Actualités sur la

maladie osseuse de Paget

Jacques P. Brown M.D.

Centre de recherche du CHUL

Université Laval, Québec

1ère rencontre Québéco-Marseillaise en rhumatologie

Québec le 26 février 2011

Conflits d’intérêt Honoraires passés: Abbott, Amgen, Eli Lilly, Merck, Novartis, sanofi- aventis, Warner Chilcott Consultant: Amgen, Eli Lilly, Merck, Novartis, Ostéoporose Canada, Agence de santé publique du Canada, sanofi-aventis, Warner Chilcott Subvention de : Abbott, Amgen, Eli Lilly, Merck, Novartis, recherche Pfizer, sanofi-aventis,Servier, Warner Chilcott Conférencier: Amgen, Eli Lilly, Novartis, Warner Chilcott Aucun intérêt financier dans une compagnie pharmaceutique

2 JPB 26 fev 11

JPB 26 fev 11 3

Objectifs d’apprentissage

• Présentation clinique au cours des millénaires

• Le diagnostic et le suivi

• Traitements pharmacologiques récents et futurs

• Résistance, échec, rémission, guérison?

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Maladie osseuse de Paget

• Maladie osseuse métabolique,

• évolutive,

• d’apparition tardive (après l’âge de 40 ans),

• caractérisée par une augmentation focale du remodelage osseux,

• mono ou polyostotique,

• progressant localement mais sans extension en dehors des sites osseux initiaux,

• et entraînant des douleurs et des difformités osseuses chez un nombre de plus en plus faible de patients.

Maladie rare avant 40 ans, mais prévalence

augmente de façon significative avec l’âge

Pré

vale

nce a

justé

e s

elo

n

l’âg

e %

2,5

0

0,5

1,0

1,5

2,0

<35 35-44 45-54 55-64 65-74

Groupe d’âge (ans)

Prévalence ajustée selon l’âge de la maladie de Paget par groupe d’âge

(É.-U.)1

Répartition semblable

dans d’autres pays

1. Altman RD, et al. J Bone Miner Res. 2000;15:461-465.

2. Siris ES, Roodman GD. Paget’s disease of bone. In: Favus MJ, ed. Primer on the Metabolic Bone Diseases 2003:495-506

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6 1. Siris ES, Roodman GD. In: Favus MJ, ed. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism.

5th ed. Washington, DC: ASBMR; 2003:495-506.

2. Gold DT, et al. J Bone Miner Res. 1996;11:1897-1904.

Présentation clinique

• Asymptomatique (chez ~90-95%)

• Silencieuse , lentement progressive1

• Maladie pouvant être très

débilitante1,2

• Symptomatique (chez ~5-10% )

• Douleur1

• Difformité osseuse1

• Complications et co-morbidités:

fractures, compression médullaire,

arthrose1

• Qualité de vie2

JPB 26 fev 11

7

Hanche 22%

Cou 2%

Rachis 34%

Céphalées 10%

Surdité 2%

Osseuse 11%

Aucun symptôme 3%

Autre 10%

Genou 6%

Douleur 85%

N = 290 patients

Altman RD. In: Coe FL, Favus MJ, eds. Disorders of Bone and Mineral Metabolism.

2nd ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins; 2002:985-1020.

Douleur: mode de présentation le plus fréquent

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Variations géographiques importantes en termes

de prévalence de la maladie de Paget

Seidmann-Ripley. Monograph Series on Aging-related Diesases. 1995; 16: No. 2

Laurin N Brown JP et alAm J Hum Genet 2002;70:1582–1588,

France (2,0 – 2,9 %)

Allemagne (1,3 %)

Royaume-Uni (4,2 – 8,3 %) Canada

(2-3 % > âge 40)

États-Unis

(1,3 – 3,9 %)

Australie

Nouvelle-Zélande

> 1%

rare/

inconnue

Argentine

Uruguay

Pays-Bas (3,6 %)

Espagne (1,3 %)

Danemark (1,1 %)

