut.

Dari 187 kasus yang telah

memenuhi kriteria inklusi pada

pemprosesan data yang pertama,

didapatkan 151 kasus yang memenuhi

kriteria inklusi untuk pemprosesan data

kedua, yaitu berdasarkan kategori

sensitivitas terhadap terapi tamoxifen.

Tamoxifen merupakan suatu terapi

homonal antiestrogen yang bertujuan

untuk menghentikan aksi hormon estrogen

dalam proses proliferasi sel kanker

payudara dengan mekanisme blokade

estrogen reseptor pada jaringan payudara.

Tamoxifen tergolong di dalam selective

estrogen receptor modulators (SERMs),

yang mekanisme kerjanya memiliki tingkat

selektifitas dalam memblokade ER pada

target jaringan yang berbeda-beda.

Seperti contoh, suatu SERM memblokade

ER pada sel payudara, tetapi mengaktifasi

ER pada sel endometrium. Dengan kata

lain, SERM ini menghambat proliferasi sel

payudara, tetapi menstimulasi proliferasi

sel endometrium.20,21

KESIMPULAN

Berdasarkan hasil penelitian ini,

peneliti dapat menyimpulkan bahwa

ekspresi estrogen reseptor (ER) memiliki

hubungan yang lemah dengan staging T

(dalam TNM) pada pasien ca-mammae,

sehingga hasil-hasil yang didapat dari

penelitian ini sepenuhnya belum dapat

dipertimbangkan sebagai penentuan

status ER di luar prosedur pemeriksaan

immunohistokimia dalam upaya pemilihan

modalitas terapi pada ca-mammae.

SARAN

1. Perlu dilakukan penelitian lebih

lanjut dengan menggunakan

cakupan sampel yang lebih luas

lagi. Harapannya adalah faktor

risiko seperti genetik dan gaya

hidup dapat lebih bervariasi dan

dapat lebih merepresentasikan

populasi yang lebih luas.

2. Perlu dilakukan penelitian lebih

lanjut dengan menggunakan

pengklasifikasian ER yang lebih

baku, terstruktur dan mempunyai

standard global maupun lokal.

Harapannya adalah didapatkannya

suatu data yang bagus dan dapat

dipertanggungjawabkan.

3. Diharapkan tim Instalasi Patologi

Anatomi dan juga tim klinisi dari

bagian yang lain dapat

bekerjasama dengan baik untuk

melengkapi data rekam medis

imunohistokimia pasien ca-

mammae, baik rekam medis

pasien yang telah disebutkan

sebelumnya, maupun data rekam

medis pasien yang akan diisi

setelah penelitian ini selesai

dilakukan.

DAFTAR PUSTAKA

1. Yulvitrawasih, 2011, Hari Kanker

Sedunia 2011, (Online),

(http://www.rsi.co.id/index.php?opti

on=com_content&view=article&id=

268:periksa-payudara-

sendiri&catid=5:artikel-

kesehatan&Itemid=6, diakses 10

November 2011).

2. LHS. 2009. Data WHO 2008:

Epidemiologi Kanker di Dunia,

(Online),

(http://www.kalbefarma.com/?mn=

news&tipe=detail&detail=20027,

diakses 22 Desember 2011).

3. Jemal, Ahmedin, Freddie Bray,

Melissa M. Center, Jacques

Ferlay, Elizabeth Ward & David

Forman. 2011. Global Cancer

Statistics. CA: A Cancer Journal

for Clinicians; 61:69-90.

4. McPherson, K., Steel CM., Dixon

JM.. 2000. ABC of Breast Disease:

Breast Cancer-Epidemiology, Risk

Factor, and Genetics. British

Medical Journal, (321):624-628.

5. Ellis, I. O., S.J Schniit, X. Sastre-

Garau, G. Bussolati, V. Eusebi,

J.L. Peterse, K. Mukai, L. Tabar, J.

Jacquemier, & C.J. Cornelisse.

2011. Invasive Breast Carcinoma.

Dalam Tavassoli, Fattaneh A. &

Peter Devilee (Eds.), The WHO

Classification: Pathology &

Genetics, Tumours of the Breast

and Female Genital Organs. Lyon:

IARC.

