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Instituto de Hematología e Inmunología
Nuevos conocimientos sobre el metabolismo delhierro
MsC. Mariela Forrellat Barrios, Dra. Norma Fernández Delgado y
Dr. Porfirio Hernández Ramírez
RESUMEN
El hierro es un mineral de elevada importancia para el organismo y
su regulación requiere de una red molecular compleja. Hasta hace
unos años solo se conocían 3 proteínas que intervenían en elmetabolismo del hierro, pero en la última década, se han
descubierto de forma secuencial, y a partir del estudio de algunas
enfermedades genéticas como la hemocromatosis hereditaria, nuevas
proteínas que participan en la homeostasia del hierro y que están
implicadas en su transporte, absorción, reciclaje y balance en el
organismo. La identificación y aislamiento de estas proteínas lleva
inevitablemente a la modificación de los modelos clásicos de
regulación de la homeostasia de este importante mineral. En estetrabajo se realizó una revisión de los elementos esenciales conocidos
hasta la actualidad de cada una de estas nuevas proteínas y la
interacción entre ellas.
Palabras clave: hierro, hepcidina, HFE, hemojuvelina .
El hierro es un elemento muy abundante en la naturaleza y esencial
para la vida de prácticamente todas las formas biológicas.
Contradictoriamente, las mismas propiedades que hacen a este metalde transición imprescindible para procesos biológicos vitales, como
el transporte de oxígeno y de electrones, lo hacen tóxico, pues es
capaz de generar radicales libres que provocan daño oxidativo de
importantes componentes celulares. No es raro entonces, que
durante el proceso evolutivo se hayan desarrollado mecanismos que
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permiten mantener un estricto control de los niveles de este mineral.
Para mantener la homeostasia del hierro, los organismos deben ser
sensibles a los cambios en sus niveles y responder a ellos alterando
los procesos de absorción y almacenamiento del mineral. En loshumanos, el control se ejerce fundamentalmente sobre la cantidad de
hierro que se absorbe, más que sobre su excreción. La respuesta
inadecuada o la pérdida de respuesta ante las variaciones de los
niveles de hierro conducen a la anemia o a su sobrecarga.1
El control del metabolismo del hierro en los mamíferos requiere de
una red molecular compleja y estrictamente regulada. En los últimos
años se han producido importantes avances en el campo de estemetabolismo, que han modificado la visión clásica del mismo, como
consecuencia del descubrimiento de un número importante de
nuevas moléculas proteicas. Entre estas proteínas se
encuentran transportadores de hierro ferroso como el transportador
de metales divalentes 1(DMT1) y la ferroportina; enzimas con
actividad ferrooxidasa como la hefastina y la ceruloplasmina, o
ferrirreductasa como el citocromo b duodenal y proteínas
reguladoras como HFE (contracción del término en inglés
relacionado con HLA-H, que es la región del sistema HLA cercanoal gen y FE como símbolo del hierro), hepcidina y hemojuvelina
(HJV), así como un segundo receptor de transferrina ( RTf2 ). 2 El
descubrimiento de estas proteínas, así como la vinculación de las
alteraciones de su síntesis con estados patológicos del metabolismo
férrico, han conducido a una mejor comprensión de este
metabolismo y han modificado los modelos previos de regulación de
la homeostasia del mineral, aspectos estos que serán expuestos en
el presente trabajo.
NUEVAS PROTEÍNAS EN EL METABOLISMO DELHIERRO
La homeostasia del hierro debe ser controlada estrictamente. Hasta
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hace algo más de una década solo se conocían 3 proteínas que
intervenían en el metabolismo del hierro: la ferritina (principal
proteína de reserva), la transferrina (principal transportador) y el
receptor de transferrina ( RTf ), indispensable para la internalización
del mineral. Con el descubrimiento de las proteínas reguladoras dehierro (conocidas por sus siglas en inglés, IRP) capaces de unirse a
los elementos de respuesta al hierro o IRE (del inglés iron
responsive elements) de los ARN mensajeros (ARNm) de las
proteínas implicadas en el metabolismo del mineral, se amplió el
horizonte para comprender los complejos mecanismos del
mantenimiento de la homeostasia del hierro.3
Los IRE son estructuras lazo-tallo localizadas en las regiones 5' o 3'no traducidas de los ARNm (5' o 3' UTR) que codifican las proteínas
que intervienen en el metabolismo del hierro. Las IRP trabajan en
conjunto con estos elementos para monitorear y responder a los
cambios en la cantidad de hierro quelable en el ambiente intracelular
conocido como compartimiento pool de hierro lábil. A través de la
interacción de las IRPs con los IREs, la incorporación de hierro vía
transferrina aumenta por estabilización del ARNm del RTf ,
mientras el almacenamiento como ferritina disminuye por bloqueo
de la traducción del ARNm de esta proteína. Estos eventos resultan
en un aumento del pool de hierro lábil. Inversamente, la
incorporación de transferrina disminuye y el nivel de ferritina
aumenta cuando la concentración intracelular de hierro es elevada
(fig.1) 4,5
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Fig. 1. Representación esquemática de la regulación del
metabolismo del hierro.IRE: elemento de respuesta al hierro; IRP:
proteína reguladora de hierro; RTf : receptor de transferrina : DMT
1: Transportador de metales divalentes 1.
