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Markers strumentali non
invasivi di Aterosclerosi
Dr. Vittorio Emanuele
Matricola 68292
Facoltà di Medicina e Chirurgia
Scuola di Specializzazione in Medicina Interna “P.L. Mattioli”
2
INTRODUZIONE
Grazie ai notevoli traguardi raggiunti dal progresso scientifico oggi il
medico ha a disposizione una serie di tecniche d’immagine che consentono
non solo una diagnosi precoce in caso di malattia ma anche una
stratificazione del rischio cardiovascolare. Questo permette al clinico di
scegliere oculatamente quali siano i pazienti che si privilegeranno di un
trattamento precoce e quali quelli il cui trattamento può essere posticipato.
Più di 50 anni fa, infatti, il Framingham Heart Study poneva le basi del
concetto dei fattori di rischio cardiovascolari e tuttora quei concetti
continuano ad essere alla base delle ultime linee – guida rilasciate dal
National Cholesterol Education Program (1, 2). Ad oggi i fattori di rischio
maggiori noti e ben caratterizzati sono: elevati valori di colesterolemia
3
LDL, bassi valori di colesterolemia HDL, elevati valori di pressione
arteriosa sistemica, fumo di sigaretta, diabete ed età. Fattori di rischio
addizionali sono obesità, familiarità per malattie cardiovascolari ed
inattività fisica che, influenzando, com’è intuitivo, quelli maggiori, hanno
un’importanza praticamente equivalente. Vi sono, infine, altri fattori che
condizionano la suscettibilità alle malattie cardiovascolari: l’obesità
addominale, l’origine etnica, gli elevati valori di trigliceridi, le small LDL,
elevati valori di omocisteina, elevate concentrazioni della lipoproteina (a)
ed infine elevati valori di fibrinogeno e PCR. La gestione di questi fattori di
rischio influenza in maniera drammatica la storia naturale della malattia
cardiovascolare e pone ad un livello di elevato rischio le persone che,
secondo il più usato degli algoritmi, quello di Framingham, hanno il 20%
di probabilità di sviluppare un evento cardiovascolare nei prossimi 10 anni.
E’ verso questi soggetti che l’attenzione del clinico si deve spostare e forse
anche verso quelli con un livello di rischio medio, cioè compreso fra il 15%
e il 20%. Le tecniche d’immagine hanno un ruolo fondamentale per la
diagnosi precoce dell’aterosclerosi che è la causa delle maggior parte delle
malattie cardiovascolari. Le tecniche non invasive sono particolarmente
allettanti perché, oltre ad offrire nella maggior parte dei casi costi bassi e
facile disponibilità di attrezzature, sono facilmente ripetibili e sono
accettate e tollerate dai pazienti. Le tecniche oggi disponibili, sono:
- l’elettrocardiogramma sotto sforzo,
4
- la valutazione delle calcificazioni mediante TAC
- la angiografia RM
- la valutazione del flusso coronario mediante tomografia a emissione
di positroni
- l’Indice di Winsor
- la valutazione della funzione endoteliale ultrasonografica,
- la valutazione della riserva di flusso coronarico mediante eco-
cardioDoppler
- la valutazione dello spessore medio – intimale ultrasonografica.
5
ELETTROCARDIOGRAMMA SOTTO SFORZO
L’elettrocardiogramma sotto sforzo risulta essere un potente mezzo
diagnostico per pazienti asintomatici e con almeno un fattore di rischio
cardiovascolare. Nei pazienti senza fattori di rischio il test ha un valore
predittivo molto basso e un’alta percentuale di falsi positivi. La positività,
che è un sottoslivellamento del tratto ST di almeno 1 mm entro 6 minuti dal
protocollo di Bruce, è associata ad un aumento del rischio cardiovascolare
negli uomini; il test, quindi, risulta utile prevalentemente per i soggetti
asintomatici ma con fattori di rischio per malattie cardiovascolari (3). Nel
Seattle Heart Watch Study (4) uomini con uno o più fattori di rischio (per
esempio: anamnesi familiare positiva, fumo, ipertensione o
ipercolesterolemia) e con due anormalità al test ECG sotto sforzo (per
esempio: comparsa di dolore, test di durata inferiore ai 6 minuti,
depressione del tratto ST o raggiungimento di meno del 90% della
frequenza cardiaca prefissata) avevano un aumento del rischio
cardiovascolare di 30 volte in 5 anni. Nel Lipid Research Clinics Coronary
Primary Prevention (5) si riscontrava il 6,7% di mortalità nel gruppo con
test positivo contro l’1,3% nel gruppo con test negativo. Anche lo studio
MRFIT ha riportato un aumento della mortalità di 4 volte in 7 anni in
uomini di mezza età, asintomatici, con test positivo e presenza di uno o più
fattori di rischio cardiovascolari. C’è, purtroppo, scarsità di dati simili
6
riguardo la popolazione femminile e quella con età superiore ai 75 anni di
età (6, 7). In conclusione, l’ECG sotto sforzo rimane un validissimo
strumento per la valutazione dell’aterosclerosi coronarica in soggetti
asintomatici e con almeno un fattore di rischio cardiovascolare.
