I. PENDAHULUAAN

Hipnotika atau obat tidur adalah zat-zat yang dalam dosis terapi

diperuntukan meningkatkan keinginan faali untuk tidur dan mempermudah atau

menyebabkan tidur. Hipnotik-sedatif, seperti juga antipsikopatika termasuk

dalam kelompok psikodepresive yang mencakup obat-obat yang menekan atau

menghambat fungsi-fungsi SSP tertentu.

Sedativ berfungsi menurunkan aktivitas, mengurangi ketegangan dan

menenangkan penggunanya. Keadaan sedasi juga merupakan efek samping dari

banyak obat yang khasiat utamanya tidak menekan SSP, misalnya

antikolinergik. (Obat-Obat Penting ; hal.381)

Sedative yang efektif harus dapat mengurangi ansietas dan berefek

menenangkan. Tingkat depresi sistem saraf pusat yang disebabkan oleh sedative

haruslah lebih kecil daripada efektifitas terapi yang dimilki.

Hipnotika menimbulkan rasa kantuk, mempercepat tidur dan sepanjang

malam mempertahankan keadaan tidur yang menyerupai alamiah. Hipnotik

harus dapat menimbulkan kantuk dan menolong timbulnya serta

mempertahankan keadaan tidur. (Farmakologi Dasar & Klinik Edisi 10 Betram

G.Katzung ; hal.355)

Secara klinis hipnotik-sedatif dapat digunakan untuk :

1. Meredakan ansietas

2. Insomnia

3. Sedasi dan amnesia sebelum dan sesudah tindakan medis dan bedah

4. Pengobatan epilepsi dan keadaan bangkitan kejang

5. Sebagai komponen anastesi

6. Mengendalikan keadaan putus obat, seperti etanol atau hipnotik-sedatif

lainnya

7. Relaksasi otot pada kelainan neuromuscular spesifik

8. Bantuaan diagnostic atau terapi dalam bidang psikiatri

(Farmakologi Dasar & Klinik Edisi 10 Betram G.Katzung ; hal.365)

1

II. FISIOLOGI TIDUR

Aktivitas tidur diatur dan dikontrol oleh dua sistem pada batang otak,

yaitu Reticular Activating System (RAS) dan Bulbar Synchronizing Region

(BSR). RAS di bagian atas batang otak diyakini memiliki sel-sel khusus yang

dapat mempertahankan kewaspadaan dan kesadaran, memberi stimulus visual,

pendengaran, nyeri, dan sensori raba, serta emosi dan proses berfikir. RAS

melepaskan katekolamin pada saat sadar, sedangkan pada saat tidur terjadi

pelepasan serum serotonin dari BSR. (eprints.undip.ac.id/33160/2/BAB_2.pdf)

Pada waktu tidur aktivitas saraf parasimpatis meningkat dengan efek

penyempitan pupil (myosis), perlambatan pernapasan dan sirkulasi darah

(bronkokontriksi dan menurunya aktivitas jantung) serta stimulasi aktivitas

saluran cerna dengan penguatan peristaltik dan sekresi getah lambung. (Obat-

Obat Penting ; hal.382)

Pada umumnya selama satu malam dapat dibedakan 4 sampai 5 siklus

tidur dari kira-kira 1,5 jam. Setiap siklus terdiri dari dua stadia, yakni tidur non-

REM dan tidur REM.

1. Tidur NREM

Tidur NREM disebut juga sebagai tidur gelombang pendek karena

gelombang otak yang ditunjukkan oleh orang yang tidur lebih pendek dari

pada gelombang alfa dan beta yang ditunjukkan orang yang sadar. Tidur

NREM terjadi penurunan sejumlah fungsi fisiologi tubuh. Semua proses

metabolisme termasuk tanda-tanda vital, metabolisme, dan kerja otot

melambat.

Tidur NREM sendiri terbagi atas 4 tahap (I-IV). Tahap I-II disebut

sebagai tidur ringan (light sleep) dan tahap III-IV disebut sebagai tidur

dalam (deep sleep) atau (delta sleep).

a. Tahap 1 NREM

1) Tahap meliputi tingkat paling dangkal dari tidur

2

2) Tahap berakhir beberapa menit

3) Pengurangan aktivitas fisiologi dimulai dengan penerunan secara

bertahap tanda-tanda vital dan metabolism.

4) Seseorang dengan mudah terbangun oleh stimulus sensoris seperti suara

5) Seseorang ketika terbangun merasa seperti telah melamun

b. Tahap 2 NREM

1) Tahap 2 merupakan periode tidur bersuara

2) Kemajuaan relaksasi

3) Terbangun masih relative mudah

4) Tahap berakhir 10 hingga 20 menit

c. Tahap 3 NREM

1) Tahap 3 meliputi tahap awal dari tidur yang dalam

2) Orang yang tidur, sulit dibangunkan dan jarang bergerak

3) Tahap berakhir 15-30 menit

d. Tahap 4 NREM

1) Tahap 4 merupakan tahap tidur terdalam

2) Sangat sulit untuk membangunkan orang yang tidur

3) Orang yang kurang tidur akan menghabiskan porsi malam yang

seimbang pada tahap ini

4) Tanda-tanda vital menurun secara bermakna disbanding selama jam

terjaga

5) Tahap berakhir kurang lebih 15-30 menit

6) Tidur sambil berjalan dan anuresis dapat terjadi

2. Tidur REM

Tidur REM biasanya terjadi setiap 90 menit dan berlangsung selama 5-

30 menit. Tidur REM tidak senyenyak tidur NREM, dan sebagian besar

mimpi terjadi pada tahap ini. Otak cenderung aktif selama tidur REM dan

metabolismnya meningkat hingga 20%. Tahap ini individu menjadi sulit

untuk dibangunkan atau justru dapat bangun dengan tiba-tiba, tonus otot

3

terdepresi, sekresi lambung meningkat, dan frekuensi jantung dan

pernapasan sering kali tidak teratur.

Karakteristik tidur REM

1) Mimpi yang penuh warna dan tampak hidup dapat terjadi pada REM.

Mimpi yang kurang hidup dapat terjadi pada tahap yang lain.