Recientemente, el estudio de algunas enfermedades genéticas comola hemocromatosis hereditaria y la aceruloplasminemia, han
aportado nuevos elementos acerca de la función y regulación de
genes implicados en el metabolismo del hierro. Así se han
identificado nuevos genes y sus correspondientes proteínas que están
involucrados en el transporte, absorción, reciclaje y balance del
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hierro en el organismo (tabla). 6
Tabla . Nuevas proteínas implicadas en el metabolismo del hierro.
Gen/proteína Localización del gen Principal sitio de exp
HFE/HFE 6p21.3 Enterocitos y m
SLC11A2/ DMT 1 12q13 Enterocit
TFR2/RTf 2 7q22 Hígado y células m
Heph / Hefastina Xq11-q12 Intestin
SLC40A1/ Ferroportina 2q32 Placenta, intestino, múscul
HAMP/ Hepcidina 19q13 Hígado
HJV/ Hemojuvelina 1q21 Hígado,corazón, múesquelético
HFE
Identificada en 1996 como producto del gen de la hemocromatosis
hereditaria,7 es considerada una proteína atípica del sistema mayor
de histocompatibilidad. No une péptidos ni desempeña ningún papel
conocido en el sistema inmune, aunque su estructura tiene gran
homología con las proteínas clase I del sistema inmune, incluida la
existencia en su estructura de la hendidura o sitio para la presentación de antígenos. Tampoco une ni transporta hierro. Sin
embargo, influye en su absorción, pues se asocia de forma pH
dependiente con el RTf , disminuyendo la afinidad de este por la
transferrina cargada, con la que compite por su unión al receptor.6,8,9
Debido a su vinculación con la vía de incorporación de hierro
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mediada por la transferrina y su localización en los endosomas y la
cara basolateral de los precursores enterocíticos, se plantea que HFE
puede ser un sensor de las reservas corporales de hierro, e incluso se
ha sugerido que la relación HFE: RTf es crítica para el
mantenimiento de la homeostasia del hierro.1,9
Se ha comunicado que es el gen más comúnmente mutado en la
hemocromatosis hereditaria clásica. La mayoría de los pacientes con
hemocromatosis tipo I son homocigotos para un alelo único que
contiene la sustitución de cisteína por tirosina en el codon 282
(C282Y) de esta proteína.6,7 Esta mutación impide la formación de
un puente disulfuro intramolecular crítico para la expresión de la
proteína y para la interacción de esta con el RTf , lo que implica la pérdida parcial de la función de la proteína. Además, se han descrito
otras mutaciones y polimorfismos del gen como son: H63D, S65C,
I105T y G93R.6
En fecha reciente, se ha sugerido que HFE normalmente facilita más
que obstaculiza la incorporación celular de hierro unido con la
transferrina mediada por el RTf , y parece que HFE puede también
unir otras proteínas o ejercer efecto directo sobre el transporte
endosomal del mineral.10-13
DMT1
Esta proteína era conocida anteriormente por las siglas en inglés
Nramp2 (natural resistance associated macrophage protein) o
DCT1( divalent cation transporter ); es el primer transportador de
hierro caracterizado al nivel molecular en mamíferos. 14 Esta
transfiere el hierro a través de la membrana apical de la célulaabsortiva y hacia su interior a través de un proceso acoplado a
protones,15,16 por lo que se plantea que actúa en 2 puntos diferentes:
como transportador responsable de la absorción de hierro en el
intestino y en la movilización del mineral a partir de los endosomas
durante el ciclo de la transferrina, donde transporta el hierro liberado
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hacia el citoplasma de los precursores eritroides.14
Tiene la singularidad de no ser específico para el hierro, sino que
además transporta desde la luz intestinal al interior celular otros
metales pesados como manganeso, cobalto, cobre, zinc, cadmio y plomo. Sin embargo, no transporta calcio ni magnesio.16,17
La expresión de esta proteína es regulada por las reservas corporales
de hierro, pero también responde al nivel de hierro dietético, y puede
ser controlada por mecanismos pos-traduccionales , ya que contiene
un IRE en su región 3'UTR, lo que es indicativo de que puede
degradarse en el contexto de un pool de hierro libre elevado, como
ocurre con el mensajero del RTf 1.
