Farmakologia z elementami farmakologii klinicznej leków

hipotensyjnych

Dr n. med. Marcin Kosmalski

Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Farmakologii Klinicznej Uniwersytet Medyczny w Łodzi.Uwaga – prezentacja zawiera podstawowe elementy wykładu.

Plan wykładu1) Nadciśnienie tętnicze – ważność problemu2) Dane epidemiologiczne3) Charakterystyka poszczególnych grup z uwzględnieniem:

a) mechanizmu działaniab) efektów działaniac) działań niepożądanychd) przeciwwskazańe) interakcji z innymi lekami

4) Terapia hipotensyjna skojarzona5) Jak postępować z chorym

Leki moczopędne Leki tiazydowe

hydrochlorotiazyd hydroflumetiazyd bendroflumetiazyd politiazyd metyklotiazyd trichloretiazyd

Leki tiazydopodobne indapamid chlortalidon klopamid metolazon

Leki moczopędne Diuretyki pętlowe

furosemid torasemid bumetanid kwas etakrynowy

Diuretyki oszczędzające potas triamteren amilorid Antagoniści receptora aldosteronu

spironolaktoneplerenon

Efekt działania

Okres wczesny zmniejszenie objętości wewnątrznaczyniowej zmniejszenie pojemności minutowej serca

Okres późny zmniejszenie oporu obwodowego normalizacja pojemności minutowej serca normalizacja lub spadek objętości krwi krążącej wzrost aktywności układu RAA wzrost aktywności układu współczulnego

Diuretyki tiazydowe i tiazydopodobne

a. blokują kotransporter Na-Cl (NNCCT) w początkowym odcinku cewki dalszej nefronu

b. hamują zwrotnie wchłanianie jonów sodu oraz wody a także nasilają wydalanie jonów potasowych

c. najbardziej efektywne w długoterminowym obniżaniu ciśnienia tętniczego

d. łagodne działanie hipotensyjne i moczopędne

e. pełen efekt dopiero po kilkunastu dniach leczenia

f. istotnie mniejsza efektywność w przypadku GFR <40 ml/min/1,73m2

Działania niepożądane hiponatremia hipokaliemia hipomagnezemia hiperkalcemia zasadowica metaboliczna hiperurykemia nietolerancja węglowodanów stężenia LDL oraz HDL reakcje alergiczne zwiększenie krzepliwości ostre zapalenie trzustki małopłytkowość i leukopenia zaburzenia potencji

Diuretyki pętlowe

a. blokują kotransporter Na-K-2Cl (NKCC2) w błonie szczytowej komórek nabłonka odcinka grubego ramienia wstępującego pętli Henlego

b. większa aktywność moczopędna

c. doustnie i parenteralnie

d. dobrze się wchłaniają z przewodu pokarmowego

Działania niepożądane hiponatremia hipokaliemia hipomagnezemia hipokalcemia zasadowica metaboliczna hiperurykemia nietolerancja węglowodanów stężenia LDL oraz HDL reakcje alergiczne zwiększenie krzepliwości uszkodzenie słuchu osteomalacja małopłytkowość i leukopenia

Antagoniści receptora dla aldosteronua. blokują receptor mineralokortykosteroidowy lub bezpośrednio kanały

sodowe (ENaC) zmniejszenie zwrotnego wchłaniania sodu i zapobieganie utracie potasu z moczem

b. miejscem działania spironolaktonu i eplerenonu jest wewnątrzcytoplazmatyczny receptor mineralokortykosteroidowy

c. łagodne działanie hipotensyjne i moczopędne

d. spironolakton – pełne działanie po kilku lub kilkunastu dniach

Działania niepożądane

hiperkaliemia hipermagnezemia kwasica metaboliczna reakcje alergiczne zwiększenie krzepliwości impotencja ginekomastia (spironolakton)

Interakcje diuretykówLek I Lek II Skutek

Tiazydy. Diuretyki pętlowe

Glikozydy nasercowe Hipokaliemia i hipomagnezemia po diuretykach zwiększa wrażliwość na glikozydy nasercowe

