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Marqueurs de démence A. Huguenin DES Biologie médicale

+Sommaire

n Introduction n  Démences un peu de sémantique…

n  DSM-‐‑IV TR n  Epidémiologie

n Généralités Démences n  Démence vasculaire n  Dégénérescence fronto-‐‑temporale

n  Démence à corps de Lewy Diffus

n  Encéphalites à ATNC n  Démence type Alzheimer (DTA)

n Recommandations n HAS 2011 n  EFNS 2012

n Biomarqueurs n  Protéine β-‐‑amyloide n  Protéine TAU n  ApoE n  α-‐‑Synucléine n  Protéine 14-‐‑3-‐‑3 n  Protéine S100b n  NSE

n Conclusion

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+Introduction/un peu de sémantique…

n Vieillissement cérébral normal

n Episodes de confusion/délirium

n Démence

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n Vieillissement cérébral normal n Modifications morphologiques, histologiques, neurochimiques…

n  Altération des systèmes sensoriels n  Importance du contexte psychoaffectif +++

n Episode confusionnel (délirium) n  état de faillite temporaire et potentiellement réversible du fonctionnement cérébral

n  Trouble de la vigilance n  Installation brutale; évolution fluctuante n  Causes médicales, toxiques…

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n Les démences

n ADeintes progressives des fonctions cognitives.

n Aèntion à la dépression « pseudo-‐‑démentielle » du sujet âgé

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+Introduction/Définition DSM-IV TR

n A. Développement de déficits cognitifs multiples, manifestés par, à la fois : n  1. un déficit de la mémoire; n  2. une (ou plusieurs) des perturbations cognitives suivantes :

n  a. aphasie (perturbation du langage) n  b. apraxie (diminution de la capacité à réaliser une activité motrice malgré des fonctions motrices intactes)

n  c. agnosie (incapacité de reconnaître ou d'ʹidentifier des objets malgré des fonctions sensorielles intactes)

n  d. perturbation des fonctions exécutives (planifier ou faire des projets, organiser, séquencer ou ordonner dans le temps, avoir une pensée abstraite)

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n B. Les déficits cognitifs des critères A1 et A2 sont tous les deux à l'ʹorigine d'ʹune altération significative du fonctionnement social ou professionnel et représentent un déclin significatif par rapport au niveau de fonctionnement antérieur.

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n Syndrome démentiel selon le DSM-‐‑IV TR n  C. Les déficits cognitifs des critères A1 et A2 ne sont pas dus à une des causes suivantes : n  1. autres affections du système nerveux central qui peuvent entraîner un déficit de la mémoire et du fonctionnement cognitif (p.ex. : maladie cérébrovasculaire, maladie de Parkinson, maladie de Huntington, hématome sous-‐‑dural, hydrocéphalie à pression normale, tumeur cérébrale) ;

n  2. affections générales pouvant entraîner une démence (p.ex. hypothyroïdie, carence en vitamine B12 ou en folates, pellagre, hypercalcémie, neurosyphilis, infection par le VIH ;

n  3. affections induites par une prise de substance.

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n D. Les déficits ne surviennent pas de façon exclusive au cours de l'ʹévolution d'ʹun delirium

n  E. La perturbation n'ʹest pas expliquée par un trouble dépressif majeur ou une schizophrénie

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Diagnostic cliniqueDiagnostic d’élimination!

Diagnostic tardif!

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+Introduction/épidémiologie

n 2005 : Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study (1). n  Prévalence 24,3 million de personnes dans le monde n  4,6 millions de nouveaux cas/an n  81 millions de cas prévus pour 2040

n World Alzheimer report 2010

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1.Ferri CP, Prince M, Brayne C, Brodaty H, Fratiglioni L, Ganguli M, et al. Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. The Lancet. 2006 Jan 6;366(9503):2112–7.

