RÉPUBLIQUE DE CÔTE D'IVOIRE UNION-DISCIPLINE-TRAVAIL

MINISTÈRE DE L'ÉDUCATION NATIONALE

FACULTÉ DE MÉDECINE

Année 1991-1992 N° .......... , ..

THÈSE Pour le

DOCTORAT EN MÉDECINE (DIPLÔME D'ÉTAT)

Présentée par

KONÉ SOLTIÉ AMINATA

épouse COULmALY

Née le 25 Juin 1964 à ABIDJAN (Rel)

Soutenue publiquement le 10 Mars 1992

COMPOSITION DU JURY:

Président: Assesseurs :

Monsieur le Professeur A TIIA Yao Monsieur le Professeur Agrégé BOGOU Toutou Monsieur le Professeur Agrégé KOUAKOU N'Zué Madame le Professeur Agrégé TIMITÉ-KONAN

'1 1 î

LISTE DU PERSONNEL ENSEIGNANT DE LA FACULTE DE MEDECINE

1991-1992

~------------------------.-

DOYEN: A.-Th. DJEDJE

ASSESSEURS A. SANGI,RE • A. DA GO AKRIBI • Chr. WELFFENS·EKRA

PROFESSEURS:

1.- PROFESSEURS TITULAIRES

MM. ASSI ADOU Jérome Pédiatrie

ATTIA Yao Roger Hépato-Gastro-Entérologie AYE Hippolyte Maladies Infectieuses

BEDA Yao Bernard Médecine Interne

BOHOUSSOII KouadiCl Gynécologie·Obstétrique

BONDURAND Alain Anesthésie-Réanimation

COULIBAL y Nagbélé Pneumo-Phtisiologie

COULIBAL y Ouezzin André Chirurgie Thoracique et Cardio-Vasculaire

COWPPLI·BONY Kwassy Philippe Anatontie·Chirurgie Générale

DJ EDJE André· Théodore Radiologie DJIBO William Traumatologie et Orthopédie

GUESSENND I<ouadio Georges Médecine Sociale et Santé Publique

KADIO Auguste Maladies Infectieuses

KEBE Mémel Jean-Baptiste Anatomie-Urologie

KETEKOU Sié Ferdinand Biochimie

001 Assamoi Marc Cardiol~gie

ROUX Constant Chirurgie Infantile

SANTINI Jean-Jacques Anatomie· Histo-Embryologie YAO-DJE Christophe Urolog e

2- PROFESSEUR ASSOCIE

M. GIORDANO Christian Neurologie

4.- MAITRES DE CONFERENCES AGREGES:

MM. ABBY BLAGUET CLément Radiologie

AGUEHOUNDE Cosme Chirurgie Infantile

ANDOH Joseph Pédiatrie

ASSA Alou Stomatologie

BA Zézé Vincent Neuro-Chirurgie

BAMBAMéma O.RL

BISSAGNENE Emmanuel Maladies Infectieuses

BOA Yapo Félix Neurologie

BOGUI Pascal Physiologie

BOUTROS-TONI Fernand Biostatistique et In.formatique Médicale

CAMARA Benon Mathieu Médecine Interne

COFFI Dick Sylvain Anesthésie-réanimation

DAGO AKRIBI Augustin Anatomie -Pathologique

DELAFOSSE Roger Charles Psychiatrie

DIALLO Amadou Demba Médecine Interne

DJEDJE Mady Alphonse Urologie

DJEHA Djokouéhi Dermatologie

Mme DOSSO-BRETIN Mireille Bactériologie - Vi~ologie

MM. ECHIMANE Kouassi Antoine Cancérologie

EHOUMAN Armand Histologie-Embryologie-Cytogénétique

EHOUO Florent O.R.L.

EH UA Somian Francis Chirurgie Générale

EKRA Ajain (Ministre) Cardiologie

FADIGA Dougoutiki P.P.H.

FANY Adama Ophtalmologie

GADEGBEKU Anani Samuel Stomatologie

GNAGNE Yadou Maurice Anatomie-Chirurgie Générale

GNIONSAHE Dazé Appolinaire Néphrologie

HONDE Michel Anatomie Pathologique

Mme HOUENOU-AGBO Yveline Pédiatrie Néonatal9

MM. KAKOU Guikahué Maurice Cardiologie

KANGA Diékouadio Pédiatrie

KANGA Jean-Marie Dermatologie-vénérologie

4.- MAIT RES DE CONFERENCES AGREGES (Suite) :

MM. KANGA Mi~ssan Chirurgie Générale

KEITA Cheikh Ophtalmologie

KEITA Kader Radiologie

KONE Orissa Psychiatrie

KONE Mamourou Gynécologie-Obstétrique

KONE Nouhou Gynécologie-Obstétrique

KONE Safédé Ophtalmologie

I(OUAKOU N'Zué Marcel Rhumatologie

t:OUAME Konan Joseph Pédiatrie

KOUASSI Beugré Neurologie

KOUASSI JeEln-Claude Chirurgie générale

KOUASSI Ka 19ah Chirurgie Thoracique et Cardio-Vasculaire

KOUASSI KOrlan Bertin O.R.L.

KOUASSI Manassé Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

LAMBIN Yves Traumatologie et Orthopédie

LOKROU Lohourignon Adrien Endocrinologie

MAN LAN Kassi Léopold Eloi (Doyen) Hépato-gastro-Entérologie

MAN7.AN Konan Urologie

MIGNONSIN David Anesthésie-Réanimation

MOBlOT Mandou Léonard Chirurgie Infantile

N'DORI Raymond François Cardiologie

N'DRI Koffi Dominique Anesthésie Réanimation

N'GUESSAN Henri-Alexandre Chirurgie générale

N'GUESSAN Konan Gabriel Anatomie-Urologie

NIAMKEY Ezani Kodjo Emmanuel Médecine Interne

ODEHOURI Koudou Paul Maladies Infectieuses

OUEGNIN Georges Armand Urologie

OULAI Soumahoro Pédiatrie

SJ\NGARE Amadou Hématologie

SI\NGARE Ibrahima Séga Urologie

SEKA Assi Rémi Radiologie

SOMBO Mambo François Immunologie

4.- MAITRES DE CONFERENCES AGREGES (srlite) :

.Mme TAGLIANTE SARACINO-CHAPMAN Santé Publique

M. TEA DAIGNEKPO Norbert Immuno ·Hématologie

Mme TIMITE-KONAN Adjoua Marguerite Pédiatrie

MM. TOUTOU Toussaint· Médecine Interne

TURQUIN-TRAORE Henri Chirurgie Générale

Mme TOURE-COULIBAL y Karidiata Gynécologie-Obstétrique

MM. TOURE Stanislas André Chirurgie Orthopédique et Traumatologique

VARANGO Guy Gaston Trauma.tologie et Orthopédie

WAOTA Coulibaly Alexandre Traumatologie et Orti1opédie

Mme WELFFENS-EKRA Christiane Gynécologie-Obstétrique

M. YAPI Achy P.P.H.

5.- MAITRE DE CONFERENCES - PRATICIEN HOSPITALIER:

Mme MONTFORT Marie France Biochimia

6.- MAITRES-ASSISTANTS - CHEFS DE TRAVAUX

MM. ASSOUMOU Aka.

KPLE-FAGET Paul

OUHON Jean

SESS Essiagne Daniel

Parasitologie

Immunologie et Hématologie

Parasitologie

Biochimie

7.- MAITRES-ASSISTANTS MONO-APP.ARTENANTS :

Mme DOSSO Yolande

M. PALOMBO Robert

Physiologie et Exploration Fonctionnelle Biophysique

8.- ASSISTANTS DE FACULTE - CHEFS pE CLINIQUE pES HOPITAUX :

Mme ADINGRA-GROGA-BADA Nicole Médecine Interne

M. ADJOBI Ello René Gynécologie-Obstétrique

t.8"e ADJORLOLO-SANOGO A. Christiane Ophtalmologie

MM. ADJOUA Rith Pascal O.R.L.

ADOH Adoh Cardiologie

ADOM Ahoussi Hilaire Médecine

AGOH Serge Antoine Biansoit y Chirurgie

AHNOUX Ahnsanou Antoine Chirurgie

AKA Boussou Romain Dermatologie

AKANI Aye François Neurologie

Mie AIŒ Evelyne Léonore Cardiologie Pédiatrique

M. AMANI N'Goran Psychiatrie

Mie AMON Tanoh Flore Pédiatrie

MM. AMON KOU Akpo Antoine Anestésie-Réanimation

ANOMA Ano mathieu Gynécologie-Obstétriq ue

ANONGBA Oanho Simplice Gynécologie-Obstétrique

AOUSSI Eba François Blaise Maladies Infectieuses

ASSE N'Ori Henri Traumatologie Orthopédie

BAMBAlnsa Chirurgie

BANA Abdoulaye Chirurgie Orthopédique

Mme BANKOLE-SANNI Roumanatou Chirurgie Pédiatrique

MM. BASSIT Assad Chirurgie

BENIE Tha Michel Gynécologie-Obstétrique

Mie BINLIN-DADIE Ayakan Renée H. Anesthésie-Réanimation

MM. BOGUIFO Joseph Evariste D. O.R.L

BONI Ehouman Serge Auguste Gynécologie-Obstétriq ue

BONNY Jean Sylvain Médecine du Travail

BROUH Yapo Anesthésie-Réanimation

COU LI BAL Y Adama Urgences Chirurgicales

COULIBAL Y Gaoussou P.P.H.

COU LI BAL Y Makan Maladies Infectieuses

CREZOIT Grébéret Emmal'1'Jel Stomatologie

B.- A~SISTANTS pE FACULTE - CHEFS PE CL! ~IQUE DES HOPITAUX (suite) :

Mmes OANGUY-WANGAH Elisabeth P.P.H.

DA SILVA -ANOMA Sylvia Héléna L. Chirurgie 1 nfantile

MM. OECHAMBENOIT Gilbert Marcel A. Ne\Jrologie

DICK Kobinan Rufin . Chirurgie Générale

DJANHAN Yao Gynécologie-Obstétrique

DJE Koffi Chirurgie

DO REGO Anicet Fructueux H. Pédiatrie

Mie ORESSEN Alice Julienne Anesthésie-Réanimation

Mme EHUA-AMANGOUA Evelyne Sylvia Pédiatrie

M. ELOIFUN Sanga Anesthésie-Fréanimation

Mme ETTE-AKE Evelyne Elié O.R.L.

MM. ETI Edmond Rhumatologie

Mie FAL Arame Chirurgie Gunérale

Mme FERRON BOGUI Anne Cardiologie Médicale

MM. GBAZI Gogoua Casimir Radiologie

GBERY IIdevert Patrice Dermato-Vénérologie

GNEBEI Oyao Roger Benjamin Gynécologie-Obstétrique

GUEOEGBE Félix Séraphin Traumatologie et Orthopédie

KACOUCHIA Niamke Béfiazan O.RL

KAKOU Aka Rigobert Mala.dies Infectieuses

KAOIO Richard Michel Chirurgie Générale

KASSANYOU Salami Anatomie-Chirurgie Générale

KATA Kéké Joseph Urologie

KEU Elie Chirurgie générale et digestive

KOKOUA Alexandre Anatomie-Chirurgie Générale

KODJO Richard Gynécologie

KOFFI Eric Martin Alain S. Chirurgie Générale

KOFFI Kouakou Anesthésie-Réanimation

KOFFI Kouamé Médecine Sociale et Santé Publique

KONAN Yao Lucien Magloire Chirurgie Générale

KONE Brahima Chirurgie Orthopédique

8.- ASSISTANTS DE FACULTE - CHEFS DE CLINIQUE DES HOPITAUX (Suite) :

MM. KOUAKOU Firmin Gynécologie-Obstétrique

KOUAKOU Koffi Jules Urologie

KOUAME Kouassi René Anatomie

KOUAME Yao Julien Chirurgie

Mie LOHOUES Marie Jeanne D'Arc Médecine Interne

MM. MALEOMBHO Jean-Pierre Nazaire Chirurgie Générale

MENSAH William Narcisse Cardiologie

Mme NAMA-DIARRA Alimata Jeanne Médecine Sociale et Santé Publique

Mies NANDJUI Mansé Béatrice Rééducation

N'DHATZ-EBAGNITCHIE Méliane M. P.P.H.

MM. N'DRI Kouadio Radiologie

N'DRI N'Guessan Médecine Interne

Mme N'DRI-YOMAN Aya Thérèse Gastro-Entérologie

M. N'GBESSO Roger Daniel Radiologie

Mmes NIANGUE-BEUGRE N'DRI Martine Pédiatrie

NIOUPIN-BEUGRE Bouadoua Emma Anesthésie-Réanimation

MM. OUATTARA Dilai Noël Radiologie-Biophysique

OUA TT ARA Doignan Médecine Interne

Mme OUEDRAOGO-YANGNI-ANGATE Y. Médecine Interne

MM. PLO Kouié Jeanne t Pédiatrie

PRINCE Agbodjan John Ajete Pédiatrie

QUENUM Guillaume David C. Gynécologie

SISSOKO Souleymane Jacques A. Anesthésie-Réanimation

Mie SON AN Affoundah Thérèse A. Neurologie

M. TANAUH Yves Raymond Chirurgie Thoracique

Mie TANOH Amenan H. Laure Gynécologie-Obstétrique

M. TOTO Amani Médecine Interne

Mie TOURE Managbè , Pédiatrie

M. VARLET Guy Gervais Aka Chirurgie Générale

Mie VILASCO Brigitte Emma Anesthésie-Réanimation

M. YANGNI-ANGATE Koffi Hervé Chirurgie cardiaque

Mie YAPI Chia Paulette Neurologie

Mme YAPO-KOUASSI Florence Cardiologie-Médicale

M. Y APOBI Yves René Anesthésie- Réanimation

Mmes YOBOUET-YAO P"luline Dermatologie

YOFFOU-LAMBIN Liliane Ophtalmologie

8.· ASS,STAt;4TS DE FACULTE· CHEFS DE CLINIQUE DES HOPITAUX (suite) :

MM. ACHY O!;sey Bertin Biophysique Radiologie

ABISSE Agba Immunologie et Hématologie

Mmes AOO-AOO-MENSAH Marie Isabelle Histologie

BASSIMBIE-DANHO Jeannette Immunologie et Hématologie MM. D'HORPOCK Ahoua Anatomie Pathologique

DAH Cyrille Serges Physiologie

DIE Kacou Henri Maxime Pharmacologie Clinique

DIOMANDE Isidore Anatomie pathologique

DJESSOU Sosse Prosper Biochimie

EDOH Vincent Bactériologie-Virologie

Mmes ETIE-DIENt:3 Elisabeth Anatomie Pathologique

FAYE Yaobla Hortense Bactériologie-Virologie MM. MEITE Mori Immunologie et Hématologie

SAKHO Sicli Samba Histologie-Embryologie-Cytogénétique

SANOGO Ibrahima Immunologie et Hématologie

SEKA Séka Joseph Immunologie et Hématologie Mme SYLLA-KOKO Fatoumata Djim Bactériologie-Virologie MM. TUO Nalourgo Physiologie

YAO Toutoukpo Immunologie et Hématologie

YAO Jean Claude. Pharmacologie

9.- ASSISTANTS MONO-APPARTENANTS :

M. N'KO Marcel

10.-QlARGES DE ÇOURS

MM I30GUI Vincent

I<OFFI Philippe

RANCUREL René

Biochimie

Physique

Chimie

Mathématiques

.J E IIEIIIE I:ETTE TIIE5E

III

A MON PERE (In Mémorium)

KONE Mana

Je ne sais par où commencer

Je ne sais que te dire

Alors, je ne dirai rien.

Le silence exprimera mieux ma pensée

Ailleurs, je promets de continuer auprès

de mes jeunes frères et soeurs, l'oeuvre que

tu as entamée.

Je sollicite ta bénédiction pour le chemin qui

me reste à parcourir.

Que Dieu, le Tout Puissant, le Miséricordieux,

t'accorde le repos et la paix mérités.

IV

A MA MERE

TRAORE Bintou

Merci pour tant de conseils, d'affection

et de sacrifices.

Daigne accepter ce trvail en témoignage de

mon amour, de ma reconnaissance et de ma

gratitude.

Que ALLAH, dans son immense bonté te garde

en vie encore longtemps pour voir enfin

fleurir tous les grains que vous avez semés

et entretenus avec tant d'amour et de patien~e,

Papa et Toi.