2) Tahap ini biasanya dimulai sekitar 90 menit setelah mulai tidur

3) Dicirikan dengan respon otonom dari pergerakan mata yang cepat,

fluktuasi jantung dan kecepatan respirasi dan peningkatan atau fluktuasi

tekanan darah

4) Terjadi tonus otot skelet penurunan

5) Peningkatan sekresi lambung

6) Sangat sulit sekali membangunkan orang yang tidur

7) Durasi dari tidur REM meningkat pada tiap siklus dan rata-rata 20 menit.

III. OBAT – OBAT HIPNOTIK SEDATIF

A. BENZODIAZEPIN

Benzodiazepin merupakan ansiolitik yang paling banyak digunakan.

Obat ini telah menggantikan barbiturate dan meprobamat dalam pengobatan

ansites karena benzodiazepin lebih efektif dan aman.

a. Cara kerja

Kerja benzodiazepine terutama merupakan interaksinya denga

reseptor penghambat neurotransmitter yang diaktifkan oleh asam gamma

amino butirat (GABA). Reseptor GABA merupakan protein yang terikat

pada membrane dan dibedakan dalam 2 bagiaan besar bersub-tipe, yaitu

reseptor GABAA dan GABAB . benzodiazepine bekerja pada reseptor

GABAA. (Farmakologi dan Terapi UI hal140)

Prngikatan GABA (asam gama aminobutirat) ke reseptornya pada

membrane sel membuka saluran klorida, meningkatkan efek konduksi

klorida. Aliran ion klorida yang masuk menyebabkan hiperpolarisasi

4

lemah menurunkan potensi prasinaps dari ambang letup dan meniadakan

pembentukan kerja potensial.

Benzodiazepine berikatan pada sisi spesifik dan berafinitas tinggi

dari membrane sel, yang terpisah tetapi dekat reseptor GABA. Pengikatan

benzodiazepine memacu afinitas reseptor GABA untuk neurotransmitter

yang bersangkutan, sehingga saluran klorida yang berdekatan lebih sering

terbuka. Keadaan tersebut akan memacu hiperpolarisasi dan menghambat

letupan neuron. (farmakologi ulasan bergambar hal90)

b. Farmakokinetik

Benzodiazepine bersifat lipofilik dan diabsorbsi secara cepat dan

sempurna setelah pemberiaan oral. Benzodiazepine dimetabolisme dihati.

Benzodiazepine dikeluarkan melalui urin sebagai metabolit glukuronat

atau metabolit oksidasi.

c. Efek

Benzodiazepine bukan antipsikotik atau analgetik dan tidak

mempengaruhi SSA. Benzodiazepin memperlihatkan efek berikut :

1) Menurunkan ansites ; pada dosis rendah benzodiazepine bersifat

ansiolitik. Diperkirakan dengan menghambat secara selektif saluran

neuron pada sistem limbic otak.

2) Bersifat sedatif-hipnotik ; benzodiazepine yang digunakan untuk

mengobati ansites juga memilki efek sedasi, pada dosis yang tinggi,

benzodiazepine tertentu menimbulkan efek hipnotik.

3) Antikonvulsan ; beberapa benzodiazepine bersifat antikonfulsan

digunakan untuk mengobati epilepsi dan gangguan kejang lainnya.

4) Pelemas otot ; benzodiazepine melemaskan otot skelet yang spastik,

dengan cara meningkatkan inhibisi presinaptik dalam sumsum tulang.

(Farmakologi Ulasan Bergambar Edisi 2; hal.92

d. Penggolongan obat

1) Alprazolam

a) Farmakodinamik

5

Alprazolam merupakan derivat triazolo benzodiazepin dengan

efek cepat dan sifat umum yang mirip dengan diazepam. Alprazolam

merupakan anti ansietas dan anti panik yang efektif. Mekanisme

kerjanya yang pasti belum diketahui. Efek tersebut diduga disebabkan

oleh ikatan alprazolam dengan reseptor-reseptor spesifik yang

terdapat pada susunan saraf pusat. Secara klinis, semua senyawa

benzodiazepin menyebabkan depresi susunan saraf pusat yang

bervariasi tergantung pada dosis yang diberikan.

b) Farmakokinetik

Pada pemberian secara oral, alprazolam diabsorpsi dengan baik

dan absorpsinya tidak dipengaruhi oleh makanan sehingga dapat

diminum dengan atau tanpa makanan. Konsentrasi puncak dalam

darah dicapai dalam waktu 1 - 2 jam setelah pemberian oral dengan

waktu paruh eliminasinya adalah 12 - 15 jam. Waktu paruh ini

berbeda-beda untuk pasien usia lanjut (16,3 jam), orang dewasa sehat

(11 jam), pasien dengan gangguan fungsi hati (antara 5,8 - 65,3 jam)

serta pada pasien dengan masalah obesitas (9,9 - 40,4 jam). Sekitar 70

- 80% alprazolam terikat oleh protein plasma. Alprazolam mengalami

metabolisme di hati menjadi metabolit aktifnya dan metabolit lainnya

yang tidak aktif. Metabolit aktif ini memiliki kekuatan 1 kali

dibandingkan dengan alprazolam, tetapi waktu paruh metabolit ini

hampir sama dengan alprazolam. Ekskresi alprazolam sebagian besar

melalui urin, sebagian melalui ASI dan dapat melalui sawar plasenta.

c) Mekanisme kerja

Berikatan dengan reseptor benzodiasepin pada saraf post sinap

GABA di beberapa tempat  di SSP, termasuk sistem limbik dan

formattio retikuler. Peningkatan efek inhibisi GABA menimbulkan

peningkatan permiabilitas terhadap ion klorida yang menyebabkan

terjadinya hiperpolarisasi dan stabilisasi.

6

(http://id.kalbe.co.id/ProdukdanJasa/ObatResep/ProdukAZ/tabid/267/

ID/1070/ZYPRAZ.aspx)

d) Efek samping

ESO yang ditimbulkan SSP : depresi, mengantuk, disartria

(gangguan berbicara), lelah, sakit kepala, hiperresponsif, kepala terasa

ringan, gangguan ingatan, sedasi; Metabolisme-endokrin : penurunan

libido, gangguan menstruasi; Saluran cerna : peningkatan atau

penurunan selera makan, penurunan salivasi, penurunan/peningkatan

berat badan, mulut kering (xerostomia). Dan juga ESO yang

ditimbulkan Kardiovaskuler : hipotensi; SSP : gangguan koordinasi,

akatisia (tidak bisa duduk tenang), gangguan konsentrasi, bingung,

kehilangan perasaan terhadap realitas, disorientasi, disinhibisi, pusing,

hipersomnia(tidur terus), mimpi buruk, vertigo.