+Introduction/Types de démence

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n  Autres n  Démences à corps de Lewy diffus

n  Démences Parkinsoniennes n  Atrophie multi-‐‑systématisée

n  Paralysie supra-‐‑nucléaire progressive

n  Dégénérescence cortico-‐‑basale

n  HPN n  Infectieuses: VIH, JC, Syphilis

n  Creupfeldt-‐‑Jakob, Huntington

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+Démences vasculaires/Généralités

n Facteurs de risque cardio-‐‑vasculaire

n Clinique: hétérogène n  Début brutal et évolution par poussées n  Troubles moteurs et urinaires précoces n  Syndrome pseudo-‐‑bulbaire:

n  Dysarthrie, dysphagie, rire et pleurer spasmodique

n Imagerie: n  Séquelles d’infarctus, lacunes multiples

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+Dégénerescences fronto-temporales (DFT)/Généralités

n  Regroupe plusieurs maladies n  Maladie de Pick n  Démences fronto-‐‑temporales / Aphasies primaires progressives…

n  Clinique: n  Âge moyen entre 50 et 60 ans n  Troubles des fonctions supérieures:

n  Troubles du comportement et de l’humeur: apathie ou jovialité, désinhibition

n  Syndrome frontal n  Préservation de l’orientation et des praxies

n  Imagerie: n  Atrophie fronto-‐‑temporale

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+Généralités/Démence à corps de Lewy diffus

n Clinique n  Début vers 70 ans n  Fluctuation de l’état cognitif et de la vigilance n  Episodes d’hallucinations visuelles n Mauvaise tolérance aux neuroleptiques n Dysautonomie n  Syndrome parkinsonien

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+Démences types Alzheimer/Généralités

n Maladie neurodégénerative lentement progressive

n Principale cause de dépendance lourde du sujet âgé

n Principale cause d’entrée en institution

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+Démences types Alzheimer/MMSE

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A.Huguenin


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A.Huguenin

+Démences types Alzheimer/Généralités n Les différents stades

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+Démences types Alzheimer/Diagnostic

n Diagnostic de certitude : n  Anatomopathologique post-‐‑mortem(1):

n  Stades de Braak & Braak n  Critères du CERAD

n Critères Diagnostiques n  1984: Critères NINCDS-‐‑ADRDA (2) n  2000: Critères DSM-‐‑IV TR (3) n  2007: Critères de Dubois (4) révision du NINCDS-‐‑ADRDA

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1. Murayama S, Saito Y. Neuropathological diagnostic criteria for Alzheimer's disease. Neuropathology. 2004 Sep;24(3):254–60. 2. McKhann G, Drachman DA, Folstein M, Katzman R, Price DL, Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease—report of the NINCDS–ADRDA work group. Neurology 1984; 34: 939–44. 3. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders (IV-TR), 4th edn—text revised. Washington, DC: 2000. 4. Dubois B, Feldman HH, Jacova C, DeKosky ST, Barberger-Gateau P, Cummings J, et al. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease: revising the NINCDS–ADRDA criteria. The Lancet Neurology. 2007 Aug;6(8):734–46. A.Huguenin

+Démences types Alzheimer/Critères de Dubois

n « Core diagnostic criteria » A.  Presence of an early and significant episodic memory

impairment that includes the following features…

n Supportive features: B.  Presence of medila temporal lobe atrophy C.  Abnormal cerebrospinal fluid biomarkers n  Low amyloid β1–42 concentrations, increased total tau concentrations, or increased phospho-‐‑tau concentrations, or combinations of the three

n  Other well validated markers to be discovered in the future

D.  Specific paèrns on functionnal neuroimaging with PET

n Exclusion criteria

n Criteria for definite AD »

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+ Recommandations/HAS 2011 MA et maladies apparentées: Diagnostic et prise en charge n Evaluation initiale d’un trouble cognitif

n  Examen clinique: entretien + examen physique n  Evaluation fonctionnelle: ADL, IADL n  Evaluation cognitive

n  MMSE dans sa version du GRECO n  Test des 5 mots, Grober et Buschke….

n  Imagerie cérébrale: n  Recherche une atrophie corticale (hippocampique++) n  Recherche une autre cause

n Dans les cas difficiles n  Imagerie métabolique: TEP-‐‑TDM++++, scintigraphie de perfusion n  EEG

➠ Et la biologie?? A.Huguenin

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+ Recommandations/HAS 2011 MA et maladies apparentées: Diagnostic et prise en charge

n  En présence d’un trouble cognitif avéré, Il est recommandé de prescrire n  un dosage de la thyréostimuline hypophysaire (TSH), n  un hémogramme, n  Une CRP, n  une natrémie, n  une calcémie, n  une glycémie, n  une albuminémie n  un bilan rénal (créatinine et sa clairance).

n  Un dosage de vitamine B12, un dosage de folates, un bilan hépatique (transaminases, gamma GT), une sérologie syphilitique, VIH ou de la maladie de Lyme sont prescrits en fonction du contexte clinique.