Tiazydy Leki przeciwcukrzycowe Osłabienie działania przeciwcukrzycowego

Tiazydy Doustne leki przeciwkrzepliwe

Zwiększone ryzyko krwawień

Diuretyki pętlowe Antybiotyki aminoglikozydowe

Zwiększone ryzyko uszkodzeń słuchu

Tiazydy. Diuretyki pętlowe

IKA Osłabione działanie leków przeciwdnawych

Spironolakton IKA Ryzyko hiperkaliemii

Beta-blokeryBez aktywności

wewnętrznejZ aktywnością

wewnętrzną

I generacja: Leki kardionieselektywne

nadolol, propranolol, tymolol, sotalol,

alprenolol

karteolol, mepindolol, oksprenolol, penbutolol,

pindolo

II generacja: kardioselektywne

atenolol, betaksolol, bisoprolol, metoprolol

acebutolol

III generacja: leki beta-adrenolityczne z

działaniem wazodylatacyjnym

nebiwolol, karwedilol labetalol

celiprolol

Swoistość działania β-blokerówNazwa substancji Antagonista

receptoraDodatkowe właściwości

Powinowactwo β1/β2

propranolol β1 i β2 - 1:8,3

metoprolol β1 - 2,3:1

atenolol β1 - 4,7:1

bisoprolol β1 - 13,5:1

karwedilol β1 i β2 antagonista α1 1:4,5

nebiwolol β1 nasila syntezę tlenku azotu

bd

celiprolol β1 i α2 antagonista β2 bd

Beta-blokery – efekt działania działanie chronotropowe, inotropowe i dromotropowe ujemne (receptory β1 w

sercu): zwolnienie czynności serca obniżenie ciśnienia tętniczego działanie przeciwarytmiczne

skurcz oskrzeli (receptory β2 w sercu) hamowanie wydzielania reniny zwiększenie wytwarzania przedsionkowego peptydu natriuretycznego zwiększenie wytwarzania prostacykliny hamowanie uwalniania noradrenaliny w wyniku blokady presynaptycznych

receptorów β2 bezpośredni wpływ ośrodkowy (zmniejszenie napięcia współczulnego oraz ) przestrojenie baroreceptorów karewdilol i nebiwolol – zwiększają syntezę NO

kardioselektywność – wybiórcze powinowactwo do receptorów beta1 zlokalizowanych głównie w sercu i aparacie przykłębuszkowym nerki,

wewnętrzną aktywność sympatykomimetyczną (ISA), polegającą na słabym działaniu agonistycznym wobec receptorów beta przy zachowanej aktywności antagonistycznej,

właściwości stabilizacji błony komórkowej,

rozpuszczalność w tłuszczach (lipofilność)

hamowanie receptorów alfa lub zwiększanie produkcji tlenku azotu prowadzące do wazodylatacji.

Działania niepożądane bradykardia, blok AV I stopnia i hipotensja

nasilenie istniejącej niewydolnością serca serca (przy zbyt dużych dawkach i zbyt szybkim ich zwiększaniu)

skurcz oskrzeli ( u pacjentów z astmą oskrzelową i POCHP)

zaburzenia erekcji (niekardioselektywne)

bóle głowy, nudności, wymioty

zaburzenia snu i depresja (β-blokery lipofilne)

upośledzenie insulinowrażliwości i zwiększenie ryzyka hipoglikemii u chorych na cukrzycę (z powodu upośledzenia przeciwregulacji adrenergicznej)

pogorszenie przepływu krwi przez naczynia obwodowe (u pacjentów z chorobami naczyń)

stężeniaTG i stężenia HDL w surowicy. Nie wpływają na poziom CH oraz LDL

Interakcje β-adrenolitykówLeki przeciwcukrzycowe

Nasilenie hipoglikemii przy równoczesnym maskowaniu objawów niedocukrzenia

Azotany Synergizm terapeutyczny w chorobie niedokrwiennej serca (zmniejszenie zużycia tlenu)Zniesienie odruchowej tachykardii po azotanach

Cymetydyna Zwolnienie metabolizmu LBA w wątrobie

Glikozydy nasercowe Synergizm w zakresie chronotropizmu i dromotropizmuAntagonizm w zakresie działania inotropowego i batmotropowego