RTF2
Este receptor fue clonado en 1999 por 2 grupos independientes; es
una proteína transmembrana de tipo II estructurada en un dominio
citoplasmático N- terminal, un pequeño dominio transmembrana y
un ectodominio C- terminal grande. Tiene el 66 % de homología con
el RTf1 y el 45 % de identidad de aminoácidos con el ectodominio
de este receptor.18,19
Aunque ambos receptores son capaces de transportar hierro unido a
la transferrina al interior celular, sus propiedades difieren; así por
ejemplo: el RTf tiene una menor afinidad por la holotransferrina que
el RTf 1, con el que forma un heterodímero; además el RTf 2 no se
une al HFE. El patrón de expresión del RTf 2 es elevado en el
hígado y en las células mononucleares de sangre periférica, a
diferencia del RTf 1, cuya expresión hepática es mucho menor.20
Resulta importante señalar la expresión del RTf 2 en líneas celulares
K562 y en blastos leucémicos, especialmente de tipo M6, pues este
receptor no se expresa en ninguna etapa de diferenciación en células
eritroides.21
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Ambos receptores difieren también en su respuesta a los cambios en
el nivel de hierro celular, ya que como el ARNm del RTf 2 no
contiene IRE en su región 3'UTR, sus niveles de ARNm y proteínas
varían poco con los cambios en los niveles de hierro.20 Sin embargo,
se plantea que puede mediar la incorporación celular de hierro en proporción directa a la saturación de transferrina plasmática, lo que
implica que se comporta como un sensor de la saturación de
transferrina . Además, a partir de datos experimentales, se ha
planteado que contribuye a modular la producción de hepcidina,20,22
e incluso se ha sugerido que actúa por encima de la HFE y la HJV
en la cascada de señales de inducción de la hepcidina.22
La función exacta del RTf 2 en el metabolismo del hierro es aúndesconocida. Sin embargo, es evidente que esta es importante
para el mantenimiento de la homeostasia del hierro, pues
mutaciones casi todas privadas (la más conocida es Y250X) en el
gen de este receptor, son la causa de una variante de
hemocromatosis humana no vinculada al HFE, denominada
hemocromatosis hereditaria tipo 3 (OMIM 604250, del inglés o
nline M endelian i nheritance in m an).23,24
HEFASTINA
Se descubrió en 1999; constituye un importante punto de unión del
metabolismo de 2 importantes micronutrientes: el cobre y el hierro.25
Su clonaje enfatizó la importancia del cobre en la transferencia de
hierro del enterocito al plasma.1
Es una proteína rica en cobre, similar a la ceruloplasmina
plasmática, con la que tiene una significativa homología estructuraly probablemente funcional. Se plantea que actúa como una
ferrooxidasa necesaria para el egreso de hierro del enterocito a la
circulación.1,6,17,25 Su expresión es elevada en el intestino,
específicamente en las vellosidades intestinales, no así en las criptas
celulares, lo que confirma su papel crucial en el eflujo de hierro del
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enterocito al plasma. En su porción C- terminal tiene un dominio de
anclaje a membrana que puede orientar la actividad ferrooxidasa
sobre la superficie celular o en el interior de las vesículas, para
actuar conjuntamente con un exportador de hierro.1,25
La deleción del aminoácido 194 de esta proteína es responsable del
fenotipo sla ( sex linked anemia) obtenido en ratones, y se plantea
que previene la oxidación del hierro y el consiguiente transporte del
mineral a través de la membrana basolateral del enterocito.25 Sin
embargo, aún no se conoce si la actividad oxidasa de la hefastina
determina la selectividad de un transportador basolateral específico
o de otras proteínas transportadoras de hierro, o si mantiene un
gradiente de concentración de hierro ferroso a través de lamembrana basolateral.1
No obstante, se ha planteado que la hefastina forma parte, junto con
el DMT1, de una vía de incorporación de hierro regulada por el
HFE, y que las mutaciones en esta proteína podrían disminuir o
exacerbar el fenotipo de hemocromatosis hereditaria.26
FERROPORTINA
Esta proteína se aisló y caracterizó en el 2000; es también conocida
como Ireg1 ( iron-regulated transporter 1 ) y MTP1 (metal
transporter protein). Es la primera proteína transportadora de hierro