Eco – Cardio Stress
La metodica valuta la cinesi ventricolare. Può essere effettuato dopo
esercizio fisico o dopo stress farmscologico (dipiridamolo). I dati in
letteratura sono moltissimi ma riguardano soprattutto pazienti ad alto
rischio di malattie cardiovascolari o con malattia già diagnosticata. Pochi
dati invece ci sono in letteratura riguardanti l’utilizzo della metodica nelle
donne e negli uomini sani in prevenzione primaria.
SPESSORE MEDIO – INTIMALE (IMT)
Si definisce spessore medio – intimale la distanza esistente fra
l’interfaccia lume – intima e l’interfaccia media – avventizia di un’arteria.
L’IMT può essere rilevato in diversi distretti arteriosi e, più precisamente,
sulla parete posteriore della carotide comune, sulla biforcazione della
carotide comune o sulla parete posteriore dell’arteria carotide interna. Sono
7
sempre da escludere segmenti arteriosi in cui siano presenti placche
aterosclerotiche. L’IMT può essere espresso come la media di più valori,
come il massimo valore rilevato o come la media dei valori massimi
rilevati in diversi segmenti arteriosi. Anche se per giovani pazienti valori
di 1 mm sono già largamente sopra la norma, generalmente è da
considerarsi alterato un valore che sia maggiore di 1,2 mm nella
popolazione adulta. Esiste una fortissima correlazione fra l’IMT e fattori di
rischio e malattie cardiovascolari sostanziata da due grandi studi
epidemiologici: l’Atherosclerosis Risk in Communities Study (8) e il
Cardiovascular Heart Study (9). Nel primo, reclutando 7289 donne e 5552
uomini di età compresa fra i 45 ed i 65 anni, seguiti per un periodo di
tempo compreso fra i 4 e i 7 anni, si è dimostrata una stretta associazione
fra IMT e aumento del rischio per malattie cardiovascolari. Il secondo
studio, che ha reclutato più di 5800 soggetti, non ha fatto altro che
confermare i dati del primo. L’IMT è stato, quindi, usato in letteratura per
valutare la progressione e la regressione dei processi aterosclerotici, per
esempio nei pazienti con molti fattori di rischio cardiovascolare
(progressione) o in quelli in trattamento ipocolesterolemizzante
(regressione). E’ stato, altresì, associato sia all’infarto del miocardio, sia
allo stroke, sia all’arteriopatia periferica degli arti inferiori. Analisi di
regressione lineare, inoltre, hanno dimostrato un’associazione significativa
fra l’IMT e la massa del ventricolo sinistro e fra la diminuzione dell’IMT e
8
la terapia ipocolesterolemizzante (10, 11, 12, 13). Ad oggi, quindi, l’IMT è
una delle indagini strumentali standard per la valutazione non invasiva
dell’aterosclerosi.
ECOCARDIOGRAFIA
Negli Stati Uniti circa 50 milioni di persone sono affette da ipertesione
(14). Questo dato dà l’impressione dell’importanza dell’ipertensione come
problema medico e sociale. L’ecocardiogramma è l’indagine di prima
scelta per la valutazione della massa del ventricolo sinistro, diretta
espressione dell’ipertensione arteriosa di lunga data. Bisogna, però,
sottolineare che l’ipertrofia del ventricolo sinistro è riscontrabile in meno
del 60% dei pazienti ipertesi. L’importanza di questa tecnica è sottolineata
dal fatto che l’elettrocardiogramma tradizionale ha solo il 50% della
sensibilità dell’ecocardiogramma nel dimostrare ipertrofia ventricolare
sinistra. Quest’ultimo elemento è importante anche perché è stato
dimostrato che la sua presenza è un fattore di rischio indipendente per le
malattie cardiovascolari. L’uso dell’ecocardiografia in associazione a
stimolazione farmacologica del cuore (Eco-Stress) è di grande utilità per
9
valutare anche la risposta cardiaca al carico di lavoro ed eventuali problemi
ischemici del miocardio (15).