Agoniści receptorów β-adrenergicznych

Antagonizm kompetycyjny

Fenobarbital Przyśpieszenie metabolizmu LBA w wątrobie

Antagoniści kanałów wapniowych Pochodne dichydropirydyny

amlodypina felodypina isradypina lacydypina nifedypina nifedypina CC nifedypina GITS nifedypina retard nikardypina nimodypina nisoldypina nitrendypina

Pochodne benzotiazpeiny – diltaizem, diltaizem retard Pochodne fenyloalkiloaminy – werapamil, werapamil retard

Antagoniści kanałów wapniowych

niejednolita grupa związków chemicznych i farmakologicznych

hamowanie napływu wapnia do komórek poprzez powolne, sterowane potencjałem kanały wapniowe typu L (long-lasting)

kanały typu L występują w mięśniu sercowym, w błonie komórkowej komórek mięsni szkieletowych, mięsni gładkich naczyń tętniczych i żylnych oraz w błonie komórkowej mięśni gładkich umiejscowionych w obszarze pozanaczyniowym

Selektywność tkankowa antagonistów wapnia

Antagonista wapnia

Mięsień sercowy Naczynia krwionośne

Węzeł zatokowy i układ

przewodzący serca

amlodypina + ++++ +

diltiazem + + +

felodypina + ++++ -

nifedypina + ++ -

nimodypina + ++++ --

nItrendypina + +++ -

werapamil + + +

Działania niepożądane obrzęki obwodowe (zwłaszcza kończyn dolnych)

zaczerwienienie twarzy (w początkowym okresie)

przerost dziąseł (pochodne dichydropirydyny)

wzrost ryzyka zawału serca, a nawet zgonu (krotko działające preparaty nifedypiny)

bradykardia i blok AV, nasilenie niewydolności serca (werapamil i diltiazem)

uporczywe zaparcia (werapamil)

Inhibitory enzymu konwertującego Aktywny lek

kaptopryl lizynopryl

Prolek benazepryl chinapryl cilazapryl enarapryl fozynopryl imidapryl peryndopryl ramipryl trandorapryl

Inhibitory enzymu konwertującego

Podział ze względu na ligand przyłączający jon cynku: Kaptropryl, zofenopryl (ligandem jest grupa sulfhydrylowa)

Proleki przekształcane w wątrobie do aktywnych leków: enalapryl, benazepryl, cilazapryl, peryndopryl, chinalapryl, ramipryl, trandolapryl, fozynopryl

Lizynopryl – rozpuszczalny w wodzie, wydalany przez nerki w formie nieszmienionej (ligandem jest grupa fosfinowa)

Efekt działania hamowanie konwersji angiotensyny I w angiotensynę II zahamowanie biodegradacji bradykininy zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu zmniejszenie syntezy endoteliny w śródbłonku naczyniowym hamowanie aktywności układu adrenergicznego zmniejszenie stężenia mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP, brain

natriuretic peptide) zwiększenie aktywności reniny zmniejszenie albuminurii u chorych na nadciśnienie tętnicze, cukrzycę i po

transplantacji nerek• zmniejszenie stężenia białka C-reaktywnego• zmniejszenie stężenia molekuł adhezyjnych • obniżenie stężenia kwasu moczowego• poprawa insulinowrażliwości • stabilizacja blaszki miażdżycowej

Działania niepożądane kaszel zaburzenia smaku zmiany skórne lub reakcja anafilaktyczna hipotonia (po podaniu pierwszej dawki) ostra niewydolność nerek hiperkaliemia obrzęk angioneurotyczny neutropenia

Interakcje ACE inhibitorów.Leki zastosowane równocześnie z

IKASkutki interakcji

Diuretyki sodopędne Nasilenie hipotensyjnego działania z IKA

Diuretyki oszczędzające potas Niebezpieczeństwo hiperkaliemii

Antagoniści wapnia Nasilenie hipotensyjnego działania z IKA

NLPZ Zmniejszenie białkomoczu u chorych na nerczycę. Zmniejszenie efektów hemodynamicznych IKA

Azotany Synergizm w zakresie efektów hemodynamicznych. Zwiększenie ryzyka rozwoju tolerancji na azotany.