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JPB 26 fev 11 9

Distribution géographique et raciale

Élevée = G.B., E.U., Canada, Australie,

Nouvelle-Zélande, Allemagne,

France

Basse = Scandinavie, Suisse, Japon,

Chine, Pays de l’Est et

Afrique

Kanis JA. Pathophysiology and treatment of Paget’s disease of bone. 1991

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Prévalence dans les pays

d’origine britanique

• Selon l’âge:

• < 40 ans = < 1%

• > 40 ans = 3-4%

• > 95 ans = 10 %

• Selon le sexe:

• 1.2 – 1.4 H/F

• Prévalence inchangée sur 1500 ans, mais

diminution drastique depuis 40 ans.

Kanis JA. Pathophysiology and treatment of Paget’s disease of bone. 1991

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Déclin soutenu de la sévérité

Cundy HR, et al. Calcif Tissue Int 2004;75: 358-364 11

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Déclin soutenu de la sévérité

Cundy HR, et al. Calcif Tissue Int 2004;75: 358-364 12

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Formation

Résorption

Augmentation focale et couplée

du remodelage osseux

Accélérée et désordonnée

« Os tissé »

Augmentation du volume osseux

Accélérée

+

Nombre de foyers

augmentés

PA

GE

T

14 Meunier PJ, et coll. Arthritis Rheum. 1980;23:1095.

Dans une étude histomorphométrique, les sites pagétiques (n = 47) contenaient

3,18

2,3 ostéoclastes/mm2 vs 0,33

0,23 ostéoclastes/mm2 dans les sites

nonpagétiques (n = 57), P < ,001

Ostéoclastes

Ostéoclastes

multinucléés

Courtoisie du Prof. Pierre Meunier

Augmentation du remodelage osseux en

dehors des sites atteints

JPB 26 fev 11

JPB 26 fev 11 15

Augmentation Mono or Multi-focale

du remodelage osseux

• Présentation clinique:

• Douleur osseuse et difformité

• Pathologie:

• Os tissé (woven bone) au lieu de lamellaire

• Radiologie:

• Ostéolyse suivie d’ostéosclérose et anarchie

• Biochimie:

• Augmentation de résorption et formation

JPB 26 fev 11 16

Diagnostic

Ostéoporose circonscrite Scintigraphie osseuse

Phosphatases alcalines

JPB 26 fev 11

Diagnostic

Asymptomatique (95%) Symptomatique (5%)

Évaluation clinique (douleur, difformité, complications)

Josse RG, Brown JP, et coll. Clin Invest Med 2007;30(5):E210-E223.

Rayons-X (zone affectée, pas une série osseuse)

Marqueurs biochimiques (Ph alcaline totale)

Scintigraphie osseuse pancorporelle (confirmation du diagnostic et étendue de la maladie)

Présentation Ph alc tot, Rayons-X, Scintigraphie

17

JPB 26 fev 11 18

• Ph. alc. totales normales dans près de 30% des cas

• Excellente corrélation (r=0,66) avec l’étendue de

maladie

• Ph. alc. osseuse n’offre aucun avantage par rapport à la

Ph. alc. totale

• Ostéocalcine n’est pas utile

• Augmentations des CTX-S et NTX-U sont utiles dans le

suivi des patients ayant des ph. alc. normales.

Marqueurs biochimiques

Meunier PJ et al. Rev Prat 1989;39(13):1125-8

Hamdy NAT, Bone Miner 22:1-8, 1993

JPB 26 fev 11 19 Ganero P, et al. Arthritis & Rheum 41(2): 354-360, 1998

Augmentation des alpha-CTX

JPB 26 fev 11 20

• Symptômes reliés à une activité du Paget

• Avant une chirurgie à un site pagétique

• Hypercalcémie par immobilisation prolongée

• Pour diminuer une progression locale et réduire le risque de complications futures même chez les patients asymptomatiques

Indications thérapeutiques

Lyles K., et al. J Bone Miner Res 16 (8): 1379-1387,2001.

