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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37 Salamanca, 3 a 7 de Junio de 2019
Monitorización de Metotrexato
Mª Dolores Aumente Rubio
F.E.A. Servicio de Farmacia
Hospital Universitario Reina Sofía (Córdoba)
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Indicaciones del Metotrexato
MTX a dosis altas TDM
Leucemia Linfoblástica Aguda: 3-5g/m2 en 24 h
Linfoma no hodgkin: 1-8g/m2 en 24 o 4 h
Osteosarcoma: 12g/m2 en 4 h
MTX a dosis bajas no TDM
Enfermedades autoinmunes: artritis, psoriasis… 7.5mg/m2 vo/semanal
Enfermedad injerto contra Huesped: 10mg/m2 IM o IV/semanal
Rechazo corticoresistente: 10mg/m2 IM o IV/semanal
>500mg/m2
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Mecanismo de acción del Metotrexato
Gorlick R, et al. N Engl J Med 1996; 3;335(14):1041-8.
Inhibición competitiva de la
DHFR
FH2 FH4
TMP (5) Purinas (6)
ADN ARN
Entrada de MTX en la célula: SLC19A1 (1) o endocitosis (2)
Formación de MTXPG: enzima FPGS (3)
MTX y MTXPG inhiben la DHFR (4)
Hidrólisis MTXPG: enzima FPGH (7)
Expulsión de la célula como MTX
N5-formil-FH4
(Leucovorin)
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Mecanismo de acción del Ac. Folínico o leucovorin
LV compite con el MTX por el transportador RFC
Compite con la FPGS
Las celulas con exceso de LV desarrollan mecanismos de resistencia al MTX
relacionados con su transporte al interior de la célula
Howard SC, et al. The oncologist 2016; 21: 1471-1482
El LV actúa reponiendo el pool de FH4
“Una placa de Petri no es un paciente, y una línea
celular no es una célula primaria de cáncer”
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Ramsey LB, et al. The oncologist 2018; 23: 52-61
Regímenes de Metotrexato a dosis altas
La concentración umbral que es necesario alcanzar depende del tipo de célula cancerígena
Aumentar el tiempo de infusión de MTX aumenta la eficacia y también la toxicidad
La combinación de MTX con otros citostáticos ,y especialmente con DXR, incrementa el riesgo
de mucositis
El efecto anticancerígeno del MTX dependen de la duración de la
exposición a una concentración umbral (régimen de dosificación)
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Kager L et al. The Journal of Clinical Investigation 2005; 115 (1): 110-117.
>MTXPG >Efecto
Relación concentración plasmática y efecto
La concentración umbral de MTX que es necesario
alcanzar depende del tipo de célula leucémica
Las LAL-T acumulan significativamente menos
MTXPG que las LAL-B y por ello requieren [MTX] mas
altas para conseguir el mismo efecto citotóxco
LEUCEMIA
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
MTX: 1g/m2
Infusión de 24h Infusión de 4h
MTX en plasma
MTX intracelular
MTXPG intracelular
Panetta JC, et al. Plos Comput Biol 2010; 6(12):1-13
Relación tiempo de exposición y efecto
194 niños con LLA
Un tiempo de infusión mas largo produce
un mayor acumulo de MTXPG
LEUCEMIA
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Relación tiempo de exposición y efecto
Acortar el tiempo de infusión (4 h vs 24 horas) reduce el efecto antileucémico
Con las infusiones de MTX de 4 horas se acumulan menos MTXPG
T-LAL acumulan menos MTXPG que B-LAL y responden peor al tratamiento
>MTX PGs >Efecto
Acumulación de MTXPG en el interior de las células
de la medula ósea
P=0.0059 P=0.049
P=0.18
P=0.038
Medida del efecto antileucémico: descenso de los
células leucémicas circulantes a los 3 días
P=0.66 P=0.038
Acortar el tiempo de infusión (4 h vs 24 horas) reduce el efecto antileucémico
Con las infusiones de MTX de 4 horas se acumulan menos MTXPG
B-LAL responden mejor al tratamiento porque acumulan mas MTXPG que T-LAL
LEUCEMIA
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Individualización de la dosis de MTX
N=188 niños LAL
MTX: 1.5 g/m2 en 24h MTX: individualizado
(ABC=800M.h o Cpss=33M)
83±3% 67±4%
Margen terapéutico del MTX en LAL
Cpss= 33µM LAL- B de bajo riesgo
Cpss= 65µM LAL-T y/o LAL-B de alto riesgo
LEUCEMIA
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
MTX en 24 horas: SLE =93% ± 3% (n=69)
MTX en 4 horas: SLE =77% ± 5% (n=62)
R1 y R2
R3 y R4
MTX en 24 horas: SLE =96% ± 2% (n=96)
MTX en 4 horas: SLE =95% ± 2% (n=92) P=0.71
P=0.0077
Relación tiempo de exposición y efecto
1g/m2
5g/m2
364 niños con LNH
Prolongar el tiempo de exposición al MTX mejora la
eficacia del tratamiento aunque aumenta su toxicidad
La incidencia de mucositis III/IV fue significativamente mas baja
en todos los grupos
La incidencia de fallo tumoral fue 5 veces mas alta en el grupo de
4 horas en los grupos R3 y R4
LINFOMA
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Relación concentración plasmática y efecto
MTX en 4h Cmax=1000 µM
MTX en 6h Cmax=700 µM 12g/m2
Graf N, et al. J Clin Oncol 1994;12:1443-51
Bacci G, et al, J Clin Oncol 1998;16(2):658-63.
