Hepburn et al. The management of peripheral blood cyt0penias in SLE. Rheumatology 2010(Epub ahead of print).

Doi:10.1093/rheumatology/keq269

IntroducereInteresarea hematologica

Frecventa in lupusInclusa in randul criteriilor de clasificare ACR

Anemie hemolitica cu reticulocitoza Leucopenie (<4.0 x 109/l) Limfopenie (<1.5 x /109/) x2 Trombocitopenie (<100 x 109/l)

LeucopeniaManifestare tipica a LESEste rezultatul neutropenie/limfopeniei sau ambelorLeucocitoza per se – neobisnuita

Semn de infectie/ corticoterapie

Limfopenia 20-81% corelata cu activitatea bolii

Scadere LyT si LyB cu cresterea tipica a cel NKPatogenie necunoscuta

Anticorpi limfotoxici (30-90%) Reducerea expresiei unor proteine regulatoare de suprafata CD55, CD

59 pe leucocitele periferice expuse la liza mediata de complement Rolul IFN α/β – nivelul IFN α –invers corelat cu numarul Ly

Importanta determinarii necunoscuta

LeucopeniaNeutropenia 47%

Patogeneza Mediata de Ac anti-neutrofilici Apoptoza neutrofilica excesiva mediata de TNF Compensata de celulele sistemului fagocitic (monocite),

care raman in circulatie Creste nivelul G-CSF caracteristic in LES

Daca se asociaza limfopeniei, neutropenia usoara fara rasunet clinic (rar – sepsis)

Neutropenia indusa medicamentos – nu se asociaza cu mortaliate crescuta

LeucopeniaAlte cauze de leucopenie in lupus

Neutropenia Infectii Indusa medicamentos – frecvent: AZA, CF, MTX rar: MMF, CSA, HHQ Mielodisplazie Mielofibroza

Limfopenia Infectii (++virale) Indusa medicametos

TrombocitopeniaTrombocitopenia 7-30% (58% - debut)

Patogeneza Mediata de Ac anti-trombocitari – cel mai adesea Mediata de Ac anti-fosfolipidici, anti-trombopoetina (TPO),

anti-receptor c-Mpl al TPO, anti CD40L

Acuta (+ severa) Debutul LES Asociata cu activitatea bolii – interesarea altor organe si

sisteme Raspunde la corticoterapie

Cronica Mai putin asociata cu activitatea bolii Raspuns mai slab la corticoterapie

TrombocitopeniaAsociaza cu AH, alte citopenii, AAPLFactor de risc independent pentru mortalitate ridicata (alaturi de

GC doza mare)Asociata cu activitea bolii si hipocomplementemia

Alte cauze: Indusa medicamentos: frecvent - AZA, CF, MTX rar – HHQ, MMF, CSA, AINS, statine, IECA SAPL Infectii CID Uremie Mielodisplazie Trombocitopenie amegacariocitica Purpura trombotica trombocitopenica (PTT )– DD dificil Anemie hemolitica trombotica microangiopatica (Trpenie, AH micro-

angioptica, febra, sindroame neurologice, afectare renala)

Abordarea citopeniilor (1)Anamneza medicamentoasa

Imunomodulatoare Lpenie+Trpenie: AZA, MTX Neutropenie: CF (nadir ziua 10)

Alte medicamente: statine, antibiotice, IECA

Sindrom de activare macrofagica Citopenia se instaleaza rapid LES juvenil

Semne/simptome de infectieSemne/simptome de limfoproliferare

Neutropenie+febra>38% hemoculturiPancitopenie sau suspiciune de aplazie pura linia rosie

parvo B19

Abordarea citopeniilor (2)Investigatii

Frotiu sangvin – esentialAnemia asociata

Coombs, reticulocitii, analiza liniei rosiiAlte investigatii

LDH ASAT, ALAT Imunoglobuline Electroforeza proteinelor serice Studii hematologice – susp limfoproliferare

Anticorpii specifici (anti Tr/N/Ly) Utilitate controversata Rar indicati: trombocitopenia refractara

Abordarea citopeniilor (3)Citologie medulara

Indicatii: leuco/trombocitopenie persistenta pancitopenie (++terapie mielotoxica AZA, MTX, CF)Evidentiaza

Aplazie (indusa med) Malignitati hematologice Hemofagocitoza

Cultura medulara: imunosupresati cu febra de etiologie necunoscuta

Aspecte comune in lupus Nr mare de precursori - distructie in periferie (mediata imun) Hipocelularitate mediata imun Necroza medulara Anomalii megacariocitare in trombocitopenii Numar mare de celule apoptotice

Tratamentul citopeniilor (1)Leucopenia si trombocitopenie –

de regula usoare, nu necesita tratamentCorticoterapie – eficienta + prima intentie

TrombocitopeniaCorticoterapie

Daca: sindrom hemoragipar sau Tr<50x 109/l Tr penie severa Tr<20x 109/l 1mg/kg/zi Prednison (sau

pulse cu SM)Alternative la GC: AZA, CSASplenectomie

Trombocitopenia raspunde in general favorabil Dar – risc de flare, risc de boli autoimune asociate Profilaxie: antipneumococica, HI tip B, meningita C,

antigripala si penicilina V ++pacienti cu hipocomplementemie

Tratamentul citopeniilor (2)IVIG

F eficienta si cu efect de durata trobocitopenie +manif neuropsihiatrice

Mecanism multimodal neutralizare Ac specifici, modularea prod de Ac si citokine, inhibitia

distrcutiei mediate de complement, modilarea functie LT+LB, apoptozei)SarcinaDoza terapeutica: 2g/kg – 5 doze consecutiv e de

400mg/kg

Citopenii refractareCiclofosfamida (10-15mg/kg sau 0.75-1g/m2)

Indicatii: citopenii severe+ anemie aplastica +PPT Adm IV – 4 luni sau scheme de adm la 2 saptamani Citologie medulara – anterior terapiei (raspuns bun daca

exista precursori multi)

Tratamentul citopeniilor (3)Citopenii refractare

Plasmafereza Trombocitopenie aplazie linie rosie sindrom hemofagicitic AH trombotica micro-angiopatica

Terapii suportiveTransfuzii

Da preoperator <10x 109/l ! Trombocite – de evitat in trombocitopeniile mediate imun

Neutropenii febrile Antibiotice cu spectru larg (tazosin si gentamicina iv –

prima intentie) Prudenta la G-CSF (risc flare, efect tranzitor)

Tratamentul citopeniilor (4)Terapii noi

Micofenolat mofetil tratamentul AH si trombocitopeniilor refractare Se poate asocia CSA in tratamentul aplazie de cel rosii ce

complica LES

Ciclofosfamida in doza imunoablativa (+/-transplatul de celule stem) Imunoablatia poate induce remisiune in boala severa si

refractara

Rituximab Eficient in: Trpenii, PTT, trombocitopenie amgegacariocitica Posibil eficiente si alte terapii de cel B (anti-BLyS –

Belimumab, etc)Antagonisti ai receptorilor de trombopoetinaIL11- factor de crestere trombocitara.

…treating lupus..