PENGEMBANGAN TEKNOLOGI FARMASI

“Nanoemulsion-Based Gel Formulation of

Aceclofenac for Topical Delivery”

OLEH:

KELOMPOK 5

Fatmawati

Fadila Udin

Isniaty Rusdy

Satriyani

Hermina P. Nujin

A.Fadhil Ahdyat

Muhammad. Ichwan Syam

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS HASANUDDIN

MAKASSAR 2015

BAB I

PENDAHULUAN

Nanoemulsi atau biasa disebut miniemulsi merupakan dispersi

halus minyak dalam air atau air dalam minyak yang memiliki ukuran

droplet 50-1000 nm dan biasanya berada dalam kisaran 100-500 nm (1).

Nanoemulsi memiliki bentuk fisik yang transparan atau translucent.

Perbedaan antara mikroemulsi dan nanoemulsi memang masih belum

jelas karena deskripsi antara keduanya hamper serupa. Meskipun

penampilan dari nanoemulsi serupa dengan mikroemulsi, dimana

keduanya transparan atau translucent dan memiliki viskositas yang

rendah, namun terdapat perbedaan yang mendasar diantara keduanya.

Nanoemulsi stabil secara kinetik, sedangkan mikroemulsi stabil secara

termodinamik. Sebagai konsekuensi, nanoemulsi seringkali dilaporkan

tidak stabil pada jangka waktu yang panjang, namun memiliki kestabilan

yang lebih tinggi untuk mencegah terjadinya sedimentasi atau creaming

dibandingkan dengan emulsi (2).

Nanoemulsi memiliki beberapa keuntungan diantaranya ialah

memiliki luas permukaan yang lebih besar dan bebas energy

dibandingkan dengan makroemulsi sehingga lebih efektif sebagai sistem

pembawa. Nanoemulsi tidak menunjukkan masalah ketidakstabilan seperti

pada makroemulsi yaitu creaming, flokulasi, koalesens, dan sedimentasi.

Nanoemulsi juga dapat dibentuk dengan formulasi yang bervariasi seperti

krim, cairan, spray, foam. Selain itu nanoemulsi juga tidak toksik dan tidak

mengiritasi, oleh karena itu dapat diaplikasikan dengan mudah melalui

kulit maupun membran mukosa (1). Nanoemulsi juga dapat meningkatkan

absorbsi, meningkatkan bioavailabilitas obat, membantu mensolubilisasi

zat aktif yang bersifat hidrofob, serta memiliki efisiensi dan penetrasi yang

cepat pada sebagian obat (3). Umumnya sediaan nanoemulsi memiliki

komponen eksipien yang digunakan seperti minyak, surfaktan, dan

kosurfaktan. Pemilihan eksipien dalam nano emulsi tidak boleh mengiritasi

dan sensitif terhadap kulit. Minyak, merupakan komponen penting dalam

formulasi nanoemulsi karena dapat melarutkan bahan aktif lipofilik.

Surfaktan non ionik umumnya digunakan karena memiliki toksisitas yang

rendah dibandingkan dengan surfaktan ionik. Dalam kebanyakan kasus,

penggunaan surfaktan saja tidak cukup mampu untuk mengurangi

tegangan antamuka antara minyak-air, sehingga dibutuhkan kosurfaktan

untuk membantu menurunkan tegangan antarmuka. Penambahan

kosurfaktan selain dapat menurunkan tegangan antarmuka minyak-air,

juga dapat meningkatkan fluiditas pada antarmuka sehingga dapat

meningkatkan entropi sistem. Kosurfaktan juga dapat meningkatkan

mobilitas ekor hidrokarbon sehingga penetrasi minyak pada bagian ekor

menjadi lebih besar (4).

BAB II

PEMBAHASAN

A. Aceclofenac

Nonsteroidal anti-inflammatory (NSAID) adalah obat yang paling

umum digunakan untuk mengurangi rasa sakit dan inflammation.