(http://yosefw.wordpress.com/2012/04/01/alprazolam/)

e) Sediaan yang tersedia

Nama generik : Alprazolam

Nama dagang : Alganax, Alviz, Atarax, Calmlet, Xanax,

Zolastin

Kekuatan : 0,25 mg; 0,50 mg; 1 mg

Bentuk sediaan : Oral : tablet

(ISO Indonesia Volume 46 no.421)

2) Diazepam

a) Farmakodinamik

Diazepam merupakan turunan benzodiazepine yang bekerja pada

sistem limbic dan hipotalamus, dan menimbulkan efek penenang.

Diazepam menimbulkan efek antisietas dan perelaksasi otot dengan

meningkatkan neurotransmite inhibisi.

b) Farmakokinetik

Diazepam diserap cepat dari saluran pencernaan dan

dimetabolisme secaka ekstensif melalui oksidasi di hati. Metabolism

7

ini menghasilkan beberapa metabolit aktif, Termasuk diazepam yang

diapakai secara terapeutik. Waktu paruh plasma panjang (24 jam) dan

durasi efek obat lebih panjang karena metabolit aktifnya memilki

waktu paruh beberapa hari.

c) Mekanisme kerja

Bekerja pada sistem GABA, yaitu dengan memperkuat fungsi

hambatan neuron GABA. Reseptor Benzodiazepin dalam seluruh

sistem saraf pusat, terdapat dengan kerapatan yang tinggi terutama

dalam korteks otak frontal dan oksipital, di hipokampus dan dalam

otak kecil. Pada reseptor ini, benzodiazepin akan bekerja sebagai

agonis. Terdapat korelasi tinggi antara aktivitas farmakologi berbagai

benzodiazepin dengan afinitasnya pada tempat ikatan.

Dengan adanya interaksi benzodiazepin, afinitas GABA

terhadap reseptornya akan meningkat, dan dengan ini kerja GABA

akan meningkat. Dengan aktifnya reseptor GABA, saluran ion klorida

akan terbuka sehingga ion klorida akan lebih banyak yang mengalir

masuk ke dalam sel. Meningkatnya jumlah ion klorida menyebabkan

hiperpolarisasi sel bersangkutan dan sebagai akibatnya, kemampuan

sel untuk dirangsang berkurang.

d) Efek samping

Mengantuk, kelemahan otot, ataksia, reaksi parodiksal dalam

agresi, gangguan mental, amnesia, ketergantungan, depresi

pernapasan. Kadang-kadang terjadi nyeri kepala, vertigo, hipotensi,

perubahan salivasi, gangguan saluran cerna, ruam, gangguan

penglihatan, penurunan libido dan retensi urin. (IONI 2008 hal.244)

e) Sediaan yang tersedia

Nama generik : diazepam

Nama dagang : mentalium, valium, stesolid, validex, valisanbe

Kekuatan : tablet 2 mg, 5 mg,10 mg ; sirup 2mg/5ml ; cairan

injeksi 5mg/ml

8

Bentuk sediaan : oral : tablet, sirup ; parenteral

(ISO Volume 46; hal 422)

3) Lorazepam

a) Farmakodinamik

Lorazepam memiliki stuktur yang menyerupai oxazepam yang

membedakannya hanya keberadaan sebuah atom klorida tambahan

pada posisi ortho di molekul 5-phenyl moiety. Lorazepam memiliki

efek sedatif dan amnesik yang jauh lebih besar dari midazolam dan

diazepam sedangkan efek ventilasi, sistem kardiovaskuler, dan

pengaruhnya pada otot rangka yang menyerupai benzodiazepine

lainnya

b) Farmakokinetik

Lorazepam dapat diabsorpsi dengan baik pada pemberian

secara oral maupun injeksi IM. Setelah pemberian oral konsentrasi

plasma maksimal dari lorazepam akan tercapai pada 2 hingga 4 jam

dan akan bertahan pada kadar terapeutik selama 24 sampai 48 jam.

Lorazepam dikonjugasikan dengan asam glucoronic pada hati

guna membentuk metabolit inaktif yang dapat diekskresikan melalui

ginjal. Waktu paruh eliminasi obat ini mencapai 10 hingga 20 jam,

dan mayoritas diekskresikan melalui ginjal dalam bentuk lorazepam

glucoronide.

Jika dibandingkan dengan midazolam, lorazepam lebih lambat

mengalami proses pembersihan oleh tubuh. Karena terjadi

pembentukan metabolit glucoronide, maka lorazepam tidak

sepenuhnya bergantung pada enzim mikrosomal hati sehingga

metabolisme lorazepam tidak terlalu dipengaruhi oleh fungsi hati,

penambahan usia, atau pun obat-obatan yang menghambat enzim P-

450 seperti cimetidine, Sehingga waktu paruh eliminasi lorazepam

tidak akan mengalami pemanjangan pada pasien tua atau pada pasien

yang mendapat terapi cimetidine.

9

Lorazepam memiliki onset aksi yang lebih lambat dari

midazolam atau diazepam karena rendahnya kelarutan zat ini dalam

lemak serta lambatnya zat ini memasuki SSP.

(http://skydrugz.blogspot.com/2012/05/benzodiazepine.html?m=1)

c) Mekanisme kerja

Lorazepam menimbulkan efek farmakologis dengan cara 

memfasilitasi aksi gamma aminobutryc acid (GABA), suatu

neurotransmiter inhibitorr utama di SSP benzodiazepine tidak

mengaktivasi reseptor GABA. Namun memperkuat reseptor

untuk GABA. Akibat adanya peningkatan afinitas reseptor

GABA utuk neurotransmiter inhibisi yang terinduksi oleh

benzodiazepine, maka terjadi peningkatan saluran klorida

yang terbuka sehingga meningkatkan konduktansi klorida,

menghasilkan hiperpolarisasi membran sel postsynaptic, dan

mengubah neuron postsnaptic sehingga menjadi lebih resisten

terhadap eksitasi.

