Makalah Farmakologi Molekuler
Reseptor Tirosin Kinase Inhibitor
Imatinib
Disusun Oleh :
KELOMPOK 1
Nama Anggota : 1. Eva Karyati ( G1F014002 )
2. Fitri Wulan Ramadhani ( G1F014004 )
Nama Dosen Pembimbing : Hanif Nasiatul Baroroh, M.Sc., Apt.
JURUSAN FARMASI
FAKULTAS ILMU-ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN
PURWOKERTO
2015
BAB I
PENDAHULUAN
Reseptor Tirosin Kinase
Protein Tirosin Kinase (PTK) adalah enzim yang mengkatalisis proses fosforilasi dari
residu tirosin, yaitu proses transfer ion fosfat dari ATP ke gugud hidroksil (OH) tirosin
pada protein targetnya. Jumlah protein kinase tidak kurang dari 1000 macam, dan yang
teridentifikasi ada 91 jenis PTK, yang terdiri dari 32 tirosin kinase seluler (nonreseptor)
dan 59 reseptor tirosin kinase. Reseptor Tirosin Kinase (Tyrosine kinase-linked receptor)
adalah suatu protein transmembran yang memiliki tempat ikatan ligan pada sisi luar
membran plasma dan hanya memiliki satu segmen transmembran atau dikatakan
berbentuk monomer (Ikawati,2014).
Gambar 1. Struktur Reseptor Tirosin Kinase
Reseptor Tirosin Kinase ada beberapa macam family yaitu diantaranya EGF
(epithelial growth factor), NGF (nerve growth factor), PDGF (platelet derived growth
factor), VEGF (vescular endothelial growth factor), FGF (fibroblast growth factor), dan
M-CSF (macrophage colony stimulating factor). Signal transduksi pada reseptor tirosin
kinase ada dua jalur, yaitu :
1. Jalur Ras/Raf/MAP kinase, yaitu jalur yang berperan dalam pembelahan sel,
pertumbuhan, dan proliferasi sel. Contohnya adalah reseptor growth factor seperti
EGFR, VEGF, PDGF, dan reseptor insulin.
2. Jalur Jak/Stat yang diaktivasi oleh berbagai cytokines dan mengontrol sintesis dan
pelepasan berbagai mediator inflamasi. Contohnya adalah pada reseptor cytokines
(Ikawati,2014).
Gambar 2. Jalur MAP Kinase
BAB II
RESEPTOR TIROSIN KINASE INHIBITOR
A. Reseptor Tirosin Kinase Inhibitor
Tirosin kinase banyak ditemukan pada faktor pertumbuhan, terutama pada
domain sitoplasmiknya. Protein kinase dapat bermutasi menyebabkan pertumbuhan
yang tidak diatur di sel, yang merupakan faktor utama bagi perkembangan kanker.
Oleh karena itu, inhibitor kinase, seperti imatinib, sering dimanfaatkan sebagai
pengobatan kanker efektif.
B. Definisi Imatinib
Imatinib Mesilat digunakan dalam terapi leukemia myeloid kronis, dimana
transplantasi sum-sum tulang belakang tidak dapat digunakan sebagai terapi pertama
dan untuk leukemia myeloid kronis pada fase kronis setelah rusaknya interferon alfa.
Chronic Myeloid Leukemia adalah salah satu bentuk dari leukemia yang ditandai
dengan meningkatnya dan pertumbuhan yang tidak teratur dari sel myeloid di dalam
sum-sum tulang dan terakumulasi juga di dalam darah. Chronic myeloid Leukemia
adalah gangguan pda sum-sum tulang dimana terjadi proliferasi dari granulosit yang
matur (neutrofil, eosinofil, dan basofil). Chronic myeloid leukemia adalah salah satu
tipe penyakit myeloproliferasi yang dihubungkan dengan adanya translokasi
kromosom yang disebut dengan philadelphia chromosome. Translokasi ini
mendekatkan gen bcr pada kromosom 22 dengan gen abl pada kromosom 9, sehingga
menghasilkan gen gabungan yang menyandi protein gabungan bcr-abl (Sweetman,
Sean C, 2009).
C. Mekanisme Imatinib
Imatinib Mesilat bekerja dengan menghambat signal di dalam sel kanker dan
menghambat rangkaian reaksi kimia yang menyebabkan sel tumbuh dan berkembang.
Pertumbuhan sel dalam tubuh dikendalikan oleh sekumpulan senyawa kimia atau
enzim yang disebut dengan faktor pertumbuhan. Enzim tersebut dapat menempel
pada protein tertentu di permukaan sel sehingga memicu sel tersebut untuk tumbuh
dan memperbanyak diri. Pada pasien yang menderita chronic myeloid leukaemia atau
gastro-intestinal stromal tumour (GIST), sel-sel yang diproduksi memiliki kerusakan
pada reseptor proteinnya. Reseptor tersebut mengirimkan signal untuk tumbuh dan
berkembang pada sel-sel yang tidak memiliki faktor pertumbuhan. Imatinib Mesilat
bekerja dengan mengidentifikasi reseptor yang cacat dan masuk kedalamnya dan
mencegah sel tersebut untuk tumbuh dan berkembang. Imatinib Mesilat dikenal
sebagai signal transductase inhibitor atau penghambat signal transduksi, karena dapat
memblok signal pertumbuhan. Senyawa kimia atau enzim yang dihambat disebut
tyrosine kinase, sehingga Imatinib Mesilat juga dikenal dengan nama Tyrosine
Kinase Inhibitor (Penghambat tirosin kinase) (Sweetman, Sean C, 2009).
