Meet the experts: Amyloïdose · 2016. 2. 11. · Bij AL amyloidose is hematologische respons sterk bepalend voor overleving Lachmann et al, Br J Haematol 2003; 122:78-84 Gertz et

Meet the experts: Amyloïdose

Speakers:

Monique Minnema, internist-hematoloog, UMCU

Bouke Hazenberg, reumatoloog, UMCG

Belangenverklaring In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg (IGZ)

Naam: Bouke P.C. Hazenberg

Organisatie: Reumatologie & Klinische Immunologie, UMCG

Type van verstrengeling / financieel belang Naam van commercieel bedrijf

Ontvangst van subsidie(s)/research ondersteuning: -

Ontvangst van honoraria of adviseursfee: Pfizer, Neurochem, UCB, Abbott, GSK

Lid van een commercieel gesponsord ‘speakersbureau’: Pfizer, Neurochem

Financiële belangen in een bedrijf (aandelen of opties): -

Andere ondersteuning (gelieve te specificeren): Funding

Internationaal symposium Amyloïdose 2012

Binding Site, GSK, Neurochem, Millennium, Celgene, Celtic,

Alnylam, Proteotech, Isis, Spectral Imaging

Wetenschappelijke adviesraad: GSK, Neurochem

Ik heb de volgende mogelijke belangenverstrengelingen:

Belangenverklaring In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg (IGZ)

Naam: Monique C. Minnema

Organisatie: Hematologie Cancer Center, UMC Utrecht

Type van verstrengeling / financieel belang Naam van commercieel bedrijf

Ontvangst van subsidie(s)/research ondersteuning: -

Ontvangst van honoraria of adviseursfee: Jansen Cilag

Lid van een commercieel gesponsord ‘speakersbureau’: -

Financiële belangen in een bedrijf (aandelen of opties): -

Andere ondersteuning (gelieve te specificeren): -

Wetenschappelijke adviesraad: Celgene, Amgen, Millenium

Ik heb de volgende mogelijke belangenverstrengelingen:

• 6 mnd zeer forse achteruitgang in conditie

• duizelingen

• eten zakt moeizaam, zwaar gevoel maag

• Echo cor; hypertrofische cardiomyopathie wv nitraten gestart

opname hypotensieve shock op CCU

• Echo cor herhaald / MRI ; stapelingsziekte?

Systole verminderd, IVSd = 2,2 cm, LVPWd = 1.9 cm.

Infiltratie patroon?

Gradering diastolische dysfunctie?

Patient casus; Dhr W, 56 jaar

• Verwijzing voor endomyocardbiopt met amyloidose in

differentiaal diagnose, buikvetbiopt = neg

• Amyloïdose; mbv immuunhistochemie; geen TTR, geen AA,

kappa LC pos, dus AL VRAAG ALTIJD NAAR TYPERING!

Vervolg diagnostiek

https://www.google.nl/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&frm=1&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwjA5Oa9sqbKAhXEog4KHYiDAHEQjRwIBw&url=https%3A%2F%2Fcommons.wikimedia.org%2Fwiki%2FFile%3ACardiac_amyloidosis_high_mag.jpg&psig=AFQjCNFbwg5D_5AMjKreS0AMmx_n17CkdA&ust=1452760913023577

M proteine:

- IgG kappa 5 gr/L, FLC kappa 512 mg/L, lambda 6.44, BJ 0.1

gr/L

Beenmerg;

- Aspiraat neg (ook IF) , biopt; 20% kappa pos plasmacellen

met in de vaten amyloid depositie

Lab;

- creat, calcium, Hb Normaal

Radiologie:

- Lytische leasies, oa L5

Naar de hematoloog

WAT IS UW DIAGNOSE?

AL AMYLOIDOSE OF MULTIPEL MYELOOM?