Désormais seule, il te faudra beaucoup de

courage. Je serai à tes côtés pour t'épauler.

Je t'aime maman.

v

A MON EPOUX

COULIBALY Souleymane

Au soir de ma vie estudiantine,

Je marque une pause,

Juste le temps de te dire,

Combien j'ai été Heureuse

D'être à tes côtés.

Auprès de toi,

J'ai trouvé la paix, l'amour

La douceur et la consolation

Pendant mes moments difficiles.

Tu m'a été d'un inestimable soutien

Tout au long de mes études.

Merci pour ta tolérance,

Ta compréhension et ta bonté de coeur.

Amour et Fidélité Eternels.

VI

A MA FILLE

CARINE-AICHA

En récompense de toutes ces heures

Que je t'ai volées.

Accepte ce cadeau que je te fais.

Puisse ce travil,

Te servir d'exemple

Tout le long de ta vie.

VII

A MES FRERES ET SOEURS

- TITIORE ASSETOU

DJOUPOUEMA SANATA

NOFIEMA FATOUMATA

FISSAMIE AWA

- SAHANOU KARIDJA

GNANGOUAN KARIM

MASSIEKE ABDRAMANE

- TASSIE ADAMA

BANEKO MARIAM

MAIKOBA AISSATA

- SAHOUMA MOUSSA

Mes sincères remerciements à tous pour votre soutien.

Etant votre ainée, j'ai essayé à chaque instant, dans

la mesure du possible de vous donner le meilleur exemple.

La tâche n'était pas aisée pour moi, mais je crois

avoir rempli mon devoir.

A vous, je souhaite bon courage car rien n'est facile

dans la vie. Le succès se trouve au bout de l'effort.

Ne ternissez surtout pas l'image de marque de notre

défunt père. Il ne le mérite pas.

Je vous adore tous.

VIII

A MON FRERE ET A MA SOEUR (In Mémorium)

- KARAMOKO

- ABIBATA

Très jeunes, vous nous avez quittés.

Il a plu à ALLAH de vous rappeler à lui,

il a ses raisons.

Qu'il vous accorde une place de choix dans

son Royaune.

A MA BELLE FAMILLE

Vous m'avez adopté sans difficulté aucune.

Veuillez recevoir à travers ce travail,

l'expression de ma reconnaissance.

Affectueusement.

IX

A MES ONCLES ET TANTES

Que Dieu vous garde longtemps auprès de nous.

Merci pour tout.

Pour une famille plus unie.

A MES COUSINS ET COUSINES

IN MEMORIUM

Les mots me manquent pour vous signifier

toute ma gratitude.

Affectueusement.

A TANTE KARIDJA

Plus qu'une tante, tu étais pour moi, une amie.

J'aurais tellement aimé te voir à mes côtés à

ces instants précis mais hélas ....

Repose en Paix.

A TANTE BINTA

A peine nous venions de faire ta connaissance

que tu nous quittais à jamais.

En ce jour, ma pensée va vers toi

Que la terre te soit légère.

x

A MON GRAND PERE

TRAORE KARAMOKO dit "GRAND CAIMAN"

Que ALLAH te garde encore longtemps parmi nous.

A Melle MOREAU

Tous mes remerciements pour ce trésor inestimable

que tu m'as offert (inconsciemment).

A MESSIEURS OUATTARA SOMA ET KOUADIO KOUASSI MARTIN (IRMA)

C'est avec beaucoup de plaisir que vous avez

accepté de m'aider dans ma tâche malgré vos

nombreuses occupations.

Merci pour votre gentillesse, votre disponibilité

et votre courage.

AUX DOCTEURS

XI

ELIA AXA François

YAVO Jean-Claude

Merci pour votre accueil et votre collaboration.

Ce travail vous revient.

A GINETTE RUTIL

En arrivant au Service de Pharmacologie,

j'ai été impresionnée par ton accueil chaleureux.

C'est avec beaucoup de joie que tu as accepté

"l'enregistrement" de ce travail malgré ~on

état de santé.

Merci pour" l'amitié que tu m'as offerte,

pour tes conseils et tes encouragements.

Paix et amour dans ton foyer.

A MES AMIS

XII

- KODJO ALISSI

- KOFFI ISRAEL

- SOHOU ROGER

Merci pour l'ambiance formidable que vous avez

su entretenir dès mon arrivée dans le service ;

Ce qui nous permettait d'oublier momentanément

nos soucis de "l'après thèse".

Chers "Parents", il faut toujours espérer des

lendemains meilleurs.

Pour l'instant, trouvez-ici, l'expression de ma

profonde gratitude.

Que le Tout Puissant, nous assiste et nous bénisse

toujours.

- de l'E.P.P. PARIS-BOUAKE

- du Lycée de JEUNES FILLES DE BOUAKE

- de la Promotion

FELIX HOUPHOUET BOIGNY 88-89.

Soyez tous remerciés.

AU PERSONNEL DU SERVICE MEDICAL DES FONCTIONNAIRES DU PLATEAU

Infinie gratitude.

XIII

A TOUS CEUX QUE J'AI OMIS INVOLONTAIREMENT DE CITER

Mes sincères remerciements.

A TOUS MES AMIS

- DE LA FACULTE DE MEDECINE

- DES DIFFERENTS SERVICES HOSPITALIERS

Merci pour tout.

XIV

AU DOCTEUR

- DIE-KACOU HENRI

DÈs LES PREMIÈRES ANNÉES DE NOTRE FORMATION, NOUS AVONS ÉTÉ

IMPRESSIONNÉS PAR LA QUALITÉ DE VOTRE ENSEIGNEMENT LORS DES

ENSEIGNEMENTS DIRIGÉS (E.D.) QUE VOUS NOUS AVEZ DISPENSÉS.

VOTRE RIGUEUR AU TRAVAIL ET VOTRE COMPÉTENCE FONT DE VOUS UN

GRAND HOMME DE LA SCIENCE MÉDICALE ET NOUS INSPIRE À VOTRE

ÉGARD RESPECT ET ADMIRATION.

VOTRE DISPONIBILITÉ, VOTRE SIMPLICITE ET VOTRE AMOUR POUR LE

TRAVAIL BIEN FAIT, RESTE POUR NOUS, UN MODÈLE QUE NOUS NOUS

EFFORCERONS DE SUIVRE.

PAR VOTRE AIDE SYMPATIQUE, VOTRE SAGE AVIS ET VOTRE CONTRIBU­

TION PATIENTE,

VOUS AVEZ ÉTÉ UN GUIDE PRÉCIEUX TOUT AU LONG DE CETTE THÈSE.

Nous vous DÉDIONS CE TRAVAIL EN TÉMOIGNAGE DE NOTRE GRATITUDE

ET DE NOTRE PROFONDE ADMIRATION.

xv

A NOS EMINENTS PROFESSEURS,

NOS HONORABLES MAITRES QUI ONT ACCEPTE DE JUGER CE TRAVAIL

NOUS SOLLICITONS VOTRE INDULGENCE

A NOTRE ftAITRE ET PRESIDENT DU JURY

- PROFESSEUR ATTIA YAO

- CHEF DE SERVICE DE MÉDECINE INTERNE AU CHU DE CoCODY - COMMANDEUR DE L'ORDRE DE L'EDUCATION NATIONALE DE CÔTE D'IvOIRE - COMANDEUR DE L'ORDRE DE LA SANT~ PUBLIQUE DE CÔTE D'IvOIRE

-~~~~~~ - "EMBRE DU CONSEIL ECONOMIQUE ET SOCIAL DE CÔTE D'IvOIRE

- OFFICIER DE L'ORDRE DU ~RITE SPORTIF - OFFICIER DES PALMES ACAD~MIQUES - PR~SIDENT DES H~PATO-6ASTRO-ENT~ROL06UES D'AFRIQUE FRANCOPHQSE

Nous N'AVONS PAS EU D'APPRtHENSION QUAND NOUS VOUS AVONS

PROPOSt DE PRtSIDER NOTRE JURY.

EN EFFET, VOUS AVEZ EXPRIMt UNE FOIS DE PLUS, LA SPONTANtlTt

QUI VOUS CARACTtRISE.

DURANT NOS tTUDES, NOUS AVONS PU APPRtCIER LA QUALITt DE

VOTRE ENSEIGNEMENT ET VOS INESTIMABLES QUALITtS PROFESSIONNEL­

LES.

C'EST UN GRAND HONNEUR QUE VOUS NOUS FAITES EN ACCEPTANT

DE PRtSIDER CE TRAVAIL ET NOUS VOUS EN REMERCIONS INFINIMENT.

XVII

A NOTRE M lIRE ET JUGE

MoNSIEUR LE PROFESSEUR A6R~6~

KOUAKOU N'Zu~

- Professeur Agrégé de Rhumatologie

- Président de la Société Ivoirienne de Rhumatologie

De passage dans votre service en 1989, nous avons

apprécié votre humanisme, votre gentillesse et votre

disponibilité.

Vous avez été le premier Professeur à qui nous avons,

à maintes reprises sollicité un sujet de thèse.

Malheureusement, vous n'aviez pas de thèmes disponibles.

Vous nous faites l'honneur de siéger au Jury de notre Thèse.

Nous exprimons notre sincère reconnaissance et aussi

notre fierté de vous compter parmi nous ce soir.

A NOTRE KAITRE ET JUGE

XVIII

MADAME LE PROFESSEUR AGR~G~

TIKITE-KONAN MARGUERITTE

- Professeur Agrégé de Pédiatrie.

Cher Maitre,

Nous n'avons pas été surprise par la spontanéité avec

laquelle vous avez accepté de juger notre travail,

tant nous connaissons vos qualités humaines.

Nous vous remercions sincèrement de l'honneur que

vous nous faites.

nx

A NOTRE KAITRE ET DIRECTEUR DE THESE

PROFESSEUR AGR~G~

TOUTOU TOUSSAINT

- Professeur Agrégé de Médecine Interne

Nous vous remercions pour l'intérêt que vous avez

manifesté au cours de l'élaboration de ce travail

en le dirigeant.

Externe dans votre service, nous avons été surtout

frappée par votre abord facile, votre amabilité, votre

disponibilité et votre dévouement.

Qu'il nous soit permis ici de vous exprimer,

Cher Maître, notre profonde gratitude.

xx

SOM MAI R E

INTRODUCTION . 1 • 1 ••••••••••••••• f • t •••••••••••••••••••••••••••

CHAPITRE 1

1-1 -

PROBLEMATIQUE

L' EPIDEMIOLOGIE DU PALUDISME

1-1-1- Dans le monde

1-1-2 - En Afrique

1-1-3 - En Côte d'Ivoire

•• , •••••••••• 1 •

P A 6 E S

2

6

6

1 - 2 - LA CHIMIORESISTANCE •.... 1 •••••••••••••••••• t • 1 • • • 9

1-2-1 - L'historique

1-2-2 - Les mécanismes

1-2-2-1 - La mutation du parasite

1-2-2-2 - La diffusion des souches

chimiorésistantes.

1-2-2-3 - La pression médicamenteuse

1-3 - LES ANTIPALUDEENS .......... ,., .•.••... ,.,........ 13

1-3-1 - Les antipaludéens classiques

1-3-1-1 - La quinine

1-3-1-2 - Les Amino-4-Quinoléines

1-3-1-3 - Le Fansidar

1-3-2 - Les antipaludéens récents

1-3-2-1 - La Méfloquine

1-3-2-2 - L'halofantrine.

XXI P A 6 E S

1-4 - L'INTRODUCTION DES NOUVEAUX MEDICAMENTS EN COTE

Dt IVOIRE •• , ••••••..•.••••••••••••••••.•. t............. 27

1-4-1 - La Commission d'enregistrement

1-4-2 - Les conditions d'enregistrement

1-4-3 - L'introduction de l'Halfan et du Fansimef en

Côte d'Ivoire.

1-5 - L'OR~ISATION DE LA PHARMACOVIGILANCE

1-5-1 - Dans les pays développés

1-5-2 - En Côte d'Ivoire

••• 1 •••• , ••• 35

CHAPITRE II - LA METHODOL<><iIE ••••••••.••... 1 •••• 1. " •••• 1 1 • • • • • 40

11-1 - .MATERIEL .......••...•.•. t •••••••••••••••••• 1 • 1 1 •••• 1 • 1 lIO

11-1-1 - Le cadre de l'étude

11-1-2 - Les patients

11-1-3 - Le questionnaire.

II - 2 - METHODE 1 1 •••••••••• 1 ••• 1 •••••••••••• 1 1 •••• 1 1 ••• 1 • 1 1 ••• 1 lI2

11-2-1 - Méthode d'interrogatoire

11-2-2 - Méthode de recueil des effets indésirables

II-2-3 - Mé~hode d'imputabilité

CHAPITRE III - LES RESULTATS ••• , .• 1 ••••••• , ••••••••••••• 1 •••• 1... 49

CHAPITRE IY

IY-l

IY-2

IY-3

CONCLUSION

XXII

LES COMMENTAIRES •••••••••••••••••••••••••••• 1 •

COMMENTAIRES GENERAUX .......................... La méthodologie IV-l-l

IV-l-2 la revue de la littérature

COMMENTAIRES SPECIFIQUES

IV-2-l

IV-2-2

Fansimef

Halfan

.......... " .......... .

PROPOSITIONS •••••••••••••••• 11 •••••••••••••••••••

............................... ......................

BIBLIOGRAPHIE ...................................................

ANNEXES •••••••• 11 •••••••••••••••••••••••••• 11 •••••••••••••••••••

PA 6 E S

77

77

78

89

92

95

102

ALAT (-SGPT)

ASAT (SGOT)

TP

OGT

HIV

Ag

Ac

AMM

SKF

c :

XXIII

LISTE DES ABREVIATIONS

Alanine AminoTransferase

Aspartate Amino Transferdse

Taux de Prothrombine

Gamma Glutamyl 'l'ransferase

Human Irnrnuno-Déficiency Virus

Antigène

Anticorps

Autorisation de Mise sur le Marché

Smith Kline et French

Cinchona

2

Le paludisme est une parasitose due à un hématozoaire

du genre PLASMODIUM, transmis par des moustiques femelles

du genre ANOPHELE.

Il existe quatre espèces de Plasmodium : Falciparum,

vivax, ovale et malariae. Le cycle évolutif de l'espèce plasmo­

diale se déroule en une phase sexuée chez l'anophèle femelle et une

phase asexuée chez l'homme, subdivisée en phases hépatique et

sanguine.

Cette affection est responsable d'accès fébriles

cycliques dépendant de l'espèce plasmodiale en cause. Le

paludisme à plasmodium falciparum en plus de cette

évolution. il est responsable de l'accès pernicieux qui

constitue le grand drame en réalisant une encéphalite

fébrile aiguë. On estime aujourd'hui à deux milliards,

le nombre de sujets exposés au paludisme et à plus d'un million

par an, le nombre de décès dans le monde. ~es enfants sont

les principales victimes de ce fléau.

On a longtemps eu recours à la lutte

antivectorielle qui s'avère être un échec aujourd'hui, et

à la chimiothérapie basée surtout sur les Amino-4-Quinoléines.

Cependant, depuis les années 1960, ces médicaments sont

confrontés à un problème de résistance.

3

Il existait donc un besoin urgent de médicaments

nouveaux qui soient efficaces sur ces souches chimiorésistantes.

C'est dans ce contexte que l'Balofantrine et la Méfloquine

ont été développées et sont un relais important dans la

lutte antimalariale.

En fait, la stratégie actuelle de lutte contre

ce phénomène de la chimiorésitance est d'une part, le développe­

ment de nouveaux antipaludéens et d'autre part les associations

médicamenteuses. Dans la littérature on s'accorde à reconnaître

à ces antipaludéens récemment commercialisés une bonnne

tolérance. Nous rappelons qu'il en avait été de même lors

de la découverte de la Flavoquine en 1944 jusqu'à ce

qu'en 1986, on lui découvre des effets indésirables graves,

telles que l'Hépatite et l'agranulocytose; ce qui engendra

la modification du schéma thérapeutique.

Dans l'optique de la mise en place d'un système

de surveillance (des effets indésirables) des nouveaux

médicaments en Côte d'Ivoire, nous est-il paru intéressant

de faire une enquête sur les effets indésirables dus aux

antipaludéens récemment commercialisés, en l'occurence,

l'Balfan et le Fansimef.