Gambar 3. Mekanisme Imatinib
D. Farmakokinetik
Imatinib Mesilat diberikan secara oral dengan dosis 400 mg/hari setelah
makan, dan diabsorbsi baik secara oral dengan konsentrasi puncak dalam darah
terjadi setelah 2-4 jam. Bioavailabilitas rata-rata sekitar 98%. Imatinib Mesilat
dilaporkan berikatan dengan protein plasma sekitar 95%. Sekitar 81% dari dosis
dieliminasi dalam 7 hari pada feses (68%) dan urin (13%). Ekskersi banyak dalam
bentuk metabolitnya, hanya sekitar 25% yang diekskresi dalam bentuk tidak berubah
(Sweetman, Sean C, 2009).
E. Efek Samping Imatinib
Efek samping dari Imatinib yaitu Netropenia (kekurangan sel darah putih),
trombositopenia, anemia, sakit kepala, anoreksia, pusing, gangguan daya pengecapan,
parestesia Parestesia adalah sensasi kulit abnormal, seperti terbakar atau menusuk-
nusuk, yang terjadi tanpa stimulus dari luar., insomnia, konjungtivitis (peradangan
selaput mata), lakrimasi (kelebihan produksi air mata), gangguan penglihatan,
epistaksis (mimisan), dispnea (sesak nafas), gangguan gastrointestinal (saluran cerna),
kram otot, bengkak pada sendi, retensi cairan, peningkatan BB, reaksi kulit.
F. Interaksi Obat
Interaksi obat yaitu dengan Inhibitor CYP3A4, penokong CYP3A4,
simvastatin, parasetamol.
G. Kemasan
Tablet salut selaput 100 mg x 6 x 10.
Gambar 4. Struktur Imatinib Gambar 5. Kemasan Obat Imatinib
H. Perbedaan Imatinib dengan Obat kemoterapi yang lain
Imatinib Obat Kemoterapi
Selektif Tidak Selektif
Tidak merusak sel sehat Merusak Sel sehat
Menyerang Sel kanker secara molekuler
dan menghambat pertumbuhan sel kanker
Menghancurkan sel kanker
BAB III
DISKUSI
1. Apa efek samping dari Imatinib? (Charlina Detty V , NIM G1F014006)
Jawaban : Efek samping dari Imatinib yaitu Netropenia (kekurangan sel darah putih),
trombositopenia, anemia, sakit kepala, anoreksia, pusing, gangguan daya pengecapan,
parestesia Parestesia adalah sensasi kulit abnormal, seperti terbakar atau menusuk-nusuk,
yang terjadi tanpa stimulus dari luar., insomnia, konjungtivitis (peradangan selaput mata),
lakrimasi (kelebihan produksi air mata), gangguan penglihatan, epistaksis (mimisan), dispnea
(sesak nafas), gangguan gastrointestinal (saluran cerna), kram otot, bengkak pada sendi,
retensi cairan, peningkatan BB, reaksi kulit.
2. Bagaimana efek samping imatinib kepada ibu hamil ? (Ilmi Nur, NIM G1F014008)
Jawaban : Pada Ibu hamil, 2 dari 3 ibu hamil yang menggunakan imatinib menunjukkan
kesuksesan, meskipun bayi yang dilahirkan memiliki berat badan yang kecil, tetapi
kondisinya sehat dan tanpa cacat. Sedangkan ibu hamil yang lain mengalami keguguran pada
trimester pertama.
3. Apakah Imatinib dapat digunakan untuk penyakit yang lain, contohnya penyakit apa
dan mekanismenya bagaimana ? (Hamidah Raisa U, NIM G1F014010)
Jawaban : Imatinib dapat digunakan untuk penyakit yang lain, yaitu penyakit Gastro-
intestinal Stromal Tumor (GIST). GIST ini diduga berasal dari interstitial sel cajal ( ICC)
yang pada keadaan normal merupakan bagian dari system saraf otonom pada usus. ICC ini
merupakan pacemaker pada usus yang berfungsi untuk mengatur motilitas dan peristaltik.
Pada ICC ini terdapat gen c-kit yang meng-encode reseptor transmembran pada growth factor
(stem cell factor) . C-kit terdiri dari extracelluler domain , transeluler segmen , dan bagian
intraseluler. Mutasi gen c-kit terjadi pada bagian intraseluler yang berfungsi sebagai tyrosin
kinase untuk mengaktivasi berbagai enzyme. Mutasi ini menyebabkan fungsi c-kit tidak
tergantung pada aktivasi stem cell factor sehingga terjadi pembelahan sel yang sangat cepat.
Mekanisme imatinib ini menghambat pada reseptor growth factor c-kit sehingga tumor tidak
dapat berkembang dan akhirnya akan mati.
DAFTAR PUSTAKA
Ikawati, Zullies. 2014. Farmakologi Molekuler. Yogyakarta : UGM Press
Segalyni A.I, Marta T.G, Marie F.H, Dominique H. 2015. Jurnal of Bone Oncology :
Receptor tyrosine kinases: Characterisation, mechanism of action and therapeutic
interests for bone cancers. France : www.elsevier.com diakses 6 November 2015
Sweetman, Sean C. 2009. E Book Martindale : The Complete Drug Reference Ed 13.
Pharmaceutical Press.UK
Recommended