Essentials; 1.Er is een precursor eiwit in het bloed aantoonbaar

a. M proteïne

b. FLC kappa of lambda

c. Beide

2.Er is een klonale plasmacelkloon in beenmerg aantoonbaar

a. Grootte 10% is niet belangrijk in diagnose (wel prognose)

c. Patiënt heeft dus NIET AL amyloïdose met MGUS / MM

d. Plasmacellen meestal lage proliferatie index

3.De amyloïdose geeft orgaandysfunctie en is geen “bijvangst” van

beenmerg biopt of vetaspiraat (1-30%)

DIAGNOSTIEK AL (en AH) amyloidose

Bij diagnose

• > 30% clonale plasmacellen in het beenmerg

• Aanwezigheid lytische leasies, hyperCa of castnefropathie

• 8% heeft AL/MM overlap :

• “AL-CRAB”

Tijdens beloop

• Orgaan falen tijdens beloop MM

• Ontstaan botlaesies tijdens AL amyloidose

AL amyloidose en/of Multipel Myeloom

1. Hart; Meting dikte li kamerwand, NT pro BNP> 332 ng/L

2. Lever; vergroot > 15 cm, zonder 1, AF > 1.5 x ULN

3. Nier; > 0.5 gr/24 uur (niet BJ)

4. Zenuwstelsel; sensorisch en autonoom

5. Tr digestivus; biopt (niet in de vaatwand)

6. Long; biopt, afw X thorax

7. Zacht weefsel; tong, dubbelzijdig CTS, purpura huid (vaten)

Stollingstoornis; factor X deficientie

Pt W; AL-CRAB, welke organen betrokken bij AL?

Cardiale stadiering en prognose

Dispenzieri et al. JCO 2004;22:3751-3757 Ashutosh D. Wechalekar et al. Blood 2013;121:3420-3427

Medicatie; Diuretica

bij Afib; Amiodarone

Digitalis en Ca-antagonisten binden aan amyloid; lokaal toxisch

spiegels.

B blokkers neg inotroop, geen vaatverwijders, ACE of A2 inhibitie

slecht getolereerd.

IIIb; > 8500 ng/L

autologe SCT bij < 5000 ng/L

5000 pg/ml = 5000 ng/L =

590 pmol/L = 0.59 nmol/L

Cardiale ondersteuning in de praktijk

• NYHA 3

• MAYO risk IIIa

• Betrokkenheid 3 organen, maar 2 mild

WELKE BEHANDELING STELT U VOOR?

Patient W

Behandeling; VCD kuren en ……

HDM + SCT

Bij AL amyloidose is hematologische respons

sterk bepalend voor overleving

Lachmann et al, Br J Haematol 2003; 122:78-84 Gertz et al, Haematologica 2007;92:1415-18.

Bepaal hematologische respons! M proteine, FLC en PEP/IF serum + urine + BEENMERG

Autologe stamceltransplantatie en overleving

A.Dispenzieri et al, BMT 2013

CR

VGR

PR < PR

• Chemotherapie

– Melfalan-dexa; combi met bortezomib; fase III studie

– Cyclofosfamide-prednison

– Len-dex of combi met cyclo 300 mg/m2 dag 1.8.15

Lenalidomide 15 mg of lager

Andere mogelijkheden:

Cibeira et al , BJH 2015, pages 804-813, Palladini et al. Haematologica 2013;98:433-436

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bjh.13500/full

Bortezomib

Donna E. Reece et al. Blood 2014;124:2498-2506

Survival of 230 patients with ND AL amyloidosis treated with CyBorD.

Giovanni Palladini et al. Blood 2015;126:612-615

Patiënt casus: Dhr M, 77 jaar

• 1950 heupoperatie, later artrose

• 1995 CTS rechts, operatie

• 2005 CTS links, operatie

• 2011 Boezemfibrilleren bij concentrische biventriculaire

hypertrofie

• 2012 Coronairlijden bij niet-significante stenosen

• 2014 Polymyalgia reumatica, geen goede reactie steroiden


• 2015 Dyspneu, decompensatio cordis bij hypertrofische

cardiomyopathie

• 2015 Myocardbiopt: amyloïd, niet nader te typeren. Echo

abdomen toont normale grootte van lever, milt en nieren

• 2015 Geen klachten van polyneuropathie, autonome

neuropathie, diarree of tongvergroting


• Laboratoriumonderzoek:

– BSE 27, CRP 1.6, SAA 2

– Creat 130, albumine 42, geen proteïnurie

– AF 102, tot bili 10, GGT 133

– NT-proBNP 1574 (N


• Wat is uw diagnose?