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+ Recommandations/HAS MA et maladies apparentées: Diagnostic et prise en charge 2011 « Dans des cas difficiles ou atypiques, certains examens paracliniques peuvent être proposés par les équipes spécialisées. Une analyse standard du LCR (cellules, glucose, protéines, électrophorèse des protéines) est recommandée chez les patients avec une présentation clinique atypique et/ou rapidement évolutive (suspicion de maladie inflammatoire, infectieuse, paranéoplasique ou de Creupfeldt-‐‑Jakob). Le dosage dans le LCR des protéines Tubulin Associated Unit (TAU) totales, TAU phosphorylées et Aß42 peut être réalisé en cas de doute diagnostique et en particulier chez les patients jeunes. »

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+ Recommandations/EFNS-ENS Guidelines on the diagnosis and management of disorders associated with dementia - 2012

“Routine CSF analysis may help to rule out or rule in certain infectious causes (Good Practice Point) [132]. CSF abeta 1-‐‑42/tau/p-‐‑tau assessment helps to differentiate AD (Level B) [133]. Assessment of CSF total tau and 14-‐‑3-‐‑3 protein is recommended in rapidly progressive dementia when sCJD is suspected (Good Practice Point) [135,136].”

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1.Sorbi S, Hort J, Erkinjuntti T, Fladby T, Gainotti G, Gurvit H, et al. EFNS-ENS Guidelines on the diagnosis and management of disorders associated with dementia. Eur J Neurol. 2012 Aug 14;19(9):1159–79.

+Démences types Alzheimer/ Lésions

n 2 lésions principales

Dégénerescence neurofibrillaire (DNF)

Thomas McHale brain tissue

Plaques séniles

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Amyloïdopathies Tauopathies

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+Amyloïdopathies/Peptide β-amyloïde

n Deux voies physiologiques: n  Voie α-‐‑amyloïdogène n  Voie β-‐‑amyloïdogène n  Précurseur APP (Amyloïd Precursor Protein)

APP

C

N

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n Voie non amyloïdogéne: « the good »

n Prépondérante physiologiquement

APP

C

N

α-APP

α-secretase

C83 C83

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n Voie non amyloïdogène

APP

C

N

C83

γ-secretase p3

α-APP

α-secretase

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+Biomarqueurs/Peptide β-amyloïde

n Voie β-‐‑amyloïdogène: « the evil »

n  Prépondérante en pathologie: DTA

APP

C

N

β-APP

β-secretase

C99 C99

671

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+Démences types Alzheimer/ Biomarqueurs: Protéine β-amyloïde

n Voie β-‐‑amyloïdogène: « the evil »

APP

C

N

C99

γ-secretase

Aβ1-40

Aβ1-42

Principal constituant des PS β-APP

β-secretase

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+Démences types Alzheimer/ Biomarqueurs: cascade β-amyloïde

APP

Aβ1-42

(Aβ1-42)n

β/γ-secretase régulation par les présénilines Formes familiales

(mutations d’APP, PS1, PS2…) Formes sporadiques

ApoE4

Production

Agrégation

Formation PS

Mécanismes de destruction

Mort neuronale Déficit

cholinergique

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+Maladies d’Alzheimer/ Biomarqueurs: Protéine β-amyloïde

n Toxicité de Aβ n  ROS n  RNS n  Inflammation : Activation astrocytes et microglie n  Action sur les neurofibrilles n  Altération de l’homéostasie des métaux

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n Diminution de la concentration intrathécale du peptide Aβ1-‐‑42 (piégé dans les PS)

n Dans les DTA

n Mais aussi autres amyloïdopathies n  Démence à corps de Lewy n  Démences vasculaires

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n INNOTEST β-‐‑AMYLOID™

n Test ELISA sandwich

Révélation Streptavidine-biotine HRP

Aβ1-42 42 1 §  Nécessite de 25µL de

LCR/test §  Doublage des tests:

2x25µL de LCR §  Limite de détection

<150pg/ml

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n INNOTEST β-‐‑AMYLOID™ valeurs de référence:

n Sujets indemnes de maladies neurodégénératives n  600-‐‑1230pg/mL

n Sujets aDeints de maladies neurodégénératives n  260-‐‑600pg/mL

➠ Sensibilité 86%, Spécificité 89%

➠ Non spécifique des démences type Alzheimer

La peptide β-amyloïde est un marqueur de la

présence de plaques séniles

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n Autres formes de la peptide β-‐‑Amyloïde

n Spectrométrie de masse

➠ Aβ1-‐‑40 Majoritaire

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+Tauopathies/ généralités

n Une vingtaine de pathologie caractérisée par la présence d’agrégats anormaux contenant de la protéine TAU.

