Matematicko modeliranje u biologijiˇ - Naslovnica | PMF · Modeli rasta tumora Podaci i logisticki modelˇ Podaci za rast tumora (tumorskih sferoida) Vrijeme Volumen Vrijeme Volumen

Matematicko modeliranje u biologiji

2. MODELI RASTA TUMORA

1 / 36

Modeli rasta tumora Podaci i logisticki model

2.1. Podaci i logisticki model

Tumorski sferoidiBiološki model tumoraNakupina stanica koje rastu u laboratorijskim uvjetima (In vitro)

2 / 36


Podaci za rast tumora (tumorskih sferoida)

Vrijeme Volumen Vrijeme Volumen Vrijeme Volumen(dani) (mm3) (dani) (mm3) (dani) (mm3)

4.6 0.002 3.2 2.130 45.4 10.7495.7 0.003 24.0 2.030 46.3 13.3426.7 0.006 25.2 2.448 47.4 15.6467.9 0.012 27.5 2.756 48.7 17.1268.8 0.020 28.3 2.714 51.1 13.2479.8 0.028 29.3 2.906 52.2 14.938

11.0 0.035 30.3 3.405 53.1 17.66012.0 0.066 31.4 3.900 55.1 19.03012.9 0.079 32.4 4.914 56.4 20.27215.2 0.155 33.4 5.669 57.5 17.34616.2 0.231 34.3 5.827 59.6 17.51017.4 0.334 36.2 6.149 61.8 18.79018.3 0.565 38.2 7.119 63.8 18.51819.4 0.721 40.0 9.025 67.0 19.18620.4 0.709 42.1 10.854 68.0 21.64022.2 1.085 44.4 12.050 70.2 18.446

3 / 36


Podaci za rast tumora (tumorskih sferoida)

0 10 20 30 40 50 60 700

5

10

15

20

Vrijeme HdaniL

Volu

men

Hmm

3L

0 10 20 30 40 50 60 70

0.01

0.1

1

10

Vrijeme HdaniL

Volu

men

Hmm

3L

4 / 36


Logisticki model

y ′(t) = α

(1− y(t)

C

)y(t), y(0) = y0

y ′ = α(

1− yC

)y , y(0) = y0

y(t) =C eαt y0

C − y0 + y0 eαt

5 / 36


Logisticki model

α = 0.2, C = 20, y0 = 0.005

α = 0.4, C = 20, y0 = 0.0005

0 10 20 30 40 50 60 700

5

10

15

20

Vrijeme HdaniL

Volu

men

Hmm

3L

0 10 20 30 40 50 60 70

0.01

0.1

1

10

Vrijeme HdaniL

Volu

men

Hmm

3L

6 / 36


Logisticki model - Metoda najmanjih kvadrata

FindFit[data, y[x, a, c, y0],{{a, 0.2}, {c, 20}, {y0, 0.1}}, x]

α = 0.140315, C = 20.044, y0 = 0.0607316

0 10 20 30 40 50 60 700

5

10

15

20

Vrijeme HdaniL

Volu

men

Hmm

3L

0 10 20 30 40 50 60 70

0.01

0.1

1

10

Vrijeme HdaniL

Volu

men

Hmm

3L

7 / 36


Loše opisan pocetni dio rastaRješenje: koristiti logaritmirane podatke -

Model: ln y(x ;α,C, y0)Podaci: (ti , ln yi), i = 1, . . . ,n

Veliki raspon u vrijednostima: od 2 · 10−3 do 18.446 - povecanjeza faktor ≈ 104

Pogreške mjerenja su proporcionalne velicini

8 / 36


Logisticki model - Metoda najmanjih kvadrata -logaritmirani podaci

α = 0.303882, C = 13.4899, y0 = 0.00117449

0 10 20 30 40 50 60 700

5

10

15

20

Vrijeme HdaniL

Volu

men

Hmm

3L

0 10 20 30 40 50 60 70

0.01

0.1

1

10

Vrijeme HdaniL

Volu

men

Hmm

3L

Srednje kvadratno odstupanje = 0.168612

9 / 36

Modeli rasta tumora Logisticki model

Reziduali

Rezidual (ri ):ri = y(ti ;α∗,C∗, y∗0 )− yi .