INDICE CAVIGLIA – BRACCIA (INDICE DI WINSOR)
L’Indice di Winsor è un potente mezzo diagnostico per valutare la
validità della circolazione arteriosa agli arti inferiori e la presenza di
arteriopatia periferica. È anche stato dimostrato che una sua diminuzione è
associata ad un aumento del rischio per malattie cardiovascolari. Quando il
suo valore è inferiore a 0,90 l’IW diventa un fattore di rischio indipendente
per malattie cardiovascolari. Si tratta di un mezzo di estrema semplicità che
al contempo fornisce informazioni cliniche di grande utilità. Sarebbe,
quindi, auspicabile il suo impiego su larga scala per tutti i pazienti con
fattori di rischio cardiovascolari (16).
10
ELECTRON BEAM COMPUTED TOMOGRAPHY (EBCT)
L’EBCT è un test che quantifica la presenza di calcio nella parete delle
arterie coronariche. La sua invasività è limitata alla radiazione necessaria
per la formazione delle immagini computerizzate. La quantità di calcio
presente nelle arterie coronariche correla bene sia con la severità che con
l’estensione delle placche coronariche rilevate mediante tradizionale
angiografia (17). È stato dimostrato che l’aumento del contenuto medio di
calcio nelle arterie coronariche (valutato con uno score il cui valore cresce
all’aumentare del contenuto di calcio nelle coronarie ed è 0 quando in
quest’ultime non vi è presenza di calcio depositato) correla bene con la
comparsa di nuovi eventi cardiovascolari come infarto del miocardio,
rivascolarizzazione, stroke (18). L’EBCT score aumenta con l’aumentare
dell’età ed è sempre maggiore negli uomini rispetto alle donne. L’EBCT
score è stato anche utilizzato, oltre che per documentare la progressione
delle lesioni aterosclerotiche (19), per esempio con l’avanzare dell’età,
anche per documentarne la regressione, per esempio durante il trattamento
con farmaci ipolipidemizzanti. Sebbene sia stata proposta l’aggiunta
dell’EBCT score all’algoritmo di Framingham per aumentare la precisione
e la predittività, la scarsa riproducibilità di tale score e la presenza di dati
non ancora completamente esaustivi a riguardo ne sconsigliano l’uso
attuale di routine nei pazienti asintomatici al solo scopo di stratificarne il
11
rischio (20). Al momento la Society of Atherosclerosis Imaging nelle sue
linee – guida ha stabilito le condizioni per le quali l’uso delle EBTC è
considerato utile:
1. prima diagnosi in un paziente con età uguale o superiore a 65 anni,
senza malattia cardiovascolare, con dolore toracico atipico e con
stress – test dubbio;
2. valutazione di emergenza di uomini con meno di 50 anni o di donne
con meno di 60 anni e con ECG normale o non diagnostico.
L’interesse su tale metodica, comunque, rimane alto e molti studi sono
in corso per validarne l’utilizzo in prevenzione primaria, uno di questi è
il Multi Ethnic Study of Atherosclerosis (21).
TOMOGRAFIA AD EMISSIONE DI POSITRONI (PET)
Con questa tecnica può essere misurato il flusso coronarico e la riserva
di flusso coronarico. La più grossa limitazione sta nel fatto che con questa
metodica, al momento, non si possono rilevare stenosi inferiori al 50%.
Non è da escludere che l’avanzamento della tecnica porterà nel giro di
pochi anni ad un abbattimento dei costi, per il momento elevatissimi, e ad
12
un miglioramento della sua sensibilità. Per questi motivi ad oggi nell’uso
clinico ha una importanza molto limitata (3).
RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE
L’aspetto senz’altro più interessante di questa tecnica estremamente
costosa è la possibilità di visualizzare le varie componenti di una placca (la
capsula, il core lipidico, etc.) separatamente e con sufficiente dettaglio.