AUC>4800µM.h
AUC>4800µM.h
Para mejorar la respuesta en niños con osteosarcoma se recomienda
incrementar la dosis hasta obtener un AUC> 4.000 mmol/Lhr.
AUC=3700–4800µM.h
AUC=3700–4800µM.h
OSTEOSARCOMA
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Relación tiempo de exposición y efecto
1g/m2en 36 horas ≠ 1g/m2en 24 horas
Simulations of MTXPG1-7 accumulation after MTX 2 g/m2 infused over 4 hours.
Simulations indicating that 2 g/m2 of MTX infused over 4 hours would achieve leukemia cell
MTXPG1-7 accumulation comparable to 1 g/m2 infused over 24 hours
1g/m2en 24 h ~ 2g/m2en 4 h
1g/m2en 4 h
Mikkelsen TB, et al. J Clin Oncol 2011; 29:1771-1778
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Monitorización de Metotrexato
Rescate con Ac.Folínico o Leucovorin (LV)
El objetivo de la TDM es que todos los pacientes reciban el
rescate adecuado con LV para prevenir la toxicidad severa.
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Inicio?
Dosis?
Fin?
Iniciar el rescate lo mas tarde posible
Administrar la dosis mínima de LV
Suspender el LV cuando ya no sea necesario
Rescate estándar
Howard SC, et al. The oncologist 2016; 21: 1471-1482
No sobrerrescatar !!!
Rescate con Ac. Folínico
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Relación dosis de Ac. Folínico y respuesta
High LV dose is related to
higher risk for relapse.
N=445 niños con LAL
MTX :5g/m2 en 24h MTX: 8g/m2 en 24h
HR y VHR SR y IR
Doubling of the LV dose
increased the relapse risk
by 22%
Administrar la menor dosis de LV
que sea capaz de evitar la toxicidad
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
St. Jude Children’s Research Hospital 15mg/m2 (5 dosis) 42,48,54,60,66h (stop <0.1µMl)
BFM group
15mg/m2 (3 dosis) 42,48,54h (stop <0.25µM)
<1
Rescate con Ac. Folínico (MTX en infusión de 24 horas)
La [MTX] asociada con toxicidad: C42h>1 µM
C42h<1µM rescate estándar
Inicio LV a las 42 h
¡¡¡Si el rescate adecuado se retrasa mas
de 42h la citotoxicidad del MTX puede
ser irreversible!!!!
MTX=5g/m2 en 24 horas
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
C24h<10µM rescate estándar
Methotrexate-Leucovorin Guidelines for St Jude OS2008
MTX=12g/m2 en 4 horas
Rescate con Ac. Folínico (MTX en infusión 4 horas)
Inicio LV a las 30h
http://bvsms.saude.gov.br/.../farmacocinetica_do_metotrexato_kristine_crews.pdf
15mg/m2 (6 dosis) de 30 a 66h (stop <0.1µM)
La [MTX] asociada con toxicidad: C24h>10 µM
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
MTX en 24 horas: 36h o 42 h
MTX en 4 horas: 24h o 30 h Inicio?
Dosis?
Fin?
15 mg/m2
<0.1, 0.2 o 0.25µM
El MTX es citotóxico hasta 0.05µM
LV
Cuándo suspender el rescate
Rescate estándar
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Ante la mínima sospecha de un “tercer espacio”,
prolongar la monitorización de MTX unos días más.