Resistensi terhadap eksitasi dianggap sebagai

mekanisme yang berperan pada benzodiazepine dan

menimbulkan efek anxiolitik, sedasi, amnesia, aterograde,

potensiasi alkohol, antikonvulsan, dan relaksan otot rangka.

(Farmakologi dan terapi UI edisi 5)

d) Efek samping

Amnesia antegrad, Mental depresid.Palpitasi (detak jantung tidak

teratur), Mengantuk, kebingungan dan ataksia (terutama pada orang

tua); amnesia, ketergantungan, peningkatan paradoks agresi,

kelemahan otot; kadang: sakit kepala, vertigo, hipotensi, gangguan

gastro-intestinal, gangguan visual, dysarthria, tremor, perubahan

libido, inkontinensia, retensi urin, gangguan darah dan reaksi kulit;

pada intravena injeksi, nyeri, tromboflebitis, dan jarang apnea. (BNF

hal 296 dan 208)

10

e) Sediaan yang tersedia

Nama generik : lorazepam

Nama dagang : Ativan

Kekuatan : oral : 0,5 mg; 1 mg; 2 mg. Larutan : 2mg/ml.

parenteral : 2,4mg/ml

Bentuk sediaan : oral : tablet; parenteral : IM,IV

(ISO Indonesia Volume 46 hal.421 dan (Farmakologi Dasar & Klinik Edisi

10 Betram G.Katzung ; hal.365)

4) Triazolam

Triazolam berada dalam kelompok obat yang disebut

benzodiazepin. Triazolam mempengaruhi. bahan kimia dalam otak yang

mungkin menjadi tidak seimbang dan menyebabkan masalah tidur

(insomnia). Triazolam digunakan untuk mengobati gejala insomnia,

seperti kesulitan jatuh atau tetap tertidur.

a) Farmakokinetik

Triazolam diabsorbsi secara cepat dan sempurna setelah

pemberiaan oral dan didistribusikan keseluruh tubuh. Obat ini

dimetabolisme oleh sistem metabolic microsomal hati dan dikeluarkan

dalam urin sebagai metabolit glukoronat atau metabolit oksidasi.

Triazolam paling cepat terinaktivasi yang digunakan untuk insomnia.

b) Mekanisme kerja

Efek farmakologi Triazolam (benzodiazepine) merupakan akibat

aksi gamma-aminobutyric acid (GABA) sebagai neurotransmitter

penghambat di otak. Benzodiazepine tidak mengaktifkan reseptor

GABAA melainkan meningkatkan kepekaan reseptor GABAA terhadap

neurotransmitter penghambat sehingga kanal klorida terbuka dan

terjadi hiperpolarisasi sinaptik membran sel dan mendorong post

sinaptik membran sel tidak dapat dieksitasi. BDZs tidak menggantikan

GABA, yang mengikat pada alpha sub-unit, tetapi meningkatkan

frekuensi pembukaan saluran yang mengarah ke peningkatan

11

konduktansi ion klorida dan penghambatan potensial aksi. Hal ini

menghasilkan efek anxiolisis, sedasi, amnesia retrograde, potensiasi

alkohol, antikonvulsi dan relaksasi otot skeleta

(http://farmatika.blogspot.com/2012/05/berkenalan-dengan

benzodiazepin.html#ixzz2i4qn7M6n)

c) Efek samping

Efek samping dari pemakaiaan triazolam yakni mengantuk, sakit

kepala/pusing, gelisah, kehilangan keseimbangan, mual, muntah.

d) Sediaan yang tersedia

Nama generik : triazolam

Nama dagang : Halcion

Kekuatan : 0,125 mg dan 0,25 mg

Bentuk sediaan : oral : tablet

(ISO Indonesia Volume 46)

B. ANTAGONIS BENZODIAZEPIN

Fumazinil adalah salah satu dari turunan 1,4-benzodiazepin dengan

afinitas tinggi untuk ikatan benzodiazepine di reseptor GABAA yang bekerja

sebagai antagoniskompetitif. Senyawa ini merupakan antagonisreseptor

benzodiazepine pertama yang di uji klinis dan diperbolehkan dalam

penggunaan klinis pada tahun 1991.

Obat ini memblokade berbagai kerja benzodiazepine, zolpidem,

zelepon, tetapi tidak mengantagonisasi efek sistem saraf pusat hipnotik-

sedatif lainnya. (Farmakologi Dasar & Klinik Edisi 10 Betram G Katzung;

hal.364)

a) Mekanisme Kerja

Flumazenil berikatan dengan afinitas tinggi pada tempat spesifik, pada

tempat tersebut obat ini mengagonis ikatan dan efek alosterik

benzodiazepine dan ligan-ligan lainnya secara kompetitif. Efek

12

elektrofisiologis maupun efek prilaku yang disebabkan oleh agonis atau

agonis invers benzodiazepine atau β-korbulin juga diantagonis.

Dalam penelitian pada hewan coba, kerja farmakologis fumazanil

hamper tidak terlihat; efek yang menyerupai efek agonis invers kadang-

kadang terdeteksi pada dosis rendah, sedangkan sedikit efek mirip

benzodiazepine sering terlihat pada dosis tinggi. (Dasar Farmakologi

Terapi Volume 1 Edisi 10 Goodman and Gilman; hal.400)

b) Farmakokinetik

Flumazenil hanya tersedia untuk pemebriaan intravena. Walaupun

senyawa ini cepat diabsorbsi setelah pemberiaan oral, obat yang mencapai

sirkulasi sistemik kurang dari 25%; hal ini disebabkan terjadinya

metabolisme hepatic lintas pertama yang ekstensif. Pada pemberiaan

inravena, flumazenil dieliminasi hamper seluruhnya melalui metabolism

hepatic menjadi produk inaktif dengan waktu paruh sekitar 1 jam;

akibatnya efek klinis berlangsung singkat dan biasanya bertahan selama 30

menit sampai 60 menit. (Dasar Farmakologi Terapi Volume 1 Edisi 10

Goodman and Gilman; hal.400)

c) Efek samping

Efek samping flumazenil meliputi agitasi, kebingungan, pusing dan

nausea. Flumazenil dapat menyebabkan sindrom abstinensia yang berat

pada penderita yang mengalami ketergantungan fisiologik terhadap

benzodiazepim. Pada pasien yang mendapat benzodiazepine bersama

dengan antidepresan trisiklik, kejang dan aritmia jantung dapat timbul

akibat pemberiaan flumazenil. (Farmakologi Dasar & Klinik Edisi 10

Betram G Katzung; hal.364)

d) Sediaan yang tersedia

Nama generik : Flumazenil

Nama dagang : Anexate

Kekuatan : 0,5mg/ 5 ml

Bentuk sediaan : Ampul (Parenteral)

