Neuro-Oncologyの 進 歩Vol、15・120061

脳腫瘍 にお けるMIB-1免 疫組織 化学

中洲 敏

滋賀医科大学　脳神経外科

受 付 日/2005.11.15　 受 理 日/2005.12.16

は じ め に

脳 腫瘍 の治 療 は画像検 査 の発達 や 手術 に用 い られ る

様 々な器 具 の改 良で進歩 して きた。 一方 、治療 方針 を

決 定す るた めの病理 学 的な診 断 も、 多 くの症例 の積 み

重 ねに よ り改 良 され て きて い る、 腫瘍 の悪 性度 はそ の

腫 瘍の種 類 に応 じて2-4段 階 にわ け られ て い るが 、

実際の腫 瘍 の悪性度 は単純 にそれ ぞれ の悪 性度 に分 か

れ るわ けで な く、良性 で ほ とん ど大 き くな らない腫 瘍

か ら、 良性 だが どん どん大 き くな る もの 、あ るい は悪

性 だが 比較 的ゆ っ く り増大 す る腫 瘍 、 あっ とい う間 に

大 きくな って広 が るもの と本 当に様 々で あ る。 腫瘍 の

治療 をお こな う上で は、病 理的 なgradlngsystemを 補

うよ うな尺度 が あれ ば治療 計画 をた てやす い。 この よ

うな必 要性 か ら、古 くよ り腫瘍 の増殖 能 の解 析 はお こ

なわれ て きた。細 胞 が分裂 して増 加 して い く細 胞周 期

の概念 には じま り、腫 瘍細 胞が細 胞分 裂 を く りか え し

一般的 には指 数 的な増 大 を示す こと、単 に増 え るだけ

でな くその 間にcemossが お こって い るこ とな どが明

らか に され た、 最近 では細 胞周 期 の調 節 蛋 白がつ ぎつ

ぎ と発 見 され、 複雑 で精巧 な機構 が解 明 され つつ あ る、

脳 腫 瘍 の 免 疫 組 織 化 学 的 な 増 殖 解 析 はbr◎mode-

oxyuridlne(BrdU)を 用 い た方法 を皮切 りに、抗PCNA

抗体や 組 織化 学 的 な方 法 と してAgNORの 測定 な どが

使 わ れ る よ うに な っ た.し か し広 く普 及 した の は

Kト67抗 原 に 対 して の パ ラ フ ィ ン 切 片 で の 抗 体

(MIB-1)が 出現 してか らであ る。MIB-1を 中心 に脳

腫瘍 にお け る増殖 能 の意 義 と限界 につ いて述 べ る。

Ki-67抗 原

Ki-67抗 体 はGerdesら に よ ってL428細 胞 の核 成 分

をマ ウス に 免疫 して 得 られ た ゆ。 この抗 体 が認 識す

る蛋 白はKi-67抗 原 とい われ細胞 周期 のGo期 とG集 早

期 を のぞ く時期 に核 内 に 出環 しM期 が 終 わ る と迅 速

に消 失す る こ とか ら増殖 期 にあ る細胞 のマ ー カー と し

て認 識 され る よ うに な った。Ki-67蛋 白は核 内 に分 散

して存 在 して い る と同時 にG1後 期 か らG2期 にか け

て核 小体 に存在 し、分裂 期 には 染色 体 の辺縁 に位 置 を

変 える こ とが 知 られ て い る43)。 しか し、 この 蛋 白の

実 際の機 能 は い まだ よ くわか って い ない。Ki-67に た

い す る抗 体 や 、antisenseoligonucleotideを 細 胞 内 に

micr◎injectiopする と細胞 周期 の進 行 が妨 げ られ る こ と

か ら 鋤 細 胞周 期 の 進行 に密接 な関 わ りを持 って い る

こ とが示唆 され て い る。

M旧 一1抗 体

Ki-67抗 体 は 、従 来凍 結標 本 で しか用 い る こ とが で

きな か っ たが 、Gerdesら の グル ー プ が 通 常 の ホ ル マ

リン固 定パ ラ フ ィン切 片 で も使 用 で き るMIB-1抗 体

を開発 し、臨床 応 用が簡 便 にな りこの抗体 に よる増 殖

能 の測 定が急速 に普及 した6)。

多 くの研 究 者が 、 この抗体 の腫 瘍性 病 変 での 臨床 病

理 的有 用性 を発表 してい ったが 、臨床 的 な 意義 を 求 め

るあ ま り、方 法的 な部 分の検 討 が欠 落 した傾 向に あ り、

各 々の施 設 に よ り多少 異 なった 方法 で免 疫 組織 化 学や

計 測が行 われ るよ うにな った。 そ のた め各 施設 で の数

値 の比 較が必 ず しも可能 でな い。

一般 的な方 法 としては、パ ラ フ ィン切片 を脱 パ ラフ

ィ ン後 、電子 レンジ あ るいは オー トク レー プ を用い た

抗 原 賦 活 を行 う。 この とき は 、0。05Mの ク エ ン 酸 バ

ッファー一中(pH6.0あ るい はpH4.3)で 行 うの が一

般 的 で ある。通 常 の場 合500Wで5分 間 の加 熱 を3回

以上 お こな う。1-2回 で は不 十 分 な こ とが多 い が 、

回数 が多す ぎる と、対 比染 色 の染 ま りが悪 くな る事 が