[MTX]=0.72µM
[MTX] indetectable
C42h=0.5 µM
Niña con LAL
MTX=1.625g/m2 en 24h
Reinician LV: 100mg/m2/6h
Cuándo suspender el rescate
Evolución de la [MTX] en un
paciente con derrame pleural
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
• Mielosupresión
• Mucositis intestinal
• Neurotoxicidad
• Hepatoxicidad
• Insuficiencia renal
• Hiperhidratación (3L/m2 /día)
• Alcalinización de la orina: pH ≥7
Si pH urinario <7 +3-7mEq NaHCO3
Si pH urinario >8 -3-7mEq NaHCO3
Toxicidad del Metotrexato
Identificación precoz (primeras 24-36h) de los
pacientes con retraso en la eliminación del MTX
0
100
200
300
400
0 50 100 150
TIEMPO (h)
MTX (microM
) Aumentar el rescate a tiempo
Estrategia de TDM
C42h>1µM
C24h > 10μM
Monitorización del Metotrexato
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Estimación Bayesiana
MTX: 5 g/m2 en infusión de 24 horas
Estrategia de TDM
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
MTX: 1.5 g/m2 en infusión de 24 horas
si edad >55 años: 0.5 g/m2
15mg/m2 IV
Para 5g/m2
Si C24h> 150µM
Toxicidad: C42h>1 µM
¡¡¡ 30mg/m2/6h IV
Estrategia de TDM
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Julio 2007
Si C24h> 150µM
5g/m2 en 24h
53 años–Linfoma MALT
Noviembre 2008
Agosto 2013
3g/m2 en 24h
7 años–LAL pre-B común
2g/m2 en 24h
22 años– Linfoma T/NK
Estrategia de TDM
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Caso2: METOTREXATO: 8.5g (5g/m2 en 24h)
53 años – Linfoma MALT
C23h=277.64µM
C36h=58.55µM
C42h=39.44µM
4.08 0.94 0.15
15mg/m2/6h
500mg/m2/3h
500mg/m2/6h
175mg/m2/6h
80mg/m2/6h
50mg/m2/6h
30mg/m2/6h
15mg/m2/6h 15mg/m2/12h
Stop LV: 300 h
(12 días)
Crs=2.68mg/dl (0.9mg/dl al alta)
NO Mucositis
AST/ALT=51/119 (gradoI) Toxicidad
C2h=72µM
C12h=135µM
Crs=0.8 Crs=2.54 Crs=0.9 Crs=2.68
0.13 0.22 0.12 0.54 0.38 0.24 0.21 0.23
Noviembre 2008
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
72µM
135µM
95µM
125µM
Aumento de Hidratación a 3.5L/m2
278µM
119µM
C42h=39.44µM !!!
C42h=1.15 µM
Stop LV: 300 h
(12 días)
Stop LV: 84 h
(3.5 días)
Ciclo A: 5g/m2 (8500mg) Ciclo B: 5g/m2 (8500mg)
2º ciclo
Caso 2: METOTREXATO: 8.5g (5g/m2 en 24h)
53 años – Linfoma MALT
Ideas clave: Se puede evitar la intoxicación si antes de finalizar la infusión aplicamos
medidas correctoras
Conc iniciales altas no causan toxicidad si el rescate se aumenta a tiempo
Cuando hay una eliminación lenta se debe valorar cuando la conc
descenderá <0.05µM antes de suspender rescate
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Extracción de muestras:
2, 12, 23, 36, 42, 61 horas
2 h (20:00)
12 h (6:00)
23 h (17:00)
36 h (6:00)
42 h (12:00)
MTX en 24 horas
18:00 60 h (6:00)
Predicción de C42h
Corregir rescate con LV
Estrategia de TDM
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Estrategia de TDM
La velocidad de infusión se ajustó
en un 61% de los ciclos para
mantener una Cpss de 65 µM±15µM.