13

(ISO Indonesia Volume 46; hal.84)

C. BARBITURAT

Barbiturat memiliki periode penggunaan ekstensif yang panjang

sebagai obat sedative-hipnotik; namun obat ini sebagiaan besar sudah

digantikan oleh benzodiazepine yang jauh lebih aman, kecuali untuk

beberapa penggunaan khusus.

a. Cara Kerja

Barbiturat bekerja diseluruh SSP; dosis nonanestetik cendrung

menekan respons polisinaptik. Tempat penghambatan dapat terletak pada

prasinap antara lain pada sel-sel pyramidal dikorteks dan serebelum dan

pada nucleus kuneat, substantia nigra dan neuron-neuron pada thalamus.

Peningkatan penghambatan terjadi terutama pada sinaps-sinaps tempat

neurotransmitter diperantarai oleh GABA yang bekerja pada resptor

GABAA. (Dasar Farmakologi Terapi Volume 1 Edisi 10 Goodman and

Gilman; hal.401)

b. Farmakokinetik

Barrbiturat diabsorbsi dan diedarkan keseluruh tubuh. Obat tersebar

dalam tubuh dari otak sampai kedaerah splankinikus, otot skelet dan

akhirnya sampai pada jaringan lemak. Barbiturate dimetabolisme dalam

hati, dan metabolit yang tidak aktif dikeluarkan dalam urin. (Farmakologi

Ulasa Bergambar Edisi 2; hal.95)

Barbiturate biasanya diberikan secra oral. Dosis tersebut diabsorbsi

denga cepat , onset kerjanya beragam mulai dari 10-60 menit. Barbiturate

terdispersi secara luas dan mudah menembus plasenta. Barbiturate sangat

larut dalam lemak terutama yang digunakan untuk menginduksi

anesthesia. Senyawa barbiturate mengalami metabolism dalam hati

sebelum diekskresi melalui ginjal. (Dasar Farmakologi Terapi Volume 1

Edisi 10 Goodman and Gilman; hal.405)

c. Penggunaan dalam terapi

14

1) Anestesia : barbiturate yang bekerja sangat pendek seperti thiopental,

digunakan secara intravena untuk mendapatkan anesthesia.

2) Antikonvulsan : Fenobarbital digunakan untuk menanggulangi kejang

tonik-klonik, status epileptikus dan eklamsi.

3) Ansietas : barbiturate telah digunakan sebagai sedative ringan dalam

pengobatan ansietas, tensi saraf dan insomnia. Sebagiaan besar fungsi

ini telah diganti oleh benzodiazepim.

d. Efek samping

1) SSP : barbiturate menyebabkan mengantuk, konsentrasi terganggu dan

kelesuhan mental dan fisik.

2) Hangover obat : Barbiturat dalam dosis hipnotik menimbulkan perasaan

lesu setelah pasien bangun kembali. Hangover obat menyebabkan

beberapa fungsi tubuh yang normal terganggu beberapa jam setelah

pasien terbangun. Kadang-kadang dapat terjadi mual dan pusing.

3) Perhatiaan : barbiturate memicu sistem P-450 dan karena itu

menurunkan efek obat yang dimetabolisme oleh enzim dihati.

Barbiturate meningkatkan sintesis porfirin dan merupakan

kontraindikasi pada pasien dengan porfiria intermiten akut.

4) Ketergantungan : penghentiaan barbiturate secara mendadak

menyebabkan tremor, ansietas lemah, gelisah, mual dan muntah, kejang,

delirium dan jantung berhenti. Gejala putus obat lebih berat jika

dibandingkan opiate dan dapat menimbulkan kematiaan.

5) Keracunan : keracunan barbiturate pada beberapa pengguna dan

menyebabkan kematiaan akibat overdosis. Terjadi depresi pernapasan

yang hebat bersamaan dengan depresi kardiovaskular pusat,

menimbulkan syok dengan pernapasan dangkal dan lambat.

(Farmakologi Ulasa Bergambar Edisi 2; hal.95)

15

e. Penggolongan obat

1) Amobarbital

Amobarbital (sebelumnya dikenal sebagai amylobarbitone) adalah

obat yang merupakan turunan barbiturat . Ia memiliki sifat sedatif-

hipnotik . Amobarbital adalah bubuk kristal putih yang tidak berbau

dengan rasa yang sedikit pahit . Amobarbital pertama kali disintesis di

Jerman pada tahun 1923.

a) Farmakokinetik

Amobarbital diabsorbsi dengan mudah setelah pemberian oral.

Didistribusi dengan cepat den luas. Menembus barrier darah-otak dan

plasenta; diekskresi dalam air susu ibu. Dimetabolisme oleh hati dan

diekskresi oleh ginjal sebagai metabolik tidak aktif. Waktu paruh :16-40

jam

b) Mekanisme kerja

Mendepresi system saraf pusat; mengganggu transmisi melalui

formasi retikular yang berkaitan dengan bangkitan; kerja

neurotransmitter tidak didefinisikan dengan baik; dapat terjadi semua

tingkatan depresi SSP, dari sedasi ringan, hypnosis, koma, sampai

kematian.

c) Efek samping

Efek samping yang bisa ditimbulkan dari obat ini adalah

Mengantuk, sakit kepala, letargi, pusing, depresi mental, ataksia, sedasi

sisa (hangover),konfusi, eksitasi paradoksis dan / atau euforia.