多 く3回 ぐ らい が 最 も適 当 と考 えて い る(Fig.1A).

分裂期 の細胞 の染色 体 が 強染 して い る こ とが、 染色 過

程 に 問 題 が な か っ た 一 つ の 指 標 に な る(Fig.1B)、

Munakataら は 標 本の 固定 時 間に よ り、抗 原賦 活 に 要す

る加熱 時間 が異な ることを報告 して いる29)。24か ら48

時 間 固 定 した標 本 で は14分 以 上 の 電 子 レン ジで の抗

原 賦活 が必 要 で あ るが21分 以 上 で は 変 わ らな か った

と述べ て い る。 また 、温度 や 、時 間 のほ か、 賦活 液 の

一11一

2Neuro・Oncologyの 進 歩Vol.15・12006

Fig. 1 MIB-1 immunohistochemistry. A. Difference of immuno-

staining by the number of times of microwave antigen

retrieval is shown. B. Chormosomes in the mitotic cell

are stained intensely.

性 状 な ど抗 原賦 活 の方 法に よっ て陽性 とな る割 合が 多

少 変化 す るの で注 意が 必要 であ る47)。

染 色 され た プ レパ ラー トでの陽性 細胞 の カ ウン トは

顕微 鏡 下 にマ イ クロ グ リッ ドを用 いて数 えるの が一番

簡 便 であ る。 よ り正確 性 を期す るな らば、 写真 を撮影

して数 え た り、画像解 析 装置 を用 いた りも され てい る。

そ の時 の視 野の 選び方 は重要 で、 測定値 に 大 きな影響

を与 えるた め、 常に 同一 の方法 を用 い る こ とが必 要で

ある。最 も良 く行 な われ てい るの は、 一番染 色率 が高

そ うな と ころ を選ん で数 え る とい う方法 で 、それ 以外

に も、 平均 的な所 、 あ るいは ラン ダム に選 ん だ視 野で

の 測 定 が行 な われ て い る。 再 現性 を あ げ る た め には

1000個 か ら2000個 以 上 の腫 瘍細 胞 を カ ウン トす る必

要が あ る。

また 、MIB-1陽 性 細胞 が と きに、過剰 出現す る こ と

が 知 られ てい る。 栄養状 態 が悪 い ときや 、壊 死 巣の 近

くでは細 胞周期 が伸 びること等に よって一時 的 に見 かけ

上のMIB-1陽 性 細胞 の増加 が報告 され ている 楓34・55)。

解決 され ていな い問題 点 はあ る もの の 、その有 用性

は 多 くの腫 瘍 で報 告 され て い るの で、 各腫瘍 で の意義

につ いて簡 単 に ま とめ てみた。

髄 膜 腫

脳腫 瘍 のな かで は髄 膜腫 に関 して多 くの論 文が 出 て

い る。MIB-1値 と悪性 度(WHOgrade)の 相 関は ほ ぼ

す べ ての論 文 で肯定 され てい る。 一方 、再発 の予 測や

増大速度 との相 関については、有用 とす るもの とL5},25)・3D

33,・35)・37)・50)、 有 意差 を認 めな い とす る もの が あ り2》・

一12一

Neuro-Oncobgyの 進 歩Vol.15-120063

28}・軌52)必 ず しも一 致 しない。 この原 因 として、症 例

の選択 の仕 方以 外 にMIB-1値 のcut-o仔pointの 設 定 の

仕方 、MIB-1値 の 計測 の方 法な どが あげ られ る。 再発

の予測 に有用 で ない とす る場合 には 、再発 の ある例 と

ない例 で のMIB-1値 の 重 な りが 大 きい こ とが原 因 と

なってい る.手 術 で の摘 出の程度 もかな り大 きな因 子

とな るた め、 これ を考 慮 に入れ る と相 当数 のデ ー タの

解析 を しない と差 が 出な い こ とも原 因 の一 つ であ る。

われ われ が、髄膜 腫 で検討 した とこ ろで は、 一番 染色

率が 高そ うな とこ ろを選ん で数 え る とい う方法 とラ ン

ダ ムに選ん だ視野 で の測定 両者 で の値 は良 く相 関す る

が、 再発 の予想 には ラ ンダムな 視野 の ほ うが よ り特異

性 が 高か っ た(Fi&2A,B)。 これ は、髄 膜 腫 の な か に

部分 的 にMIB-1陽 性 細 胞 が集 籏す る場 合 が あ り、 この

生存 時 間months

生存時間months

Fig. 2 Recurrence free survival of meningiomas. A. MIB-1 staining index is

calculated from randomly selected fields. B. MIB-1 staining index is

calculated from the maximally stained area.