Gllikozydy naparstnicy Zwiększenie wskaźnika terapeutycznego glikozydów (oraz soli litu)

Beta-blokery Nasilenie hipotensyjnego działania IKA

Antagoniści receptora angiotensyny II

Wpływ na układ RAA: Receptor AT1 Receptor AT2 Stężenia angiotensyny II Stężenie bradykininy Aktywność reninowa osocza Stężenie aldosteronu

Sartany Eprosartan Irbesartan Kandesartan Losartan Olmesartan Telmisartan Walsartan

Efekty działania sartanów Selektywna blokada AT1 – spadek oporu obwodowego Pobudzenie recepetorów AT2:

działanie antymitogenne wpływ na apoptozę wzrost wytwarzanie NO

Receptory PPAR – modulowanie aktywności Wzrost stężenia angiotensyny w osoczu Wzrost stężenia adiponektyny Korzystny wpływ na funkcję śródbłonka i strukturę tętniczek Możliwe działania

przeciwzapalne na hemostazę hamujące progresję miażdżycy

Inne leki hipotensyjne

Leki blokujące receptory alfa-adrenergiczne Leki hamujące układ współczulny Leki rozszerzające tętniczki

Leki blokujące receptory alfa-adrenergiczne

blokowanie postsynaptycznych receptorów α1-adrenergicznych w ścianie naczyń krwionośnych rozszerzenie naczyń zmniejszenie oporu obwodowego

zachowana czynność presynaptycznych receptorów α2 brak upośledzenia zwrotnego hamowania uwalniania noradrenaliny brak zwiększenia częstotliwości rytmu serca

różna selektywność wobec receptorów α1 i α2 (różne ryzyko hipotonii)

Nieselektywne (blokada receptorów α1 i α2): fentolamina fenoksybenzamina

Selektywne (blokada receptorów α1): prazosyna doksazosyna terazosyna trimazosyna

Działania niepożądane

hipotonia ortostatyczna (tzw. efekt pierwszej dawki, wskutek rozszerzenia tętniczek i zmniejszenia oporu obwodowego zwłaszcza po prazosynie)

uczucie zmęczenia, ból głowy i obrzęk błony śluzowej nosa

gwałtowne odstawienie może spowodować gwałtowny wzrost ciśnienia tętniczego (nadciśnienie z odbicia)

Leki hamujące układ współczulny

Rezerpina Guanetydyna Metyldopa Klonidyna Pochodne imidazolowe

RezerpinaDziałanie: Blokuje wychwyt zwrotny amin katecholowych w synapsie

adrenergicznej obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego, zmniejsza aktywność układu współczulnego (zmniejszenie pojemności minutowej serca, bradykardia, depresja)

Działania niepożądane: obrzęk błony śluzowej nosa, senność, zawroty głowy, nudności, biegunki, objawy parkinsonizmu, depresja, bóle mięśniowe, zwiększenie masy ciała, nasilenie objawów choroby wrzodowej i niewydolności serca)

Zalety: Proste dawkowani i niska cena. Cechy: Nie zaleca się monoterapi, w skojarzeniu z diuretykiem (bo retencja

sodu i wody). Pełen efekt hipotensyjny po 2 tygodniach

MetyldopaDziałanie: Zastępuje noradrenalinę w zakończeniach nerwowych, pełni rolę

fałszywego mediatora. Wpływa także na OUN oraz hamuje aktywność układu RAA. Obniża CH, LDL oraz podwyższa poziom HDL. Można u osób z niewydolnością nerek (nie wpływa na przepływ nerkowy i filtrację kłębuszkową).

Cechy: Jako lek pierwszego wyboru w leczeniu nadciśnienia tętniczego u kobiet w ciąży. Ze względu na zatrzymanie wody i sodu zaleca się kojarzenie metyldopy z diuretykiem. Duża skuteczność hipotensyjna. Regresja przerostu mięśnia sercowego.