JPB 26 fev 11 21

Objectifs thérapeutiques

Le traitement idéal devrait:

• Eliminer la douleur osseuse

• Normaliser les marqueurs biochimiques et assurer une rémission prolongée

• Guérir les lésions ostéolytiques

• Restaurer un os lamellaire

• Prévenir les complications

JPB 26 fev 11 22

Efficacité des traitements

Nom Dose Durée 50% PA 100% PA

Etidronate 5mg/Kg oral 6 m 71% 15%

Clodronate 1600mg oral 6 m 80% 60%

Pamidronate 60mg iv 3 jr 85% 53%

Alendronate 40mg oral 6 m 88% 63%

Risédronate 30mg oral 2 m 93% 73%

Ac. zolédronique 5 mg iv 15 min nd 89%

JPB 26 fev 11 23

Étude RPD

Traitement Suivi Extension du suivi

0 30 60 90 120 150 180 240 300 360 540

0

–20

–40

–60

–80

–100

–120

Jours d’observation

Ch

an

gem

en

t m

oyen

en

exc

ès d

es P

A

(%)

S

EM

Risédronate 30 mg

Étidronate 400 mg

*P < 0,01, significatif vs entrée †P < 0,05, significatif entre les groupes

*

*

* * * * * *

* *

*†

*†

*†

*† *† *† *† *† *† *†

Miller PD, Brown JP, et coll. Am J Med, 106: 513-520,1999.

JPB 26 fev 11 24

Taux de rémission (Normalisation)

0 30 60 90 120 150 180 360 540

Jours d’observation

Pati

en

ts (

%)

Risédronate 30 mg

Etidronate 400 mg

240 300

80

60

40

20

0

*p < 0,001, différence significative entre les groupes thérapeutiques

* * *

* *

*

* *

Miller PD, Brown JP, et coll. Am J Med, 106: 513-520,1999.

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Étude RPD:

Risédronate vs Étidronate

Temps médian pour normalisation

Groupe thérapeutique

Marqueurs Ris 30mg Eti 400 mg P

Ph alc 91 jrs. > 360 jrs. <0,001

Serum

Ostase

93 jrs. > 360 jrs. <0,001

U-D-pyr/cr. 31 jrs. 182 jrs. <0,001

Miller PD, Brown JP, et coll. Am J Med, 106: 513-520,1999.

JPB 26 fev 11 26

Résumé des changements

radiologiques sous risédronate

0-6m

(N=25)*

0-12m

(N=18)*

6-12m

(N=17)*

Amélioration 22 (44,9%) 17 (48,6%) 5 (14,7%)

Aucun changement 24 (49,0%) 16 (45,7%) 24 (70,6%)

Détoriation 3 (6,1%) 2 (5,7%) 5 (14,7%)

Valeur P < 0,001 < 0,001 NS

* N = nombre de patients ayant des données disponibles

Brown JP, et coll. Bone 26: 263-267, 2000

JPB 26 fev 11 27

JPB 26 fev 11 28

JPB 26 fev 11 29

• Histomorphométrie osseuse:

• Étidronate, Clodronate, Pamidronate, Alendronate, Risedronate

• L’os pagétique se distingue par une diminution marquée de la bêta-isomérisation du collagène de type 1 osseux

Conversion d’un os tissé en os

lamellaire normal après traitement

JPB 26 fev 11 30

Os tissé Os lamellaire

Brown JP, et al. Calcif Tissue Int 64: 93-99, 1999

JPB 26 fev 11 31

182 allocated to zoledronic acid & placebo

177 received medication

171 completed follow-up

176 analyzed for efficacy

177 analyzed for safety

5 did not receive medication

6 did not complete follow-up:

3 adverse events

1 protocol violation

2 withdrew consent

175 allocated to risedonate & placebo

172 received medication

165 completed follow-up

171 analyzed for efficacy

172 analyzed for safety

3 did not receive medication

7 did not complete follow-up:

2 adverse events

3 withdrew consent

2 lost to follow up

688 assessed for eligibility

357 randomized

Reid IR, et coll. NEJM 2005;353(9):898-908.