一13一

4Neuro・Oncologyの 進 歩Vol.15-12006

部 位 で のMIB-1値 が多 くは予 後 と相 関 しな い ことに よ

る33>。

われ われ のデ ー タでは 、通常 の 良性 の髄膜腫 では ラ

ンダ ム な視 野 でのMIB-1値 は2%以 下 で あ り、 これ

を こえ る と再 発率 が極 端 にたか くな る。 一方 染色率 の

高 い部分 で 見 る と3.2%が カ ッ トオ フ値 とな る、 また 、

腫瘍 の増 殖 速 度 とMIB-1値 の 間 に は 高 い相 関 が 認 め

られ、MIB-1値 が1%で あれ ば腫 瘍 の倍 加 時 間 は約

2.6年 で あ る。 しか し、MIB-1値 には再 現性 の 問題 が

あ り、 平均20%前 後 の 誤 差 が計 測 の とき に生 じる。

将来 的 には、画 像処 理等 に よる、 よ り再 現性 の良 い計

測方法 を開発 してい く必要 が あ るであ ろ う。 ちな みに 、

画 像 処 理 を 用 い た 場 合 の カ ッ トオ フ値 は4.2%と

Perryら が述べ て い る37)。画 像 処理 を用 い た場合 には、

しば しば 面積比 で計 測す る こ とが あ り、相 対的 に増殖

期 の細 胞 の核 が大 きい事 か ら、少 し値 が 高 くな る事 も

考 え られ る、 また、 浸潤細 胞や 、血 管等 の非腫 瘍性 細

胞 成分 の 区別 が難 しくな る。

同様 に再 発時 のMIB-1値 につ い て も変 わ らな い と

す る報告 と2)増 加 す る25)、減 少 す る23)と3通 りの報

告が あ り、混 乱を まねい てい る。 いず れ もは っ き りと

した測 定誤 差 を計算 に入れ た報告 は な く、実際 に は上

昇す る もの と、減少す るもの とがあ る よ うで、 短期 間

の うちで あれ ば変わ らない もの が多 い とい うと ころだ

と考 えてい る。

神 経膠腫

一般 的 に腫 瘍 の悪 性度(grade)に よ りMIB-1値 に

違 いが 出 る との報告 は 多 くあ り、 意見 の一致 をみ て い

る、 しか し、一般 にmer藍ngiomaよ りさらに各施 設で のぱ

らつ きは大きく、D翫eastr◎cytomaで はMIB-1陽 性率が

3-5%以 下、anap!asticastr㏄yt◎maでは5-50%、gUoblast◎ma

では10-70%ぐ らいで ある3繊 軌凱 繊 鋤 鐡 訟 蹴 繊 蛾

繊 弱)。ま た、 全部 のgradeを 一 緒 に解 析す る とMIB-1

値 によ り予後 に差が 出 る との 意見 が多 い.し か し各 々

の悪 性 度 の 腫 瘍 で 比 べ る場 合 に ど こにcut-◎ff値 を持

って くるかはや は り解 決の難 しい問題 で 、MIB-1値 で

予後 に差 が出 るか につ いて は意 見の わかれ る と ころで

あ る。Hoら14)はgHoblastomaでMIB-1陽 性 率 が20%で

予後 に差 を見 いだ して い る。Reavey-CantweU39)も20%

で生存 期間に差 があった と述 べてい る。一方Vaquer♂6)

らは38名 のgli◎blastomaで 生 存 期 間 に 差 を 認 め て い

な い。 逆 にMIB-1値 が 高い 方(>27%)が 予後 が良

か った とす る論文 もある5)。 論 文に よ り、染色 方 法や

計 測方 法 を明 らか に してい ない場合 もあ り、解 釈 をす

る時 に注 意 を要す る。

計 測方 法 では一般 に、gliomaの 予後 は 一番増殖 の 高

い部位 で決 ま る と考 え られ てお り、染色 率の 高い部位

で計 測 した値 を採 用 して い る.し か し、randomに と

っ た視 野 のaV⑧rageの 法 がmaXimUmの 値 よ りSUrViVal

との相 関が 良か った とす る報告 もあ る9).