n Cause ou conséquence de la maladie? n  Démences type Alzheimer n  DFT (en particulier FTDP-‐‑17) n  Syndromes parkinsoniens atypiques

n  Paralysie supra-‐‑nucléaire progressive n  Dégénérescence cortico-‐‑basale

n  Dementia pugilistica, maladie de Nieman-‐‑Pick type C…

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1.Delacourte A. Tauopathies: recent insights into old diseases. Folia Neuropathol. 2005;43(4):244–57. A.Huguenin

+Biomarqueurs/Protéine TAU

n Protéine intraneuronale (6 isoformes cérébrales)

n Multiples rôles dans le neurone n  Organisation du cytosqueleè n  Polarité cellulaire n  Croissance des neurites n  Transport dans les deux sens n  Transduction du signal intracellulaire n  etc

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+

n Fonction régulée par sa phosphorylation/déphosphorylation.

➠ Hyperphosphorylation dans les DTA ➠ 45 sites de phosphorylation connu

P-Thr 181 P-Thr 231

P-Ser 199 P-Ser 235 P-Ser 396 P-Ser 404

Biomarqueurs/Protéine TAU 40

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+

BT2

n Méthode de détection: INNOTEST hTau Ag™

➠ Protéine Tau totale

P-Thr 231


P-Thr 181

AT 120

HT7

156 GAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAK

AT 120 BT2 HT7 240


A.Huguenin

+

n Les valeurs de référence (Sujet sains) Age INNOTEST hTau Ag™

21-‐‑51 ans 136±89ng/mL 51-‐‑70 243±127ng/mL >71 ans 341±171ng/mL

n  Une augmentation de la protéine Tau totale est observée dans la maladie d’Alzheimer:

n  En pratique > 500ng/mL.

n Mais aussi dans la maladie de Creupfeldt-‐‑Jakob, les AVC…

La protéine Tau totale est un marqueur non-spécifique de

la lyse neuronale


1.Sjögren M, Vanderstichele H, Agren H, Zachrisson O, Edsbagge M, Wikkelsø C, et al. Tau and Abeta42 in cerebrospinal fluid from healthy adults 21-93 years of age: establishment of reference values. Clinical Chemistry. 2001 Oct;47(10):1776–81. A.Huguenin

+

n MA: lésions constituées de protéine Tau anormalement hyperphosphorylées n  Augmentation au stade MCI et stade démentiel

n Protéine Tau hyperphosphorylée diminuée dans: n  DFT n  Démence vasculaire

n Données variables pour la démence à corps de Lewy

Biomarqueurs/Protéine TAU hyperphosphorylée

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1.Koopman K, Le Bastard N, Martin J-J, Nagels G, De Deyn PP, Engelborghs S. Improved discrimination of autopsy-confirmed Alzheimer's disease (AD) from non-AD dementias using CSF P-tau(181P). Neurochem. Int. 2009 Sep;55(4):214–8. A.Huguenin

+

AT-270

n Méthode de détection: INNOTEST PhosphoTau™

➠ Protéine Tau Phosphorylée sur la thréonine 181

P-Thr 231


P-Thr 181

HT 7

Biomarqueurs/Protéine TAU hyperphosphorylée

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+Biomarqueurs/Protéine TAU hyperphosphorylée

n Résultats PhosphoTau (1).

1.Koopman K, Le Bastard N, Martin J-J, Nagels G, De Deyn PP, Engelborghs S. Improved discrimination of autopsy-confirmed Alzheimer's disease (AD) from non-AD dementias using CSF P-tau(181P). Neurochem. Int. 2009 Sep;55(4):214–8.

La protéine Tau phosphorylée en 181 augmente de façon significative chez les patients atteint de maladie d’Alzheimer

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+Biomarqueurs/Préanalytique

n Dosage des biomarqueurs dans le LCR: contraintes liés au pré-‐‑analytique: n Nécessité d’une PL…

n  Syndrome Post-‐‑PL : <2% chez la personne âgée souffrant de troubles neurocognitifs? (1)

1.Blennow K, Wallin A, Häger O. Low frequency of post-lumbar puncture headache in demented patients. Acta Neurol. Scand. 1993 Sep;88(3):221–3. 2.Andreasen N, Blennow K. CSF biomarkers for mild cognitive impairment and early Alzheimer's disease. Clinical Neurology and Neurosurgery. 2005 Apr;107(3):165–73.

