Makalah Farmakologi Molekuler

Reseptor Tirosin Kinase Inhibitor

Imatinib

Disusun Oleh :

KELOMPOK 1

Nama Anggota : 1. Eva Karyati ( G1F014002 )

2. Fitri Wulan Ramadhani ( G1F014004 )

Nama Dosen Pembimbing : Hanif Nasiatul Baroroh, M.Sc., Apt.

JURUSAN FARMASI

FAKULTAS ILMU-ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN

PURWOKERTO

2015

BAB I

PENDAHULUAN

Reseptor Tirosin Kinase

Protein Tirosin Kinase (PTK) adalah enzim yang mengkatalisis proses fosforilasi dari

residu tirosin, yaitu proses transfer ion fosfat dari ATP ke gugud hidroksil (OH) tirosin

pada protein targetnya. Jumlah protein kinase tidak kurang dari 1000 macam, dan yang

teridentifikasi ada 91 jenis PTK, yang terdiri dari 32 tirosin kinase seluler (nonreseptor)

dan 59 reseptor tirosin kinase. Reseptor Tirosin Kinase (Tyrosine kinase-linked receptor)

adalah suatu protein transmembran yang memiliki tempat ikatan ligan pada sisi luar

membran plasma dan hanya memiliki satu segmen transmembran atau dikatakan

berbentuk monomer (Ikawati,2014).

Gambar 1. Struktur Reseptor Tirosin Kinase

Reseptor Tirosin Kinase ada beberapa macam family yaitu diantaranya EGF

(epithelial growth factor), NGF (nerve growth factor), PDGF (platelet derived growth

factor), VEGF (vescular endothelial growth factor), FGF (fibroblast growth factor), dan

M-CSF (macrophage colony stimulating factor). Signal transduksi pada reseptor tirosin

kinase ada dua jalur, yaitu :

1. Jalur Ras/Raf/MAP kinase, yaitu jalur yang berperan dalam pembelahan sel,

pertumbuhan, dan proliferasi sel. Contohnya adalah reseptor growth factor seperti

EGFR, VEGF, PDGF, dan reseptor insulin.

2. Jalur Jak/Stat yang diaktivasi oleh berbagai cytokines dan mengontrol sintesis dan

pelepasan berbagai mediator inflamasi. Contohnya adalah pada reseptor cytokines

(Ikawati,2014).

Gambar 2. Jalur MAP Kinase

BAB II

RESEPTOR TIROSIN KINASE INHIBITOR

A. Reseptor Tirosin Kinase Inhibitor

Tirosin kinase banyak ditemukan pada faktor pertumbuhan, terutama pada

domain sitoplasmiknya. Protein kinase dapat bermutasi menyebabkan pertumbuhan

yang tidak diatur di sel, yang merupakan faktor utama bagi perkembangan kanker.

Oleh karena itu, inhibitor kinase, seperti imatinib, sering dimanfaatkan sebagai

pengobatan kanker efektif.

B. Definisi Imatinib

Imatinib Mesilat digunakan dalam terapi leukemia myeloid kronis, dimana

transplantasi sum-sum tulang belakang tidak dapat digunakan sebagai terapi pertama

dan untuk leukemia myeloid kronis pada fase kronis setelah rusaknya interferon alfa.

Chronic Myeloid Leukemia adalah salah satu bentuk dari leukemia yang ditandai

dengan meningkatnya dan pertumbuhan yang tidak teratur dari sel myeloid di dalam

sum-sum tulang dan terakumulasi juga di dalam darah. Chronic myeloid Leukemia

adalah gangguan pda sum-sum tulang dimana terjadi proliferasi dari granulosit yang

matur (neutrofil, eosinofil, dan basofil). Chronic myeloid leukemia adalah salah satu

tipe penyakit myeloproliferasi yang dihubungkan dengan adanya translokasi

kromosom yang disebut dengan philadelphia chromosome. Translokasi ini

mendekatkan gen bcr pada kromosom 22 dengan gen abl pada kromosom 9, sehingga

menghasilkan gen gabungan yang menyandi protein gabungan bcr-abl (Sweetman,

Sean C, 2009).

C. Mekanisme Imatinib

Imatinib Mesilat bekerja dengan menghambat signal di dalam sel kanker dan

menghambat rangkaian reaksi kimia yang menyebabkan sel tumbuh dan berkembang.

Pertumbuhan sel dalam tubuh dikendalikan oleh sekumpulan senyawa kimia atau

enzim yang disebut dengan faktor pertumbuhan. Enzim tersebut dapat menempel

pada protein tertentu di permukaan sel sehingga memicu sel tersebut untuk tumbuh

dan memperbanyak diri. Pada pasien yang menderita chronic myeloid leukaemia atau

gastro-intestinal stromal tumour (GIST), sel-sel yang diproduksi memiliki kerusakan

pada reseptor proteinnya. Reseptor tersebut mengirimkan signal untuk tumbuh dan

berkembang pada sel-sel yang tidak memiliki faktor pertumbuhan. Imatinib Mesilat

bekerja dengan mengidentifikasi reseptor yang cacat dan masuk kedalamnya dan

mencegah sel tersebut untuk tumbuh dan berkembang. Imatinib Mesilat dikenal

sebagai signal transductase inhibitor atau penghambat signal transduksi, karena dapat

memblok signal pertumbuhan. Senyawa kimia atau enzim yang dihambat disebut

tyrosine kinase, sehingga Imatinib Mesilat juga dikenal dengan nama Tyrosine

Kinase Inhibitor (Penghambat tirosin kinase) (Sweetman, Sean C, 2009). 