di飾seastrocytomaで はMIB-1陽 性 率がaO%26)あ る

い は5,0%9)を 境 に生存 期間 に差 があ る とす る論 文が

あ る一方 、 はっ き り した差 を認 めない とす る意見 も多

い 凱32)。 特 に10wgradegliomaの 場 合 には 、悪性 化

す るか ど うかが 予後 を左右 し、 手術 で の摘 出度が生 存

期 間 に大 きな因 子 と報告 され てい る、

他 の1◎wgradeのgli◎maで はSha缶ey46)ら はgrade2

◎ligoastrocytomaでMIB-1陽 性 率 が10%で 予 後 に差 が

ある と して い るが計測 視野 を どの よ うに 取 ったか は不

明 で あ る。Oligodendrogliomaで はMIB-1値 はWHO

gradeと の 相 関 は 良 か っ た が有 用 なprognositic飽ct◎r

で は なか った と報 告 され て い る ②。

Bowersら は4)Pilocyticastrocyt◎maI18例 でMIB-1

値 が2.0%以 上はprogression肋esurviva1が 短 か った

が 、切 除が完 全 でない サブ グル ープで は 、差 は有意 で

は なか った と報告 して い る。 よ り少数 例 の報告 では 予

後 に関す る有 意差 は出 てい ない8)-1》 ・4嚢).

下垂 体腺腫

この腫 瘍 で はMIB-1陽 性 細 胞 は 比較 的 均 一 な 分布

を してい る とい われ て い る ⑬。 ほ とん どの報 告 が 平

均 のMIB-1値 を1%あ ま りと報 告 して い る事 か ら も

他の腫 瘍 に比 べて 計測方 法等 に左 右 され ていな い事 が

想 像 され る。 しか し、 この腫 瘍 で のMIB-1の 果 たす

意義 は一致 を見て いな い点 も多 い。 再 発 に関 して も、

.予測 に役 立 っ!)・30)・5D、増 大速 度 と相 関 す る!6)・5D

とい う報 告 と、逆 に再 発 予 測 に役 立た な い22)・54)と

す る意見 が ある。 下垂体 腺腫 の場 合 には 、手術後 の残

存評 価が 画像 上難 しい 事が あ るのが、 この意見 の食い

違 いの原 因か も しれ ない.

それ以外 に、cavem◎usinvasion隻8)・蹴 鍛)やprdactin◎励a

にお ける性 差?)・5喋)年齢51)・54)な ど との 関連 が報 告 さ

れ てい る。

その他 の腫瘍

schwan難omaで は 主 に聴 神 経 鞘腫 で の 論 文が 多 いが 、

腫 瘍 の 増 大 速度 とMIB-1値 の 関連 が 報告 され てい る

藍7)・35)・49)。centralneur◎cytomaで も、2-3%をcuト ◎fF

値 と して 予後 がわ かれ る との意 見が 多い3亀 鋤.

一14一

NeurひOncologyの 進 歩VoL15・120065

気 をつ けな い といけ ない の は、MIB-1の 値 が高 くて

も必 ず しも増 殖 が 早 くな い腫 瘍 もあ る こ とで あ る.

germi嶽◎maは 一 般 的 に非常 に 高いMIB-1値 を示 す が、

実際の増 大 は ゆっ く りで あ る27)。

ま と め

この よ うにMIB-1免 疫 組 織 化 学 は い くつ か の問 題

点 を含 ん でい るた めに、 その 臨床 的 な意味 につ い ては

議論が残 され て い る部 分 もあ り、 安易 な解釈 をその 値

に与 えるべ きで ない場 合 もあ る。診 断や 治療 選 択の 指

針 と して使 う場合 に は、個 々 の腫瘍 につ い て どの よ う

な議 論が な され て い るか を知 って いるべ き であ り、何

よ り も固 定 条 件 や 、 標 本 作 成 、 染 色 条 件 、 お よ び

MIB-1の 測 定条件 な ど、 自分 の施 設 の方法 で のデー タ

を確 立す る事が 必要 で あ る。

一15-一

6Neuro・Oncobgyの 進 歩Vol。1512006

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Neuro-Oncologyの 進 歩Vol.15-120069

MIB-1 immunohistochemistry in brain tumors

Satoshi Nakasu, M.D.

Department of Neurosurgery, Shiga University of Medical Science

Summary

MIB-1 immunohistochemistry is a useful adjunct in neuropathological diagnosis. Higher MIB-1 staining

indices generally correlate with increased risk of recurrence and rapid growth. However, the methodology

of immunostaining and counting, and the special cut-off levels have varied considerably among studies.

The author reviewed the literature to find the validity and the limitation of MIB-1 immunohistochemistry in

brain tumors.

Key Words

brain tumor, MIB-1, immuno histochemistry

〔Progress in Neuro-Oncology l5(1):11-19,2006〕

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