0 10 20 30 40 50 60 70

-0.5

0.0

0.5

1.0

Vrijeme HdaniL

Rezid

ual

10 / 36

Modeli rasta tumora Logisticki model

Može li bolje?

11 / 36

Modeli rasta tumora Gompertzov model

2.2. Gompertzov model

y ′ = α

(1− ln y

ln C

)y , y(0) = y0

y ′ = a y − b y ln y , y(0) = y0

y(t) = Celn y0C e− α

ln C t

12 / 36


Benjamin Gompertz (London,Engleska, 1779–London, Engleska,1865)

matematicar i aktuar

demografski model

Gompertz, Benjamin (1825). "On the Nature of the FunctionExpressive of the Law of Human Mortality, and on a New Mode ofDetermining the Value of Life Contingencies". PhilosophicalTransactions of the Royal Society of London 115: 513–585

13 / 36


Gompertzov model. Metoda najmanjih kvadrata.

α = 0.206226, C = 24.1316, y0 = 0.0000619827

0 10 20 30 40 50 60 700

5

10

15

20

Vrijeme HdaniL

Volu

men

Hmm

3L

0 10 20 30 40 50 60 70

0.01

0.1

1

10

Vrijeme HdaniL

Volu

men

Hmm

3L


14 / 36


Reziduali

0 10 20 30 40 50 60 70

-0.4

-0.3

-0.2

-0.1

0.0

0.1

0.2

15 / 36


y(t) = Celn y0C e− α

ln C t

ln y(t) = ln C + lny0

Ce−

αln C t

lny(t)C

= lny0

Ce−

αln C t

ln(− ln

y(t)C

)= ln

(− ln

y0

C

)− α

ln Ct

Linearna funkcija

16 / 36


Transformirana Gompertzova krivulja

0 10 20 30 40 50 60 70-2

-1

0

1

2

Vrijeme HdaniL

lnH-

lny

L

17 / 36


Transformirani podaci

0 10 20 30 40 50 60 70

-2

-1

0

1

2

Vrijeme HdaniL

-

2y

ln2

18 / 36

Modeli rasta tumora von Bertalanffy-jev model

2.3. von Bertalanffy-jev model

Karl Ludwig von Bertalanffy (Atzgersdorf, Austrija, 1901– Buffalo,New York, SAD, 1972)

biolog (opca teorija sustava)

biološki model

originalni model je opisivao duljinu riba (L)

L′(t) = α(L∞ − L(t)), L(0) = L0.

L(t) = L∞ − (L∞ − L0)e−αt

19 / 36


Jednadžba rasta za volumen

L′ = α(L∞ − L), L(0) = L0.

Volumen - y : L = ky1/3

L′ =k3

y−2/3y ′

k3

y−2/3y ′ = α(L∞ − ky1/3)

y ′ = 3α(

L∞k

y2/3 − y)

y ′ = ay2/3 − by , y(0) = y0

Rast je vezan uz površinu (y2/3)

20 / 36


Metoda najmanjih kvadrata

0 10 20 30 40 50 60 70

0

5

10

15

20

25

30

35

Vrijeme HdaniL

Volu

men

Hmm

3L

0 10 20 30 40 50 60 70

0.01

0.1

1

10

Vrijeme HdaniLV

olu

men

Hmm

3L


21 / 36


Reziduali

0 10 20 30 40 50 60 70

-0.5

0.0

0.5

Vrijeme HdaniL

Rez

idua

l

22 / 36

Modeli rasta tumora Jednostavni model rasta tumora

2.4. Jednostavni model rasta tumora

Gornja slika:Lijevo - distribucija (gustoca)hranjivih sastojakaDesno - proliferacija (ak-tivnost rasta)