4

Les objectifs sont :

- Le recueil des effets indésirables,

- L'analyse des effets indésirables,

- L'établissement des imputablités

- La classification des effets indésirables,

- Le calcul des incidences des effets indésirables.

Notre étude s'établit selon le plan suivant

l Problématique

II Méthodologie

III Résultats

IV Commentaires.

CHAPITRE 1

6

1-1 - EPIDEMIOLOGIE DU PALUDISME

1-1-1 Dans le monde

L'origine du paludisme est controversée.

Il semblerait qu'il ait une origine asiatique, le Continent

Africain étant touché tardivement. Pour d'autres,

l'Afrique Tropicale serait le berceau du paludisme.

Actuellement la malaria (maladie endémique) sévit

dans près de cent pays dans le monde et environ 55 % de

la population mondiale sont exposés au risque

d'infestation.

En zone tropicale, le paludisme demeure une maladie

d'actualité en cette fin du xxè siècle et il est l'une des

causes principales de mortalité et de morbidité. En effet,

en 1987, on a recensé officiellement plus d'un million de

décès secondaires au paludisme dans le monde contre seulement

trois cent mille, dix ans plus tôt (4).

1-1-2 En Afrique :

On ignore presque totalement le niveau de mortalité

imputable au paludisme dans la plupart des zones d'endémie.

Plusieurs études ménées en Afrique ont fait état de variations

7

importantes, et une étude en Gambie en 1987 a révélé qu'environ

25 % de décès de jeunes enfants (entre l et 4 ans) pouvaient

être attribués au paludisme~

Au Nord du Sahara, le nombre total de cas de palu­

disme signalé est passé de 453 en 1983 à 1467 en 1987.

Au Sud du Sahara, par extrapolation des cas

fébriles et des enquêtes parasitologiques, on estime qu'environ

88 millions de cas de paludisme clinique se produiraient

chaque année et que la prévalence de l'infestation pourrait.

être de l'ordre de 249 millions de porteurs de parasites.

En Afrique, l'endémie atteint les niveaux les

plus élevés enregistrés dans le monde et ce, à cause du

caractère quasi cyclique des fortes pluies.

Bien que les études portant sur la mortalité due

à cette affection en Afrique soient peu nombreuses, il est

évident que dans les zones à forte endémicité, cette mortalité

est concentrée dans les groupes d'âge les plus jeunes. En

effet, en 1983, des données provenant du Kenya et du Nigéria

ont permis de conclure que le paludisme était responsable

de 20 à 30 % de décès de nourrissons et 6,3 décès pour

1000 par an chez les enfants de l à 4 ans en Gambie (1987).

1-1-3 En Côte d'Ivoire

Le paludisme a toujours été considéré comme une

cause de morbidité mais l'appréciation de son importance

dans la pathologie en zone intertropicale est difficile

(25)' .

8

En 1983, le rapport fièvre sur paludisme dans

les dispensaires était de 0,52 chez les enfants et de 0,19

chez les adultes et enfants de plus de 5 ans.

La répartition géographique montre une prépondé­

rance du paludisme dans le Nord où pour les six secteurs

de santé, le paludisme représente 18 % des diagnostics.

Dans les hôpitaux, une thèse de doctorat en

médecine réalisée en 1985 à Korhogo (Côte d'Ivoire) montre

que les hospitalisés pour maladies infectieuses et

parasitaires représentent 48,30 % des 1055 recensés. Parmi

ces affections, le paludisme occupe le troisième rang par

sa fréquence après les pneumonies et les méningites. Il

représente l/lOè des diagnostics des maladies infectieuses (25).

L'ensemble de ces chiffres confirme l'importance

de ce fléau aussi bien dans son expression clinique que

parasitologique. Le syndrome clinique évoquant le paludisme

constitue donc de loin la plus fréquente des con-

sultations dans les formations sanitaires et un motif fréquent

d'hospitalisation.

9

1-2 - CHIMIORESISTANCE

1-2-1 - L'Historique

La chimiorésistance du plasmodium est ancienne

et dynamique. Elle se développe et concerne tou~une série

de médicaments antimalariques et toutes les espèces plasmodiales

- Dans les années 50-60 :

Le proguanil se montre inefficace à la fois sur plasmodium

vivax et falciparum, dans plusieurs régions du monde

simultanément et très rapidement après son utilisation

en médecine de masse et en prophylaxie.

- Dans les années 54-60 :

Situation identique pour la pyriméthamine vis-à-vis

du plasmodium Vivax et falciparum. Cette résistance s'est déve­

loppée après la mise en place des programmes de chimioprévention

systématique des enfants et des femmes enceintes.

- Dans les années 60-70 : Ce fut le tour de la

chloroquine avec le plasmodium falciparum.

- Dans les années 78-80 : Le plasmodium falciparum et

plasmodium vivax présentent une résistance à l'association

sulfadoxine-pyriméthamine en Asie du Sud-Est et en Amérique.

10

Cette association est inefficace

en Afrique où elle n'a pourtant pas été très utilisée.

En Amérique et en Asie du Sud-Est, on signale l'apparition

de souches de plasmodium falciparum de sensibilité diminuée

à la quinine.

- entre 1985 et 1989, l'extension de la chimiorésis­

tance atteint l'Afrique Centrale et Occidentale. Ce ne sont

en fait que des diminutions de sensibilité in-vitro notament,

en Gambie, en Côte d'Ivoire, en Guinée Bissau, au Sénégal,

au Burkina-Faso, au Nigéria, au Togo, au Bénin et au Ghana (4).

1-2-2 - Les mécanismes

Les mécanismes à l'origine de ce phénomène sont

de trois ordres :

1-2-2-1 - La mutation du Parasite

Parmi les isolats ou les clones qui existaient

dans la nature, un certain nombre de clones sont sans doute

naturellement résistants à diverses drogues antimala-

riques. On commence à connaître de façon d'ailleurs fragmentaire

et controversée le mécanisme par lequel le plasmodium falciparum

se met à développer des chimiorésistances aux quinoléines.

C'est probablement par la disparition de l'aptitude à concentrer

Il

la chloroquine et d'autres amino-4-quinoléines dans sa vacuole

nutritive qui contient un matériel enzymatique extrêmement

sophistiqué lui permettant de se nourrir en dégradant l'hémo­

globine. Les quinoléines arrivent à se concentrer au sein

de cette vacuole parasitophore, soit parce qu'ils ont une

forte affinité pour des produits comme la protoporphyrine,

soit parce que le gradient pH fait que cette chloroquine

pénètre dans la vacuole qui est à pH acide et ne peut plus

en ressortir.

En revanche, pour d'autres antimalariques,tels

que les sulfonamides, les antifoliniques, les inhibiteurs

des hydrofolates, réductases, ce sont des modifications

enzymatiques qui rendent le parasite insensible à l'action

des drogues (7 J.

1-2-2 - La diffusion de souches

chimiorésistantes

Les moustiques jouent un rôle extrêmement important.

Il existe également des mouvements de population qui sont

assez difficiles à apprécier. Au cours de ces dernières

années ces mouvements sont faciles, mal contrôlés et favorisent

l'introduction de clones chimiorésistants dans une zone

géographique non atteinte (7).

12

1-2-2-3 - La pression médicamenteuse

Comme on l'a observé pour le bacille de KOCH dans

la tuberculose, la pression médicamenteuse va sélectionner

ces mutants qui étaient naturellement résistants (7).

Le phénomène frappant dans cette affection est

la facilité avec laquelle l'hématozoaire développe des

résistances. Les raisons d'une résistance à la chloroquine

sont simples : la chloroquine était jusqu'à ces dix dernières

années un médicament très efficace, remarquablement bien

toléré (sauf quelques exceptions comme le prurit à la nivaquine),

bon marché et bien accepté par les populations d'où la vogue

considérable de la chloroquine et une consommation mondiale

extraordinaire. C'est précisément cet excès de consommation

par les populations exposées qui a facilité le développement

des résistances.

En Afrique par exemple, dès qu'un enfant fait

de la fièvre, sans consultation médicale préalable, il est

souvent mis sous chloroquine par ses parents qui ne respectent

ni la posologie, ni la durée normale du traitement antipaludéen.

En revanche, dès les années 1960, on a vu apparaître la

chloroquino-résistance en Afrique ( 7).

La chimio-résistance est un phénomène qui a touché

presque tous les antipaludéens, plusieurs espèces plasmodiales

et évolue dans le temps en s'étendant à de plus en plus

de régions. Il se pose donc un problème majeur thérapeutique

nécessitant ainsi de nouveaux médicaments.

13

1-3 LES AHTIPALUDEENS

1-3-1 - LES AHTIPALUDEENS CLASSIQUES

Avant l'apparition des problèmes de chimiorésistance

l'arsenal thérapeutique antipaludique était représenté essen­

tiellement par la quinine et les amino-4-quinoléines :

1-3-1-1 - LA QUININE

Les vertus curatrices de l'écorce de quinquina

sont connues depuis de nombreux siècles et leur usage fut

introduit en Europe Occidentale au XVIIè siècle.

En 1669, l'activité de l'écorce de "CINCHONA" a été décrite

dans la première pharmacopée germanique et en 1677 elle

fut mentionnée dans la pharmacopée londonienne sous l'appella­

tion de"CORTEX PERUVIANUS".

En 1738, l'explorateur De La Condamine identifia

l'arbre et en fit la première description. A partir de cette

description, Charles Linné, dans son ouvrage "Genera Planturum"

en 1742, la classa dans un genre nouveau et la nomma "Quinquina"

en l'honneur de la Contesse de Cinchon.

Les quinquina sont des arbustes originaires de

l'Amérique du Sud. Cependant les écorces utilisées en Industrie

sont entièrement produites à partir de certaines variétés

hybrides de l'espèce C. Ledgeriana, C. Calisaya ou C. Succiru­

bra. Jusqu'à sa synthèse, la production de quinine était obtenue

14

à partir de l'écorce de quiquina. A partir de cette dernière,

35 alcaloides ont été extraits dont la majorité possède

un noyau quinoléine.

La synthèse de la quinine ne fut réalisée qu'en 1944

par TURNER et WOODWARD après sa description cristalline

en 1908 par RABE.

La structure générale consiste en deux noyaux :

quinoléine et quinuclidine, liés par un pont hydroxyméthylène.

La quinine appartient à la classe chimique des

arylméthanols. C'est un schizonticide à action rapide (5).

1-3-1-2 - LES AMINO-4-QUINOLEINES

Dans le but de trouver des substituts à la quinine

connue pour son efficacité dans la phase aiguë du paludisme,

I.G. FAR BEN INDUSTRIE entreprit un vaste programme de recherche

des molécules antipaludiques.

En 1934, ANDERSAG décrit des Amino-4-Quinoléines

dont la chloroquine et la Sentoquine.

L'armée américaine pendant la deuxième guerre mondiale

entreprit un programme de recherche intensive en vue de syn­

thétiser des molécules dont l'activité et la tolérance seraient

supérieures à celles de la Mépacrine. Ses chercheurs redécou­

vrirent les qualités de la chloroquine et synthétisèrent

l'amodiaquine. La structure de base est un noyau Amino-4-Quino­

léine (5).

15

La stratégie actuelle de lutte contre la chimiorésis­

tance depuis les années 1980 est d'une part les associations

médicamenteuses et d'autre part le développement de nouveaux

antipaludéens.

1-3-1-3 - LE FANS 1 DAR

C'est l'association d'un Sulfamide (Sulfadoxine)

et d'un diaminohenzylpyrimidine (pyriméthamine) qui sont

tous les deux des antifolates.

Il est utilisé aussi bien en traitement prophylactique

que curatif. Son introduction dans le traitement du paludisme

entraîne l'émergence lente des souches résistantes.

1-3-2 - LES ANTIPALUDEENS RECENTS

1-3-2-1 - LE FANSlMEF

C'est l'association du Fansidar plus une nouvelle

molécule Méf1oquine. Ce produit est commercialisé dans

la plupart des pays impaludés (mais non en France). L'idée

des promoteurs de cette molécule est que cette association

va préserver l'activité du Fansidar et de la Méfloquine,

vis-à-vis de Falciparum, un peu comme les associations d'anti­

biotiques en matière de tuberculose. Remarquons cependant

que s'il existe déjà un taux de résistance important au

Fansidar, l'activité du Fansimef sera celle de la Méfloquine,

16

qui ne sera plus protégée par le Fansidar qui lui est associé.

L'inconvénient du Fansimef est relatif à la demi-vie de

4 à 5 jours pour la sulfadoxine et la pyriméthamine et

de 17 jours pour la Méfloquine. Autrement dit,

lorsqu'on traite un paludéen avec le Fansimef, 7 à 10

jours après le traitement, la méfloquine sera seule présente

dans le sang d'où la possibilité de sélection de souches

résistantes à la méfloquine ( 6).

P 0 SOL 0 G 1 E

Chaque comprimé contient (26)

Adulte :

Enfants :

- Méfloquine

- Sulfadoxine

- Pyriméthamine

(Prise unique)

Jusqu'à 60 kg

Au-delà de 60 kg

(Prise unique)

- < 4 ans ( 5 - 10

4 à 6 ans (ll

7 à 9 ans (21 à

k

20

30

10 à 14 ans ( < 30

g)

kg)

kg)

kg)

250 mg

500 mg

25 mg

2 comprimés

3 comprimés

demi comprimé

1 comprimé

1 comprimé

2 comprimés.

et demi

17

1-3-2-2 - LA MEFLOQU1NE

* Structure

Pour certains auteurs, elle représente une troisième

génération de quinoléine méthanol. La première étant constituée

par les dérivés naturels de l'écorce de quinquina, la deuxième

par les dérivés substitués en position 2 par un noyau phényl.

La méfloquine présente en position 2 un groupement trifluoro­

méthyl.

L'idée de substituer le noyau quinoléine en

position 2 vint des deux observations expérimentales suivantes

WISELOGLE en 1946 montra que le principal métabolite urinaire

de la Cinchonine est un dérivé 2-Hydroxylé, de même, MEAD

et KOEPFLI montrèrent qu'in vitro, les hépatocytes de lapin

hydroxylent la quinine en position 2. RAPPORT et collaborateurs,

en 1946, suite à ces deux observations expérimentales, émirent

l'hypothèse que le blocage de la position 2 du noyau quinoléine

permettait d'éviter l'oxydation des alcaloides en carbostyrilles

et augmentait ainsi l'activité antiplasmodiale. WISELOGLE

et RAPPORT montrèrent que cette hypothèse était exacte \5).

Au cours du programme de recherche antimalariale

mené pendant la deuxième guerre mondiale, vingt dérivés

ont été synthétisés.

18

Dix molécules ont été sélectionnées. La plus active, SN 10275,

un dérivé 6,8 - dichloro-2-phényl (2-pipéridyl)

4-quinoléïne-méthanol est phototoxique et de ce fait n'a

pas été développé.

Le développement de cette classe thérapeutique

doit satisfaire à deux conditions: l'absence de résistance

croisée avec la chloroquine et l'absence de phototoxicité.

La première molécule à atteindre cet objectif fut synthétisée

par LUTZ et Collaborateurs en 1946 : WR 300090. Cette molécule

extrêmement lipophile est active sur les souches de plasmodium

falciparum chloroquino-résistante. Elle ne fut pas développée

car peu maniable : posologie élevée, fractionnée et traitement

de longue durée.

Un nouveau type de dérivé a été synthétisé par

OHNMACHT et collaborateurs en 1971 : la Méfloquine.

Cette dernière possède un noyau 2-Alpha-Pipéridyl et un

groupement triflorométhyl en position 2 du noyau quinoléine.

Elle contient deux centres asymétriques au noyau carbinol

et de la fonction aminée. Il semble que la présence en posi­

tion 8 et 2 d'un groupement trifluorométhyl soit nécessaire

à l'activité antiplasmodiale.

THIEN et collaborateurs ont mis en évidence l'importance

de la distance N-O du noyau pipéridyl. En effet, l'activité

antiplasmodiale diminue si la distance augmente : elle semble

minimum pour une distance comprise entre 2,6 et 5 angstrëms

19

pour un noyau 3-alpha-pipéridyl et maximum avec un noyau

2-alpha-pipéridyl dont la distance est comprise entre 2,5

et 3,5 angstrôms. Plus la distance est courte, meilleure

est l'insertion au niveau du site actif. La liaison entre

le groupement carbinol et le noyau pipéridyl doit se faire

en position 3 du noyau pipéridyl. En effet, les autres isomères

notamment en 4 sont inactifs. La méfloquine se caractérise

par une masse moléculaire de 378 daltons, un pH de 8,6.