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+Biomarqueurs/Préanalytique

n Recommandation de l’ABSI n  Tubes en polypropylène pour la PL: pas de tubes en polystyrène ou en verre!

n  Centrifugation dans les 2h si PL traumatique n  Congélation -‐‑80°C pour le stockage n  Pas de conséquences cliniques:

n  Heure de prélèvement n  Consommation de viande n  Pas de gradient de concentration.

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1.Vanderstichele H, Bibl M, Engelborghs S, Le Bastard N, Lewczuk P, Molinuevo JL, et al. Standardization of preanalytical aspects of cerebrospinal fluid biomarker testing for Alzheimer“s disease diagnosis: a consensus paper from the Alzheimer”s Biomarkers Standardization Initiative. Alzheimers Dement. 2012 Jan;8(1):65–73.

+Démences types Alzheimer/ Biomarqueurs: Utilisation

n Intérêt des combinaisons de marqueurs: n  Combinaison de marqueurs biologiques:

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Aβ1-42

TAU totale

IATI

IATI=0,8

IATI=1,2

IATI (Innotest Amyloid Test index) IATI=Aβ1-42/ (240+1,18*Tau)

IATI<0,8: MCI/DTA

IATI>1,2: Normal

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n Intérêt des combinaisons de marqueurs: n  Combinaison de marqueurs biologiques:

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PhosphoTAU

IATI

IATI=1

A/ IATI>1 et pTAU < 60 Profil normal

pTAU<60pg/mL

B/ IATI<1 et pTAU > 60 DTA ou MCI

C/ IATI<1 et <60 Profil Anormal

D/ IATI>1 et pTAU>60 Profil Anormal: Tauopathie?

pTAU<60pg/mL

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n Situation C et D: Comment s’en sortir? n  Variation de production d’ Aβ1-‐‑42 ou séquestration dans les plaques séniles?

n  Rapport Aβ1-‐‑42/Aβ1-‐‑40: n  Processus β-‐‑amyloïdogène pathogène

n  Augmentation d’Aβ1-‐‑40 n  Diminution d’Aβ1-‐‑42 n  Rapport Aβ1-‐‑42/Aβ1-‐‑40>0,05

n  « Petit producteur » de protéine β-‐‑amyloïde: n  Diminution d’Aβ1-‐‑40 n  Diminution d’Aβ1-‐‑42: n  Rapport Aβ1-‐‑42/Aβ1-‐‑40<0,05

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+Maladies d’Alzheimer/ Biomarqueurs: Utilisation

n Intérêt des combinaisons de marqueurs: n  Combinaison de marqueurs biologiques avec l’imagerie

1.Nordberg A. PET imaging of amyloid in Alzheimer's disease. The Lancet Neurology. 2004 Sep;3(9):519–27.

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+Maladies d’Alzheimer/ Biomarqueurs

n INNO-‐‑BIA AlzBio3 xMAP™

➠ Aß1-‐‑42, Protéine Tau totale et P-‐‑tau181P

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+Démences types Alzheimer/ Biomarqueurs ApoE

n Apoliprotéine : transporteurs de lipides

n Remodelage des membranes neuronales

n Rôle de neuroprotection (luè contre le stress oxydant?)

n Apoliprotéine E: polymorphisme 3 allèles n  APO-‐‑e2 (0-‐‑37,5%) n  APO-‐‑e3 (8,5-‐‑98%) n  APO-‐‑e4 (0-‐‑49%)

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+ Démences types Alzheimer/ Biomarqueurs ApoE

n APO-‐‑e4: facteur de risque génétique connu de développer DTA dans sa forme sporadique (1).

n Mais >50% des porteurs d’un allèle e4 ne développeront jamais de DTA (2).

n Intérêt d’un dépistage?

1.Pericak-Vance MA, Bebout JL, Gaskell PC, Yamaoka LH, Hung W-Y, Alberts MJ, et al. Linkage studies in familial Alzheimer disease: evidence for chromosome 19 linkage. American journal of human genetics. Elsevier; 1991;48(6):1034. 2.Bekris LM, Yu CE, Bird TD, Tsuang DW. Review Article: Genetics of Alzheimer Disease. Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology. 2010 Nov 2;23(4):213–27.