Aceclofenac, NSAID, telah direkomendasikan untuk pengobatan

rheumatoid arthritis dan osteoarthritis. Dia juga memiliki anti-inflamasi,

antipiretik , dan analgesik activities. Secara oral Aceclofenac

menyebabkan ulkus gastrointestinal dan perdarahan gastrointestinal

kronis. Karena perdarahan gastrointestinal, hal itu juga menyebabkan

anemia. Menggunakan rute transdermal menghilangkan efek samping,

meningkatkan kepatuhan pasien, menghindari metabolisme lintas

pertama, dan mempertahankan tingkat obat plasma untuk lebih lama

periode waktu. Oleh karena itu, formulasi Aceclofenac nanoemulsion

ditingkatkan dengan tingkat tinggi permeasi dapat berguna dalam

pengobatan kulit meradang secara lokal dan negara inflamasi dan

menyakitkan struktur tubuh, seperti tulang, ligamen, sendi, tendon, dan

otot yang mendukung.

Aceclofenac [[[2 - [(2, 6-Dikhlorofenil)-amino]-asetil asam]-asetat]-

oksi adalah obat anti-inflamasi non-steroid (NSAID) . Ini menunjukkan

mekanisme multifaktor tindakan yang dimediasi oleh inhibisi prostaglandin

E2 selektif. Sisi yang paling banyak dikutip-efek NSAID termasuk, maag

pencernaan, disertai dengan anemia karena perdarahan, yang juga

berlaku bagi aceclofenac. Untuk menghindari iritasi lambung,

meminimalkan toksisitas sistemik dan mencapai efek terapi yang lebih

baik, salah satu metode yang menjanjikan adalah dengan mengelola obat

melalui kulit. sistem pengiriman obat Transdermal menyediakan cara yang

paling penting untuk mencapai tujuan-tujuan. Sistem pengiriman

transdermal juga memungkinkan dikuasai atau berkelanjutan pelepasan

bahan aktif dan kepatuhan pasien yang disempurnakan. Dalam penelitian

ini, merumuskan mikroemulsi topikal dan studi perembesan vitro

aceclofenac dianggap.

Ada peningkatan minat selama beberapa tahun terakhir dalam

penggunaan sistem kendaraan topikal yang dapat memodifikasi

perembesan obat melalui kulit. Banyak kendaraan dermal mengandung

enhancer kimia dan pelarut untuk mencapai goals. ini Tetapi penggunaan

ini enhancer kimia dapat membahayakan, terutama dalam aplikasi kronis,

karena banyak dari mereka adalah iritasi. Oleh karena itu, diharapkan

untuk mengembangkan sistem kendaraan topikal yang tidak memerlukan

penggunaan enhancer kimia untuk memfasilitasi perembesan obat melalui

kulit. Salah satu teknik yang paling menjanjikan untuk peningkatan

transdermal permeasi obat adalah nanoemulsion atau nanoemulsion.

Nanoemulsions yang stabil secara termodinamika transparan (tembus)

dispersi minyak dan air stabil oleh selaput surfaktan dan molekul

kosurfaktan memiliki ukuran tetesan kurang dari 100 nm.6,7 Banyak

penelitian telah menunjukkan bahwa formulasi nanoemulsion

menunjukkan perbaikan transdermal dan dermal sifat pengiriman in vitro,

serta vivo. nanoemulsions telah meningkatkan transdermal perembesan

banyak obat selama formulasi topikal konvensional seperti emulsions dan

gels

B. Formulasi

Bahan Bahan

Aceclofenac, Minyak jarak, minyak bunga matahari, Labrafac, Triasetin,

Span® 20, Span® 80, Tween® 20, Tween® 80, PEG 4000, Cremophor

EL, Octanol, Etanol, dan PEG 6000 yang dibeli dari SD Bahan kimia,

Mumbai, India. Semua bahan kimia dan pelarut yang digunakan dalam

penelitian ini adalah kelas reagen analitis. Dan juga air suling

Kelarutan Aceclofenac

Kelarutan Aceclofenac di berbagai minyak (minyak Castor, minyak bunga

matahari dan Labrafac), surfaktan (Span® 20, Span® 80, Tween® 20 dan

Tween® 80, Cremophor EL) dan cosurfactants (PEG 4000, Etanol, dan

PEG 6000) ditentukan dengan melarutkan jumlah kelebihan Aceclofenac

di 2 ml dari masing-masing minyak, surfaktan, dan cosurfactants dipilih

dalam kapasitas 5 ml botol tutup secara terpisah. Kombinasi minyak juga

digunakan untuk penentuan kelarutan. Jumlah kelebihan Aceclofenac

ditambahkan ke masing-masing 5 ml kapasitas tutup botol dan dicampur

dengan menggunakan mixer vortex. Botol campuran kemudian disimpan

pada suhu 37 ± 1,0 C dalam botol isotermal selama 72 jam untuk sampai

ke keseimbangan. Sampel diseimbangkan telah dihapus dari shaker dan

disentrifugasi pada 3000 rpm selama 15 menit. Supernatan diambil dan

disaring melalui 0,45-mm filter membran. Konsentrasi Aceclofenac

ditentukan di setiap minyak, surfaktan, kosurfaktan, dan kombinasi minyak

dengan spektrofotometer UV pada λ maks masing-masing.

