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Microbioma intestinal y trasplante fecal en infección por C. difficile
Dr. Samuel Ponce de León R.Academia Nacional de Medicina
8 de abril, 2015
Caso Clínico• Hombre de 67 años, obeso, con hipertensión arterial, osteo-artrosis, y alergia a cotrimoxazol• Tratamiento en hospital con antibióticos por diverticulitis. Colonoscopía. Egresó con
amoxicilina + ac. clavulánico• Dos semanas post-egreso diarrea con moco y sangre, fiebre y dolor abdominal. Clostridium
difficile positivo. (Elisa, Toxinas, PCR)• Hospitalización y tratamiento con metronidazol x 10 días 1ª recaída vancomicina oral x 10 días: 2ª recaída vancomicina oral x 30 días, 3ª recaída vancomicina x 15 días 4ª.recaída vancomicina indefinida.
• Se realiza trasplante fecal 8 meses después del Dx inicial con desaparición de la diarrea al 2º-3er día
• Asintomático 3 años después.•
Evolución de la epidemiología de C. difficile
• Incidencia en marcado aumento en los últimos 10 años• Aumento en el número de casos adquiridos en la
comunidad (30% y más)• Nuevos grupos de riesgo identificados (embarazadas,
niños)• Incremento de la morbilidad y mortalidad atribuible a
diarrea por C. difficile en asociación con cepas hipervirulentas (cepa 027)
• En AL pocos estudios. Actualmente es epidémica en diversos institutos.
Impacto de la infección por C difficile
Impacto de la infección porClostridium difficile
Anualmente ( estimado )
• 453 000 infecciones
• 83 000 recurrencia ( 1º )
• 29 300 muertes
• 5-10% mortalidad atribuible
• 1000 000 000 dólares en exceso
Atención UrgenteAtención UrgenteNEJM 2015;372:825NEJM 2015;372:825
Estimación de ICD de acuerdo al sitio de recolección de muestra de materia fecal y exposición a la atención médica
.Inicio en la comunidad relacionada a atención médica
Casa de ancianos
Inicio hospitalario
Núm
ero
Est
imad
o de
Cas
os
Casos Comunidad
Casos NosocomialesNEJM 2015;372:825
Infect Control Hosp Epidemiol. 1991 Jun;12(6):349-55.Hospital-acquired diarrhea in adults: a prospective case-controlled study in Mexico.
NO se encontraron cepas de C.difficile productoras de toxinas
PORTADOR DIARREA LEVE MODERADA COLITIS PERFORACIÓN CHOQUE MUERTEASINTOMÁTICO AUTOLIMITADA PSEUDOMEMBRANOSA DEL COLON SÉPTICO
Infección por Clostridium difficile
Manifestaciones clínicas y desenlaces
Infección por Clostridium difficileCarga de Toxina,manifestaciones clínicas y desenlaces
Portador asintomático
Diarrea leveautolimitada
Diarrea moderada
Colitis Pseudomembranosa
Colonperforado
Choqueséptico
Muerte
Niv
el m
edio
de
toxi
na
feca
l (U
/gra
m)
0.
5
6
.8
267
Lancet 2001; 357:158-9Gastroent Clin N A 2001; 30:753-7
Recurrencia de la Infección
• Riesgo– Diarrea inicial 15-30%– 1ª recurrencia 45%– 2ª recurrencia 60%
• La causa es el nuevo crecimiento de bacterias vegetativas de esporas resistentes al Ab
• Ocurre 1-2 semanas después de completar el Tx• Factores de riesgo:
– Edad > 65 años, – Mujer blanca– Co-morbilidades, – Recurrencia previa, – Cepa hiper-virulenta ~ 029 (NAP1)
Microbiota intestinalLa comunidad microbiológica del intestino humano
• La diversidad de la microbiota intestinal disminuye como resultado de la administración de antibióticos.
• La mayoría de las bacterias es restituida al suspenderse Abs.
• Algunas bacterias permanecen suprimidas por largos períodos• Hasta 2 años después del uso de clindamicina
• Hasta 4 años después del Tx de H. pylori c/ claritromicina + omeprazo + metronidazol
– Sadowsky MJ, Whitman RL, eds. The Fecal Bacteria 2011.
Intervenciones terapéuticas contra Intervenciones terapéuticas contra C. difficileC. difficileAntibióticos:
Metronidazol, Vancomicina
Recurrencia Luego del primer episodio: 15-30% Nueva recurrencia: 65% Recurrencia con Vancomicina: 45%
• Reducción progresiva de la dosis: 31% • Pulsos: 14%• Fidaxomicina: Menor tasa de
recurrencia, Efectividad en recurrencias: ?
Resistencia-cronificación, mortalidad
Reinfección con nuevas cepas: 33%
Probióticos (cepas únicas): Saccharomyces boulardii-Tratamiento
adjunto• Recurrencia
– S. boulardii vs placebo: 19 vs 24% (NS)– Disminuye nuevas recurrencias: 34.6% vs 67%
Bakken J y cols. Gastroenterology. 2011;9:1044-9.