Hipotensi, bradikardia. Ruam kulit, urtikaria, dermatitis ( dapat

medahului kemungkinan reaksi-reaksi fatal); kemerahan dan nyeri pada

tempat injeksi IM, Flebitis pada tempat injeksi I. Mual/ muntah, diare/

konstipasi, nyeri epigastrik. Agrnulositos, trombositopenia.

hipoventilasi, apnea, depresi pernapasan, spasme laring,spasme bronkus.

toleransi, ketergantungan fisik dan toleransi.

d) Sediaan yang tersedia

16

Nama generik : Amobarbital

Nama dagang : Amytal

Kekuatan : bubuk dalam vial 250 mg, 500 mg

Bentuk sediaan : parenteral : bubuk dalam vial dilarutkan untuk

suntikan

Farmakologi Dasar & Klinik Edisi 10 Betram G Katzung; hal.369)

2) Phenobarbital

a) Farmakokinetik

Fenobarbital diabsorbsi secara lengkap tetapi agak lambat;

kosentrasi puncak dalam plasma terjadi beberapa jam setelah

pemberian suatu dosis tunggal. Sebanyak 40% sampai 60%

fenobarbital terikat pada protein plasma dan terikat dalam jumlah yang

sama diberbagai jaringan, termasuk otak. Sampai 25 % dari suatu dosis

dieliminasi melalui eksresi ginjal yang tergantung PH dalam bentuk

tidak berubah; sisanya diinaktivasi oleh enzim mikrososm hati.

Sitokrom P450 yang paling bertanggung jawab adalah CYP2C9,

dengan sedikit metabolism oleh CYP2C19 dan 2El. Fenobarbital

menginduksi enzim uridin difosfa glukuronosil transferase(UGT) dan

sitokrom P450 subfamili CYP2C dan 3 A. obat-obat yang

dimetabolisme oleh enzim-enzim ini dapat terurai lebih cepat jika

diberikan bersama fenobarbital; yang penting, kontrasepsi oral

dimetabolisme oleh CYP3A4.

(http://sumarheni.blogs.unhas.ac.id/2010/12/23/penggunaan-

phenobarbital-dalam-terapi/)

b) Mekanisme kerja

Mekanisme kerja menghambat kejang kemungkinan

melibatkan potensiasi penghambatan sinaps melalui suatu kerja pada

reseptor GABAA, rekaman intrasel neuron korteks atau spinalis

kordata mencit menunjukkan bahwa fenobarbital meningkatkan

respons terhadap GABA yang diberikan secara iontoforetik. Efek ini

17

telah teramati pada konsentrasi fenobarbital yang sesuai secara

terapeutik. Analisis saluran tunggal pada out patch bagian luar yang

diisolasi dari neuron spinalis kordata mencit menunjukkan bahwa

fenobarbital meningkatkan arus yang diperantarai reseptor GABA

dengan meningkatkan durasi ledakan arus yang diperantarai reseptor

GABA tanpa merubah frekuensi ledakan. Pada kadar yang melebihi

konsentrasi terapeutik, fenobarbital juga membatasi perangsangan

berulang terus menerus; ini mendasari beberapa efek kejang

fenobarbital pada konsentrasi yang lebih tinggi yang tercapai selama

terapi status epileptikus

c) Efek samping

Fenobarbital dapat menyebabkan mengantuk, kelelahan,

depresi mental, ataksia dan alergi kulit, paradoxical

excitementrestlessness, bingung pada orang dewasa dan hiperkinesia

pada anak; anemiamegaloblastik (dapat diterapi dengan asam folat).

Penggunaan fenobarbital dapat menimbulkan efek hipnotik-sedatif.

Hipnotika atau obat tidur adalah zat-zat yang dalam dosis terapi

diperuntukkan meningkatkan keinginan faali untuk tidur dan

mempermudah atau menyebabkan tidur, pusing, ataksia dan pada

anak-anak mudah terangsang. Efek samping ini dapat dikurangi

dengan penambahan obat-obat lain dan pada umumnya, diberikan pada

malam hari.

d) Sediaan yang tersedia

Nama generik : Phenobarbital

Nama dagang : luminal

Kekuatan : oral: tablet 15, 16, 30, 60, 90, 100 mg; kapsul : 16 mg;

eliksir : 15, 20mg /5ml. parenteral suntikan 30,60, 65

130 mg/ ml

Bentuk sediaan : Oral : tablet, kapsul, eliksir; Parenteral

(Farmakologi Dasar & Klinik Edisi 10 Betram G Katzung; hal.369)

18

3) Pentobarbital

Sediaan yang tersedia

Nama generik : pentobarbital (nembutal sodium)

Nama dagang : Nembutal

Kekuatan : kapsul : 50,100mg; eliksir : 4mg/ml; supositoria :

30,60,120,200 mg; parenteral : 50mg/ml

Bentuk sediaan : oral : kapsul,eliksir; rektal: supositoria; parenteral :

IV,IM

(Farmakologi Dasar & Klinik Edisi 10 Betram G Katzung; hal.369)

D. GOLONGAN LAINNYA

1) Buspirone

Buspirone berguna dalam pengobatan gangguan ansites umum dan

efeknya sama dengan benzodiazepine.

a) Farmakokinetik

Absorbsi cepat dari Traktus GI. Distribusi belum dapat di

buktikan. Di metabolisme oleh hati. Menghasilkan metabolit aktif yang di

ekskresi dalam urin (60%) dan feses (40 %). Waktu Paruh : 2- 3 jam

( pedoman obat)

b) Mekanisme kerja

Buspiron bekerja melalui mediasi reseptor serotonin (5-HT1A),

meskipun reseptor lain mungkin juga terlibat karena buspirone

menunjukkan afinitas untuk reseptor dopamine DA2 dan serotonin 5-

HT2. Cara kerja berbeda dengan benzodiazepine. (Farmakologi Ulasan

bergambar Edisi 2 hal 93)

c) Efek samping

Efek samping rendah, efek samping paling sering adalah sakit

kepala, pusing, gelisah, dan ringan kepala.

d) Sediaan yang tersedia

Nama generik : Buspirone (buspar)

19

Nama dagang : Xiety

Kekuatan : 10 mg

Bentuk sediaan : oral : tablet

(ISO Indonesia Volume 46 hal 429)

2) Zolpidem

Meskipun hipnotika zolpidem bukan benzodiazepim, obat ini bekerja

pada perangkat reseptor benzodiazepine. Zolpidem tidak mempunyai sifat

antikonvulsan atau pelemas otot.

a) Farmakokinetik

Diabsorbsi secara cepat lewat saluran cerna, mengalami

metabolisme lintas pertama di hati. Bioavailabilitasnya sekitar 70%, nilai

ini akan lebih rendah bila obat dikonsumsi bersama dengan makanan.