 

Pseudo-ternary diagram fase

Berdasarkan studi kelarutan, Labrafac terpilih sebagai fase minyak.

Tween® 80 dan Etanol dipilih sebagai surfaktan dan kosurfaktan, masing-

masing. Air suling digunakan sebagai fasa berair. Surfaktan dan

kosurfaktan (Smix) dicampur pada rasio massa yang berbeda (3: 1, 4: 1,

dan 5: 1). Rasio ini dipilih dalam meningkatkan konsentrasi surfaktan

terhadap kosurfaktan untuk studi rinci dari diagram fase. Untuk setiap

diagram fase, minyak dan Smix pada rasio tertentu dicampur secara

menyeluruh pada rasio massa berbeda dari 1: 9-9: 1 di vials kaca yang

berbeda. Kombinasi yang berbeda dari minyak dan Smix dibuat sehingga

rasio maksimum tertutup untuk studi untuk menggambarkan batas-batas

fase tepat terbentuk dalam diagram fase. Pseudo diagram fasa terner

minyak, Smix dan fase berair dikembangkan dengan menggunakan

metode titrasi berair. Titrasi lambat dengan fasa air dilakukan untuk setiap

rasio massa minyak dan Smix dan pengamatan visual yang dilakukan

untuk transparan dan mudah mengalir o / w nanoemulsions. Keadaan fisik

nanoemulsion yang ditandai pada diagram fase pseudo-tiga-komponen

dengan satu sumbu mewakili fase air, yang kedua mewakili minyak dan

ketiga yang mewakili campuran surfaktan dan kosurfaktan pada rasio

massa tetap.

Pemilihan formulasi nanoemulsion

Dari masing-masing diagram fase dibangun, formula yang berbeda dipilih

dari daerah nanoemulsion sehingga obat dapat dimasukkan ke dalam fase

minyak. Aceclofenc konsentrasi 2% (wt / wt) disimpan konstan dalam

semua formulasi yang dipilih.

Persiapan nanoemulsion

Formulasi disiapkan dengan mencampur jumlah yang tepat surfaktan dan

kosurfaktan dan bagian kemudian berminyak menambahkan, campuran

formulasi sampai benar-benar dispersi terjadi pada suhu kamar. Maka

jumlah yang tepat dari obat ditambahkan dan campuran akhir dicampur

dengan vortexing sampai solusi transparan adalah obtained. Komposisi

formulasi nanoemulsion dipilih akan diberikan dalam tabel 1

Code Oil Smix WaterSmix (ratio) Oil/ Smix

(ratio)

B1 5 45 50 3:01 01:04.5

B2 10 45 45 3:01 1:03B3 15 45 40 3:01 1:2

B4 5 45 50 4:01 01:04.5

B5 10 45 45 4:01 1:03B6 15 45 40 4:01 1:2B7 5 45 50 5:01 01:04.5B8 10 45 45 5:01 1:03B9 15 45 40 5:01 1:2

Karakterisasi nanoemulsion

Tetesan pengukuran ukuran: analisis Ukuran nanoemulsion dilakukan

oleh hamburan cahaya dinamis dengan Zetasizer HSA 3000 (. Instrumen

Malvern ltd, Malvern, Inggris). Sampel ditempatkan di cuvettes kaca

persegi dan analisis ukuran tetesan dilakukan pada suhu 250 C, selama

80 detik durasi

Pengukuran potensial zeta:

Potensial zeta untuk nanoemulsion ditentukan dengan menggunakan

Zetasizer HSA 3000 (Malvern instrumen ltd., UK). Sampel ditempatkan

dalam sel zeta pakai yang jelas dan hasil dicatat. Sebelum menempatkan

sampel segar, cuvettes dicuci dengan metanol dan dibilas dengan

menggunakan sampel yang akan diukur sebelum setiap experiment

Transmisi Elektronik Microscopy (TEM)