Działania niepożądane: suchość w jamie ustnej, uszkodzenie wątroby, uczucie zmęczenia, zaburzenia potencji oraz snu, depresja, obj. parkinsonowskie, wzrost temp. Gwałtowny odstawienie metyldopy może spowodować wzrost ciśnienia tętniczego (guz chromochłonny).

KlonidynaDziałanie: Hamuje aktywność układu współczulnego, pobudzając receptory

adrenergiczne alfa-2 oraz w mniejszym stopniu receptory imidazolowe zlokalizowane w OUN. Zmniejszenie oporu obwodowego, pojemności minutowej serca oraz częstotliwości rytmu serca.

Cechy: regresja przerostu mięśnia lewej komory, neutralny wpływ na profil metaboliczny. Można podać domięśniowo lup przezskórnie.

Działania niepożądane: senność, suchość w jamie ustnej, upośledzenie sprawności intelektualnej i zaburzenia potencji. W trakcie stosowania może dojść do bradykardii. Przy nagłym odstawieniu może dojść do gwałtownego wzrostu ciśnienia. Nie powinna być stosowana u dzieci oraz u kobiet w okresie laktacji. Ostrożnie u kobiet ciężarnych, przy depresji, w chorobie Raynauda lub Buergera.

Leki rozszerzające tętniczki Pochodne ftalazyny (dichydralazyna) Minoksydyl Diazoksyd Nitroprusydek sodu

zmniejszają napięcie ściany tętniczek – ich rozszerzenie i zmniejszenie oporu obwodowego

odruchowe pobudzenie aktywności układu współczulnego – zwiększenie częstotliwości rytmu i pojemności minutowej serca oraz zwiększenie zapotrzebowania na tlen

pobudzenie aktywności układu RAA – retencja wody i sodu

Do rozważenia w leczeniu skojarzonym

Działania niepożądane: częstoskurcz hipotonia ortostatyczna nasilenie dolegliwości wieńcowych bóle i zawroty głowy, nudności, parestezje i obrzęki duże dawki hydralazynoftalazyn –zespół podobny do rozsianego tocznia

rumieniowatego minoksydyl - wypadanie włosów długotrwały wlew nitroprusydku sodu – zatrucie cyjankami, rozwój

methemoglobinemii lub niedoczynności tarczycy. Brak hipotonii ortostatycznej

Możliwe kombinacje pomiędzy różnymi klasami leków hipotensyjnych

Diuretyki

IKA

β- blokerySartany

Antagoniści wapniaα- adrenolityki

Terapia kojarzona wykorzystanie różnych mechanizmów działania

efekt addycyjny/synergistyczny

większy efekt hipotensyjny

bardziej zaznaczone działanie nefroprotekcyjne i kardioprotekcyjne

mniejsza częstość występowania działań niepożądanych

Terapia kojarzona u 15-20% chorych konieczne jest stosowanie ≥3

lekowhipotensyjnych

rozpoczynanie leczenia hipotensyjnego od zastosowania dwóch leków w małych dawkach zalecane jest szczególnie, gdy wartości ciśnienia tętniczego przekraczają wartości docelowe o ≥20/10 mmHg

wskazuje się na konieczność właściwego kojarzenia leków hipotensyjnych, opierając się na zasadach indywidualizacji terapii w zależności od wskazań do stosowania poszczególnych grup leków hipotensyjnych

Terapia kojarzona diuretyk tiazydowy/tiazydopodobny + inhibitor enzymu

konwertującego

diuretyk tiazydowy/tiazydopodobny + antagonista receptora angiotensyny II

antagonista wapnia + inhibitor konwertazy angiotnesyny

antagonista wapnia + antagonista receptora angiotensyny II

antagonista wapnia + diuretyk taizydowy

ew. antagonista wapnia dichydropirydynowy i β-bloker

Nowe leki hipotensyjne alaiskiren omapatrilat bosentan, atrasentan i darusentan fenoldopam klewidypina efonidypina iptakalim rostafuroksyna niepeptydowy agonista receptora MAS (symbol AVE-0991) niepeptydowi antagoniści urotensyny II (symbol S6716 i ACT-058362)