Un certain nombre de molécules plus actives sur les souches

multirésistantes ont été synthétisées : WR 266 253 qui se

différencie de la méfloquine par la présence d'un atome de

chlore en 6 et 8, est plus actif (5).

* Cinétique

C'est un schizonticide. Elle inhibe le développement des

formes sanguines du plasmoduim Falcipar~.Elle a également

une action gamétocide sur les formes sanguines sexuées de

plasmodium malariae, vivax et ovale.

La zone d'activité de la méfloquine se situe pour une

concentration plasmatique de 0,20 à 0,30 mg/l. Après administra­

tion de 250 mg de Méfloquine par voie orale, le pic plasmatique

est atteint entre 2 et 12 heures. La demi-vie d'élimination

est d'environ 13 à 17 jours. Le produit est fortement

lié aux protéines (environ 98 %).

20

Dans les érythrocytes la Méfloquine se concentre; le

rapport de concentration entre les hématies et le plasma est de

2 à 5. La clairance plasmatique est faible (entre 18 et

40 ml/mn).

Des cinétiques d'association au Fansidar ont été

faites dans le but d'utiliser la triple association (Fansimef).

La cinétique de la Méfloquine dans l'association est sensi­

blement différente. Les concentrations maximales sont plus faibles

dans la triple association, mais apparaissent en moyenne plus

rapidement, et la biodisponibilité est plus grande.

* Le métabolisme

JAUCH et collaborateurs ont étudié le métabolisme

de la méfloquine chez le rat : une grande proportion de

méfloquine marquée (au Carbone 14) est éliminée dans les

fécès et environ 6 % dans les urines. Les métabolites dans

les fécès ont été séparés par chromatographie en couche

mince et identifiés : 2 métabolites proviennent de la rupture

du cycle pipéridyl dont un dérivé acide et un alcool. Un

troisième produit par oxydation du cycle pipéridyl a été

proposé. L'élimination des métabolites urinaires a été étudiée

chez l'homme, environ 9,04 % de méfloquine et 4,2 % du métabolite

acide sont éliminés.

21

Le métabolite alcool n'a pas pu être détecté ou peut être

la méthode analytique n'est-elle pas suffisamment sensible.

Le métabolite principal semble inactif. Il semblerait qu'après

transformation hépatique, la méfloquine soit éliminée sous

forme de 5 métabolites inactifs (5).

P 0 SOL 0 G 1 E

Comprimés dosés à 250 mg.

- Posologie 25 mg/kg en traitement curatif

3 prises)

1ère prise

2ème prise

3ème prise

:

:

:

750 mg

500 mg

250 mg.

N.B. : Chez l'enfant, répartir la dose totale sur les 24

heures en 2 prises.

A titre de prophylaxie chez l'adulte 250 mg/semaine.

* Tolérance

Elle est assez mal tolérée: bradycardie; nausées, troubles

neurologiques à type d'encéphalopathie toxique ont déjà

été plubliés (5, 7, 27).

22

La tolérance de la méfloquine pendant la grossesse ou chez le

patient insuffisant rénal, est inconnue. L'association Fansimef

n'est pas dépourvue de risques. En effet, dans un travail mené par

les chercheurs du WALTER REED INSTITUTE, il ressort qu'on

peut avoir quelques inquiétudes quant à cette triple associa-

tion qui apparaît dans ce modèle plus antagoniste que béné-

fique du fait de la cinétique de chacun des composants:

Ce qui favoriserait la sélection des caractères de résistan­

ce { 7 J.

1-3-2-3 - L'BALOFANTR1NE

* Structure

C'est un dérivé phénantrène qui fait partie de

la famille des arylméthanols. Ces dérivés phénanthréniques

ont fait partie du programme de recherche mis en place pendant

la deuxième guerre mondiale.

Une des molécules , WR 33063 sert de molécule

de référence. Environ 200 dérivés ont été synthétisés ;

la majorité d'entre eux possède un noyau 9-phénanthrène

mais des isomères 3 et 2 ont été synthétisés également.

23

La première molécule de cette classe à avoir été

testée fut le WR 33063 ou SN 13465. Il s'agit d'un 6-bromo

(diheptamyl amimo-méthyll, 9-phénanthrène méthanol synthétisé

par MAYet MOSSETIG en 1946.

Le WR 33063 est actif sur les souches de plasmodium

falciparum chloroquino-résistantes, il n'introduit pas de

phénomène de phototoxicité mais il semble responsable de

céphalées et de raideur de la nuque. Cette molécule a été

synthétisée à la fin du programme américain de recherche de la

deuxième guerre mondiale mais ses différentes caractéris­

tiques n'ont été bien définies que lors du nouveau program-

me mis en place dans les années soixante dix.

Le WR 33063 s'est avéré moins actif que certains dérivés

phénanthréniques nouveaux comme le WR 122 455 synthétisé

par NODIFF et collaborateurs en 1971.

Dans le cadre des dérivés halogènes, COLWELL et

collaborateurs décrirent l'Halofantrine (WR 171 669) en

1972. Il s'agit d'une molécule de type 6-trifluoro-méthyl

phénanthrénique. De plus, les chaînes possédant trois carbones

présentent la même activité que les chaînes à deux carbones.

La chaîne latérale en position 9 de l'Halofantrine est un

groupement alpha-dibutyl amine. NODIFF et collaborateurs

ont bien mis en évidence que l'excellente activité antiplas­

modiale repose sur la présence des atomes de fluor et sur

les substituants méthylés en position 3 et 6.

24

L'Halofantrine s'est révélée être la molécule

la plus active parmi les dérivés phénanthréniques. Elle

est 12 fois plus active que le WR 33063. Son activité anti­

plasmodiale est similaire, voire meilleure que celle de

la méfloquine. Elle est active sur les souches de plasmodium

falciparum chloroquino-résistantes.

* Cinétique

Des méthodes analytiques ont été mises au point.

Les auteurs ont montré que cette molécule est absorbée lentement

et incomplètement. Le pic plasmatique est atteint entre 3,4 et

6 heures après ingestion du produit. La demi-vie est comprise

entre 1,3 et 6,6 jours. Le volume apparent de distribution

est compris entre 100 et 570 Ijkg et la clairance plasmatique

est située entre 176 et 250 Ijh.

* Métabolisme

Les études chez le chien ont permis d'identifier le

principal métabolite, le dérivé débutylé de l'Halofantrine.

Aux concentrations maximum, ce métabolite peut représenter

20 à 30 % de la radioactivité. Que ce soit chez le rat,

le chien ou le singe,la plus grande partie de l'Halofantrine

est éliminée dans les fécès (5).

25

* La Tolérance

Divers travaux cliniques ont montré l'efficacité de

l'Halofantrine en dose unique ou en trois administrations.

La tolérance et l'inocuité des antipaludéens sont sou­

vent difficiles à évaluer avec exactitude en raison de la maladie

palustre. En effet, la phase aiguë de la maladie elle même,

provoque des symptômes fréquents et complexes, difficiles à disso­

cier des symptômes imputables au traitement médicamenteux. On ne

peut cependant pas écarter la possibilité que certains soient

liés au traitement, comme par exemple des troubles digestifs à

type de diarrhée et douleurs abdominales, des palpitations, des

hépatites, des syndromes vertigineux, des prurits, etc. (1,2,3~.

Il existe cependant une résistance croisée partielle

entre l'Halofantrine et la Méfloquine comme cela a été démontré

en Thailande par MEBSTE et Collaborateurs (5).

P 0 SOL 0 G l E

La posologie est de 24 mg/kg. Il existe deux présentations ( 31).

* comprimés dosés à 250 mg

* Suspension à 2 % :

- flacon de 45 ml

- l cuillère mesure = 5 ml = 100 mg.

26

Adultes et enfants de plus de 40 kg :

- 6 comprimés par jour (2 comprimés toutes les 6 heures).

Enfants de moins de 40 kg :

- 10-12 kg l cuillère mesure x 3/jou:-

- 13-15 kg l l.:; cuillère mesure x 3/jo·c:-

- 16-22 kg 2 cuillère mesure x 3/jou:-

- 23-31 kg 2 l.:; cuillère mesure x 3/jour

- 32-40 kg 3 cuillère mesure x 3/jOUL

27

1-4 - INTRODUCTION DES NOUVEAUX MEDICAMENTS EN COTE D'IVOIRE

Devant la multiplication des spécialités pharmaceu­

tiques nouvelles, le premier souci des législateurs a été

de s'assurer de leur inocuité.

En Côte d'Ivoire, la législation du médicament a été

longtemps calquée sur la loi française du Il septembre 1941, loi

sur le visa d'enregistrement qui prend en compte trois critères

l'inocuité du produit, l'intérêt thérapeutique et la nouveauté

du médicament.

En 1965, la Côte d'Ivoire par une loi importante du

4 août, loi numéro 65-250, publiée au Journal Officiel du

19 août 1965, réactualise certains articles de son code de santé,

entre autres :

- L'article L 511 nouveau, relatif à la définition

du médicament,

- les articles L 601 à 605 nouveaux, relatifs à la

définition et aux conditions d'enregistrement

des spécialités pharmaceutiques.

L'article 10 de la loi de 1965 institue une commission

d'enregistrement des spécialités, commission dont les membres sont

nommés par le Ministère de la Santé et de la Protection Sociale.

L'enregistrement est accordé par le dit Ministre, après avis de

la commission.

28

1-4-1 - La Commission d'Enregistrement

La composition de cette Commission d'Enregistrement

est donnée par l'article 7 du décret numéro 65-279. Elle

comprend 8 membres dont :

- Un conseiller de la Cour Suprême,

- Le Directeur Général de la Santé et de la

Protection Sociale ou son représentant,

- Le Directeur Général de la pharmacie,

- Le chef du laboratoire de chimie, toxicologie et des

fraudes,

- Deux professeurs de l'Université dont un médecin

et un pharmacien,

- Deux médecins des hôpitaux

- Le Président du Conseil National de l'Ordre des

Pharmaciens ou son représentant.

- Le Président du Conseil National de l'Ordre des

Médecins ou son représentant.

Les membres de cette commission sont nommés pour une

période indéterminée. La Commission dispose d'un délai de trois

mois pour émettre son avis.

29

1-4-2 - LES CONDITIONS D'ENREGISTREMENT

1-4-2-1 - Conditions de fond :

Elles sont énoncées par l'Alinéa 3 de l'article L 601

"L'enregistrement ne pourra être accordé qu'aux produits

n'offrant aucun danger pour la santé morale et physique

de la population et présentant un intérêt thérapeutique

réel et un caractère de nouveauté et d'originalité par rapport

à ceux déjà en vente en Côte d'Ivoire". Il pourra être assorti

de conditions adéquates.

1-4-2-2 - Conditions de forme :

Selon l'article 3 du décret numéro 65-279 précité,

la demande d'enregistrement consiste en une lettre établie

en trois exemplaires et mentionnant

- ~e nom et l'adresse du fabricant

- le lieu de fabrication, de contrôle et de

conditionnement,

- la dénomination scientifique ou celle de ses

produits actifs

la forme pharmaceutique, les mode et voie d'adminis­

tration, la contenance du ou des modèles destinés à

la vente.

30

- la formule de préparation du médicament,

la composition par unité de prise ou en pourcentage

pour les éléments, y compris les excipients,

les tampons, colorants, correcteurs de goût,

stabilisants et conservateurs.

_ ~es indications therapeutiques et contre-indications,

- les copies et traductions des pièces accordant le

visa tant dans le pays d'origine que dans

les autres pays où l'emploi du médicament

est autorisé.

La demande d'enregistrement doit être accompagnée d'un

dossier établi en trois exemplaires, dossiers rédigés en français

et comportant

_ Le mode et les conditions de fdbricatlon du médicament,

les techniques et les modalités de contrôle des

matières premières et du médicament terminé.

- Les méthodes utilisées pour procéder à l'identifi­

cation, aux dosages chimiques ou physico-chimiques

ou au tirage biologique de ses éléments actifs,

- les essais de toxicité, de stabilisation et de

conservation,

- les essais biologiques et de contrôle de l'inocuité

indiquant les méthodes utilisées et les résultats

obtenus,

- les essais relatifs aux propriétés tératogènes du

produit à préciser,

- Les essais cliniques comportant leurs interprétations,

- les contre indications et conditions normales et

particulières d'emploi, à préciser.

31

En même temps que la demande, il devra être adressé

trois spécimens de chaque forme de présentation ou de chaque

dosage sous lesquels le médicament sera livré à la vente.

Ces spécimens devront être accompagnés de prospectus

rédigés en français, prospectus que le fabriquant compte utiliser

par la suite.

L'arrêté interministériel numéro 017 du 13 avril 1967,

confie à l'administration centrale de la pharmacie, le soin

de demander le prix de vente au public (dans le pays d'origine,

si ce prix est fixé par le Gouvernement) et le prix de départ

du laboratoire.

1-4-2-3 - Droit d'enregistrement:

Le décret numéro 66-382 du 09 septembre 1966 avait fixé

ce droit à la 000 F. CFA par spécialité. Ce droit a été doublé

par le décret numéro 75-634 du 22 septembre 1975.

Ce montant qui est à verser au Trésorier payeur général au titre

des produits divers reste acquis au Trésor Public quel que soit

la suite réservée à la demande d'enregistrement.

I-4-2-4 - Durée du visa

Le visa d'enregistrement est délivré pour une durée de

cinq ans et renouvelable par périodes quinquenales.

32

1-4-2-5 - Dérogations aux conditions

d'enregistrement:

Après l'enregistrement, toute modification du dossier

entraîne normalement une nouvelle procédure d'enregistrement.

Cependant, des dérogations ponctuelles peuvent être accordées

par le Ministère de la Santé et de la Protection Sociale.

La Direction de la Pharmacie peut être amenée à délivrer

des autorisations exceptionnelles pour des médicaments dépourvus

de visas qui sont prescrits par des médecins d'un autre

pays, en vue de continuer un traitement.

1-4-2-6 - Suppression de l'enregistrement

La suppression de l'enregistrement de la spécialité

est prononcée par le Ministre de la Santé et de la Protection

Sociale après avis de la Commission d'Enregistrement. Cependant,

s'il y a urgence, le dit Ministre peut suspendre pour une

période de trois mois la délivrance des produits incriminés.

Au cours de cette période, il est tenu de consulter la

Commission des Spécialités.

L'organisme chargé des visas est la Direction

des Services Pharmaceutiques qui est l'une des directions

du Ministère de la Santé et de la Protection Sociale ( 20).

33

I-4-3 - L'INTRODUCTION DE L'BALFAN ET DU FANSIMEF

EN COTE D'IVOIRE

Le Fansimef et l'Halfan sont produits respectivement

par les laboratoires ROCHE et SKF.

Le Fansimef a été mis sur le marché en 1988 dans le

pays d'origine sous le numéro O.I.C.M. 46-464. Un an plus tard,

soit en août 1989, sa· vente devait être autorisée en

Côte d'Ivoire. Les numéros des différentes AMM sont les

suivants :

fansimef comprimés : Boîte de 2

E-89-052-0 TABLEAU A

Fansimef comprimés : Boîte de 100

(Conditionnement hospitalier)

E-89-052-1 TABLEAU A

Quant à l'Halfan, dans le pays d'origine, l'Autori­

sation de Mise sur le Marché a été donnée en 1988 sous les

numéros suivants :

Halfan comprimés : AMM 330 883.3

(Boîte de 6 )

Halfan suspension : AMM 331 256.2

Halfan comprimés AMM 331 376.8

(Boîte de 120)

34

En Côte d'Ivoire. Il a été mis sur le marché en

1988. Les numéros AMM sont les suivants:

- Halfan comprimés

E-90-032

- Halfan comprimés

E-88-033

- Halfan suspension buvable

E-88-034

Boîte de 120

: Boîte de 6

: 45 ml

35

1-5 - L'ORGANISATION DE LA PHARMACOVIGILANCE

1-5-1 - DANS LES PAYS DEVELOPPES

1-5-1-1 - Historique

Après la seconde guerre mondiale, une véritable

révolution s'est effectuée dans le domaine de la thérapeutique

en raison des succès obtenus avec les antibiotiques, les

corticoides et les tranquilisants.

Cependant, une vingtaine d'années plus tard, "le

drame de la Thalidomide" devait donner matière à réflexion.

En effet, c'est un médicament qui, prescrit aux femmes

enceintes a entraîné des malformations chez leur nouveau-né.