Restituir microbiota nativa
•Transplante Fecal o Bacterioterapia Fecal (TMF): >500 casos, >90 efectividad
Infusión duodenal Enemas de retención Tubo rectal Colonoscopía
Transplante de microbiota fecal (TMF) en Diarrea por C. difficile (DCd)
Fundamentos
• El problema central no es la presencia per se de C. difficile sino la ausencia de microbioma que controle su crecimiento
• La meta del trasplante es re-introducir una renovada comunidad de microrganismos que permita re-establecer los equilibrios
– Borody TJ, Campbell J. Gastroenterol Clin NA 2012;141:781
Historia • Coprofagia común en animales
– Uso de veterinaria
• China (300 AD): Ge Hong describe el uso de heces para diarrea o intoxicaciones por alimentos
• Franz Paulini (1696) publicó un libro sobre usos médicos de las heces
• 2ª guerra: beduinos ingerían heces de camello en caso de disentería
• 1957, 4 pacientes con colitis pseudo-membranosa son tratados con heces humanas
Zhang F. Am J Gastroenterol 2012; 107: 1055Eiseman B, et al. Surgery 1958; 44:854
Transplante de Microbiota FecalLa serie finlandesa
TMF vía colonoscopía: La serie finlandesa
Gastroenterology 2012;142; 490–496
70 pacientes 64 ( 94% ) curados
Cepa 02736 pacientes
32 ( 89% ) curados
Sin Cepa 02732 pacientes
100% curados
Cepa 0274 pacientes no respondieron
3 de 4 murieron por ICD32 ( 89% ) curados
Seguimiento de un año4 pacientes recurrieron, 2 Abs, 2 TMF10 fallecieron de causas no relacionadas
Duodenal Infusion of Donor Feces for Recurrent Clostridium difficile
Estudio abierto controladorandomizado de 3 modalidadesTerapéuticas:
TMF precedido de vancomicina 500mgx4 y de lavado intestinal
Vancomicina 500mg x4 x 15
Vancomicina y lavado intestinal
El estudio termino temprano
NEJM 2013; 368:407-415
TMF: revisión sistemáticaResultados de 844 casos en 10 países
C. difficile
Enf.inflamatoria intestinal
Otros
91% de curación
Estudios de Seguridad del TMFEstudio Vía de administración Eventos adversos
J Pharm Prac 2013;26:498
TMF: Se requiere educación al público general
Yes
Percent (%)*
NoI don’t know
Have you heard of Fecal Microbiota Transplantion? 24 72 4
If you knew that the donation of stool is a simple and noninvasive
procedure, would you be donating?40 13 47
Do you currently have any gastrointestinal infection or any other
gastrointestinal disorder?20 60 20
The Fecal Microbiota Transplantation is recommended to treat refractory
gut infections and other gastrointestinal disorders. Would you be willing
to receive a Fecal Microbiota Transplantion if the effectiveness was very
high?
26 5 69
Do you know any hospital or other healthcare institution in Mexico where
Fecal Microbiota Transplantation is performed?4 88 8
Would you like to have more information about this topic? 86 14 NA
Orduña P y cols. J Neurogastroenterol Motil. Published on-line, March 2015
Transplante de microbiota intestinal para decolonizaciónde organismos multiresistentes
Hombre de 65 años de edad con IRCT, historia de 2 transplantes renales fallidos, el 2º. por Pielonefritis recurrente por E.coli multiresistente requiriendo 8 hospitalizaciones.
Tenía colonización continua con E.coli multiresistente que evitaba ser transplantado
Se le realizó TMI precedida de lavado intestinal
Seguimiento de 12 semanas con cultivos de materia fecal :
Paciente listo para transplante
Clin Microbiol Infection 2014 : 20:0977-0978
•Esclerosis múltiple•Sind. fatiga crónica •Ateroesclerosis
•Púrpura Trombocitopénica Idiopática
•Hígado graso Diabetes Mellitus tipo 2resistente a insulina
•Obesidad•Infección C. difficile•Trastorno funcional digestivo• Enfermedad inflamatoria intestinal
Potencial terapéutico del transplante de microbiota
Verde Eficacia TMF en ERC Azul Eficacia TMF en serie de casosNegro Enfermedades asociadas a alteraciones de la microbiota intestinal
Gastroenterology 2013;145:946
Transplante de Microbiota Fecal : Escenarios
• Resistencia natural• Procedimiento complejo con excelentes resultados• Organización de procura garantizada
• Facultad de Medicina de la UNAM – Centro Nacional de Microbiota/Microbioma –CenReMi –
» Financiamiento semilla UNAM
– Biobanco de Microbiota Colónica para trasplante– Se ofrecerá un servicio de asesoría y trasplante vía sonda
naso-duodenal y capsulas.
Transplante de Microbiota Fecal : Protocolo
• Donadores– Selección
• Protocolo– Estudio, conservación, procedimiento,
seguimiento
• Receptores
Agradecimientos
• Laminas de Michael B. Edmond• Laminas de Max Schmulson
• Facultad de Medicina. UNAM. • Dr. Enrique Graue W.• Grupo de la División de Investigación FM
– Grupo de estudio del microbioma y equipo de trasplante fecal: Yolanda López V., Max Schmulson, Rene Arredondo, Patricia Orduña, Antonio Villa y el consorcio de microbioma: HGM, ICdV, INCMNSZ, CCG, FC, IE. MEBM.
Incidencia ICD por exposición10 342 casos
Por
cent
aje
Exposición médica extrahospitalaria
Exposición médica hospitalaria
Sin exposición atención médica
Iniciocomunidad
InicioCasa ancianos
Inicio Hospital
No relacionadahttp://www.cdc.gov/mmwr
Duodenal Infusion of Donor Feces for Recurrent Clostridium difficile
NEJM 2013; 368:407-415
Donador Paciente antesMMF
Paciente despuésTMF
Ind
ice
recí
pro
co d
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imp
son