Morfologi dan struktur nanoemulsion yang dipelajari dengan

menggunakan Transmission Electron Microscopy (TEM) LEO 912AB

EFTEM. Untuk melakukan pengamatan TEM, sampel ditempatkan pada

grid karbon dilapisi tembaga formvar (200 mesh di-1) dan kemudian

diwarnai dengan 1% asam fosfotungstat. Asam fosfotungstat berlebih di

sampel lembut dihapus dari menggunakan kertas saring dan diperiksa

setelah pengeringan selama sekitar setengah jam pada suhu kamar.

Stabilitas

Stabilitas suhu

Umur simpan sebagai fungsi waktu dan suhu penyimpanan dievaluasi

dengan inspeksi visual dari sistem nanoemulsion pada periode waktu

yang berbeda. Aceclofenac nanoemulsion diencerkan dengan air suling

murni untuk menentukan stabilitas suhu sampel. Sampel disimpan pada

tiga rentang yang berbeda suhu (4 ° C, suhu kamar) dan diamati untuk

setiap bukti pemisahan fase, flokulasi atau pengendapan.

Sentrifugasi

Dalam rangka untuk memperkirakan sistem metastabil, formulasi

nanoemulsion dioptimalkan diencerkan dengan air suling murni. Kemudian

nanoemulsion disentrifugasi (Remi laboratorium, Mumbai, India) pada

10.000 rpm selama 30 menit pada suhu kamar dan diamati untuk setiap

perubahan dalam homogenecity dari nanoemulsions.

Perumusan Gel berbasis Aceclofenac nanoemulsion

Dasar nanoemulsion gel dibuat dengan mendispersikan 1 g Carbopol 934

dalam jumlah yang cukup air suling. Setelah dispersi selesai, Carbopol

934 solusi disimpan dalam gelap selama 24 jam untuk pembengkakan

lengkap. Kemudian Aceclofenac dimuat nanoemulsion perlahan-lahan

ditambahkan ke dalam larutan kental dari Karbomer 934 di bawah

stirring13 magnetik. Nilai pH selanjutnya diatur dengan 6-9. Kemudian

bahan lain seperti isopropil alkohol, PEG-400, PG dan trietanolamin

ditambahkan untuk mendapatkan dispersi homogen gel.

Aceclofenac Gel Ingredients (for 100 g of gel)

Aceclofenac (% wt/wt) 2

Carbopol 940 (% wt/wt) 1

Isopropyl alcohol (% wt/wt) 10

Polyethylene Glycol (% wt/wt) 10

Propylene glycol (% wt/wt) 10

Triethanolamine(g) 0.5

Distilled water (qs) 100

C. HASIL DAN PEMBAHASAN

Eksipien Seleksi

Eksipien di seleksi perlu diterima secara farmasi, tidak menyebabkan

iritasi, dan nonsensitizing pada kulit dan jatuh ke dalam GRAS (umumnya

dianggap aman) kategori. Kelarutan yang lebih tinggi dari obat dalam fase

minyak kriteria penting, karena akan membantu nanoemulsion untuk

menjaga obat dalam bentuk terlarut. Keamanan merupakan faktor

penentu utama dalam memilih surfaktan, sebagai sejumlah besar

surfaktan dapat menyebabkan iritasi kulit. Surfaktan non-ionik kurang

beracun dibandingkan surfaktan ionik. Kriteria penting untuk pemilihan

surfaktan adalah bahwa hidrofilik keseimbangan lipofilik (HLB) nilai yang

diperlukan untuk membentuk o / w nanoemulsion lebih besar dari 10.

Campuran yang tepat dari surfaktan HLB rendah dan tinggi mengarah

pada pembentukan formulasi nanoemulsion stabil. 30 Dalam studi ini,

kami memilih Cremophor EL sebagai surfaktan dengan nilai HLB 15.