Gambar 3. Mekanisme Imatinib

D. Farmakokinetik

Imatinib Mesilat diberikan secara oral dengan dosis 400 mg/hari setelah

makan, dan diabsorbsi baik secara oral dengan konsentrasi puncak dalam darah

terjadi setelah 2-4 jam. Bioavailabilitas rata-rata sekitar 98%. Imatinib Mesilat

dilaporkan berikatan dengan protein plasma sekitar 95%. Sekitar 81% dari dosis

dieliminasi dalam 7 hari pada feses (68%) dan urin (13%). Ekskersi banyak dalam

bentuk metabolitnya, hanya sekitar 25% yang diekskresi dalam bentuk tidak berubah

(Sweetman, Sean C, 2009). 

E. Efek Samping Imatinib

Efek samping dari Imatinib yaitu Netropenia (kekurangan sel darah putih),

trombositopenia, anemia, sakit kepala, anoreksia, pusing, gangguan daya pengecapan,

parestesia Parestesia adalah sensasi kulit abnormal, seperti terbakar atau menusuk-

nusuk, yang terjadi tanpa stimulus dari luar., insomnia, konjungtivitis (peradangan

selaput mata), lakrimasi (kelebihan produksi air mata), gangguan penglihatan,

epistaksis (mimisan), dispnea (sesak nafas), gangguan gastrointestinal (saluran cerna),

kram otot, bengkak pada sendi, retensi cairan, peningkatan BB, reaksi kulit.

F. Interaksi Obat

Interaksi obat yaitu dengan Inhibitor CYP3A4, penokong CYP3A4,

simvastatin, parasetamol.

G. Kemasan

Tablet salut selaput 100 mg x 6 x 10.

Gambar 4. Struktur Imatinib Gambar 5. Kemasan Obat Imatinib

H. Perbedaan Imatinib dengan Obat kemoterapi yang lain

Imatinib Obat Kemoterapi

Selektif Tidak Selektif

Tidak merusak sel sehat Merusak Sel sehat

Menyerang Sel kanker secara molekuler

dan menghambat pertumbuhan sel kanker

Menghancurkan sel kanker

BAB III

DISKUSI

1. Apa efek samping dari Imatinib? (Charlina Detty V , NIM G1F014006)

Jawaban : Efek samping dari Imatinib yaitu Netropenia (kekurangan sel darah putih),

trombositopenia, anemia, sakit kepala, anoreksia, pusing, gangguan daya pengecapan,

parestesia Parestesia adalah sensasi kulit abnormal, seperti terbakar atau menusuk-nusuk,

yang terjadi tanpa stimulus dari luar., insomnia, konjungtivitis (peradangan selaput mata),

lakrimasi (kelebihan produksi air mata), gangguan penglihatan, epistaksis (mimisan), dispnea

(sesak nafas), gangguan gastrointestinal (saluran cerna), kram otot, bengkak pada sendi,

retensi cairan, peningkatan BB, reaksi kulit.

2. Bagaimana efek samping imatinib kepada ibu hamil ? (Ilmi Nur, NIM G1F014008)

Jawaban : Pada Ibu hamil, 2 dari 3 ibu hamil yang menggunakan imatinib menunjukkan

kesuksesan, meskipun bayi yang dilahirkan memiliki berat badan yang kecil, tetapi

kondisinya sehat dan tanpa cacat. Sedangkan ibu hamil yang lain mengalami keguguran pada

trimester pertama.

3. Apakah Imatinib dapat digunakan untuk penyakit yang lain, contohnya penyakit apa

dan mekanismenya bagaimana ? (Hamidah Raisa U, NIM G1F014010)

Jawaban : Imatinib dapat digunakan untuk penyakit yang lain, yaitu penyakit Gastro-

intestinal Stromal Tumor (GIST). GIST ini diduga berasal dari interstitial sel cajal ( ICC)

yang pada keadaan normal merupakan bagian dari system saraf otonom pada usus. ICC ini

merupakan pacemaker pada usus yang berfungsi untuk mengatur motilitas dan peristaltik.

Pada ICC ini terdapat gen c-kit yang meng-encode reseptor transmembran pada growth factor

(stem cell factor) . C-kit terdiri dari extracelluler domain , transeluler segmen , dan bagian

intraseluler. Mutasi gen c-kit terjadi pada bagian intraseluler yang berfungsi sebagai tyrosin

kinase untuk mengaktivasi berbagai enzyme. Mutasi ini menyebabkan fungsi c-kit tidak

tergantung pada aktivasi stem cell factor sehingga terjadi pembelahan sel yang sangat cepat.

Mekanisme imatinib ini menghambat pada reseptor growth factor c-kit sehingga tumor tidak

dapat berkembang dan akhirnya akan mati.

DAFTAR PUSTAKA

Ikawati, Zullies. 2014. Farmakologi Molekuler. Yogyakarta : UGM Press

Segalyni A.I, Marta T.G, Marie F.H, Dominique H. 2015. Jurnal of Bone Oncology :

Receptor tyrosine kinases: Characterisation, mechanism of action and therapeutic

interests for bone cancers. France : www.elsevier.com diakses 6 November 2015

Sweetman, Sean C. 2009. E Book Martindale : The Complete Drug Reference Ed 13.

Pharmaceutical Press.UK