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
49 niños (6 meses-17 años), 209 ciclos
Modelo PK poblacional en LAL
Estrategia de TDM
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Modelos PK poblacionales en osteosarcoma
Estrategia de TDM
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Extracción de muestras:
4 , 8, 18, 24, 44 horas
MTX en 4 horas
4 h (16:00)
8 h (20:00)
19 h (7:00) 12:00 24 h (12:00)
Predicción de C24h
Corregir rescate con LV
42 h (06:00)
Estrategia de TDM
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Monitorización de Metotrexato
Intoxicación severa por Metotrexato:
Uso de la Glucarpidasa
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Incrementar la dosis de Ac folínico
Favorecer la eliminación de MTX
Diuresis forzada alcalina (diuresis de 0.5-10ml/min). 90%
Aumentar hidratación 4.5L/m2/día
Mantener ph 7 hasta MTX 0,2 M
Interrupción del ciclo enterohepático. 10-30%
Carbón activo: 50g+25g/4-6h (niños 1g/kg max:50g)
Colestiramina: 4g/6h (niños 240mg/kg/día en 3-4 dosis)
Hemodiálisis de alto flujo o TRRC (HFVVC o HDFVVC). 75% (42-94%)
Inactivar el metotrexate: Carboxipeptidasa. 97% (73-99%) (Glucarpidase o voraxaze)
Intoxicación severa por Metotrexato
Medidas correctoras
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Mecanismo de acción de la glucarpidasa (GPDG2)
Eliminación
hepática
Howard SC, et al. The oncologist 2016; 21: 1471-1482
Solo metaboliza MTX circulante
se debe continuar con la misma dosis de LV
que se estaba administrando antes de la CPDG2
durante 48 horas mas
Interfiere con el LV: Intervalo de 2-4h entre LV y
la CPDG2
Podría reducir la competición entre el MTX y el
LV por el acceso intracelular y favorecer así la
entrada de LV en la célula
LV GPDG2 LV
2 horas 4 horas
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Precio 2 viales=42500 €
Disponibilidad de glucarpidasa
Medicamento no comercializado en España. La gestión se debe realizar a través de la aplicación de
“Medicamentos en situaciones especiales” de la AEMPS. Se suministra por Clinigen groups a través del
portal “cliniport”. Teléfono 800 600 217. En urgencias a partir de las 18:00h al +44 07741 242858
2 viales=2000UI
Dosis: 50UI/kg IV (>40kg, 4 viales)
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Aprobada por la FDA el 17/01/2012
Indicaciones de la glucarpidasa
Si C> 1µM
=
Si C48h> 10µM
¿Qué dicen los protocolos?
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Pinedo HM et al. Cancer Research 1976; 36:4418-4424
Evans WE, Shentag JJ, Jusko WJ. Applied pharmacokinetics. Principles of
therapeutic Drug Monitoring. 3ª ed. Vancouver: Applied Therapeutic Inc. 1992.
C42h>100 µM???
Qué [MTX] no se puede rescatar solo con LV
C42h=50-100 µM 500mg/m2/3h
Diagrama de Bleyer (1989)
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Si Tinf=4h C24h>50µM
Si Tinf=24h C36h>30 µM
C42h>10 µM
C48h>5 µM
Criterios de alerta para el uso de glucarpidasa
Criterio de uso de Glucarpidasa (GPDG2)
Si Tinf=24h C36h>100 µM
Si Tinf=4h C20h>200 µM
HURS
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Caso 1: METOTREXATO: 3.5g (3g/m2 en 24h)
7 años/37 kg – LLA pre-Bcomún
julio 2007
C1h=59.38µM
C6h=65.28µM
C36h=60.12µM
C23h=133.18µM
C42h=49.46µM
C60h=21.88µM
C85h=9.32µM C90h=3.36µM
15mg/m2/6h
500mg/m2/3h
500mg/m2/6h
200mg/m2/6h
C131h=0.79µM
0..66µM
100mg/m2/6h
Día 0 Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 Día 5 Día 6 Día 7 Día 8 Día 9 Día 10
Hidratación 125m/h 125m/h 160ml/h 150ml/h 150ml/h 150ml/h 150ml/h 150ml/h 150ml/h 100ml/h 100ml/h
PH urinario 7.5,6,7 7,6,7 7,6,7.5 7.5,7,7 7,5,-,7.5 7.5,7,7 6.5,8,7 7.5,-,- -,7,- 8,-,8 7.5,-,7.5
0.25M 0.15µM
30g/m2/6h
0.04µM
88h glucarpidasa =1850 UI
Crs=3.8 mg/dl (0.7mg/dl al alta)
NO Mucositis
Enzimas hepaticas normales Toxicidad
Stop LV: 256 h
(11 días)
Carbón activo
Resincolestiramina
Crs=0.3 Crs=2.3 Crs=3.8 Crs=0.7
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Ciclos siguientes
1º ciclo: C42h=49.56 µM !!!
3º ciclo: C42h=1.11 µM
2º ciclo: C42h=0.99 µM
Valor tóxico : C42h>1µM
(Fin LV=256h)
(Fin LV=84h)
(Fin LV=60h)
Caso 1: METOTREXATO: 3.5g (5g/m2 en 24h)
7 años/37 kg – LLA pre-Bcomún
¿Tengo que reducir la dosis de MTX
en los ciclos siguientes?