(phocomélies). Et depuis, la pharmacovigilance a connu un

certain essor notamment en France et aux Etats-Unis.

C'est ainsi qu'en 1968, un Centre de Pharmacovigi-

lance a été installé d'abord à Alexandra (Etats-Unis

d'Amérique) puis, transféré à Genève (en Suisse).

En 1974, le Centre National de Pharmacovigilance a vu

le jour en France.

36

1-5-1-2 - L'exemple de la France

En 1976, le Journal Officiel publie l'organisation

officielle de la pharmacovigilance :

- Des Centres Régionaux de Pharmacovigilance

qui sont chargés de recueillir les observations concernant les

effets indésirables des médicaments puis de les transmettre au

Comité Technique qui juge de l'opportunité d'une pré-enquête de

surveillance ou d'une véritable enquête nationale.

- Enfin tout est soumis à la Commission Nationale de

Pharmacovigilance qui a pour mission de donner un avis motivé

au Ministre de la Santé sur les Mesures à prendre.

- Une Mission Scientifique, rattachée à la Direction

de la Pharmacie et du Médicament qui assure la coordination entre

l'administration et ses différentes commissions. Elle doit

contribuer à l'exploitation et à la diffusion des données

scientifiques validées.

- Un Service de Pharmacovigilance Industrielle qui est

sous la tutelle de la Direction Générale de la Santé. Il est

chargé de recueillir toutes les informations, de les valider,

d'estimer l'imputabilité du médicament et d'en rechercher les

explications.

37

1-5-2 - EN COTE D'IVOIRE

C'est la Direction des Services Pharmaceutiques

qui est chargée de la tutelle de la pharmacovigilance.

Depuis environ une trentaine d'année, des textes

ont été établis, mais jusqu'à ce jour, aucune application ni

structure active ne fonctionne pour la surveillance des effets

indésirables des médicaments mis sur le marché.

Ces dernières années, il faut reconnaître que la pharmacovigi­

lance a occupé une place de choix, notamment lors des "Etats

Généraux de la Santé" tenus à Yamoussoukro en 1985 et du

"Séminaire National sur le Médicament" qui a eu lieu en

1987 à Abidjan.

En dehors de ces deux séminaires et de quelques travaux,

nous constatons amèrement l'inexistence d'une structure

fonctionnelle propre à la surveillance des effets indési­

rables des médicaments. Ainsi, la pharmacovigilance ivoirienne

se résume à:

- Des notes circulaires et des arrêtés ministériels.

Ces notes circulaires relatives à des informations sur les

médicaments ayant induit un effet indésirable seront

transmises à la Direction des Services pharmaceutiques par

le biais de la Commission de Pharmacovigilance des pays

d'Europe.

38

La Direction des Services Pharmaceutiques transmet

l'information et fournit un avis motivé au Ministre

de la Santé qui prend les mesures qui s'imposent:

Soit la surveillance,

soit le retrait temporaire ou définitif des

produits incriminés.

- Des textes réglementant :

L'enregistrement des médicaments (cf. Introduction

des nouveaux médicaments en Côte d'Ivoire)

L'expérimentation clinique des substances

médicamenteuses avant leur mise sur le marché(l6)

CHAPITRE II

IlETIlIlIIIlLIlIJIE

40

II-l- MATERIEL

II-l-l - Le cadre de l'étude

Notre enquête s'est déroulée dans quatre centres

de santé qui accueillent habituellement les patients en ambu­

latoire et elle a duré cinq mois (Juin à Octobre).

Nous avons opté pour les centres de santé en général

car ce sont les premiers niveaux d'accès aux soins pour la

population, et la majorité des consultations dans ces centres

est représentée par les accès palustres.

Le centre Principal de recueil était le service

Médical des fonctionnaires du Plateau. C'est un dispensaire

qui a été créé dans les années 70 et rénové en 1986 avec plu­

sieurs services, notamment la pédiatrie, l'ORL, la cardiologie,

la gynécologie, l'ophtalmologie, le cabinet dentaire et le

service de médecine générale. Il a été entièrement financé par

la Mutuelle Générale des Fonctionnaires et Agents de l'Etat

et fonctionne avec treize médecins plus trois stagiaires

internés. Annuellement, le nombre de consultations est estimé

à 27 000 dont 9 000 pour le service de médecine.

41

11-1-2 - Les Patients

L'enquête s'est déroulée dans les Centres de Santé

tous les deux jours (les matinées) dans le cadre des consulta­

tions de médecine générale. Elle concernait les patients

répondant aux troix critères suivants :

que le malade ait consommé depuis moins d'un

mois l'un des anti-paludéens récemment commercia­

lisés en Côte d'Ivoire

- qu'il ait présenté des effets indésirables;

- qu'il ait accepté de répondre aux questions.

11-1-3 - Le questionnaire

Le bordereau d'enquête a été inspiré de la fiche

classique de pharmacovigilance utilisée en France. Le ques­

tionnaire a fait l'objet d'une pré-enquête au Centre Médical

des fonctionnaires. Le questionnaire définitif établi compor­

tait six items qui sont:

- l'identification du patient,

- le mode d'acquisition du médicament,

- le traitement antipalustre,

- les effets indésirables,

- l'évolution,

- les antécédents.

42

11-2 METHODE

11-2-1- METHODE D'INTERROGATOIRE

Il s'agissait d'un recueil non exhaustif.

Les patients étaient interrogés sur leurs consommations d'antipa­

ludéens. Les patients sélectionnés étaient ceux répondant

aux critères précédemment définis.

L'interrogatoire durait une dizaine de minutes.

11-2-2 - METHODE DE RECUEIL DES EFFETS INDESIRABLES

En pharmacovigilance, il existe plusieurs techniques

de surveillance des effets indésirables pouvant être classées

en 2 grands groupes

- Les enquêtes intensives :

Ce sont des surveillances dans le temps d'un groupe d'individus.

Elles sont organisées dans les situations particulières

telles que les essais thérapeutiques, les prises de décisions.

- La notification spontanée

* Définition :

C'est une déclaration volontaire des effets indésirables des

médicaments.

* Avantaqes :

Technique universelle

Caractère large de la surveillance.

43

* Inconvénients :

Absence d'information sur la totalité de la population

exposée.

Sous notification.

* Les facteurs favorisants

L'information (l'effet publicité)

La motivation pécunaire

Les connaissances personnelles du médecin (sur les effets

rares et les effets graves).

peuvent améliorer la notification spontanée.

* Les notificateurs :

Les médecins des différentes formations sanitaires,

Les étudiants en médecine (en stage dans ces formations

sanitaires).

La notification spontanée est la méthode la plus

utilisée. Elle joce un rôle de filtre et ne fait remonter

que les cas nouveaux et graves.

Malgré les limites, la notification spontanée constitue

le meilleur moyen de l'alerte. La technique que nous avons

privilégiée pour notre étude est la notification spontanée.

44

11-2-3 L'imputablité

Toutes les observations recueillies ont fait l'objet

d'une validation hebdomadaire au cours d'une réunion de

pharmacovigilance qui se tenait au Laboratoire de pharmacologie

de la Faculté de Médecine. Cette séance servait à l'établisse­

ment de l'imputabilité.

* Définition :

C'est l'établissement de la possibilité de relation de

cause à effet de chaque médicament face à un évènement

clinique et/ou paraclinique.

* Etapes :

- Elle envisage séparémment

L'imputabilité extrinsèque seulement basée sur les

cc~naissances bibliographiques.

L'imputabilité intrinsèque concernant exclusivement

la possibilité de relation de cause à effet de chaque

médicament face à un évènement clinique et/ou paracli­

nique déterminé.

Elle repose sur 7 critères répartis en 2 groupes :

critères chronologiques et critères sémiologiques.

45

- Les critères chronologiques

Ils concernent

- Le délai (de survenue des effets inattendus).

Ce délai peut être très suggestif, compatible ou incompa­

tible.

- L'évolution à l'arrêt du médicament.

Elle peut être suggestive, non concluante, non suggestive

- La réadministration du médicament.

Elle peut être positive, négative, non faite ou indéter­

minée, non connu e.

Conformément à une "table de décision" (cf AnnexeIII) les

résultats de la combinaison de ces 3 critères chronologiques

constituent une imputabilité chronologique intermédiaire

(C) ou score chronologique avec 4 résultats possibles :

- C3 Chronologie

- C2 Chronologie

- Cl : Chronologie

- Co Chronologie

Les critères sémioloqiques

Ils concernent :

vraissemblable

plausible

douteuse

incompatible.

- La sémiologie proprement dite,

- Les facteurs favorisants éventuels,

Une autre explication non médicamenteuse possible.

- Les examens complémentaires spécifiques.

46

Conformément à une seconde table de décisions, (Annexe nOIV)

les résultats de la combinaison de ces 4 critères

"sémiologiques" constituent également une imputabilité

intermédiaire dite "sémiologique" ou score sémiologique

avec seulement 3 trois résultats possibles :

S3 Sémiologie vraisemblable

S2: Plausjble

SI: Douteuse

- Le score d'imputabilité intrinsèque :

Les résultats des deux tables de décision précédentes

servent d'entrée à une 3è table finale qui donne l'imputa­

bilité intrinsèque avec 5 scores possibles de 10 à 14.

14 Imputabilité intrinsèque très vrais semblable

13 Imputabilité intrinsèque vrais semblable

12 Imputabilité intrinsèque plausible

Il Imputabilité intrinsèque douteuse

10 Imputabilité paraissant exclue.

Concernant l'imputabilité extrinsèque, le concept

initialement proposé d'imputabilité extrinsèque a évolué vers

une cotation systématisée des données bibliographiques concer­

nant l'évènement er. tant qu'effet éventuel du médicament.

47

Cette cotation, en 4 degrés, est très utile pour qualifier

le degré de nouveauté de l'effet inattendu du médicament au

moment de sa constatation :

B3 : Effet notoire décrit dans les ouvrages de

référence.

BZ : Effet non notoire publié.

BI Effet non décrit conformément au définition

B3 et BZ'

BO Effet paraissant tout à fait nouveau et

"Jamais publié" après recherche bibliographique

exhaustif (Pascal .•. ) ( 3 )

CHAPITRE JlJ

mES ~ L T • T S

49

FANSlfEF

TABLEAU 1 - REPARTITION DES EFFETS INDESIRABLES

SYI'IPTOI'ES 1 NoIUIRE DE 1 POURCENTAGE

PATIENTS

/41

VERTIGES 26 64.40

MALAI SES 13 31 70 VOMISSEMENTS 13 31 70 ASTHÉNIE 12 29 25 PRUR IT 9 21,95 CÉPHALÉES 8 19,50 NAUSÉES 8 19 50 ERUPTION CUTANÉE 6 14,60 INSOMNIE 6 14 60 DOULEURS ABDOMINALES 5 12,20 DIARRHÉES 4 9 75 HVPERSUDATION 4 9 75 ICTÈRE 2 4 88 STEVENS JOHNSON 2 4 88 FLATULENCE 2 4 88 EI'BE 1 NTE 1 2.44 ANOREXIE 1 2 44 PAl,PITATIONS l 2 44 BOUFFÉES DE CHALEUR l 2,4~

l'1-'f ALG 1 ES 1 2 44 BOURDONNEMENTS D'OREILLE 1 2.44

LES VERTIGES SONT LES PLUS FRÉQUENTS ET REPRÉSENTENT

64,40 % DES CAS,

50

TABlEAU Il - FREQUENCE DES ASSOCATIONS DE SIGNES

SYNDROMES 1 NOMBRE DE PATIENTS

/41

VERTIGES + ASTHtNIE II

VERTIGES + MALAISES 7 NAUStES + VOMISSEMENTS 5

VERTIGES + INSOMNIE 4 MALAISES + ASTHtNIE 4 DIARRHtES + VOMISSEMENTS 3 INSOMNIE + CtP~A~tES ~ DOULEURS ABDOMINALES + DIARRHtES

+ VOMISSEMENTS 3

L'ASSOCIATION VERTIGE + ASTHtNIE EST LA PLUS

IMPORTANTE: 26,83 %.

1 POURCENTAGE

26.83 17.07 12 19

9. 75 9 7 7.32 7~32

7,32

51

TABLEAU III - REPARTITION DES EFFETS INDESIRABLES PAR ORGANE CIBLE

APPAREIL % DE PATIENTS

NEUROLOGIQUE 65,85

DIGESTIF 51,22

- -CUTANÉO-MUQUEUX 29,27

HÉPATIQUE 4, 88

CARDIO-VASCULAIRE 2,44

LES TROUBLES NEUROLOGIQUES SONT LES PLUS IMPORTANTS

ET REPRÉSENTENT 65,85 % DES CAS.

52

TABLEAU IV - REPARTITION DES PATIENTS SELON LE MODE D'UTILISATION DU MEDICAMENT.

MODE D'UTILISATION 1 NOMBRE DE 1

PATIENTS /41

FANSIMEF EN MONOTH~RAPIE 32

FANSIMEF EN ASSOCIATION 9

DANS 78 % DES CAS, LE FANSIMEF EST UTILIS~ SEUL.

78

22

TABLEAU V - REPARTITION DES PATIENTS SELON LE MODE D'ACQUISITION DU MEDICAMENT.

MODE D'ACQUISITION % DE PATIENTS

PRESCRIPTION M~DICALE 68,30

AUTOMÉDICATION 19,50

CONSEIL EN PHARMACIE 12,20

LE MODE D'ACQUISITION LE PLUS FRÉQUENT EST LA

PRESCRIPTION MÉDICALE: 68,30 %.

%

53

TABlEAU VI - !ELAI D'APPARITION DES EFFETS INDESIRABLES

DELAI 1 TEMPS

MINIMUM l HEURE

MOYEN 35 H 38 MN

MAXIMUM 360 HEURES

LE DÉLAI DE SURVENUE DES EFFETS INDÉSIRABLES VARIE DE

l HEURE À 360 HEURES AVEC UNE MOYENNE DE

35 HEURES 38 MINUTES.

TABLEAU VII - EVOLUTION DES EFFETS INDESIRABLES

REGRESSION NOMBRE DE PATIENTS

/41

SPONTANtE 24

APRÈS TRAITEMENT CORRECTEUR 17

DANS 58,54 % DES CAS, LA RÉGRESSION DES SYMPTÔMES

N'A NÉCESSITÉ AUCUN TRAITEMENT CORRECTEUR.

%

58,54

41,46

54

HAL F AN

TABLEAU VIII - REPARTITION DES EFFETS INDESIRABLES

SYMPTO/'IES NOMBRE DE % PATIENTS

/31

DoULEURS ABDOMt~ALES 15 48 40 DIARRHÉE 15 48 40 VOMISSEMENTS 11 35 50 NA!JSÉES 9 29 MALAISES 6 19 35 VERTIGES 4 12 90 PRUR IT 3 9 58 ASTHÉNIE 3 9 58 ERUPTION CUTANÉE 2 5 45 HVPERSUDATION 2 5 45 PALPITATIONS 2 5 45 FRISSONS 2 5 45 ACCENTUATION DE L'HYPERTHERMIE 2 6 45 ICTÈRE 1 3 20 Toux SÈCHE 1 3 20 CÉPHALÉES 1 3 20 FLATULENCE

LES DOULEURS ABDOMINALES ETL A DIARRHÉE SONT RETROUVÉES

DANS 48,40 % DES CAS.

55

TABLEAU IX - FREQUENCE DES ASSOCIATIONS DES SIGNES

SYNDROMES NOIIBRE DE % PATIENTS

/31

DOULEURS ABDOMINALES + DIARRH~E 8 25,80

NAUSÉES + VOMISSEMENT 5 16,13

DOULEURS ABDOMINALES

+ DIARRHÉE + VOMISSEMENTS 4 12,90

DOULEURS ABDOMINALES

+ DIARRHÉE + NAUS~ES 3 9,67

DIARRHÉE + VOMISSEMENTS 3 9,67

Dans 26,66 % des cas, nous avons l'association Douleurs

abdominales + Diarri.ée ; et nausè'2s + Vomissements dans

25 % èc~ cas.

56

TABLEAU X - REPARTITION DES EFFETS INDESIRABLES PAR ORGANE CIBLE.