Transient tegangan antar muka negatif dan selaput cairan jarang dicapai

dengan menggunakan surfaktan tunggal; Biasanya, penambahan

kosurfaktan yang diperlukan. Kehadiran kosurfaktan menurunkan

tegangan lentur interface dan memungkinkan film fleksibilitas yang cukup

antar muka untuk mengambil lekukan yang berbeda diperlukan untuk

membentuk nanoemulsions melalui berbagai composition.31,32 demikian,

kosurfaktan yang dipilih untuk penelitian ini adalah Etanol, yang memiliki

Nilai HLB 4,2. Aceclofenac adalah obat yang sangat lipofilik, dan sifat

fisikokimia menunjukkan bahwa ia memiliki potensi yang baik untuk

pengiriman obat transdermal. Oleh karena itu, dalam penelitian ini

nanoemulsions yang berbeda disiapkan untuk pengiriman transdermal

Aceclofenac.

Kelarutan Aceclofenac

Kelarutan maksimum Aceclofenac ditemukan di Labrafac (30,76 ± 1,27

mg / gm) dibandingkan dengan minyak dan kombinasi minyak (Tabel 2)

lainnya. Kelarutan obat yang tinggi ditemukan pada Tween® 80 (70 ±

2.18) dan etanol (32 ± 1.10). Oleh karena itu, Tween® 80 dan Etanol

dipilih sebagai surfaktan dan kosurfaktan, masing-masing, untuk studi fase

 

Component Solubility (mg/ml)

Triacetin 8.22 ± 1.12

Olive oil 6.31 ± 0.52

Oleic acid 4.01 ± 0.92

Labrasol 386.45 ± 3.28

Labrafac 32.56 ± 2.43

Tween 80 398.21 ± 2.89

Iso propyl myristate 2.97 ± 1.01

Cremophor EL 272.32 ± 2.94

Castor oil 1.69 ± 0.35

Transcutol P 292.42 ± 2.80

Ethanol 84.56± 1.43

Sebuah diagram fase semu terner dari diselidiki air sistem kuaterner /

Labrafac / Tween® 80 / Etanol disajikan pada Gambar 1. Pembentukan

sistem nanoemulsion (daerah yang diarsir) diamati pada suhu kamar.

Tahap perilaku investigasi sistem ini menunjukkan pendekatan yang

cocok untuk menentukan fase air, fasa minyak, konsentrasi surfaktan, dan

konsentrasi kosurfaktan dengan yang transparan, 1-fase sistem

nanoemulsion sedikit kental dibentuk. Studi fase mengungkapkan bahwa

proporsi maksimum minyak didirikan pada sistem nanoemulsion ketika

rasio (km) surfaktan-to-kosurfaktan adalah 4: 1. Apalagi bila komposisi (%

wt / wt) dari campuran surfaktan (Smix) dalam persiapan nanoemulsion

adalah <40%, formulasi itu kurang kental. Dari semu ternary diagram fase,

formulasi yang jumlah fasa minyak benar-benar dilarutkan obat dan yang

bisa menampung jumlah optimum Smix dan air suling yang dipilih untuk

penelitian ini.

Karakterisasi nanoemulsion DASAR GEL Droplet ukuran pengukuran:

Tetesan ukuran dan polidispersitas indeks rata-rata dihitung dari

intensitas, volume dan distribusi bimodal dengan asumsi partikel

berbentuk bola. Semua nanoemulsion memiliki diameter droplet rata kecil

antara 10 sampai 100 nm. Sebuah ukuran tetesan kecil sangat banyak

prasyarat untuk pemberian obat sebagai tetesan minyak cenderung

menyatu dengan kulit sehingga memberikan saluran untuk pengiriman

obat. Indeks polidispersitas (PI) adalah ukuran homogenicity partikel dan

bervariasi 0,0-1,0. Semakin dekat ke nol nilai polidispersitas lebih

homogen adalah partikel. Formulasi menunjukkan PI mereka di antara

0,134-0,394 yang menunjukkan homogenicity diterima. Potensial zeta

semua formulasi nanoemulsion ditemukan antara -7,02 sampai -0,044 mV

dalam 100 kali diencerkan (Tabel 3). Formulasi nanoemulsion terdiri dari

komponen non-ionik yang menunjukkan biaya yang relatif netral, artinya

tidak akan terpengaruh oleh tubuh muatan membran selama penyerapan.