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Caso 3: METOTREXATO 4g (2g/m2 en 24h)
22 años varon – Linfoma T/NK tipo nasal
C14h=104.4µM
15mg/m2/6h
C36h=51.32µM
C42h=44.21µM
C60h=15.71µM
C85h=4.15µM C110h=0.98µM
C132h=0.34µM C168h=0.14µM
75mg/m2
500mg/m2/6h
250mg/m2/6h
30mg/m2/6h
15mg/m2/6h
Stop LV:170 h
(7 días)
Filicol 3g/6h
Día 0 Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 Día 5 Día 6 Día 7
Hidratación 168 ml/h
(4000ml)
84 ml/h
(2000ml)
126 ml/h
(3000ml)
126 ml/h
(3000ml)
168 ml/h
(4000ml)
168 ml/h
(4000ml)
105 ml/h
(2500ml)
84 ml/h
(2000ml)
pH urinario 6.5 / 6 / 7 6.5 / 6.5 / - 7.5 / 7 / 7 7 / 7 / 7 6 / 7 / 7 7 / 7 / 6 7 / 7 / 7 8 /
Agosto 2013
Crs=0.8
AST=467 UI
ALT=911 UI Crs=2.5 Crs=3.2 Crs=2.22
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
3.2mg/dl
3819 UI
1779 UI
Mucositis III-IV Melenas
L=30
Crs=0.74mg/dl
EXITUS día 11
Caso 3: METOTREXATO 4g (2g/m2 en 24h)
22 años varon – Linfoma T/NK tipo nasal
Día 5 Día 7
2.22mg/dl
3.4mg/dl
ALT=467 UI
864 UI ALT=911 UI
606 UI C42h=44.21µM
C110h=0.98µM C168h=0.14µM
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Eficacia y seguridad de la glucarpidasa
¿Puede evitar la glucarpidasa la
muerte por intoxicación con MTX?
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
DAMPA : T1/2=9-12h [DAMPA] <1µM a los 4 días
CPDG2: T1/2=5.8 h [CPDG2] se elimina en 8 horas
CPDG2 y DAMPA muestran reactividad cruzada con el MTX determinado por inmunoensayos
Interferencia de los inmunoensayos con la glucarpidasa
Christensen AM, et al. Cancer 2012; 118(17):4321-4320 Ramsey LB, et al. The oncologist 2018; 23: 52-61
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
0.54 µM
“rebote”
Rebote de la [MTX] tras la glucarpidasa
La conc de MTX desciende un 95% a los 15 min, pero
luego asciende al 3º-4º día (fenomeno de rebote)
N=156 pacientes
con glucarpidasa
Determinación por HPLC
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Tiempo en eliminar el MTX tras la glucarpidasa
LLA/LNH: 5g/m2 en 24h
344 horas (245-497)
(10-20días)
Tiempo en completar la excreción del MTX
Osteosarcoma: 8-12g/m2 en 4h
407 horas (295-763.2)
(12-32días)
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
glucarpidasa
Antes de
las 42h 4º día
C36h>100µM ALARMA!!!
C12h TDM
C42h
Howard SC, et al. The oncologist 2016; 21: 1471-1482
Uso de la glucarpidasa
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Indicaciones de la glucarpidasa
La glucarpidasa ha pasado a ocupar un lugar destacado en el
tratamiento y en la prevención de la lesión renal aguda inducida por
MTX, porque se debe evitar administrar dosis altas de LV
innecesarias, ya que el LV es una vitamina de almacenamiento, y
un rescate excesivo podría interferir con la eficacia del MTX en el
siguiente ciclo
No sobrepasar las 42 horas con [MTX]>100µM
C42h>10 µM
TDM
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
Extracción de muestras: 24 y 48 horas
Si C24h>150µM: 36 y 42 horas
y luego cada 12 horas hasta 0.25µM
24 h
36 h
42 h 48 h
Si C24h> 150µM
Cpss o CL relación con eficacia ???
Consideraciones finales
Protocolos grupo Pethema
Extracción de muestras: 2, 12, 23, 36, 42, 60… horas
2 h 12 h 23 h
36 h
42 h 18:00
60 h
Protocolos HURS
Predicción de C42h para corregir
el rescate con LV a tiempo
Cpss
Mejorar la estrategia de monitorización (TDM)
Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37
“Lo cierto siempre es penúltimo”, porque lo último nunca lo sabremos, y
siempre será una opción personal, con riesgo de estar equivocada”
José Aumente, 1991
¡ Muchas gracias!
Monitorización del Metotrexato
“Estudiar el fenómeno de la enfermedad sin libros es navegar un mar
inexplorado, mientras que estudiar en libros sin pacientes, ni siquiera es
asomarse al mar “
Mikkelsen TB, et al. J Clin Oncol 2011: 3494-3495