para el egreso transmembrana del mineral identificada en
vertebrados. Se expresa en tejidos involucrados en la homeostasia
del hierro, incluido el sistema retículo endotelial (SRE) maduro y en
desarrollo, el hígado, el duodeno (especialmente en las células
absortivas maduras de las vellosidades), en el útero de embarazadasy en los músculos y las células del sistema nervioso central de
embriones.27-29
Este transportador es una proteína transmembrana multimérica
regulada por hierro, que se localiza en la membrana basolateral de
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las células del epitelio duodenal y en el compartimiento
citoplasmático de células del SRE, donde tiene una distribución
predominantemente basolateral. No obstante, puede encontrarse en
el citoplasma basal y apical de estas células. Está relacionada con la
familia de los transportadores divalentes del DMT1 y comotransportador de membrana de hierro ferroso requiere una actividad
ferrooxidasa, para lo que se acopla a la hefastina.27
La existencia de un IRE en la región 5'UTR del ARNm de la
ferroportina indica una regulación dependiente de hierro semejante a
la de la ferritina. Asimismo, se ha observado que la expresión de
esta proteína en hígado y duodeno es regulada por el hierro de forma
recíproca y que la sobreexpresión en cultivos celulares conduce a ladepleción intracelular del mineral.1,27
Se plantea que tiene una función clave en 2 aspectos diferentes de la
homeostasia del hierro: la absorción del mineral por los enterocitos
duodenales y la liberación de las reservas corporales por células
retículoendoteliales, por lo que se postula como el principal y único
exportador de hierro que funciona en estos 2 puntos claves del
metabolismo férrico.1,27 Recientemente se ha planteado que la
ferroportina es esencial para el reciclaje del hierro hemo por losmacrófagos.30
La ferroportina además es la tercera proteína que constituye otro
sitio de defecto en pacientes con hemocromatosis hereditaria,31 e
incluso se describe la hemocromatosis hereditaria 4 o la enfermedad
de ferroportina como entidad autosómica dominante (OMIM
606069).32 Las mutaciones más frecuentemente descritas son A77D,
N144D, N144T, G323V, G490D, D157G, Q182H, entre otras.33
HEPCIDINA
Se aisló y purificó en el 2000 por 2 grupos independientes a partir de
fluídos biológicos en los que investigaban propiedades
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antimicrobianas . Es una pequeña hormona peptídica de 20-25
aminoácidos perteneciente a la familia de las defensinas, péptidos
antimicrobianos ricos en cisteínas . Además es un regulador central
del metabolismo del hierro y se ha comprobado su implicación en
desórdenes comunes de este metabolismo, como la hemocromatosishereditaria y la anemia de los procesos crónicos.34
Esta proteína es producida exclusivamente en el hígado y secretada a
la circulación en respuesta a la inflamación o al aumento de las
reservas de hierro.35,36 Se ha observado que su excreción correlaciona
bien con los niveles de ferritina sérica, usualmente aumentados en la
sobrecarga de hierro y en la inflamación.37 Además se ha encontrado
correlación inversa entre los niveles de transcripción de hepcidina yla saturación de transferrina férrica y correlación significativa con el
RTF 2, independientemente del estado de hierro.38 Por otra parte, la
deficiencia o ausencia de este péptido conduce a la sobrecarga de
hierro y su sobreexpresión a la anemia.2
La expresión del ARNm se correlaciona con la disponibilidad de
hierro para la eritropoyesis más que con las reservas del mineral, de
ahí que se plantee que la hepcidina es regulada primariamente por la
disponibilidad de hierro para el eritrón.39 A diferencia de otras proteínas implicadas en el metabolismo del hierro, no contiene IRE
reconocible en su ARNm.40
Dentro de la homeostasia del hierro, se plantea que la hepcidina es
un regulador negativo de la absorción intestinal del mineral y de la
liberación del hierro por los macrófagos. No es raro entonces que
sus principales dianas celulares sean los enterocitos de las
vellosidades intestinales, los macrófagos del SRE y los hepatocitos.40
En relación con su papel como señal reguladora de la absorción, se