Batch no. Particle size(nm)

Polydispersity index Zeta potential (mV) conductivity

B1 25.83 0.281 -3.84 0.098

B2 19.45 0.208 -7.02 0.0867

B3 99.43 0.171 -6.71 0.0909

B4 34.86 0.322 -4.31 0.102

B5 21.61 0.394 -0.0446 0.131

B6 18.01 0.219 -5.21 0.149

B7 45.87 0.134 -2.34 0.095

B8 17.52 0.239 -3.95 0.118

B9 38.42 0.314 -2.55 0.108

Transmisi Elektronik Microscopy (TEM)

Penentuan TEM adalah salah satu studi yang dilakukan untuk

mengkonfirmasi ukuran partikel yang diperoleh oleh spektroskopi

hamburan laser. Karena baru-baru ini orang mulai memiliki keraguan

tentang pengukuran yang dilakukan dengan menggunakan metode

spektroskopi hamburan Laser yang biasanya perlu pengenceran signifikan

sampel. Pada gambar TEM nanoemulsion tampak gelap dan lingkungan

yang terang. The mikrograf pameran, tetesan ukuran sampel berada di

kisaran nanoemulsion. Nanoemulsion dan basis nanoemulsion gel yang

stabil pada suhu 4 ° C dan pada suhu kamar di hadapan Aceclofenac.

Tidak ada perubahan yang signifikan dari ukuran partikel, pemisahan fasa

dan degradasi Aceclofenac diamati hingga 3 bulan. Tes disentrifugasi

mengungkapkan bahwa nanoemulsion dan nanoemulsion basis gel yang

tetap homogen tanpa pemisahan fase selama pengujian menunjukkan

stabilitas fisik yang baik dari kedua persiapan.

Transmisi Elektron mikroskopis Gambar Aceclofenac nanoemulsion Menampilkan Ukuran Beberapa Tetesan Minyak.

stabilitas

Formulation Viscosity(cps) pH

B1 154 × 105 7.6B2 124 × 105 7.46B3 108 × 105 7.5B4 135 × 105 7.67B5 116 × 105 7.45B6 129 × 105 7.42B7 140 × 105 7.38B8 105 × 105 7.44B9 118 × 105 7.58

KESIMPULAN

Dalam karya ini, gel dasar nanoemulsion dengan viskositas yang cocok

dibangun untuk memberikan Aceclofenac untuk pemberian topikal.

Formulasi gel dasar nanoemulsion dari Aceclofenac mengandung 10%

dari fase minyak (Labrafac), 45% dari campuran surfaktan (Cremophor EL

dan Ethanol) dan 43% air suling telah dioptimalkan. Dari data in vitro

dapat disimpulkan bahwa gel berbasis dikembangkan nanoemulsion-

memiliki potensi besar untuk pengiriman obat topikal.

DAFTAR PUSTAKA

1. Alvarez-Figueroa MJ, Blanco-Mendez J. Transdermal delivery of methotrexate: iontophoretic delivery from hydrogels and passive delivery from microemulsions. Int J Pharm. 2001; 215:57Y65.

2. Attwood D, Mallon C, Ktistis G, Taylor CJ. A study on factors influencing the droplet size in non-ionic oil-in-water microemulsions. Int J Pharm. 1992; 88:417Y422.3. Baboota S, Al-Azaki A, Kohli K, Ali J, Dixit N, Shakeel F.

Development and evaluation of a nanoemulsion formulation for transdermal delivery of terbinafine PDA. J. Pharm. Sci. Technol. 2007; 61: 276–285.

4. Baboota S, Shakeel F, Kohli K. Formulation and evaluation of once a day transdermal gels of diclofenac diethylamine. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2006; 28:109Y114.

5. Changez M, Varshney M. Aerosol-OT nanoemulsions as transdermal carriers of tetracaine hydrochloride. Drug Dev. Ind. Pharm. 2000; 26: 507–512.

6. Chen H, Chang X, Weng T, Du D, Li J, Xu H, Yang X. Nanoemulsion-based hydrogel

7. Cohen BA, Prose N, Schachner LA. Acne. In: L. A. Schachner, R.C. Hansen (eds.), Pediatric Dermatology. Vol. I,

Churchill Livingstone, New York, 1988, pp. 663-694.8. Craig DQM, Barker SA, Banning D, Booth SW. An investigation

into the mechanisms of self-emulsification using particle size analysis and low frequency dielectric spectroscopy. Int J Pharm. 1995; 114: 103Y110.