Upload
donhu
View
230
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Marlena BroncelKlinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej,
Uniwersytet Medyczny w Łodzi
HISTORIA TERAPII HIPOLIPEMIZUJĄCEJ
LEKI WPROWADZENIE
DO TERAPII
1. Kwas nikotynowy 1956 r.
2. Fibraty (klofibrat) 1963 r ;1975 r (fenofibrat)
3. Anionowe żywice jonowymienne
(cholestyramina)
1963 r.
4.Probukol 1976 (Europa); 1978 USA
5.Statyny (lowastatyna) 1987 r.
6.Ezetimib 2002
4S - Rx
4S - Pl
LIPID - Pl
20
25
30
Secondary preventionRx - statinsPl – placeboPra – prawasstatinAtv - atorwastatin
even
ts%
Rosenson RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9:269-279; LaRosa JC et al. NEJM 2005;352:1425-1435.
LDL-C mg/dL (mmol/L)
WOSCOPS – Pl
AFCAPS - Pl
ASCOT - Pl
AFCAPS - Rx WOSCOPS - Rx
ASCOT - Rx
HPS - Pl
LIPID - Rx
CARE - Rx
LIPID - Pl
CARE - Pl
HPS - Rx
0
5
10
15
40(1.0)
60(1.6)
80(2.1)
100(2.6)
120(3.1)
140(3.6)
160(4.1)
180(4.7)
6
Primary prevention
200(5.2)
PROVE-IT - Pra
PROVE-IT – Atv
TNT – Atv10
TNT – Atv80
CV
eve
nts
Pacjenci wysokiego ryzyka1 HeFH 2,3
LDL<100 mg/dL LDL<70 mg/dL LDL<100 mg/dL
1. Jones PH, et al. J Am Heart Assoc. 2012
2. Stein EA, et al. Am J Cardiol. 2003
3. Pijlman AH, et al. Atherosclerosis. 2010
23%
LDL>100
76 %
LDL>70
80%
LDL>100
The Prediction of Muscular Risk in Observational conditions (PRIMO) study was an observational study of muscular symptoms in an unselected population of 7924 patients receiving high-dose statin therapy in a usual care, outpatient setting in France.
The USAGE Study5
The Understanding Statin Use in America and Gaps in Patient Education (USAGE) was an online survey of 10 138 current and former statin users.� Objective: gain insights into common behaviors and
attitudes among current and former statin users� Key finding: 29% of patients experience muscle-related
side effects
The PRIMO Study4
PRIMO1
% Patients with side effects
� Among the 12% (n=1220) who discontinued, 62% discontinued due to muscle pain or weakness
� Among the 88% (n=8918) current statin users, muscle pain or weakness was reported by 25%
Statin% Patients with
muscle complaints
(N=832)
Pravastatin 40 mg 10.9
Atorvastatin 40–80 mg 14.9
Simvastatin 40–80 mg 18.2
Fluvastatin XL 80 mg 5.1
Average 10.5
29%29% experience
muscle-related side
effects
1111.... Cannon CP,N Engl J Med. 2004. 2. LaRosa JC, N Engl J Med. 2005; 3. Pedersen TR, JAMA. 2005. 4. Bruckert E. Cardiovasc Drugs
Ther. 2005 5. Cohen JD, J Clin Lipidol. 2012
Nicholls SJ Clev Clin J Med. 2012; 79:38-43
Aggresive LDL-C reduction with statinseliminates 1/3 of the expected CVD events
� Rodzinna hipercholesterolemia (hoFH, heFH)
� Pacjenci bardzo wysokiego i wysokiego ryzykasercowo-naczyniowego u których pomimo⇩LDLsercowo-naczyniowego u których pomimooptymalnego leczenia statynami nie osiągniętodocelowego stężenia LDL-C
� Pacjenci u których stwierdzono nietolerancję statyn
⇩LDL
� Podwyższone stężenie Lp(a)
� Wysokie stężenie TLR i remnantów⇩TG
⇩Lp(a)� Niskie stężenie HDL-C
⇩Lp(a)⇧HDL-C
STATYNY i ……………..