APPAREIL %

DE PATIENTS

DIGESTIF 77,40

CUTANÉO-MUQUEUX 13,33

NEUROLOGIQUE 12,90

CARDIO-VASCULAIRE 6,66

PLEUROPULMONAIRE 3,33

HÉPATIQUE 3,33

LES TROUBLES DIGESTIFS SONT LES PLUS FRÉQUENTS

77,40 % DES PATIENTS,

57

TABLEAU XI - REPARTITION DES PATIENTS SELON LE MO DE D'UTILISATION DE L'HALFAN.

MODE D'UTILISATION NOMBRE DE % PATIENTS

/31

HALFAN EN MONOTHÉRAPIE 23 74,20

HALFAN EN ASSOCIATION 8 25,80

DANS 74,20 % DES CAS, L'HALFAN EST UTILISÉ SEUL.

TABLEAU XII - REPARTITION DES PATIENTS SELON LE MODE D'ACQUISITION DU MEDICAMENT.

MODE D'ACQUISITION % DE PATIE NTS

PRESCRIPTION MÉDICALE 74,20

CONSEIL EN PHARMACIE 16,10

AUTOMÉDICATION 9,70

. lF MODE D'ACQUISITION LE PLUS IMPORTANT EST LA PRESC RIP-

TI ON MÉD 1 CALE : 74,20 %.

58

TABLEAU XIII - DELAI D'APPARITION lES EFFETS INDESIRABlES

IELAI TEMPS

MINIMUM 45 MIN.

MOYEN 16 H 30 MIN.

MAXIMUM 192 H

LE DÉLAI DE SURVENUE DES EFFETS INDÉSIRABLES VARIE

DE 45 MINUTES À 192 HEURES AVEC UNE MOYENNE DE

16 H 30 MINUTES.

TABLEAU XIV - EVOLUTION DES EFFETS INDESIRABLES

NOMBRE DE %

REGRESSION PATIENTS

SPONTANÉE 23 74,20

APRÈS

TRAITEMENT CORRECTEUR 8 25,80

DANS 74,20 % DES CAS, LA RÉGRESSION DES SYMPTÔMES

N'A PAS NÉCESSITÉ DE TRAITEMENT.

59

SYNDROME DE STEVENS JOHNSON

OBSERVATION

Il s'agit d'un sujet de 39 ans, de sexe masculin, sans notion

d'allergie médicamenteuse connue dans ses antécédents.

A la suite d'une prise de deux comprimés de FANSIMEF, il

a présenté 12 heures plus tard, un prurit au niveau du sillon

balano-préputial.

Le diagnostic de syndrome de Stevens Johnson a été évoqué

sur l'association d'une balanite, d'un écoulement uréthral

et d'une stomatite.

Un traitement correcteur à base de corticoide lui a été

administré.

L'évolution a été favorable.

Imputablité Cl S2

OBSERVATION N°2

C'est un patient âgé de 32 ans.

Dans ses antécédents, on retrouve une notion d'allergie

aux sulfamides (le Fansidar et le Bactrim).

Après l'absorption de 3 comprimés de FANSIMEF, il a présenté

24 heurs plus tard, une éruption cutanée prurigineuse géné­

ralisée et une éruption bulleuse autour du gland : le

syndrome de Stevens Johnson a été diagnostiqué et une

corticothérapie effectuée.

L'évolution a été favorable.

Imputabilité

60

LE SYNDROME DE STEVENS JOHNSON

* DEFINITION

C'est une ectodermose érosive pluriorificielle.

Il se manifeste par un érythème bulleux polymorphe survenant

chez l'enfant ou l'adulte jeune, siégeant sur toutes les

parties du corps et les muqueuses (stomatites, conjonctivites,

keratites, urethrite) s'accompagnant de signes généraux

intenses et parfois de complications oculaires pouvant aboutir

à la cécité.

* Eléments du diagnostic

- Clinique :

Cette affection débute habituellement d'une façon

brutale par un syndrome toxi-infectieux sévère avec une

fièvre élevée et parfois atteinte pulmonaire. Aux signes

généraux graves (prostration, délire, hyperthermie,

déshydratation) se rajoute une atteinte des différentes

muqueuses externes.

61

- Les lésions buccales et péribuccales :

Ce sont des bulles confluentes rapidement remplacées

par de larges érosions saignantes et recouvertes d'un enduit

pseudomembraneux grisâtre. Les lèvres tuméfiées, ulcérées et

croûteuses, la face interne des joues, les gencives, le palais

et la langue parsemés d'érosions et d'ulcérations douloureuses.

La dysphagie et l'hypersialorrhée constitue dans les

formes intensives, un ensemble symptômatique très évocateur.

- La conjonctivite :

Elle est remarquable par son intensité avec écoule­

ment purulent, tuméfaction des paupières et éventuellement

hémorragie sous-conjonctivale. Des complications graves ont

été notées dans les pays anglo-saxons. Il s'agit d'ulcération,

d'escarres cornéens, de panophtalmie pouvant conduire à

la cécité.

- L'atteinte génito-uréthrale :

Il s'agit d'une balanite érosive, érythème péri­

méatique, vulvite vésiculo-bulleuse, uréthrite avec écoule­

ment amicrobien. La région anale et péri-anale peut être

intéressée.

62

- Les lésions cutanées : absentes et décalées

par rapport aux signes muqueux, sont très polymorphes

érythème polymorphe, macules ou papules, vésicales et bulles

sur peau saine ou sur base érythémateuse, purpura, plaque

oedémateuse, pyodermie de surinfection.

Habituellement fugace, l'éruption cutanée peut évoluer par

poussées sucessives. Les phanères sont parfois atteintes

(alopécie, chute des ongles, périonyxis).

- L'atteinte bronchopulmonaire :

Peut être une pneumonie atypique initiale ou souvent

retardée une catharrhe bronchique ou une surinfection broncho­

pulmonaire.

- Les manifestations rénales :

avec albuminurie isolée ou accompagnée de cylindriurie

- Les manifestations digestives, neurologiques

avec syndrome neuroméningée, cardiaques sont accessoires

ou rares.

N.B. Il faut noter l'absence d'atteinte articulaire

et de formule hématologique particulière

(leucopénie, hyperleucocytose).

63

Etiologies :

Ce syndrome traduirait une allergie à certains

médicaments tels que les sulfamides, les pénicillines, les

anti-inflammatoires, ou à certaines infections notamment

la staphylococcie.

* Evolution

L'évolution est le plus souvent favorable en deux

ou quatre semaines. Les rechutes et les récidives sont assez

rares, parfois cycliques et saisonnières, sont tantôt atténuées,

tantôt plus sévères. Les cas graves doivent être attribués

aux ccmplications pulmonaires par surinfection, sur le plan

vital, ou aux lésions oculaires, sur le plan fonctionnel,

mais une thérapeutique énergique et précoce en a encore

réduit le nombre.

* Le traitement :

Les antibiotiques doivent être utilisés de façon

précoce et systématique pour éviter les complications oculaires

graves et les surinfections broncho-pulmonaires.

Les corticoïdes généraux ont été considérés par

les uns comme favorables, par les autres comme dangereux

ils ne se justifieraient que dans les cas particuliers

sévères. Par contre, les instillations oculaires de cortisone

64

doivent être immédiatement prescrites. C'est en définitive

l'association d'une antibiothérapie générale et d'une cortico­

thérapie locale oculaire qui constitue le traitement

d'urgence de l'affection.

Dans certains cas graves, on devra mettre en oeuvre

les méthodes de réanimation (trouble de la ventilation)

la bro~cho-aspiration, la réhydratation et l'alimentation

par sonde ( 8).

65

ATTEINTE HEPATIQUE

OBSERVATION N° l

Une dame âgé de 38 ans, sans antécédent médicamenteux particu­

lier a consommé les médicaments suivants :

MEDICAMENT DEBUT DU POSOLOGIE FIN DU

TRAITEMENT TRAITEMENT

FANSIMEF 02/07/91 2 comp/j 02/07/91

CLARAGINE 02/07/91 1 comp/j 02/07/91

HAL FAN 04/07/91 2 compx3/j 04/07/91

TABALON 04/07/91 2 compx2/j 04/07/91

COPHYTOL 04/07/91 2 compx3/j 04/07/91

ASPEGIC 04/07/91 1 amp IM/j 04/07/91

Six jours plus tard, est apparu un ictère franc avec les

urines foncées et les selles décolorées.

Des ~nvestigations ont été faites :

66

• BILAN H~PATIQUE

DATE 1 08-07-91 1 12-07-91 1 18-07-91 1 05-08-91 NATURE DE L'EXAMEN

ALAT CUl)

AS AT ecu])

T P (%)

BILIRUBINE T. (U] )

BILIRUBINE D. (U] )

PHOSPHATASE A. CUIIL)

'0 GT CUI)

• BILAN S~ROLOGIQUE

- HIV 1 ET Il - AG HBS

- AC HCV

- AC ANTI HBC

- AC ANTI HAY

3 574

3 759

55

129

116

299

8

- SÉRODIAGNOSTIC DE WIDAL ET FÉLIX

- SÉRODIAGNOSTIC CVTOGALOVIRUS

2 693

2 432

43

172

162

- DIAGNOSTIC D'HERPÈS NON SIGNIFICATIF

• L'ÉCHOGRAPHIE H~PATO-VÉSICULAIRE EST NORMALE.

1 090 336

800 385

59 66

205 96

163 62

215 178

NÉGATIF

NÉGATI F

NÉGATIF

NÉGATIF

NÉGATI F

NÉGATI F

NÉGATI F

HSVI + 1/160

Evolution favorable Huit semaines après l'arrêt du traitement.

67

OBSERVATION N° 2

Il s'agit d'un patient de 25 ans sans antécédent médicamenteux

qui, à la suite de la prise de 2 comprimés de FAN5IMEF a présenté

deux semaines plus tard un ictère. L'évolution a été favorable.

Imputabilité : Cl 52

OBSERVATION N° 3

C'est un sujet de sexe masculin, âgé de 28 ans, sans antécédent

médicamenteux qui, après avoir consommé 2 comprimés d'Halfan

toutes les 6 heures, à présenté 8 jours plus tard un ictère.

L'évolution a été bonne.

Impu tabi li té

68

CRITERE D'IMPUTABILITE

D'UNE HEPATITE AIGUE A UN MEDICAMENT

Les atteintes hépatiques d'origine médicamenteuses sont en

progression constante, notammment dans certaines tranches

d'âge. Ainsi, près de 50 % des hépatites aigues cytolyti­

ques observées après 50 ans relèvent de cette étiologie.

La méthode officielle d'imputabilité actuellement utilisée

propose, sans les définir, les différents qualificatifs

pour les critères chronologiques et sémiologiques. Cette

méthode n'exclut le rôle d'un médicament que si la

chronologie est incompatible et particulièrement sensible

pour la détection de nouveaux effets indésirables.

En revanche, elle est peu spécifique en raison de l'impré­

cision des définitions des critères utilisés. L'article

analysé expose les propositions faites par les experts

participant à ces réunions de consensus pour améliorer cette

méthode dans le domaine de la reconnaissance de ces hépa­

tites aiguës médicamenteuses.

69

Trois points ont été abordés par ces experts. Il s'agit:

- des signes permettant d'affirmer une hépatite

- du caractère cytolytique, cholestatique ou mixte

d'une hépatite.

- des critères d'imputation pour ces trois types

d'hépatite.

* Les signes :

- Examen histologique du foie

- Signes cliniques (peu spécifiques)

Asthénie

Douleurs Abdominales

Nausées

Vomissements

Ictère ou prurit.

- Tests hépatiques :

Dosage des Arninotransférases (ASAT et ALAT)

qui sont élevés.

Dosage des phosphatas es alcalines dont l'augmenta-

tion est en faveur d'une atteinte hépatique cholestatique

Dosage de la bilirubinémie.

70

* Définition biochimique du caractère cytolytique, cholesta­

tique ou mixte d'une hépatite.

- Une hépatite est cytolytique en cas d'élévation

isolée des aminotransférases avec R >, 5.

- Une hépatite est cholestatique en cas d'élévation

isolée des phosphatases alcalines avec R ~ 2.

- Une hépatite est dite mixte lorsque les activités

des Aminotransférases et des phosphatases alcalines

sont élevées avec 2 < R < 5.

N.B. : R est un rapport dont le numérateur est l'activité

sérique des Aminotransférases la plus élevée exprimée en

multiple de la limite supérieure de la normale et dont le

dénominateur est l'activité sérique des phosphatases alcalines

exprimée en multiple de la limite supérieure de la normale.

* Critère d'imputabilité

Ils sont composés de critères chronologiques ou

sémiologiques. Ils diffèrent suivant qu'il s'agit d'une

hépatite aiguë cytolytique, cholestatique ou mixte.

71

HEPATITE AlGUE CYTOLYTIQUE

al - Les critères chronologigues :

Ils sont de trois ordres :

- Le délai de survenue des effets indésirables

(cf. Annexe V).

- L'évolution après l'arrêt du traitement est

Très suggestive si le pic de l'activté des

Arninotransférases diminue d'au moins 50 % en

huit jours.

Non suggestive si au bout d'un mois les anomalies

des tests hépatiques persistent au même niveau,

s'accentuent ou diminuent

Non concluante, en l'absence de renseignements

sur l'évolution des tests hépatiques.

L'évolution en cas de poursuite du traitement est suggestive

si les anomalies des tests persistent au même niveau ou

s'aggravent; non concluante, en cas d'amélioration partielle

ou totale des tests hépatiques.

- La réadministration

Elle est jugée

positive si l'activité des aminotransférases

a au moins doublé par rapport à la valeur précédant

la réadministration.

négative si l'activité des Arninotransférases

ne s'est pas modifiée.

72

ininterprétable si l'activité des Aminotransférases

reste inférieure à 2 fois la valeur précédant

la réadministration.

b) - Les critères sémiologiques :

Il n'y a pas de sémiologie hépatique évocatrice du

rôle du médicament en particulier. Mais une étiologie

médicamenteuse doit être suspectée lorsqu'à une hépatite

cytolytique s'associent une insuffisance rénale et

une éosinophilie.

Les facteurs favorisants sont la prise concomitante de

certains médicaments (barbituriques, carbamate, rifampi­

cine ... ) qui peuvent, par la production de métabolites

toxiques, favoriser l'apparition d'une hépatite médica­

menteuse.

Souvent, il n'y a pas de tests specifiques

qui puissent confirmer le rôle causal d'un médicament.

De nombreuses causes de cytolyse hépatique sont à

éliminer avant de retenir une étiologie médicamenteuse.

La recherche de ces causes est fondée sur l'interroga­

toire (alcoolisme, toxicomanie, transfusion, maladies

hépatobiliaires).

L'examen clinique et les examens complémentaires:

échographie hépatobiliaire, les tests sérologiques

IgM Anti-HAV, IgM anti-HBc, anticorps anti-delta,

73

IgM anti-cytomégalovirus, sérodiagnostic de la

mononucléose infectieuse et d'une infection par le virus

herpès.

HEPATITE AlGUE CHOLESTATIQUE

al - Les critères chronologiques

- Les critères d'imputation en fonction du délai

(cf. Annexe V ).

L'évolution après l'arrêt d'un traitement est:

suggestive lorsque l'activité des phosphatases

alcalines diminue d'au moins 0,5 N dans les

6 mois.

non suggestive quand l'activité des phosphatas es

alcalines augmente d'au moins 0,5 N après le

premier mois.

non concluante lorsque l'activité des phosphatases

alcalines persi~te au même niveau au 6~ wûis.

L'évolution en cas de poursuite du traitement est suggestive

si l'activité des phosphatases alcalines augmente;

non suggestive si l'activité des phosphatases alcalines

diminue; non concluante si l'activité des phosphatases

alcalines persiste au même niveau au 6è mois.

74

- La réadministration est :

positive lorsque l'activité des phosphatas es

alcalines augmente de 0,5 N et à la condition

qu'elle soit avant la réadministration redEscendue

à un niveau inférieur ou égal à 2 N.

négative si l'activité des phosphatas es alcalines

ne s'est pas modifiée dans les mêmes conditions

que précédemment.

ininterprétable, si l'augmentation de l'activité des

phosphatases alcalines est < 0,5 N.

bl - Les critères sémiologiques

Il n'y a pas de signes fonctionnels évocateurs du rôle

d'un médicament en particulier.

Une hépatite chronique ou une cirrhose pourrait être

un facteur favorisant d'une hépatite cholestatiqùe

médicamenteuse.