Metabolisme obat terutama berlangsung dihati lewat reaksi oksidasi

menjadi metabolit yang inaktif. Waktu paruh obat dalam plasma sekitar

dua jam pada individu dengan fungsi hepar yang normal, dan dapat

mencapai dua kali atau lebih pada usia lanjut atau pasien sirosis.

(Farmakologi dan Terapi Ed.5 FK UI Hal.147)

Didistribusi secara luas. Konsentrasi tinggi diketahui dalam

jaringan glandular dan adiposa, sat distribusi ke otak menurun, tetapi

homogen. Protein plasma mengikat zolpidem rata-rata 90%. Diekskresi

dalam ASI. Dimetabolisme oleh hati, dikonversi menjadi metabolit tidak

aktif yang diekskresi , terutama oleh ginjal.

(Pedoman Obat, By Buku Saku Hal. 633)

b) Mekanisme kerja

Seperti juga Benzodiazepin, berikatan dengan reseptor w dari

kompleks reseptor GABAA-kanal klorida. Ciri Zolpidem adalah afinitas

yang sangat tinggi terhadap tempat ikatan w1, sedang afinitas tempat

ikatan w2 dan w3 jelas lebih rendah. Reseptor w1 ada hubungan dengan efek

sedasi , reseptor w2 dengan efek relaksasi otot dan reseptor w3 dengan efek

ansiolitik, maka pada zolpidem efek sedatif-hipnotik secara klinis

20

menonjol dengan jelas. Efek ansiolitik dan antikonvulsi yang menjadi ciri

Benzodiazepin pada Zolpidem hanya sangat lemah, tetapi efek relaksasi

otot sangat kuat seperti pada Benzodiazepin.

Setelah ikatan Zolpidem pada reseptor w terjadi perubahan

konformasi pada kompleks reseptor GABAA-kanal klorida yang

mengakibatkan ikatan GABAA pada reseptor makin kuat → pembukaan

kanal cl- (peningkatan kemungkinan terbukanya kanal) → ion cl- lebih

banyak mengalir masuk ke dalam sel-sel → hiperpolarisasi sel-sel →

pengurangan sensitivitas neuron. Efek Zolpidem juga dapat dibatalkan

dengan antogonis Benzodiazepin Flumazenil.

Seperti pada Benzodiazepin, pada pemakaiannya (juga dalam

dosis terapeutis) tidak menutup kemungkinan terjadi perkembangan

ketergantungan (fisik dan psikis). Setelah dihentikan mungkin ad gejala

putus obat dan fenomena rebound (misalnya mimpi buruk). Obat-obat ini

tidak boleh dipakai selama lebih dari 4 minggu.

(Farmakologi dan Toksikologi Ed.3 By: Gery Schmitz, Hans Lepper, &

Michael Heidrich. Hal 171)

c) Efek samping

Kebingungan mental, reaksi paradoksikal, dan psikiatrik, pusing,

gangguan keseimbangan, ataksia, sakit kepala, mengantuk pada siang

hari, kewaspadaan terganggu, kelemahan otot, diplopia, gangguan

gastrointestinal.

(ISO Indonesia Vo.47 , hal 405-406)

d) Sediaan yang tersedia

Nama generik : Zolpidem tartarat

Nama dagang : Stilnox, Zolmia

Kekuatan : 10 mg

Bentuk sediaan : oral : tablet, tablet salut selaput

(ISO Indonesia vol.47 hal 406-405)

21

3) Hydroxyzine

Hidroksizin merupakan antihistamin dengan aktivitas antiemetik.

Tendesi habituasi rendah, berguna untuk pasien ansietas yang mempunyai

riwayat penyalahgunaan obat. Juga digunakan untuk sedasi sebelum

prosedur klinik gigi atau operasi. (Farmakologi Ulasan Bergambar Edisi 2

hal. 93)

Derivat klor ini adalah salah satu antihistamin pertama (1957) dengan

berbagai macam khasiat. Antara lain sedatif dan anksiolitis, spasmolitis,

anti-emetis, serta antikonlinergis. Sangat efektif pada urticaria dan gatal-

gatal.

Hidroksizin termasuk dalam golongan Piperazin generasi pertama.

Merupakan senyawa kerja panjang yang dipakai secara luas untuk alergi

kulit, aktivitas depresan-SSP hidroksizin yang kuat mungkin ikut berperan

dalam menyebabkan efek antipruritik yang menonjol. Siklizin dan meklizin

terutama dipakai untuk mengatasi mabuk perjalanan, walaupun prometazin

dan difenhidramin (dimenhidrinat) lebih efektif. (Dasar Farmakologi Terapi

Vol.1 Goodman & Gilman hal. 638)

Dapat menekan aktivitas daerah tertentu subkortikal sistem saraf

pusat sehingga digunakan untuk memperbaiki gejala ketegangan dan

kecemasan pada psikoneurosis dan sebagai sedatif pada pramedikasi

anastesi. Hidroksizin juga mempunyai efek antihistamin, bronkodilator,

analgesic  dan antiemetik. Penyerapan obat dalam saluran cerna cepat, awal

kerja cepat ± 15 – 30 menit. Kadar darah tertinggi dicapai ± 2 jam setelah

pemberian oral, dengan waktu paro plasma ± 12 – 20 jam.

(http://farmacyku.blogspot.com/2012/02/penggolongan-antihistamin.html)

a) Farmakokinetik

Hidroksizin termasuk dalam golongan Antagonis reseptor H1

Histamin (AH1). Senyawa in bekerja pada aferen vestibula dan batang

otak.

22

Setelah pemberian oral atau parenteral, AH1 diabsorbsi secara

baik. Efeknya timbul 15-30 menit setelah pemberian oral dan maksimal

setelah 1-2 jam. Lama kerja AH1 generasi 1 setelah pemberian dosis

tunggal umumnya 4-6 jam, sedangkan beberapa derivat piperazin seperti

meklizin dan hidroksizin memiliki masa kerja yang lebih panjang.