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+Démences Parkinsonniennes/ Biomarqueurs α-synucléine

n Protéine cytoplasmique de l’axone pré-‐‑synaptique

n Fonction inconnue

n Impliquée physiopathologie des « synucleiopathies » Syndromes parkinsoniens dont « Maladie de Parkinson » n  Démence à corps de Lewy n  Atrophie multi-‐‑systématisée

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+Démences Parkinsonniennes/ Biomarqueurs α-synucléine

n Polymérisation intracytoplasmique de filaments d’α-‐‑synucléine: formation des « corps de Lewy »

n Diminution de l’α-‐‑synucléine intrathécale n  Dans la maladie de Parkinson n  Mais aussi chez les sujets âgés en général

n Augmentation des oligomères d’α-‐‑synucléine dans la maladie de Parkinson

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+Maladies de Creutzfeldt-Jakob/Généralités

n Maladie de Creupfeldt-‐‑Jakob ~100 cas/ans n  95% de formes sporadiques (MCJs) n  5% de formes génétiques

n Maladie de Creupfeldt-‐‑Jakob variante (MCJv): 26 cas depuis 1998

n Encéphalopathies à Prions n  PRPc composant normal de la membrane cellulaire n  Isoforme anormale PRP* protéase résistante n  Formes génétiques et sporadiques (MCJs) n  Transmission interhumaine (Kuru), animal à homme (MCJv)

n  PRP* modifie la conformation de la PRPc de l’hôte: ATNC

1.Prusiner S. Prions. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1998;95(23):13363–83.

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1.Albert & All Molecular biology of the Cell.

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PrPsc PrP*

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n Neuropathologie n  Dégénerescence « spongiforme » n  Perte neuronale n  Plaques séniles n  Immunomarquage positif à la PRPsc (B)

1.Prusiner S. Prions. Proceedings of the National Academy of Sciences. 1998;95(23):13363–83.

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+Maladies de Creutzfeldt-Jakob/Critères diagnostique MCJs

1.Zerr I, Kallenberg K, Summers DM, Romero C, Taratuto A, Heinemann U, et al. Updated clinical diagnostic criteria for sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. Brain. 2009 Oct;132(Pt 10):2659–68.

n Critères cliniques n  Démence n  Syndrome cérébelleux/aèinte cortex visuel n  Syndrome pyramidal/extrapyramidal n  Mutisme akinétique

n Critères paracliniques n  EEG: complexes bi ou triphasiques (Peu sensible, très spécifiques) n  IRM: lésions des noyaux caudés, du putamen n  Protéine 14-‐‑3-‐‑3 détectée dans le LCR (maladie évoluant < 2ans)

n MCJs probable: 2 critères cliniques + 1 critère paraclinique

n MCJs possible: 2 critères cliniques et évolution < 2 ans

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A.Huguenin

+Maladies de Creutzfeldt-Jakob/Imagerie

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A.Huguenin

+Maladies de Creutzfeldt-Jakob/HAS Janvier 2007 detection 14-3-3 dans le LCR

n Détection par Western-‐‑Blot

n La détection des protéines 14-‐‑3-‐‑3 dans le LCR NE DOIT PAS: n  être systématique devant des symptômes et des signes neurologiques ou psychiatriques mal définis ;

n  être utilisé comme un test de dépistage de MCJ ; n  être utilisé comme test d’exclusion de MCJ.

n La répétition du test est souhaitable en cas de (avis d’experts) : n  discordance entre les données cliniques et biologiques ; n  en cas de résultat positif faible ou douteux ; n  en cas de protéinorachie > à 1g/l, car il y a un risque de faux positif du test de détection de la protéine 14-‐‑3-‐‑3.

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n Performance du test: n  Toute forme étiologique confondue, la sensibilité variait de 50 à 100 %, avec une médiane à 93,9 % et une moyenne de 88,4 % (23 études).

n  La spécificité moyenne et médiane du test était de 93 % (84-‐‑100 %), toute forme étiologique confondue (16 études).

n  Certaines formes reste de diagnostique difficile

n Test positif ou douteux n  étude génétique du gène PRNP, après obtention du consentement du patient et/ou de sa famille.

n  DO n  Problème de la forme variante

n Existence d’un réseau national de surveillance

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A.Huguenin

+Maladies de Creutzfeldt-Jakob/Evidence-based guideline: Diagnostic accuracy of CSF 14-3-3 protein in MCJs

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1.Muayqil T, Gronseth G, Camicioli R. Evidence-based guideline: Diagnostic accuracy of CSF 14-3-3 protein in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. neurology.org.