Nowe leki hipolipemizujące
Cuchel M et al. Eur Heart J 2014;35:2146-2157
� EvolokumabGAUSS, RUTHERFORD, LAPLACE, MENDEL
� AlirokumabODDYSSEY II COMBO, ODYSSEY FHI i FHI
Grupy docelowe pacjentów z:
� 1.bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, u których pomimo optymalnej terapii statyną nie udaje osiągnąć docelowych wartości LDL-C2.heFH leczonych najwyższą tolerowaną dawką � 2.heFH leczonych najwyższą tolerowaną dawką statyny i LDL-C≥100mg/dl
� 3.nietolerancją statyn� 4.podwyższonym stężeniem Lp(a)
Clinical update: European Heart Journal (2014) 35, 2146–2157
Homozygous familial hypercholesterolaemia: new insights andguidance for clinicians to improve detection and clinicalmanagement. A position paper from the Consensus Panel onFamilial Hypercholesterolaemia of the EuropeanFamilial Hypercholesterolaemia of the EuropeanAtherosclerosis Society
Marina Cuchel*, Eric Bruckert, Henry N. Ginsberg, Frederick J. Raal, Raul D. Santos, Robert A. Hegele, Jan Albert Kuivenhoven, Børge G. Nordestgaard, Olivier S. Descamps, Elisabeth Steinhagen-Thiessen, Anne Tybjærg-Hansen, GeraldF.Watts,MaurizioAverna,CatherineBoileau,JanBore ´n,AlbericoL.Catapano, JoepC.Defesche,G.KeesHovingh,SteveE.Humphries,PetriT.Kovanen,LuisMasana, Pa¨ivi Pajukanta, Klaus G. Parhofer, Kausik K. Ray, Anton F. H. Stalenhoef, Erik Stroes, Marja-Riitta Taskinen, Albert Wiegman, Olov Wiklund, and M. John Chapman, for the European Atherosclerosis Society Consensus Panel on Familial Hypercholesterolaemia
Algorytm postępowania w homozygotycznej hipercholesterolemii
Cuchel M et al. Eur Heart J 2014;35:2146-2157
� ⇩LDL-C, ⇩ Lp(a)� Efekt krótkotrwały- 1x w tygodniu� Działania niepożądane:
hipotensjabóle brzuchanudnościnudnościhipokalcemianiedobór żelazareakcje alergiczne
� Bezpieczna w ciąży� hoFH- rozpocząć LDL-aferezy nie póżniej niż przed 8 r.ż.,
idealnie w 5 r.ż.
Terapia antysensowa
rybosom może odczytywać „sensowy“ łańcuch mRNA tylko w tym kierunku.antysensowy łańcuch ma charakter uzupełniający (komplementarny) do mRNA,blokuje odczyt „sensowego“ łańcucha.
Nowe leki hipolipemizujące
Cuchel M et al. Eur Heart J 2014;35:2146-2157
Właściwości farmakokinetyczne mipomersenu
1.Objętość dystrybucji 48.3 L/kg2.Duże powinowactwo do wątroby i nerek3.Wiązanie z białkami- 85%4.T1/2- 30 dni5.Wydalanie przez nerki minimalne przez pierwsze 24 h
1/2
5.Wydalanie przez nerki minimalne przez pierwsze 24 h6.Brak niekorzystnych interakcji ze statynami i lekami metabolizowanymi przez P450
Yu RZ Biochem Pharmacol 2009Yu RZ Drug Metab Dispos 2007Yu RZ Clin Pharmacokinet 2009
� Badanie kontrolowane placebo� n=36 z hipercholesterolemią (TC<300)� Cel: bezpieczeństwo, skuteczność, farmakokinetyka
4 tyg. obserwacja leczenie kilkukrotnie podawanymi dawkami
� Działania niepożądane: zaczerwienienie w miejscu iniekcji � ↓ apoB o 50%
↓ LDL-C o 35%
pojedyncza dawka 1tydz. 2tydz. 3tydz. 4tydz.
50, 100, 200 lub 400mg i.v. s.c. s.c. s.c.
Kastelein et al. Circulation 2006,114
Badanie Pacjenci Czas
tyg
Dawka
mg
Wyjściowy
LDL
mmol/l
apo-B LDL HDL TG Lp(a)
Akdim FAm.J.Cardiol. 2010
HeFHN=44
6050100200300
4.425.354.504.244.50
-1-10-8
-23*-33*
0-13-11-21*-34*
8-1-3-16
-1666
-23-22
-3-3-15-17-24300 4.50 -33* -34* 6 -22 -24
Raal FJLancet 2010
hoFHN=51 26
0200
10.411.4
-2.5-27*
-3.3-25*
3.915*
0.4-17*
-7.9-31*
Visser MEEur Heart J2012
nietolerancjastatynN=33 26
0200
6.36.3
-4.3-46*
-2.0-47*
-2.28.1
5.8-28*
0-27*
Badanie Pacjenci Czas
tyg
Dawka
mg
LDL
Raal FJLancet 2010 hoFH
N=5126 200 -25*⇩⇩⇩⇩2% - ⇩⇩⇩⇩82%
N=51
Visser MEEur Heart J2012
nietolerancjastatynN=33
26 200 -47*⇩⇩⇩⇩19% - ⇩⇩⇩⇩77%
ISTOTNE OBNIŻENIE MAŁYCH GĘSTYCH LDL o 56%
Apolipoprotein B Synthesis Inhibition With Mipomersen in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia
Clinical Perspective
by Evan A. Stein, Robert Dufour, Claude Gagne, Daniel Gaudet, Cara East, Joanne M. Donovan, Wai Chin, Diane L. Tribble, and Mary McGowan
BADANIE III FAZY, RANDOMIZOWANE, Z ZASTOSOWANIEM PODWÓJNIE ŚLEPEJ PRÓBY , PLACEBO
CirculationVolume 126(19):2283-2292
November 6, 2012
.