23 / 36


24 / 36


Jednostavni model rasta tumora

r

R d

S

d - debljina sloja stanica kojese dijeleS - stanice koje se dijele(volumen)d je konstantan(eksperimentalni rezultat)

r = R − d

S =43π[R3 − r3

]=

=43π[R3 − (R − d)3

]=

=43π[3R2d − 3Rd2 + d3

]25 / 36


von Bertalanffy: V ′ = aV 2/3 − bV

Modifikacija: S → V 2/3

Model: V ′ = aS − bV

V ′ = a43π[3R2d − 3Rd2 + d3

]− bV

V (0) = V0, R =

(3

4πV)1/3

Što ako je R < d? (sve stanice se dijele) ⇒ eksponencijalnirast

Modifikacija: V ′ = a V za R ≤ d .

26 / 36


Jednostavni model rasta tumora

V ′ =

{a V , za R ≤ d

a43π[3R2d − 3Rd2 + d3]− bV , za R > d

V (0) = V0, R =

(3

4πV)1/3

Srednje kvadratno odstupanje: 0.022419.

27 / 36

Modeli rasta tumora Deparametrizacija modela

Deparametrizacija modela.Dedimenziolnizacija jednadžbe.

Eksponencijalni model:

y ′ = α y , y(0) = y0

Kakav je utjecaj na jednadžbu ako vrijeme mjerimo u razlicitim mjernimjedinicama (satima, danima, . . .)?Npr.

y ′(t) = 0.5y(t), y(0) = 0

t - vrijeme u satimaRješenje

y(t) = e0.5t

Nakon 1 dana, velicina populacije je

y(24) = e0.5·24 = e12

28 / 36


Kako jednadžba izgleda ako vrijeme mjerimo u danima?

τ = t/24, t = 24 τ

τ - vrijeme u danima

Y (τ) = y(t) = y (24 τ)

Y ′(τ) =ddτ

y (24 τ) =

= 24y ′ (24 τ) == 24 · 0.5 y (24 τ) == 12Y (τ)

JednadžbaY ′ = 12 Y

Promijenio se α!

29 / 36


Promatrajmo eksponencijalni model

y ′ = α y

Uvedimo supstituciju oblikaτ = a t

z(τ) = y(t) = y(τ

a

)z ′(τ) =

ddτ

y(τ

a

)=

=1a

y ′(τ

a

)=

=1aα y(τ

a

)=

=α

az (τ)

Jednadžbaz ′ =

α

az

30 / 36


z ′ =α

az

Ukoliko izaberemo a := α:z ′ = z

Pocetni uvjet:z(0) = y(0) = y0

31 / 36


Primjer

Deparametrizirajte logisticki model.

Rješenje. Model:

y ′ = αy(

1− yC

), y(0) = y0

1. C - razina zasicenosti (= horizontalna asimptota).Supstitucija

z :=yC

z ′ =1C

y ′ =

=1Cα y(

1− yC

)=

= α z (1− z)

32 / 36


2. Uvedimo supstituciju oblika

τ = a t

u(τ) = z(t) = z(τ

a

)

u′(τ) =ddτ

z(τ

a

)=

=1a

z ′(τ

a

)=

=1aα z(τ

a

)(1− z

(τa

))=

=α

au (τ)

(1− u

(τa

))Jednadžba

u′ =α

au(1− u)

33 / 36


u′ =α

au(1− u)

Ukoliko izaberemo a := α:

u′ = u(1− u)

Pocetni uvjet:

u(0) = z(0) =y(0)

C=

y0

C=: u0

Ovakvim transformacijama (skaliranjem) iz modela (jednadžbe)možemo izbaciti dva parametra.

34 / 36


6. Domaca zadaca

Ispitajte stabilnost ekvilibrija Gompertzovog i von Bertalanffy-jevogmodela.Deparametrizirajte ova dva modela.

35 / 36

Documents

Matematicko modeliranje u biologijiˇ - Naslovnica | PMF · Modeli rasta tumora Podaci i logisticki modelˇ Podaci za rast tumora (tumorskih sferoida) Vrijeme Volumen Vrijeme Volumen