Parmi les examens complémentaires à fournir

une échographie hépato-biliaire.

faire

75

HEPATITES AIGUES MIXTES

Les critères chronologiques et sémiologiques, ainsi que les

principaux examens à effectuer sont à la fois ceux de l'hépa­

tite aigue cytolytique et ceux de l'hépatite aigue cholesta­

tique ( 30).

CHAPITRE IV

77

IV-l - COMMENTAIRES GENERAUX

IV-l-l - La Méthodologie

* Compte tenu de la difficulté à suivre les

patients en ambulatoire, notre travail a été rétrospectif.

Le patient était interrogé sur des évènements indésirables

déjà survenus pour lesquels des examens complémentaires

n'avaient pas été réalisés et pour lesquels la mémoire du

patient pouvait être prise à défaut.

* Au regard de la consommation des antipaludéens

en Côte d'Ivoire, 72 notifications peuvent paraître faibles.

Mais il faut souligner que

- Le recensement n'a concerné que les patients

exposés fréquentant les quatre centres de santé

sus-cités.

- En l'absence de système organisé de recueil

des effets indésirables en Côte d'Ivoire et en

raison des difficultés ~ reconnaitre les nowv~~ux

effets indésirables :

il existe une sous-estimation des effets indésirables.

La notification spontanée entraîne d'elle même

une sous-notification.

L'intérêt de cette technique de surveillance

réside dans le déclenchement de l'alerte.

78

IV-l-2 - La revue de la littérature

Bien qu'il existe une littérature fournie sur

les antipaludéens, ces travaux sont essentiellement consacrés

à l'efficacité des traitements et au phénomène de résistance.

Très peu d'études ont été consacrées spécifiquement à la

surveillance des effets indésirables. Les données disponi­

bles le sont dans le cadre des essais cliniques de phase III

concernant des effectifs réduits. Paradoxalement, la

surveillance post-commerciale est réalisée dans les pays

occidentaux, faibles consommateurs d'antipaludéens et inexis­

tante dans les pays tropicaux grands consommateurs.

IV-2 - COMMENTAIRES SPECIFIQUES

IV-2-1 - FANSlMEF

IV-2-l-l - Répartition par organe

* Dans notre série, les complications neurologiques

sont au premier rang et représentent 65,85 % des cas.

Les effets neurologiques sont ceux les plus fréquemment

retrouvés dans la littérature (7) (27,23) .

Dans cette première série abidjanaise, les effets

indésirables neurologiques sont essentiellement représentés

par les vertiges et les céphalées alors que la littérature

rapporte une sémiologie neurologique fort riche avec la

méfloquine.

79

Ainsi, RODOR a rapporté le cas d'une dépression

sévère chez une jeune fille de 22 ans. Elle a présenté un

syndrome psychiatrique à type dépressif avec retrait affectif

lors d'une prophylaxie antipaludique à la Méfloquine,

résolutif sous traitement après 3 semaines (27).

Dans le cadre d'un bilan des effets indésirables, de

la méfloquine dans les Centres Français de Pharmacovigilance,

PINZANI a recensé 101 notifications (23). Les complications

neurologiques sont variées

- Des épisodes psychotiques à type

d'hallucinations, de délire, d'accès maniaques.

PIN ZANI et collaborateurs ont dénombré 59 cas de manifes­

tations psychiatriques avec 29 cas d'épisodes psychotiques

et 18 cas de névrose.

- Des encéphalopathies avec comas, perte de

connaissance, trouble de la mémoire, de l'élocution et ataxie

cérebelleuse. Ces troubles étaient présents chez 17 patients.

- Des convulsions à type essentiellement de

·crise grand mal·. Les convulsions sont retrouvées chez

25 % des patients ayant présenté des effets indésirables

à la méfloquine.

80

Nos résultats rejoignent l'analyse de COULAUD

qui soulignait que les vertiges et les céphalées sont fréquents

et cela est dans l'ensemble un problème qui limite quelque

peu l'utilisation de ces médicaments (7).

Les complications neurologiques de la méfloquine

de par leur fréquence et leur retentissement peuvent consti­

tuer une limite à l'utilisation du produit. Ainsi l'O.M.S.,

le fabricant et les organismes nationaux ont-ils engagé

depuis 1989 une consultation informelle afin d'étudier de

façon approfondie les réactions observées.

* Les troubles digestifs occupent le deuxième

rang et sont retrouvés chez 51,22 % des patients. Il s'agit

de vomissements (31,70% des cas), de nausées (19,50 % des

cas), de douleurs abdominales (12,20 %) et de diarrhée

(9,75 %). Des symptômes digestifs comparables ont été décrits

dans la littérature sans qu'aucune estimation de fréquence

ne puisse être précisée (7).

* Nous avons noté 15 cas de prurit avec. ou sans

éruption cutanée soit 29,27 % des cas comme le rapportait

déjà COULAUD dans une étude zambienne antérieure ; mais

soulignant que la fréquence était moindre qu'avec la Chlo­

roquine (7).

81

* Dans notre série, nous avons recueilli un

cas d'effet cardiaque mineur (palpitations). Nous n'avons

pas rencontré de complications cardio-vasculaires graves.

L'O.M.S. rappelle la possibilité de complications cardio­

vasculaires graves et demande la plus extrême prudence et

une surveillance clinique étroite quand on administre l'un

à la suite de l'autre la Quinine et la Méfloquine. Ces deux

produits ont une pharmacologie et une toxicité cardio-vascu­

laire analogues.

IV-2-1-2 - Répartition par symptôme

* Le Type :

Nous avons constaté une grande diversité des effets

indésirables au cours de notre enquête : 21 entités cliniques

ont été recensées.

Les syrnpômes fréquemment retrouvés sont, par ordre d'impor­

tance les vertiges, les malaises, les vomissements, l'asthénie,

le prurit, les céphalées.

Lors de notre étude, nous nous sommes rendus compte que

le Fansimef était utilisé uniquement en traitement curatif,

que les vertiges survenaient en général 2 à 3 heures après

la prise médicamenteuse et qu'ils pouvaient persister jusqu'à

une semaine. PINZANI notait que les réactions neurologiques

et neuropsychiatriques se sont produites jusqu'à

2-3 semaines après l'administration de la Méfloquine, soit à

titre curatif, soit à titre prophylactique.

* La gravité

Dans notre série,

étaient graves à savoir :

82

9,75 % d'effets indésirables

2 cas de syndrome de STEVENS JOHNSON et

2 cas d'atteinte hépatique.

Concernant le syndrome de STEVENS JOHNSON,

il est classique avec les sulfamides . Malgré la bibliographie

la plus exhaustive possible nous n'avons pas retrouvé de

notification de syndrome de STEVENS JOHNSON avec la spécialité

Fansimef. Par contre, les ouvrages de référence signalent

ce syndrome comme une complication possible de l'association

sulfadoxine-pyriméthamine commercialisée sous le nom de

Fansidar.

Quant à la Méfloquine seule, aucun cas de syndrome

de STEVENS JOHNSON n'aurait encore été rapporté.

L'imputabilité faite selon la méthode française est Cl 52.

Bien que le rôle du médicament apparaisse comme douteux.

il s'agit des premières notifications du syndrome

de STEVENS JOHNSON et FANSIMEF.

Concernant les atteintes hépatiques, la recherche

bibliographique ne nous a pas permis de retrouver d'autres

notifications d'hépatites au Fansimef. Par contre, des complica­

tions hépatiques sont rapportées avec l'un des constituants

83

du Fansimef en l'occurence, l'association sulfadoxine-pyrimétha-

mine. Il s'agissait d'une femme de soixante ans qui après

prise orale du Fansidar à titre prophylactique avait présenté

une atteinte multisystémique fatale ( des troubles gastro-

intestinaux avec déshydratation, une hépatite, un état

dépressif, une insuffisance rénale et un syndrome de

LYELL (29).

Concernant la première observation d'atteinte hépatique,

qu nous avons recueillie, les deux antipaludéens sont en

cause.

L'imputabilité pour

- FANSlMEF

Mefloquine

Pyrinetch?Mine

• Sulfadoxine

- Autres médicaments

Selon les critères d'imputabilité et du bilan

réalisé, il s'agit d'une hépatite médicamenteuse. Dans cette

observation le Fansimef et l'Halfan sont en cause mais en

fonction des critères d'imputabilité d'une hépatite médicamen-

teuse notamment les critères chronologiques du délai, le

médicament le plus suspect semble être le fansimef. L'intérêt

de cette observation s'inscrit dans le cadre de l'alerte

en ce qui concerne les atteintes hépatiques aux antipaludéens.

84

* Le mode d'acquisition

Le Fansimef est inscrit sur la liste l (ex. Tableau A).

Dans notre enquête, le Fansimef s'acquiert principalement

sur prescription médicale: 68,30 %, contrairement aux autres

anti-paludéens dits classiques ou l'automédication représente

66 % des délivrances.

Cependant, l'automédication au Fansimef n'est pas

négligeable: 19,50 %. Cette situation s'explique par l'impor­

tance de l'automédication en Côte d'Ivoire qui représente

42 % des délivrances en officine. Rappelons que dans les

pays développés l'automédication ne représente que 28 %

du mode d'acquisition des médicaments (19). Ces habitudes

d'automédication ont déjà été incriminées dans la pression

médicamenteuse qui constitue un des facteurs de chimiorésis­

tances.

* Le délai

Le délai entre la prise et l'apparition des effets

indésirables est variable. Il peut être court (1 heure)

ou long (2 semaines) avec une moyenne de 35 heures. Notons

que dans la littérature, les délais rapportés (2 à 4 heures)

à titre curatif sont inférieurs à la moyenne retrouvée dans

notre série (23). Des délais plus longs de l'ordre de 2

à 3 semaines sont rapportés avec des traitements à visée

prophylactique.

85

* L'évolution

L'évolution dans notre série a été favorable dans

la quasi totalité des cas avec des délais variables selon

l'importance de l'effet secondaire. Les troubles mineurs

disparaissaient au bout de 2 à 3 jours tandis que les acci­

dents majeurs persistaient 2 à 4 semaines.

IV-2-2 - BALFAN

IV-2-2-l - Répartition par organe

* Dans notre série, les troubles digestifs sont

prédominants ( 77,40 %). De nombreux auteurs rappellent

que les manifestations digestives sont également au premier

rang mais sans précision sur les fréquences (1) (24, 17, 31 ).

Il s'agit surtout de douleurs abdominales, de diarrhée, de

vomissements et de nausées.

* Les troubles cutanéo-muqueux

Il s'agit d'éruption cutanée et de prurit,

lesquelles complications sont signalées dans la littérature

2,311. EZEAMUZIE s'est intéressé au prurit à la chloroquine

et à l'halofantrine. Ces principales conclusions sont que

le prurit à l'halofantrine est moins fréquent que celui

à la chloroquine et que les patients présentant un prurit

à l'halofantrine avaient des antécédents de prurit à la

chloroquine (1) (9).

86

* Les troubles neurologiques : arrivent en 3ème

position avec une fréquence de 12,90 % : ce sont les vertiges

et les céphalées qui sont également décrits dans la littérature.

IV-2-2-2 - Répartition par symptômes

* Le type

Les effets indésirables induits par l'Halofantrine

sont assez variés. Au cours de notre enquête nous avons

dénombré 17 entités cliniques.

Les signes cliniques couramment rencontrés sont

par ordre d'importance: les douleurs abdominales, la diarrhée

les vomissements, les nausées, les malaises.

Très souvent ces signes sont associés. Ainsi les douleurs

abdominales et la diarrhée d'une part, la nausée et les

vomissements d'autre part, constituent les associations

les plus fréquentes.

Les troubles digestifs surviennent en général

avant la deuxième prise. Ce qui peut empêcher la poursuite

du traitement.

Ces manifestations disparaissent spontanément au bout de

2 jours. MAISONNEUVE notait déjà que la régression des

signes digestifs se faisait en deux ou trois jours (17).

87

* La gravité

Dans notre étude, nous avons recueilli 3,23 %

d'effets indésirables graves, contre seulement 0,8 % dans

une enquête menée par le Laboratoire SKF {3~.

Il s'agit d'un cas d'atteinte hépatique. Plusieurs publica­

tions ont déjà fait état de perturbation des tests hépatiques

à l'Halfan.

MAISONNEUVE et coll. ont effectué une étude sur l'efficacité

de l'Halofantrine en Guyane Française et il ressort que

sur les 13 malades ayant présenté des effets indésirables,

3 ont eu des transaminases élevées après la prise du produit

( 17) .

Une étude ménée chez les Kenyans a montré également

une élévation du taux des enzymes hépatiques (1).

Selon le rapport d'un groupe scientifique de l'O.M.S.,

l'inocuité et la tolérance de ce médicament sont bonnes

mais de "temps à autre", outre les troubles mineurs, on

observe une élévation des transaminases sériques (24 ) •

On ignore pour l'instant quel est exactement le rapport

entre ce phénomène et le traitement (21) mais les chiffres

redeviennent en général normaux une semaine plus tard.

L'imputabilité faite est douteuse.

88

* Le mode d'acquisition

L'Halfan est inscrit sur la liste II (ex classe Cl.

Dans notre série, il s'acquiert généralement sur prescription

médicale: 74, 20 % des cas. Cela pourrait s'expliquer par

le fait que ce médicament est préconisé en seconde intention.

L'automédication est modérée: 9,70 % contre 66 % pour les

antipaludéens classiques. L'Halfan est souvent utilisé en

monothérapie : 74,20 %.

* Le délai

Le délai entre la dernière prise et le début des

effets secondaires oscille entre 45 minutes et 8 jours avec

une moyenne de 16 heures. Pour MAISONNEUVE le délai varie

de 3 jours à 3 semaines selon l'importance de l'effet

secondaire (17).

* L'évolution

L'évolution des effets indésirables au cours de

notre enquête a été favorable dans la quasi totalité des

cas.

89

IV-3 PROPOSITIONS

Au terme de notre étude, nos propositions sont

les suivantes :

* L'information du patient

- Il faudrait informer le patient du traitement qu'il

suit et des éventuels désagréments qui pourraient survenir

afin qu'il avise son prescripteur si nécessaire.

- Modifier ses habitudes concernant l'automédication.

A savoir

* La sensibilisation des professionnels de la

santé à la pharmacovigilance.

- les médecins,

- les pharmaciens,

- le personnel paramédical.

Ils doivent

- Reconnaître les effets secondaires induits par les médica­

ments qu'ils prescrivent.

90

- Les notifer à la structure chargée du recueil des effets

indésirables des médicaments.

* L'organisation d'un Centre de Pharmacovigilance

en Côte d'Ivoire. Il recevrait les notifications

d'effets adverses ou bénéfiques des médicaments à partir

des Centres Hospitaliers et Universitaires (CHU), des formations

sanitaires et des Centres Régionaux répartis sur le territoire

ivoirien.

Le Centre de Pharmacovigilance recueillerait donc

les informations, établirait à l'aide de critères sémiologiques

et chronologiques l'imputabilité des effets secondaires

ou bénéfiques rapportés aux médicaments et informerait à

son tour, la Commission Nationale de Pharmacovigilance qui

se chargerait de proposer au Ministre de la Santé les mesures

à prendre.

Il pourrait s'agir soit:

- d'une surveillance intensive,

- d'un retrait temporaire ou définitif du médicament

incriminé du marché ivoirien.

* Le réaménagement des essais cliniques en

Côte d'Ivoire.

Privilégier les essais de phase IV orientés

vers la recherche des effets indésirables

après commercialisation.

1: IJ III: LIJSIIJII

92

CONCLUSION

Notre travail avait pour objectif le recueil des

effets indésirables de deux antipaludéens récemment

commercialisés en Côte d'Ivoire: Le FANSIMEF et l'HALFAN.

Notre enquête rétrospective qui s'est déroulée

pendant cinq mois dans quatre centres de santé de la ville

d'Abidjan a permis de recueillir 72 observations d'effets

indésirables.

* Concernant le FANSlMEF :

- Les troubles neurologiques sont au premier

rang et sont présents chez 66 % des patients. Les symptômes

fréquents sont les vertiges.

- Hormis ces effets indésirables classiquement

rapportés, des effets rares mais graves ont été notifiés.

Il s'agit de deux cas de syndrome de STEVENS JOHNSON et

de deux notifications d'atteinte hépatique.

- Le mode d'acquisition reste préférentiellement

la prescription médicale (68,30 % des cas) bien que

l'automédication soit présente dans 19,50 % des cas.

- Le délai moyen de survenue des effets

indésirables est de 35 heures.

- L'évolution est habituellement favorable

nécessitant une fois sur deux un traitement correcteur.