conoce que sus niveles transcripcionales son afectados por los
mismos cuatro factores que influyen sobre la absorción de hierro de
la dieta: el nivel de eritropoyesis , las reservas de hierro, la hipoxia y
la inflamación. Recientemente, se ha planteado que la hepcidina
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disminuye la actividad funcional de la ferroportina , con lo que
controla la exportación del hierro celular. La hepcidina se une con la
ferroportina e induce su internalización y degradación, lo que trae
como resultado la retención celular del hierro como consecuencia
de la disminución de la exportación del mineral.41
Teniendo en cuenta todas las características de esta pequeña
molécula, se ha sugerido que es un excelente candidato como
molécula señal de tipo humoral, ya que es sensible a cambios
mínimos en el metabolismo del hierro y tiene una corta vida media
en plasma.42
HEMOJUVELINA
Es la más reciente de las nuevas proteínas vinculadas al
metabolismo del hierro; fue descubierta en el 2004; su gen es el
responsable de la hemocromatosis juvenil ligada al 1q. 43 Su
descubrimiento y asociación con esta enfermedad resultan de gran
importancia no solo en el diagnóstico de esta, sino para avanzar en
el entendimiento de los complejos mecanismos que regulan el
metabolismo del hierro.44
Aunque su función fisiológica permanece sin esclarecer, se piensa
que junto al HFE y al RTf2, puede ser uno de los elementos de la
cascada de señalización que controla la expresión de la hepcidina,
como puede deducirse del hecho de que pacientes deficientes de
HFE y HJV no manifiestan aumento de la producción de hepcidina
en respuesta a la sobrecarga de hierro.38,45 La expresión de esta
proteína es fundamentalmente en el hígado, el corazón y el músculo
esquelético, lo que sugiere que su participación en la localizacióndel hierro pudiera ser extendida a otros tejidos además del hígado.46
Aunque la secuencia de esta proteína no tiene rasgos característicos
que expliquen su papel en el metabolismo del hierro, se plantea que
es una proteína transmembrana que contiene en su estructura un
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anclaje GPI en su porción C- terminal , lo que implica que puede
presentarse en forma soluble o asociada a células; un motivo RGD (
arginina -glicina- aspártico ) y un dominio parcial de factor von
Willebrand tipo D. La presencia de los motivos RGD ha sido
observada en proteínas de la superficie celular que interactúan conlas integrinas durante la interacción proteína-célula y célula-célula.47
Se plantea que hay una extraordinaria heterogeneidad de alelos en la
hemocromatosis debida a mutaciones en el gen HJV, pues la
mayoría de las mutaciones de este gen son raras y privadas. Muchas
de estas mutaciones generan codons de terminación prematura o
sustituciones de aminoácidos que afectan residuos conservados de
esta proteína.48
Aunque hasta el momento hay descritasaproximadamente 24 mutaciones del gen, la más frecuente es la G
320V y más recientemente se ha descrito la Q 116X.43
PARTICIPACIÓN DE LAS NUEVAS PROTEÍNAS EN LAHOMEOSTASIA DEL HIERRO
La identificación y caracterización de estas proteínas ha conducido
inevitablemente a la modificación de los modelos clásicos de
regulación de la homeostasia del hierro. Así, actualmente es un
hecho casi indiscutible el papel central del hígado en determinar
cuánto hierro se absorbe en el intestino y su influencia en la
liberación del mineral a partir de los sitios de reserva. Además, hay
que tener en cuenta que no se conocen mecanismos fisiológicos
que regulen la pérdida de hierro, por lo que la homeostasia de este
mineral dependerá de la retroalimentación que se establece entre las
necesidades corporales y la absorción intestinal de hierro.49
Como sabemos, la tasa de absorción de hierro es afectada por una
serie de factores que pueden actuar simultáneamente y algunos están
interrelacionados entre sí. Así por ejemplo, la absorción de hierro
aumenta con la disminución de las reservas corporales del mineral,
el aumento de la actividad eritropoyética, la anemia o la hipoxemia,
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e inversamente, disminuye en presencia de la inflamación, proceso
que contribuye a la anemia de los procesos crónicos.