Recentemente, inoltre, sono state proposte tecniche di risonanza magnetica
con immagini ad alta risoluzione. Sebbene estremamente promettente, dati i
costi, la procedura non ha attualmente un reale valore nella pratica clinica
(22, 23, 24).
13
VALUTAZIONE NON INVASIVA DEL FLUSSO
CORONARICO
(ECOCARDIO – DOPPLER CORONARICO)
Si tratta di una tecnica relativamente recente che si basa sulla
ultrasonografia e che tende a studiare e valutare il flusso delle arterie
coronariche più che la morfologia. Com’è noto, l’aterosclerosi produce
stenosi del vaso, che si traduce in alterazioni del flusso ematico. Il rapporto
fra stenosi e flusso fu stabilito scientificamente da Gould e Lipscomb nel
1974 (25). Gli stessi autori introdussero anche il concetto di riserva di
flusso coronarico. Quest’ultimo è dato dal rapporto fra il flusso coronarico
post iperemia e il flusso coronarico basale. Con questa valutazione già da
tempo si misura la riserva coronarica attraverso il Doppler intracoronarico
(26). Sebbene, come hanno dimostrato Chilian e Marcus nel 1982 (27), il
flusso epicardico dei tratti prossimali delle coronarie sembra non essere
correlato con il flusso intramurario più a valle, si è scelto di fare questo tipo
di valutazione sui tratti distali delle coronarie. La tecnica risulta a
bassissimo costo, molto semplice da seguire e validissima, soprattutto
considerando l’arteria coronaria discendente di sinistra (28, 29).
L’incremento di flusso per valutare la riserva viene effettuato mediante
l’infusione endovenosa di adenosina. Si tratta di un’indagine molto
attraente per il clinico per almeno tre importantissime ragioni:
14
1. può essere rapidamente eseguita in qualsiasi laboratorio di
ultrasonografia vascolare;
2. è rapidissima da effettuare perché l’infusione di adenosina dura solo
90 secondi;
3. è molto sicura e scevra da effetti collaterali, dato che l’infusione di
adenosina fornisce informazioni sulla parte iniziale della cascata
ischemica prima che questa avvenga realmente.
Il valore di cutoff per la diagnosi è 2. Per valori di riserva coronarica minori
di 2, cioè, si ha una specificità dell’82% ed una sensibilità del 92% nel
rilevare stenosi significative (<70%) dell’arteria coronarica discendente
anteriore sinistra. Viceversa, valori maggiori di 2,5 sono tipici di pazienti
con riserva coronarica normale e quindi senza lesioni aterosclerotiche.
Molti autori hanno ottenuto risultati analoghi, per cui la tecnica può dirsi
ormai validata. Diversi studi ne hanno dimostrato la validità non solo per
diagnosticare cardiopatia ischemica ma anche per fare la valutazione
postoperatoria di impianti di Stents (30, 31). Gli studi proseguono per
testare la tecnica su altri distretti coronarici (come la discendente
posteriore), dove sono stati già raggiunti valori subottimali di sensibilità e
specificità, e per verificare se la tecnica è in grado di rilevare la
regressione delle placche, per esempio durante terapia ipolipidemizzante.
15
VALUTAZIONE NON INVASIVA DELLA FUNZIONE
ENDOTELIALE
È noto che la disfunzione endoteliale è una delle alterazioni più precoci
della malattia aterosclerotica; risulta, quindi, intuitivo come il suo rilievo in
prevenzione primaria è estremamente utile per la stratificazione del rischio
cardiovascolare e di conseguenza per l’inquadramento globale del paziente.
Il Gold Standard per il rilievo della disfunzione endoteliale è al momento
la Pletismografia SG, indagine però abbastanza invasiva. Nel 1992 D.