Dimana dalam dosis dewasa 25-100 mg mempunyai masa kerja 6-24 jam.

Tempat utama biotransformasi AH1 ialah hati, tetapi dapat juga pada

paru-paru dan ginjal. Hidroksizin merupakan prodrug. AH1 di ekskresi

melalui urin setelah 24 jam, terutama dalam bentuk metabolitnya.

(Farmakologi UI hal. 279)

b) Efek samping

Efek samping yang paling sering ialah sedasi. Efek samping lain

yang mungkin timbul oleh AH1 ialah mulut kering, disuria, palpitasi,

hipotensi, sakit kepala, rasa berat dan lemah pada tangan.

c) Sediaan yang tersedia

Nama generik : hidroksizin dihidroklorida

Nama dagang : bestalin, itbarat

Kekuatan : tablet : 25mg; sirup : 10mg/ 5 ml

Bentuk sediaan : Oral : tablet, sirup

(ISO Indonesia Volume 46 hal 70; 516)

IV. SEDATIF NON BARBITURAT

1) Kloral hidrat

a) Farmakodinamik

Kloral hidrat merupakan derifat dari asetaldehid dan diubah menjadi

trikloretanol dalam tubuh. Obat merupakan sedative dan hipnotik yang

baik, menyebabkan tidur dalam 30 menit dan berlangsung sampai 6 jam. .

(Farmakologi Ulasa Bergambar Edisi 2; hal.95)

23

b) Farmakokinetik

Kloral hidrat cepat direduksi menjadi senyawa aktif yaitu

trikloroetanol, sebagiaan besar oleh alkoohol dehydrogenase di hati.

Setelah pemberiaan oral, tidak ditemukan jumlah kloral hidrat yang

signifikan dalam darah. Efek farmakologisnya mungkin disebabkan oleh

trikloroetanol. Senyawa trikloroetanol memang dapat menimbulkan efek

mirip barbiturate pada saluran reseptor GABAA. trikloroetanol terutama

berkonjugasi dengan asam glukorunat, dan hasilnya diekskresikan besar

kedalam urin. (Dasar Farmakologi Terapi Volume 1 Edisi 10 Goodman

and Gilman; hal.408)

c) Efek samping

Dalam pencernaan kloral hidrat menyebabkan iritasi dan nyeri

epigastrik, juga menimbulkan sensi yang tidak enak dalam mulut.

(Farmakologi Ulasa Bergambar Edisi 2; hal.95)

Kloral hidrat mengiritasi kulit dan membrane mukosa. Efek SSP

yang tidak diinginkan meliputi sakit kepala ringan, malaise, ataksia.

Keracunan akut kloral hidrat dapat menyebabkan ikterus. Penggunaan

kloral hidrat jangka panjang oleh individu dapat menyebabkan intoksikasi

akut tiba-tiba yang dapat berakibat fatal. Penghentiaan tiba-tiba kebiasaan

menggunakan kloral hidrat dapat menyebabkan delirium dan seizure,

dengan frekuensi kematian. (Dasar Farmakologi Terapi Volume 1 Edisi 10

Goodman and Gilman; hal.408)

d) Sediaan yang tersedia

Nama generik : Chloral hydrate

Nama dagang : Aquachloral Suppretess

Bentuk sediaan : Oral : kapsul 500 mg, Sirup 250,500mg /5 ml

Rektal : suppositoria 324, 648 mg

(Farmakologi Dasar & Klinik Edisi 10 Betram G Katzung; hal.369)

24

2) Antihistamin

Antihistamin sebagai obat bebas mempunyai sifat sedasi seperti

difenhidramin (penyekat reseptor histamine H1) dan doksilamin yang

efektif mengobati insomnia ringan. Obat ini biasanya tidak mampu untuk

semua jenis insomnia kecuali paling ringan dari insomnia situasional.

a) Farmakokinetik

Penyekat reseptor H1 diabsorbsi dengan baik setelah pemberiaan per-

oral, dengan kadar maksimum dalam serum tercapai setelah 1 sampai 2

jam. Waktu paruh rata-rata dalam plasma 4 sampai 6 jam. Tempat

biotransformasi utama adalah hati. Diekskresi kedalam urin, sedikit dalam

bentuk yang tidak berubah dan sebagiaan besar dalam bentuk metabolit.

(Farmakologi Ulasa Bergambar Edisi 2; hal.427)

b) Mekanisme kerja

Antihistamine H1 mengantagonis semua efek histamine kecuali untuk

histamine yang hanya diperantarai oleh reseptor H2. Efek semua penyekat

reseptor H1 secara kuantitatif adalah sama.

c) Efek samping

Efek samping yang paling sering diperhatikan adalah sedasi. Efek

sentral lainnya berupa tinnitus, kelelahan, pusing, malas, inkoordinasi,

penglihatan kabur dan tremor.

d) Sediaan yang tersedia

Nama generik : difenhidramin hidroklorida

Nama dagang : adidryl, benadryl

Kekuatan : kapsul : 25 mg; vial :10mg/15ml

Bentuk sediaan : Oral : kapsul; parenteral

3) Etanol

Etanol memberikan efek antiansietas dan sedative tetapi potensi

peracunannya lebih banyak dibandingkan dari keuntungannya. Etanol

adalah depresan SSP, memberikan sedasi dan akhirnya hypnosis dengan

dosis yang ditingkatkan.

25

a) Farmakokinetik

Etanol dimetabolisme terutama dalam hati, pertama menjadi

asetaldehid oleh alcohol dehydrogenase, kemudiaan asetat oleh aldehid

dehydrogenase. Disulfiram menghambat oksidasi asetaldehid menjadi asam

asetat dengan menghambat aldehid dehydrogenase. Disulfiram dapat

digunakan untuk pasien yang sangat ingin menghentikan alcohol.

b) Efek samping

Disulfiram menyebabkan penumpukan asetaldehid yang

menyebabkan flushing, takikardia, hiperventilasi dan mual.

(Farmakologi Ulasa Bergambar Edisi 2; hal.96)

26