JPB 26 fev 11 32

Normalisation

des phosphatases alcalines

p < 0.001 *

*

*

*

*

Reid IR, et coll. NEJM 2005;353(9):898-908.

JPB 26 fev 11 33

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Temps (jours) pour observer la réponse thérapeutique

0.0

0

.2

0.4

0

.6

0.8

1

.0

Ta

ux c

um

ula

tif d

e r

ép

on

se

th

éra

pe

utiqu

e

Acide zolédronique (N=182)

Risédronate (N=175)

Temps écoulé avant la réponse thérapeutique

Valeur p du test de Wald = 0,0001

Reid IR, et coll. NEJM 2005;353(9):898-908.

JPB 26 fev 11 34

0 100 200 300 400 500

Temps (jours) pour perte de la réponse thérapeutique

0.0

0

.2

0.4

0

.6

0.8

1

.0

Ta

ux d

e m

ain

tie

n d

e la

ré

po

nse

th

éra

peu

tiq

ue

Acide zolédronique (N=113) Risédronate (N=82)

Valeur P du test de Wald = 0,0013

Temps écoulé avant la perte de réponse thérapeutique

Reid IR, et coll. NEJM 2005;353(9):898-908.

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Maladie osseuse de Paget Suivi

• Phosphatases alcalines 6 mois après Rx,

et 1 fois/année ensuite.

• Noter la valeur de nadir qui doit être à

l’intérieur des valeurs normales.

• Retraitement si Ph alc. double par rapport

au nadir.

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Maladie osseuse de Paget Suivi si Phos alc N avant Rx

• Contrôle scintigraphie (doit demeurer inactif)

• Si site unique ou symptomatique => Contrôle radiologique • Zone d’ostéolyse

• Trait de fracture d’insuffisance

• Retraitement si: • Symptômes douloureux secondaires à une activité

du Paget.

• Zones ostéolytiques ou fracture

• En préparation d’une chirurgie sur site pagétique

( 2 à 6 mois avant la chirurgie)

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Maladie osseuse de Paget Effets des traitements

sur les complications à long-terme

• 41 patients (20 H/21F; 61ans) suivi moyen de

12 ans (10-19 ans)

• Traités depuis la fin des années ’70 ou début

des années ’80:

• 4,1 cycles d’étidronate 400 mg/j x 6 mois

suivis de

• 1,5 cycles de clodronate 800 mg/j x 3 mois

suivis de

• 2 cycles de pamidronate i.v. (180 mg sur 3 jours)

Meunier P.J., Vignot E. Bone 17 (5): 489S-491S, 1995.

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• Douleur osseuse présente chez 85% au début versus 34% au suivi

• Nouvelles complications: • chez 62% des patients sans complication au

début et ayant une réduction de 55% des Ph. Alc.

• chez 33% des patients ayant normalisé leurs Ph. alc.

• Arthrose de la hanche (12)

• Fracture fémorale (7)

• Arthrose du genou (4)

• Surdité 4)

Maladie osseuse de Paget Effets des traitements sur

les complications à long-terme

Meunier P.J., Vignot E. Bone 17 (5): 489S-491S, 1995.

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Objectifs thérapeutiques

Le traitement idéal devrait:

• Eliminer la douleur osseuse

• Normaliser les marqueurs biochimiques et assurer une rémission prolongée

• Guérir les lésions ostéolytiques

• Restaurer un os lamellaire

• Prévenir les complications

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JPB 26 fev 11 41

Remerciements

Collaborations

Dr Leonor Cancela, Faro, Portugal

Pr Philippe Orcel, Paris, France

Dr David Roodman, Pittsburgh, USA

Dr Sophie Roux, Sherbrooke, QC

Dr Ethel Siris, New York, USA

Laboratoire

Mariejka Beauregard, MSc

Jacques P. Brown, MD

Edith Gagnon, assistante de recherche

Laetitia Michou, MD PhD

Jean Morissette, PhD

Danielle Poulin, inf

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