Celermajer ha invece validato una tecnica del tutto non invasiva e a
bassissimo costo per la valutazione della funzione endoteliale mediante
ultrasonografia. La tecnica risulta semplice nell’esecuzione e valuta la
risposta iperemica ad un insulto meccanico del distretto arterioso brachiale
e femorale. Gli autori hanno dimostrato che la tecnica ha un eccellente
riproducibilità e ripetibilità; nel corso dello studio, infatti, la variabilità
della percentuale di dilatazione mediata dal flusso (FMD) era compresa fra
l’1 e il 4%; la ripetibilità aveva anche valori leggermente più bassi. Sia gli
autori del lavoro originale sia lavori successivi hanno dimostrato
l’associazione fra la diminuzione di FMD e la presenza di fattori di rischio
cardiovascolari o di malattia aterosclerotica. In altre parole, soggetti
fumatori, obesi o con altri fattori di rischio dimostrano un FMD ridotto
rispetto a soggetti normali e senza fattori di rischio. Studi in corso stanno
16
cercando di renderla tecnica di prima scelta per la valutazione della
funzione endoteliale (32).
CONCLUSIONI
Lo sviluppo di tecniche per la determinazione dell’aterosclerosi
subclinica ha portato alla possibilità di studiare la progressione e
regressione della patologia, al miglioramento delle strategie di prevenzione,
alla possibilità di ripetere più volte e senza particolari problemi i test, in
maniera tale da aiutare il disegno di protocolli per lo sviluppo di nuove
terapie contro l’aterosclerosi. Bisogna ricordare, inoltre, che circa la metà
dei primi eventi cardiovascolari (ivi compresa la morte cardiaca
improvvisa) sopraggiungono in persone completamente asintomatiche,
nelle quali lo screening dell’aterosclerosi, seguito da una terapia
appropriata, può sicuramente ridurre il rischio cardiovascolare. In
definitiva, è questo il ruolo più importante di questi mezzi diagnostici: la
possibilità di avere informazioni abbastanza dettagliate sullo stato di salute
dei vasi e quindi, attraverso queste informazioni, studiare in maniera molto
più accurata il rischio cardiovascolare globale del paziente, per poter
intervenire veramente in maniera preventiva e ridurre gli eventi
17
cardiovascolari. Bisogna, infine, ricordare che molte delle tecniche qui
citate sono ancora “giovani” e oltre a validazione scientifica attendono
ancora miglioramenti tecnici che ne implementeranno ulteriormente la
potenza e ne abbasseranno i costi, rendendole più fruibili.
18
TAVOLE FUORI TESTO
19
Tavola 1 - Markers non invasivi di aterosclerosi.
Tavola 2 - Immagine dell'arteria Carotide senza mezzo di contrasto (A) e
con mezzo di contrasto (B).
20
Tavola 3 - Ecografia M-Mode del ventricolo sinistro del cuore.
Tavola 4 - Ecografia del cuore con mezzo di contrasto che evidenzia la perfusione miocardica.
21
Tavola 5 - L'indice caviglia - braccio (Indice di Winsor) come predittore di aterosclerosi.
Tavola 6 - EBCT che evidenzia la calcificazione di alcune arterie coronariche.
22
Tavola 7 - Assenza di stenosi coronariche (A) all'angiografia (ANGIO) e al corrispondente Doppler
coronarico transtoracico in condizioni basali (BASE) e dopo somministrazione di adenosina (ADENOSINE). Subocclusione dell’arteria discendente anteriore di sinistra (B) all’angiografia
(ANGIO) e al corrispondente Doppler Coronarico in condizioni basali (BASE) e dopo somministrazione di adenosina (ADENOSINE).
Tavola 8 - Stenosi dell'arteria coronaria discendente anteriore sinistra. Immagini con il Doppler
coronarico transtoracico in condizioni basali (Base) e dopo somministrazione di adenosina (Adenosine). Immagini con Angiografia (Angio) e con ultrasonografia intravascolare (IVUS).
23
Tavola 9 - Angiografia e Ecocardio - Doppler in un paziente prima e dopo terapia statinica di 6
mesi. CFR= coronary flow reserve; QCA= quantitative coronary angiography.
Tavola 10 – Cambiamenti del flusso di riserva coronarica in un paziente con subocclusione
dell’arteria coronaria discendente posteriore prima e dopo un giorno dal posizionamento di uno Stent.
24
1 2
3 4
Tavola 11 - Paziente affetto da Iperlipidemia Familiare Combinata con disfunzione endoteliale (dilatazione post iperemia reattiva inferiore al 2%).
- DATI PROPRI -
25
Tavola 12 - Controllo sano con normale funzione endoteliale (dilatazione post iperemia reattiva
15%). A confronto con Pletismografia SG.
- DATI PROPRI -
Pletismo
Eco
Pre - Iperemia Post - Iperemia
26
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