93

* Concernant l'HALFAN :

- Les effets indésirables sont surtout digestifs

(77 % des patients) marqués soit par des douleurs abdomi­

nales (48,40 %), soit par la diarrhée (48,40 % des cas).

- Le mode d'acquisition principal reste la

prescription médicale (74,20 % des cas).

- Le délai moyen de survenue des effets

indésirables est de 16 heures.

- L'évolution a été dans la majorité des cas

favorable.

Cette première enquête a permis de retouver les

effets indésirables classiquement décrits pour le FANSIMEF

et l'HALFAN, et d'observer des effets beaucoup plus graves

justifiant la nécessité d'une meilleure évaluation des effets

indésirables après la commercialisation des médicaments

en Côte d'Ivoire (surtout pour ceux qui sont largement utili­

sés).

95

REVUE BIBLIOGRAPHIQUE

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des médicaments : le décret a-t-il modifié la

notification spontanée ?

Thérapie: 1988 ; 43 : 493 -496.

11- HORTON (R. J.) et PARR (S. N.)

Ha10fantrine : an overview of efficacy and safety.

Parasitol. today ; 1989 ; 5 Supp. 65-79.

97

12- LARREY (D.)

Maladies hépatiques dues aux médicaments 1.

Le Concours Médical: 1989 : 111 - 122.

13- LARREY (D.)

Maladies hépatiques dues aux médicaments - II.

Le concours medical ; 1989 ; 111 - 123.

14- LARREY (D.),CASTOT (A.), PESSAYRE (D.) et al.

Amodiaquine induced hepati tis

cases.

Ann Intern. Méd. 1986 104

15- LEBRAS (M)

a report of seven

801-803.

Habitudes thérapeutiques préventives et automédication.

Publications Médicales Africaines ; 1988 . N° Spécial.

16- MAHAMAN (R.)

Etude des effets indésirables des médicaments.

Résultats et réflexions de 6 mois d'enquête dans

le service de Médecine du CHU de Cocody.

Thèse Médecine; Abidjan ; 1987 ; N° 858.

17- MAISONNEUVE (H.), JOLY (F.), JOHN (M.) et al.

Efficacité de l'Halofantrine dans le paludisme

à plasmodium falciparum ou a plasmodium vivax

dans une zone de résistance (Guyane Française)

Press. Méd., . 1988 ; 17 99-102.

98

18- MALADIES TROPICALES. Progrès de la recherche 19891990.

In T.D.R. 10è rapport du programme

OMS Genève; 1991. : 29-33

19- MATILLON (Y.) BIRON (A.) ALLOMBERT (F.)

Enquête de consommation médicamenteuse.

place de l'automédication et de l'observance

médicamenteuse.

Lyon Médical ; 1980 243, Il 661-667.

20- MI GAN (Z.)

Analyse et réflexion à propos de 5 années

d'Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)

en Côte d'Ivoire (1979-1983).

Thèse Médecine ; Abidjan ; 1985 n° 683.

21- NEFTEL (K.A.), WOODTLY (W.), SCHMID (M.) et al.

Amodiaquine induced Granulomatous and liver

damage.

Br. Méd. J. 1986 292 721-723.

22- PETO (T.E.), GILKS (C.F.)

Stratégies for the prevention of malaria in

travellers : comparison of drug regimens by means

of risk - benefit ana1ysis.

The Lancet ; 1986 ; 1 : 1256 - 1261.

99

23- PINZANI (V.), VIAL (T), BELLE-WANGUE (Y.) et al

Troubles neurologiques et neuropsychiatriques à

la Méfloquine.

13ème Journées Françaises de Pharmacovigilance

Nice 1991

24- PRATIQUE DE LA CHIMIOTHERAPIE DU PALUDISME

O.M.S. ; Genève; 1990 : 122-126.

25- REY (J.L.), HOUDIER (R.), COULIBALY (A.) et al.

Situation du paludisme en Côte d'Ivoire.

Résultats préliminaires.

Publications Médicales Africaines

1986 ; 78 : 14-18.

26- ROCHE (Labo.)

Document d'information technique

Paludisme - FANSIMEF

Bâle Suisse.

27 - RODOR (F.), SAMULIAN (J;C.), BIANCHI (G.) et al.

Manifestations psychiatriques récidicantes

lors d'une prophylaxie antipaludique par la

Méfloquine : A propos d'un cas.

llèmes Journées Françaises de Pharmacovigilance

Lyon; 1989.

100

28- SALARO (L.A.), SOWUNMI (A.), WALKER (0).

Evaluation of the clinical efficacy and safety

of Halofantrine in faciparum malaria in Ibadan,

Nigeria.

Trans. R. Soc. Trop. Méd. Hyg.

1990 ; 84 : 644 - 647.

29- SELBY (C.D.) et Coll.

Fatal multisystemic toxicity associated with

prophylaxis with pyrimethamine and sulfadoxine.

Br. Med. J. ; 1985 ; 290 : 113-114.

30- SICOT (C.)

Conférence de consensus. Critère d'imputabilité

d'une hépatite aiguë à un médicament.

Le Concours Médical ; 1988 ; 110 : 3253 - 3256.

31- SMITH KLINE AND FRENCH (Labo)

Document d'information technique

HALFAN - Information produit.

Paris

J\IIIIEI: ES

102

ANNEXE 1

QUE S T ION N AIR E

ETUDE DES EFFETS INDESIRABLES CHEZ L'ADULTE DE DEUX ANTIPALUDEENS RECEMMENT COMMECIALISES EN COTE D'IVOIRE

L'HALFAN ET LE FANSlMEF

1 - IDENTIFICATION DU PATIENT

DATE : •••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••

N° D'ORDRE: .............•................•..•....•....•....

NOM ET PRENOMS: ••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••

AGE 6 ............................................................ .

SEXE : ••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••

II MODE D'ACQUISITION

AUTOMEDICATION : •••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••.•••

PRESCRIPTION MEDICALE : •••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••

CONSEIL EN PHARMACIE : ••••••••••.•••••••.••••••••••••••••••••••

III TRAITEMENT ANTIPALUSTRE

HALFAN FANSIMEF

POSOLOGIE ....................................................................

AUTRES MEDICAMENTS :

...........................................................................................................

.. .. .. .. .. . .. .. .. . .. .. . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . .. . . . . . .. .. .. .. . .. .. .. . . .. . . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . .. .. ..

. . . . .. .. .. .. .. .. . . .. .. . .. .. .. .. .. . . . .. .. .. . .. .. . .. .. . . . .. .. . .. .. .. .. . .. . .. .. .. .. .. .. .. .. .. . . . . .. .. .. . ..

103

IV EFFETS INDESIRABLES

- DELAI ENTRE LA DERNIERE PRISE ET DEBUT DES SIGNES :

- DESCRIPTION DE LA REACTION: ............................... .

V EVOLUTION

REGRESSION COMPLETE

- Spontannée

- Traitement Adjuvant ..................................................................................................................

SEQUELLES : .................................................. .

.. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. ..

RECIDIVE A LA READMINISTRATION : ............................. .

.. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. ..

.. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. ..

VI ANTECEDENT

ALLERGIE CONNUE OUI NON

SI OUI PRECISER ..........................................................................................

.. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. ..

.. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. ..

104

ANNEXE II

*

*

*

CLASSIFICATION DES EFFETS INDESIRABLES SELON LA GRAVITE

LES EFFETS INDESIRABLES MINEURS SONT CEUX QUI NE NECESSITENT

PAS UN TRAITEMENT CORRECTEUR.

LES EFFETS INDESIRABLES MODERES SONT CEUX QUI NECESSITENT

UN TRAITEMENT CORRECTEUR MAIS SANS HOSPITALISATION.

LES EFFETS INDESIRABLES GRAVES SONT CEUX QUI NECESSITENT

UNE HOSPITALISATION.

INISURE DE I.A SANTE PUBLIQUE ET DE LA POPULATION

DIRECTION

REPU!lLlQUE DE COTE D'IVOIRE UWO~I _ DISCIPL.INE - T'RAVAI\.

SERVICES PHARMACEUTIQUES

lISSION NATIONALE DE PHAR~lACO­

VIGILANCE

_II-ll R RET E N ____ /SP IDSPH

ANNEXE III

LI I\BLEAUX • ' 1 N PUT A T ION

Tableau 1 : Imputation Chronologique ------------------------------------

Challenge

évocateur Compatible Incompatible Trés

Rechallenge

1; f 1\0 R- Il+ RO R-

Déch"llenge

évocQteur Cl l.: j r~ '), C2 Cl en

n,on concluan t C3 C2 l: 1 .. , Cl Ci (',.1

\~ -'

peu évocateur Cl Cl Cl Cl Cl Cl CO

Ces cotnti-ons c.:c'I'~'csponclent à 1::1 terminologie suivantes:

CO Chronologie incompatible

Cl (;hronologie douteuse

C2 Clll'onalogie plausible

C) C!J['onologie \Toiscmblable

MINISTERE DE LA SANTE PUOLlQl.':

ET DE LA POPULATION

DIRECTION DES SERVICES PHARMACEUTIQUES

CCHmSSION NATIONALE DE PIJ,\,H:'I/lCO­

VIGILMICE

REPUBLIQUE DE COTE D'IVOiRE lI""ON - DISCIPI.INE - TRAVAIL

ANNEXE IV

il TI

li ~ r U '[' A T ION SEM 1 0 LOG l QUE

5E~lIOLOGIE

OlL terrain ~ Compatit2.e

E,,,,,,en de Lnuol'ntoir~ spécifique fiable

1

L+ LO

Autre explication non médicamenteuse

absente 53

possible 53

SI

S2

S3

S3

S2

L- L+

51 S3

SI (' '.' ., J

Sémiologie douteuse

SémiologiE: plausible

Sémiologie vraisemblable

l _______________________________________ _

LO

52

SI

L-

s: o' v,

107

Aa-lNEXE V

"'1 Tabh .... u l, Cria,... ihmpul4tion en 7onct'_ ïlii jUhll /li ...,w,.... ",~palïk~aïiUetjfolyiftjiii ___ ;~-- -- -, l

" Sunestilf Compatible -IDco.mpatlble 1 Délai Après 1. délnut Après 1. début Après l'arrêt Après Je début Après l'arrêt

du traitemotnt du traitement du traitement du traitement du traitement

Premier :&raltement par le U 90j < 8j ou > 90j .. 15 j Médicameot

> 15 j' médicamamt .... pecté

~aprèo NI~me t:Dit.ltement •• ec On 'tàU5j <16J

, .. I5'j l 'ûàb > 15j"

aaDol .~ent d'hépatite de"f~ûte " au mêmallD6d1cament 1

" Sout.; l'IilimiDation du médicament .. t particuiièn.rnent tente, Ioluanl ouppooer la penislanoe du pToduit dana l'GrpIÙIme au-deU de quinœ jours ou .., ,... de ~ médicomeo_ prmuvie (par •• empl. : omiodarone, malôate de perhe.Uine), ,

r Tablemu Il. Critères d'imputation en (oflCtion; du délai de .urvelUU en c~ d.'hèpatite ai.fuë cholestatique "._ v.... "coll.) (1) 1. 0

Sucee.tiC ,Compatible incompatible 1

Délai Après le dél:mt Après Je début Après l'arrêt . Après 1. début Après l'arrét du traiteJrumlt du t.raitement du traitement du traitement du traitement

Premier ttraitement par le 8 à 90 j <8joi! > 90 j .; 6 mois Médieftmf"J"lf

Généralement médlcamemt suspecté

pria -'lpJ"ès > 6 mois

...Nième.--....trulitement --avee -ou Innnédiat a 910 j > 90 j lIIit 6 mois l'af.Parition Généralement &anl aDtiHcédent d'bépatlte de 'hépatite > 6 mois au même tmédicament

0

i . , 1 ,

Br

108

A N N E X E VI

PHEIAITREIE METHAIOL

- -------~------~.- -

WR 33063

WR 122455

HO, CH CH 7 CH 7 N[<CH,lJ CH] l l-__ CI

HALOFANTRINE

'---<. CI

109

1 A N N E X E VII

QUI" 0 l EI.I EliE T HA" 0 l

CI

CI

CI WR 30090

CI

MEFLOQUINE i

1 ,

CI

WR 226253

WR 184806

._-_.-

SE~IIEIIT lJ'IlIIlIlIJI:~J\TE

SER~lENT =-=-=-=-=-=-=

D'H 1 P P 0 C RAT E =-=-=-=-=-=-=-=-=-=-=

EH PRtSEHCE DES f-\;\ÎTRES DE CETTE ECOLE ET DE HES

Cliëi'1S CD.,DISCIPLES, JE p~miëTS ET JE JU~E, AU hOH

DE L'ETRE SUPR~I1E, D'ÊTRE FIDËLE AUX LOIS DE

L'HOfiiŒUR ET DE LA PROBITË DANS L'EXERCICE DE LA

l'lËDEC 1 îlE •

JE DOiHŒRAI MES SOINS GRATUITS À L'INDIGENT ET JE

fl' EXI GE~AI JAMAI S DE SALAI RE AU-DESSUS DE MOi, TKAVAIL.

ADiHSE À L'It;TËRlëUR DES t1hISOilS, NeS YEUX NE

VERROiiT PAS CE QUI S'Y PASS::, MA LANGUE TAIRA

LES SECRETS QUI fiE SEROin CO!lFIES ET MOil ËTAT

NE SERVI~A PAS À CORROMPRE LES MOEURS NI À

FAVORISER LES CRIMES.

RESPeCTU:::USE ET RëCO"i'AISSAiHE EINëRS MES i'iJ"ÎTiŒS, Jë

iŒim~f"I À LEURS Ei\rAIHS L' 1 ilSTRUCTI Oi. QUE J'AI REÇUE

DE LEUR PART.

QUE LES HOi'.'IES N'ACCORDE;H LeUi-l ESTIHE SI

Jë SUIS RESTËE FIDËLE À MES PROMESSES, au::

JE SOIS COUVE"TE D'OPP~:JB.~E ET j1ËPRISËE DE

NES COiiFRÈRES SI J'Y /<li\hQUe.

NOM K 0 N E

PRENOMS: SOlTIE AMINATA ~POUSE COUlIBAlY

.lI.IRE "RECUEIL DES EFFETS INDESIRABLES DE DEUX ANTIPALUDEENS RECEMMENT COMMERCIALISES EN COTE D'IVOIRE".

ANNEE UNIVERSITAIRE 1991-1992 TOII: PAGINATION

VIllE DE SOUTENANCE ABIDJAN

PAYS D'ORIGINE COTE D'IvOIRE

LIEU DE DEPOT : BIBlIOTHEQUE DE LA FACULTE DE MEDECINE

TYPE DE PUBLICATION

SECTEUR P' INTERET PHARMACOLOGIE

RES UPIE :

109

Notre enquête rétrospective s'est déroulée pendant cinq mois dans quatre centres de santé de la ville d'Abidjan et a permis de recueillir 72 observations d'effets indésirables. Concernap.t le Fansimef, les troubles neurologiques sont au premier rang (66 %). Des effets rares mais graves ont été noti­fiés: il s'agit de deux cas de syndrome de Stevens Johnson et deux notifications d'atteinte hépatique. Le délai de survenu des effets indésirables est de 35 heures. L'évolution est habituelle­ment favorable. Concernant l'Balfan , les effets indésirables sont surtout diges­tifs (77 %). Le délai de survenu des effets indésirables est de 16 heures. L'évolution a été dans la majorité des cas favorable .. Ces résultats préliminaires justifient la nécessité d'une meilleu­re surveillance des effets indésirables après la commercialisation des médicaments en Côte d'Ivoire.

MOTS CLES : EFFETS INDESIRABLES - ANTIPALUDEENS PHARMACOVIGILANCE

LU ET APPROUVE LE PR~SIDENT DU JURY

PROFESSEUR AllIA YAO

VU ET PERMIS D'IMPRIMER

VU LE DOYEN DE LA FACULT~ DE

MEDECINE

PROFESSEUR DJEDJE ANDR~ TH~ODORE

LE RECTEUR DE L'UNIVERSITE NATIONALE DE COTE D'IVOIRE

MoNSIEUR TOU R E BAKARY

Par délibération, la FACULTE DE MEDECINE D'ABIDJAN a arrêté que les opinions émises dans les dissertations qui lui sont présentées doivent être considérées comme propres à leurs auteurs et quelle n'entend leur donner aucune approbation ni improbation.