PODWÓJNIE ŚLEPEJ PRÓBY , PLACEBO
Plan badania
Stein E A et al. Circulation. 2012;126:2283-2292
WPŁYW TERAPII MIPOMERSENEM NA LDL-C, APO-B, Lp(a)
LDL -28%
Apo-B-26%
Stein E A et al. Circulation. 2012;126:2283-2292
-26%
Lp(a)- 21%
NIEBIESKI- PLACEBO, CZERWONY-MIPOMERSEN
Działania
niepożądane
Placebo
N=41
Mipomersen
N=83
Reakcje alergiczne w miejscu wstrzyknięcia
41.5% 92.8%
Objawy paragrypowe 31.7% 49.4%
Nudności 14.6% 16.9%
Bóle głowy 17.1% 18.1%
Biegunki 12.2% 10.8%
Kaszel 4.9% 10.8%
Stein E A et al. Circulation 2012;126:2283-2292
Działania
niepożądane
Placebo
N=41
Mipomersen
N=83
ALT≥3 ULN 1 (2.4%) 12 (14.5%)
3 ULN ≥ALT<5 1 (2.4%) 9ULN
5ULN≥ ALT<10 ULN
0 2
ALT≥10ULN 0 1
Stein E A et al. Circulation 2012;126:2283-2292
Związek między wzrostem ALAT a zmianami apo-B
Stein E A et al. Circulation. 2012;126:2283-2292
.
Ocena zawartości tłuszczu w wątrobie w trakcie terapii mipomersenem
Stein E A et al. Circulation. 2012;126:2283-2292
Nowe leki hipolipemizujące
Cuchel M et al. Eur Heart J 2014;35:2146-2157
Badanie K/M wiek CVD Dawka LDL-C Apo-B
Cuchel M NEJM 2007
3/3 18-40 2 1mg/kg/d -50%(16 tyg)
–55,6%
2007
Cuchel MLancet 2013
16/3 18-55 27 40mg/d -50%(56 tyg)-38%
(78 tyg)
-52%
Działanie niepożądane: zaburzenia żołądkowo-jelitowepodwyższone poziomy ALT, AST, gromadzenie tłuszczu w wątrobie (10-40%) gromadzenie tłuszczu w wątrobie (10-40%) zależnie od dawki, stłuszczenie wątroby
Niekorzystne interakcje lekowe
z inhibitorami cytochromu P450
Właściwości Lomitapid Mipomersen PCSK9
Postać Doustna Podskórnie co 1 tydzień Podskórnie co 14 dni lub 1x w miesiącu
Mechanizm działania MTP inhibitor Antysensowy oligonukleotyd,który hamuje syntezę apoB100
Przeciwciało dla PCSK9
LDL-C przy stosowaniu statyny
↓ 40-50% ↓ 25% ↓50%
Monitorowane zdarzeń niepożądanych
Enzymy wątrobowe Enzymy wątrobowe Brak danychniepożądanych
Ważne aspekty w monitorowaniu bezpieczeństwa
HepatotoksycznośćInterakcje lekowe
HepatotoksycznośćOdczyny w miejscu iniekcjiObjawy paragrypowe
Przeciwciała
Rejestracja Leczenie hoFHpowyżej 18 r.ż,FDA, EMA
Leczenie hoFH powyżej12r.ż.FDA
Brak rejestracji
koszty $300 000/pacjent/rok $ 300 000/pacjent/rok Brak danych
Skuteczność skojarzonego leczenia hipolipemizującegow homozygotycznej rodzinnej hypercholesterolemii
Cuchel M et al. Eur Heart J 2014;35:2146-2157.