A.Huguenin

+Maladies de Creutzfeldt-Jakob/Evidence-based guideline: Diagnostic accuracy of CSF 14-3-3 protein in MCJs

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1.Muayqil T, Gronseth G, Camicioli R. Evidence-based guideline: Diagnostic accuracy of CSF 14-3-3 protein in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. neurology.org.

“PRACTICE RECOMMENDATION For patients who have rapidly progressive dementia and are strongly suspected of having CJD, and for whom diagnosis remains uncertain (pretest probability ~20%–90%), clinicians should order CSF 14-3-3 assays to reduce the uncertainty of the diagnosis (Level B).”

A.Huguenin

+Maladies de Creutzfeldt-Jakob/ Protéine 14-3-3

n Faux positifs n  AVC récents n  Epilepsie n  Encéphalites virales n  Encéphalites paranéoplasiques

n Faux négatifs n  La sensibilité baisse quand la maladie dure depuis > 1 an n  Formes génétiques polymorphisme du codon 129 de la PRNP n  Problème de stabilité de la protéine 14-‐‑3-‐‑3???

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1.Van Everbroeck B, Boons J, Cras P. Cerebrospinal fluid biomarkers in Creutzfeldt–Jakob disease. Clinical Neurology and Neurosurgery. 2005 Aug;107(5):355–60.

A.Huguenin


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A.Huguenin

+ 68

A.Huguenin

+Maladies de Creutzfeldt-Jakob/ Protéine S100

n Protéine présente dans les cellules gliales n  Spécifique de la destruction neuronale: Spécificité?

n Elévation dans la MCJ > 8ng/mL

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1.Otto M, Stein H, Szudra A, Zerr I, Bodemer M, Gefeller O, et al. S-100 protein concentration in the cerebrospinal fluid of patients with Creutzfeldt-Jakob disease. J Neurol. 1997 Sep;244(9):566–70. A.Huguenin

+Maladies de Creutzfeldt-Jakob/ Protéine S100

n Intérêt pronostique?

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1.Otto M, Stein H, Szudra A, Zerr I, Bodemer M, Gefeller O, et al. S-100 protein concentration in the cerebrospinal fluid of patients with Creutzfeldt-Jakob disease. J Neurol. 1997 Sep;244(9):566–70. A.Huguenin

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+Maladies de Creutzfeldt-Jakob/ Neuron Specific Enolase (NSE)

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n Augmentation stade précoce

n Baisse au stades tardifs

n Concentration supérieure chez les patients aDeints de MCJ n  Sensibilitée 80% et Spécificité de 92% pour le diagnostic de MCJ

1. Zerr I, Bodemer M, Räcker S, Grosche S, Poser S, Kretzschmar HA, et al. Cerebrospinal fluid concentration of neuron-specific enolase in diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. The Lancet. 1995 Jun 24;345(8965):1609–10.

A.Huguenin

+Conclusion/ Biomarqueurs du LCR utilisation

Pathologie Tau totale Phospho-‐‑Tau Aβ1-‐‑42

Protéine 14-‐‑3-‐‑3

α-‐‑synucléine

DTA Augmentée Augmentée Diminuée Négative Normale

DFT Augmentée Normale Normale ou diminuée Négative Normale

Démences vasculaires

Normale ou augmentée Normale Normale ou

diminuée Négative Normale

Creu�feld-‐‑Jacob

Très Augmentée Normale Normale ou

diminuée Positive Normale

Démence à corps de Lewy

Normale ou peu

augmentée Diminuée

Normale ou peu

augmentée Négative Diminution

HPN Diminuée Diminuée Diminuée Négative Diminuée

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A.Huguenin

+Conclusion

A.Huguenin

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n Utilité en pratique clinique courante?

n Utilité du diagnostic?

n Perspectives d’avenir n Dosages sanguins ou urinaire n Nouveaux marqueurs n  Combinaisons marqueurs/imageries

1.Butcher J. Urine tests for Alzheimer“s disease—are they fool”s gold? The Lancet Neurology. 2007 Feb;6(2):106–7.

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Marqueurs neurodégénerescence DES.pdf