La absorción de hierro ocurre casi exclusivamente en el duodeno y
sigue una secuencia de pasos que incluyen la reducción del hierro delos alimentos de su estado férrico a ferroso, la internalización apical
del mineral, el almacenamiento intracelular o el tráfico transcelular y
la liberación basolateral. En todos estos eventos es indispensable la
actuación de las proteínas implicadas en el metabolismo del hierro,
tanto las nuevas como las tradicionalmente conocidas.
El primer paso del proceso absortivo es la reducción del hierro
férrico a ferroso, que ocurre por la actividad ferrireductasa delcitocromo b duodenal al nivel del borde en cepillo del enterocito
(fig. 2). Una vez en estado ferroso, el hierro es transportado a través
de la membrana plasmática al interior celular por el DMT 1. Dentro
del enterocito, el mineral puede tener 2 destinos: ser almacenado
como ferritina y excretado en las heces cuando se produce la
decamación de los enterocitos senescentes, o puede ser transferido a
través de la membrana basolateral al plasma a través de la
ferroportina, proceso en el que se requiere la actividad ferrooxidasa
de la hefastina (fig. 2). La expresión de cada uno de los genesinvolucrados en estos pasos está sujeta a regulación, y los cambios
en su expresión han sido examinados en diferentes condiciones
clínicas; entre las que la mejor caracterizada es la anemia por
deficiencia de hierro, en la que se ha observado la elevación de los
niveles de ARNm y de proteínas del DMT 1, del citocromo b
duodenal y de la ferroportina.49
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Fig. 2. Participación de las nuevas proteínas en la homeostasia delhierro.
En enterocito duodenal el Fe 3+ de la dieta es reducido a Fe 2+ por
la óxido- reductasa férrica citocromo b duodenal (itbD),
internalizado por el transportador de metales divalentes (DMT1),
oxidado por la hefastina y liberado a la circulación por la
ferroportina ( Fpn ). En los macrófagos, el hierro liberado en la lisis
de los eritrocitos senescentes es almacenado como ferritina u
oxidado y exportado a la ciculación a través de la ferroportina . Elhepatocito toma el hierro de la circulación como hierro libre o unido
a la transferrina a través de los receptores de transferrina ( TfR1 y
TfR2 ). El TfR2 sirve como sensor del hierro circulante unido a la
transferrina y modula la expresión de la hepcidina . La expresión de
la hepcidina es también modulada por el HFE y la hemojuvelina
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(HJV). La hepcidina es secretada a la circulación donde disminuye
la liberación del hierro mediada por la Fpn en los enterocitos ,
macrófagos y hepatocitos (líneas discontinuas). ( Tomado de:
Fleming RE, Bacon BR.) 49
Una vez liberado a la circulación, el hierro se une con la transferrina
y es transportado a los sitios de utilización y almacenamiento. La
producción de hemoglobina por el eritrón es el principal consumidor
de hierro, de ahí la mayor expresión del RTf en los precursores
eritroides, lo que asegura el suministro de hierro necesario. Este
hierro hemoglobínico está en un recambio continuo, pues los
eritrocitos senescentes son fagocitados por los macrófagos del SRE
(fig. 2), donde son lisados por los fagosomas. El hierro que esliberado al citoplasma del macrófago, por mecanismos aún
desconocidos, es exportado por la ferroportina, asistida por la
actividad ferrooxidasa de la ceruloplasmina plasmática. Los
macrófagos pueden también incorporar el hierro de la transferrina,
transportarlo a través de la membrana endosomal vía DMT 1 e
incorporarlo en ferroproteínas como la ferritina.32,40
Por su parte, los hepatocitos toman el hierro circulante de la sangre
portal, bien sea como hierro libre o unido con la transferrina, loalmacenan como ferritina y lo liberan vía ferroportina cuando hay
aumento de las demandas del mineral (fig. 2).49
Teniendo en cuenta la relevancia de la ferroportina en la liberación o
exportación de hierro a partir de los enterocitos, los macrófagos y
los hepatocitos, se ha planteado que esta proteína es un elemento
determinante de la homeostasia del hierro.49
El descubrimiento de la hepcidina reveló la importancia del hígado
en el monitoreo del estado de hierro corporal y en la modulación de
la liberación del hierro celular mediada por la ferroportina, pues la
hepcidina disminuye la actividad funcional de la ferroportina
mediante la unión directa a esta proteína, que conduce a la
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internalización y degradación de la ferroportina.42 En el enterocito,