6. Rosai, Juan. 2011. Breast. Dalam

Rosai & Ackermans, Surgical

Pathology: Tenth Edition, Volume

2. Amsterdam: Elsevier.

7. Surat Keputusan Menteri

Kesehatan Republik Indonesia

nomor 796 tahun 2010 Tentang

Pedoman Teknis Pengendalian

Kanker Payudara dan Kanker

Leher Rahim. 2010. Jakarta:

Menteri Kesehatan.

8. IARC. 2008. Globocan 2008 Fast

Stats: Indonesia, (Online),

(http://globocan.iarc.fr/factsheet.as

p, diakses 29 Desember 2011).

9. Ramli, Muchlis, Azamris,

Burmansyah, Djoko Dlidir, Djoko

Handojo, Drajat R. Suardi, Eddy H.

Tanggo, I.B. Tjakra W. Manuaba,

Idral Darwis, Teguh Aryandono,

Zafiral Azdi Albar. 2003. Kanker

Payudara. Dalam Protokol

PERABOI 2003: Protokol

Penatalaksanaan Kanker

Payudara. Jakarta.

10. Jasani, Bharat, Anthony Douglas-

Jones, Anthony Rhodes, Susan

Wozniak, Peter J. Barrett-Lee,

Julia Gee & Robert Nicholson.

2006. Measurement of Estrogen

Receptor Status by

Immunocytochemistry in Paraffin

Wax Section. Dalam Susan A.

Brooks & Adrian Harris (Eds.),

Breast Cancer Research

Protocols: Methods in Molecular

Medicine. Totowa: Humana Press

Inc.. p. 127-146.

11. Dahlan, Sopiyudin. 2009. Seri

Evidence Based Medicine (Seri 1):

Statistika untuk Kedokteran dan

Kesehatan Deskriptif, Bivariat,

dan Multivariat Dilengkapi Aplikasi

dengna Menggunakan SPSS.

Jakarta Selatan: Salemba Medika.

12. American Joint Committee on

Cancer. 2010. Breast. Dalam

AJCC Cancer Staging Manual:

Seventh Edition. New York:

Springer. p. 347-369.

13. Britt, K., Razavi Y., Hawthorne S.,

& Risbridger G.. 2011. Estrogen

Receptor Subtype Expression

Mediates Breast Cancer Risk Via

Breast Epithelial Cell Proliferation.

Endocrine Reviews, 32(3):1-64.

14. Guyton, AC., & Hall JE.. 2006.

Textbook of Medical Physiology:

Eleventh Edition. Philadelphia:

Elsevier.

15. Ray, A., & Mitra AB.. 2003.

Estrogen and Breast Cancer.

Indian Council of Medical

Research Bulletin, 2(33):14-24.

16. Levin, Ellis R.. 2005. Integration of

the Extranuclear and Nuclear

Actions of Estrogen. Mol

Endocrinol, 19(8): 1951-1959.

17. Pourzand, Ali, M. Bassir A.

Fakhree, Shahryar Hashemzadeh,

Monireh Halimi & Amir Daryani.

2011. Hormone Receptor Status in

Breast Cancer and its Relation to

Age and Other Prognostic Factors.

Breast Cancer: Basic and Clinical

Research 2011. Libertas

Academica Ltd, 5: 87-92

18. Simon, Harvey. 2011. Breast

Cancer. New York Times, (Online).

(health.nytimes.com/health/guides/

disease/breast-

cancer/prognosis.html, diakses 17

Februari 2013).

19. Mirunalini, S., G. Dhamodharan, K.

Karthishwaran & G. Sugunadevi.

2010. Correlation of Estrogen and

Progesterone Receptors Status

with the Grade and Type of Breast

Cancer. Research Journal of

Agriculture and Biological

Sciences, 6(3): 199-203.

20. Wax, Arnold. 2011. Hormon

Treatments for Breast Cancer,

(Online).(www.webmd.com/breast-

cancer/hormone-treatments-facts,

diakses 17 Februari 2013).

21. Martin, Laura J.. 2012. Stage II

Breast Cancer Treatment Options,

(Online),(www.webmd.com/breast-

cancer/stage-2-treatment-options,

diakses 17 Februari 2013).