• Wat zou u doen voor diagnostiek?

• Hoe zou u hem gaan behandelen?


• Differentiële diagnose

– AL amyloïdose – mogelijk, o.a. CTS, nieren, lever

– ATTR amyloïdose – kliniek passend: hart en CTS

• Hereditair

• Wild-type

– AA amyloïdose – zo goed als uitgesloten


• Diagnostiek:

– Revisie myocardbiopt: typering blijft onduidelijk

– Vetpunctie op amyloïd met typering

– Botscan

– SAP scan eventueel overwegen

Guard UMC Groningen – Rheumatology & Clinical Immunology UMCG

Congo red stained fat tissue

Normal light Polarised light

1+ (< 1%)

2+ (1–10%)

3+ (10–60%)

CR Score

4+ (> 60%)

Hazenberg, Amyloid 2007

Guard UMC Groningen – Rheumatology & Clinical Immunology UMCG Bijzet J, et al. in: Amyloid and Related Disorders: Surgical Pathology and Clinical Correlations. 2nd Edition Humana Press 2015


• Vetpunctie: ATTR amyloïd meest waarschijnlijk

– Amyloïd 2+ (1-10% v/h oppervlak is Congo rood positief)

– Kwantitatief:

• Amyloid A 0.1 ng/mg vet (N

Guard UMC Groningen - Reumatologie en Klinische Immunologie

ATTR: Botscan laat hart opname zien

Glaudemans et al, 2014


• DNA: geen TTR mutatie, dus diagnose: wild-type ATTR amyloïdose

• Wild-type ATTR amyloïdose (vroeger senile systemic amyloidosis):

– *CTS 48%; AF 43%, hartfalen; eGFR 63, IQR 41-69; M-proteïne in 24%

– *Man 89%

– *Leeftijd 73 jaar, IQR 70-78 jaar

– *Mediane levensverwachting 6 jaar

– **25% bij >85 jaar; 85-90: 17%, 90-95: 23%, 95-100: 32%, >100: 63%

– ***40% bij HFpEF >80 jaar

*Pinney et al, J Am Heart Assoc 2013

**Tanskanen et al, Annals of Medicine 2008

***Mohammed et al, JACC 2014

Botscan en cardiaal ATTR amyloïd

• 1217 patiënten met verdenking op cardiale amyloïdose: botscan

– Myocardopname van tracer op de botscan was >99% sensitief (528/530) en

86% specifiek (591/687) voor cardiale ATTR amyloïdose, met als vals-

positieven vrijwel uitsluitend patiënten met cardiale AL amyloïdose. Voor graad

2 en 3 was het 90% resp. 97%

– ATTR groep (mediaan 75 jaar): 562 patiënten, van wie 107 (19%) een M-eiwit

– De combinatie van graad 2 of 3 myocardopname van de tracer op de botscan

en afwezigheid van een monoclonaal eiwit in serum of urine had een

specificiteit (687/687) en positieve voorspellende waarde (391/391) voor

cardiale ATTR amyloïdose van 100% (PPV CI 98.0-100)

Gillmore et al, submitted

Grade 2 to 3 Grade 1 Grade 0

No Yes Yes No Yes No

Cardiac AL/ATTR

amyloidosis unlikely

Cardiac amyloidosis (AL/AApoAI/ATTR/other)

TTR genotyping

Need specialized assessment for Diagnosis :

Histological confirmation and typing of amyloid

Cardiac ATTR amyloidosis

Wild-Type ATTR amyloidosis

Variant ATTR amyloidosis

Bone scintigraphy with 99mTc-DPD/HMDP/PYP

Heart failure, syncope, or bradyarrhythmia, with echocardiogram and/or cardiac magnetic resonance imaging (CMR) suggesting/indicating cardiac amyloid

Serum immunofixation + Urine Immunofixation + serum free light chain assay (Freelite) Monoclonal protein present?

Review/request CMR

Gillmore et al, submitted

• vervolgen M-proteine/FLC

• Vervolgen orgaan functie; A + LO + lab en urine

• Zolang in CHR: blijvende orgaanrespons mogelijk

• Recidief behandeling niet te laat inzetten

• Maar evenwicht bestaat; toevoer en afbraak gelijk

Vervolg AL amyloidose; wat na behandeling?