esta acción podría disminuir el transporte basolateral del hierro y así
disminuir la absorción del mineral. Por su parte, en los macrófagos y
hepatocitos, la hepcidina puede guiar a la exportación del hierro y a
la disminución de las reservas del mineral.49
La expresión de la hepcidina en el hígado es regulada por los
mismos factores que afectan la absorción del hierro, por lo tanto,
cuando alguno de estos factores se altera, la absorción de hierro
varía inversamente con la expresión hepática de la hepcidina.49
Además la expresión de esta proteína es afectada por el RTf 2, la
HFE y la HJV. Se ha planteado que estas moléculas operan por
encima de la hepcidina,48
y que la ferroportina está por debajo deesta molécula en la ruta de control de la homeostasia del hierro.50
Actualmente se plantea que el hepatocito no solo es el sitio de
almacenamiento de los depósitos de hierro, sino que es el centro de
control del mantenimiento de la homeostasia de este mineral, pues él
recibe múltiples señales relacionadas con el balance del hierro y es
el responsable de del control transcripcional de la hepcidina.51
Las alteraciones en la regulación de la hepcidina han sido estudiadasfundamentalmente en 2 condiciones clínicas: la hemocromatosis
hereditaria y la anemia de los procesos crónicos. Las variaciones de
la homeostasia del hierro observadas en estas entidades son
contrarias. Así, la expresión de la hepcidina es extremadamente baja
en pacientes con hemocromatosis , mientras está aumentada en
pacientes con estados inflamatorios. En la hemocromatosis
hereditaria hay un incremento de la absorción del hierro dietético,
una escasez relativa de hierro en los macrófagos del SRE y unaumento de la saturación de la transferrina circulante, lo que hace
que los hepatocitos se carguen con hierro probablemente porque la
incorporación de hierro de la circulación excede la exportación
mediada por la ferroportina . Por el contrario, en la anemia de los
procesos crónicos, la retención de hierro por los enterocitos
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duodenales y los macrófagos conduce a una saturación de la
transferrina marcadamente disminuida, a una eritropoyesis
restringida de hierro y a una anemia de ligera a moderada. Así, la
hepcidina ofrece una explicación unificada para las alteraciones del
metabolismo del hierro observadas en estas 2 condiciones clínicas.49
Indiscutiblemente, en los últimos años se han producido notables
avances en la comprensión de los mecanismos que regulan la
homeostasia del hierro. Sin embargo, existe consenso en que aún
quedan muchas interrogantes acerca de cómo son reguladas la
absorción y distribución del hierro. Algunas de ellas son: cuál es el
mecanismo molecular por el que HFE, RTf 2 y HJV influyen sobre
la expresión de la hepcidina ; qué influencia tiene la expresión deHFE en otras células sobre la homeostasia del hierro; qué otros
genes están involucrados en el metabolismo de este mineral, como el
transportador del hemo o las proteínas participantes en el tráfico
intracelular; y más futurista aún, el posible potencial terapéutico
para los antagonistas de la hepcidina en el tratamiento de la anemia
de los procesos crónicos o la posible utilización de hepcidina
exógena en el tratamiento de la hemocromatosis hereditaria.
AGRADECIMIENTOS
Este artículo se elaboró dentro del programa del diplomado sobre
“Balance antioxidante/ pro-oxidante: salud y enfermedad”,
organizado por el Instituto de Farmacia y Alimentos de la
Universidad de La Habana. Los autores desean agradecer al
colectivo de profesores por sus valiosas orientaciones.
SUMMARY
Iron is a very important mineral for the organism and its regulation
requires a complex molecular network. Only 3 proteins that took
part in iron metabolism were known a few years ago, but in the last
decade, new proteins that participate in iron homeostasis and that are
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involved in its transportation, absorption, recycling and balance in
the organism have been discovered in a sequential way, starting
from the study of some genetical diseases, such as hereditary
hemochromatosis. The identification and isolation of these proteins
lead inevitably to the modification of the classical models of regulation of the homeostasis of this powerful mineral. A review of
the esential elements known up to now of each of these new proteins
and the interaction among them was made in this paper.
Key words: Iron, hepcidin, HFE, hemojuvelin.
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