Recidief AL amyloidose studie; C16011

Fase III prospectieve studie

Registratie Ixazomib

FDA:

Alleen bortezomib naieve pt

lastig te vinden

VERWIJZEN!!

Doxycycline?

Muis model; vermindert amyloïd fibril vorming

Andere vormen van amyloïdose; geen tot weinig activiteit, kleine groepen

Abstract ASH 2015:

patiënten met AL amyloïdose en cardiale betrokkenheid

Retrospectieve data analyse

Alle patiënten waren behandeld chemotherapie,

30 Gecombineerd doxy 2 dd 100 mg

97 gelijkende patiënten mbt presentatie erbij gezocht in database.

NIEUW: Anti Amyloid therapie

Doxycycline in AL amyloidose

Echter; 30 patienten met doxy deden het ook beter op chemotherapie;

Meer complete remissie en zeer goede partiele remissie

Anti amyloid therapie; antistof therapie

• IgG antistof gericht tegen SAP

• Daarom eerst

– volledige depletie van SAP in bloed met 3 dg infuus

– Daarna toedienen per infuus van antistof; doel is vormen

van SAP–anti-SAP immuun complexen in het amyloid in

de organen

– Dan nog ong 10 dg, 3 dd sc injectie om SAP in bloed laag

te houden

– Voor alle vormen van amyloidose

• SAP–anti-SAP immuun complexen

– Activatie van macrofagen, “reuscelreactie”

Anti amyloid therapie ; antistof therapie

• 16 patienten, allen met leverbetrokkenheid, niet cardiaal

• Na 6 wk; 7 vermindering amyloid, met name in hogere dosering

• Milde infusie reacties

Anti amyloid therapie; antistof therapie

• In muis model aangetoond dat amyloid wordt verminderd

door activatie van macrofagen via NEOD001

• Werkt alleen voor AL amyloidose

• Studie in patienten:

– 27 patienten met AL amyloidosis

– Eerder chemotherapie gehad met PR of beter

– Aantoonbare orgaan schade (NT pro BNP verhoogd)

• Methode

– Een infuus per 28 dg

• Uitkomst

– 50% verbetering cardiaal

– 43% verbetering renaal

Anti amyloid therapie; NEOD001, antistof

• ≥ 18 jaar

• AL amyloidosis, niet eerder

behandeld

• Hartbetrokkenheid;

klachten, echo, NT pro

BNP 650-8500 pg/mL

• 6MWT 30-550 M

• Geplande chemotherapie

is met bortezomib, 1/week

• Voldoende lever en

nierfunctie

Uitsluiting bij

• Niet-AL amyloidosis

• Criteria voor multipel

myeloom

• Geplande autologe SCT

• Bekend met infusie

reacties op antistoffen

• RR < 90 mmHg

VITAL studie; Q1 2016 open in UMCG en UMCU

ATTR amyloïdose: TTR tetrameer

Mogelijkheden voor behandeling

TTR tetrameer stabilisatie

Anti-sense

siRNA

Coelho et al, NEJM 2013; 369:819-29

siRNA

OLE 6-month study in 25 patients

Take-away messages

• AL amyloïdose:

– belang van typering, risico-stratificatie, belang van hematologische respons

voor prognose, nieuwe behandelingen met proteasoom remmers, maar ook anti

amyloid antilichamen

• Wild-type ATTR amyloïdose:

– belang van typering, herkennen van klinisch beeld, nut van de botscan en

mogelijkheden voor behandeling

Goed om te weten

• 3-7 Juli 2016: Internationale Amyloidosis Symposium in

Uppsala

• Patiënten Stichting Amyloïdose Nederland:

www.amyloidose.nl

• Voorlichtingsfolders Amyloïdose liggen bij de uitgang

http://www.amyloidose.nl/

Documents

Meet the experts: Amyloïdose · 2016. 2. 11. · Bij AL amyloidose is hematologische respons sterk bepalend voor overleving Lachmann et al, Br J Haematol 2003; 122:78-84 Gertz et