Morbus Parkinson-Frühdiagnose, Initialtherapie und Neuroprotektion Wien, 24.03.2012 Heinz Reichmann, FRCP, FAAN Neurologische Klinik, Technische Universität

Morbus Parkinson-Frühdiagnose, Initialtherapie und NeuroprotektionWien, 24.03.2012Heinz Reichmann, FRCP, FAANNeurologische Klinik, Technische Universität Dresden

www.uniklinikum-dresden.de

Wie lange dauert es, bis de-novo Patienten diagnostiziert werden?

Datamonitor; 2007

Average time in months from onset of symptoms to initial presentation


Könnte eine frühere Diagnose zu einer anderen Therapie führen?

Michell, et al. Brain 2004; 127: 1693

Path

olog

ishe

Pro

gres

sion

Prä-diagnostische Phase

Prä-symptomatisch

Pathologischer Beginn

Nicht-spezifisch Spezifisch

Symptom- Beginn

Behandlung

Zeit

Diagnose

1: Diagnose und Behandlung beschleunigt durch frühere Vorstellung von Patienten mit characteristischem Phänotyp und Verbesserung der diagnostischen Fähigkeiten

1

3

3:Zunehmend plausibel, die frühesten pathologischen Veränderungen zu entdecken (bevor sich Symptome entwickeln), was ermöglicht, neuroprotektive Agentien so früh wie möglich einzusetzen.

2

2: Möglich, wenn klinische Tets entwickelt werden, die erste Symptome früher identifiziert werden können, die heute noch als unspezifisch angesehen werden.


Moore et al. (2005)

Genetisches Screening


LRRK2-Punktmutation


Figure 3: Age-specific risk of PDRisk is estimated with the Kaplan-Meier method for the whole sample and with the maximum-likelihood estimation (ML) for all patients with mutations in LRRK2 combined.

Healy et al. (2008)

Penetranz-Risiko bei LRRK2-PM


Schematic diagrams showing the gradual ascent of the pathologic process underlying IPD. b. During the presymptomatic stages 1 and 2, the IPD-related inclusion body pathology is confined to the medulla oblongata and olfactory bulb. c. In stages 3 and 4, the substantia nigra and other nuclear grays of the midbrain and basal forebrain become the focus of initially subtle and, then, severe changes. The illness most probably reaches its symptomatic phase in many individuals. d. In the final stages 5 and 6, the lesions encroach upon the cerebral cortex, so that IPD manifests itself in all of its aspects: somatomotor dysfunctions are supplemented by increasing deterioration of cortically controlled intellectual capabilities.

Braak et al. 2002.

. .

..

Die Braak Stadien


Riechstifte


Prävalenz der Hyposmie bei PD


Individual results of testing

normal borderlinepathological

test not performed

UPDRS II III

TCS SPECT123I-FP-CIT (DaTScan)

Haehner et al. Mov Disord. 2007;22:839-842

Transcranial sonography in idiopathic olfactory dysfunction

UPDRS III

Conversion to IPD

definitiveborderline


Präklinische Detektion

n = 38normosmic

n = 40hyposmic n = 283

baseline

2 Jahre n = 33n = 279n = 39

n = 361asymptomatic relatives

50-75 Jahre

12 % accelerated loss of DAT

binding

10 % parkinsonism

0 % accelerated loss of DAT

binding

0 % parkinsonism0 % parkinsonism

n = 1 n = 3

Ponsen et al. Ann Neurol 2004;56:173-181


Aetiopathogenese


-Synuclein Einschlüsse im ENS

• Presence of gastric -synuclein inclusions could provide first link in susceptible neurons that extend from the enteric to the central nervous system individuals.


Das Dresdner Parkinson Modell


Methoden und ErgebnisseRotenon ist ein Zellgift, das den Komplex I der Atmungskette in den Mitochondrien inhibiert

Administration von Rotenon intragastral über einen Magenschlauch im Mäusemodell

Rotenon konnte dabei weder im Blut noch im Gehirn nachgewiesen werden, somit erzielten wir eine rein lokale Wirkung

Weder in der Muskulatur noch im Gehirn der Tiere zeigte sich eine Komplex I-Hemmung

A-synuclein Aggregation konnte im ENS von „behandelten“ Tieren nachgewiesen werden

Danach konnte a-Synuclein auch im Nucleus intermediolateralis im RM und im dorsalen motorischen Kern des Nervus vagus detektiert werden

Nach 3 Monaten kam es zu typischen a-Synuclein-Ablagerungen in der SN und zu einer Abnahme von 15% an TH-pos Neuronen in der SN. Zu diesem Zeitpunkt waren die Tiere auf dem Laufrad signifikant verlangsamt


Figure 3. Intragastrically administered rotenone induces alpha-synuclein accumulation, oxidative stress and inflammation in the dorsal motor nucleus vagus. (scale bars 20 um). A, B, double-immunofluorescence staining against alpha-synuclein and ChAT on DMV sections from 1.5 months control (A) and 1.5 months treated (B) mice. Arrows in B, increased intracellular alpha-synuclein in DMV neurons already after 1.5 months. Arrowheads in B, autofluorescent punctate inclusion pattern inside ChAT+ neurons. C, DMV sections stained with ChAT and DAPI were sequentially excited with 488 and 561 laser wavelengths. Arrows in C, large intracellular auto-fluorescent inclusions inside ChAT+ neurons of the DMV (arrows). D, E, F, Light microscopy images of alpha-synuclein staining from 1.5 months control (D), 1.5 months (E) and 3 months (F) treated mice. Arrows in E and F, increased staining intensity inside DMV neuronal soma in treated mice. Arrowheads in F, increased alpha-synuclein staining inside neuronal processes G, H, average-projection of triple-immunofluorescence staining against ChAT, GFAP, MHC II (clone M5/114.15.2) and DAPI on sections from control (G) and treated (H) mice after 3 month treatment. Arrow in H, activated microglial cell in the DMV.

Pan-Montojo et al. (2010)

Control Treated (DMV)

Con 1,5 mo 3mo

A-synuclein

Befund im Nc. vagus


Figure 4. Alpha-synuclein accumulation and neuronal loss in the SNc after 3 but not 1.5 months intragastrical rotenone treatment. (A–C, scale bars 20 um; E–F, scale bars 200 um). A, B, C, immunostaining against TH, alpha-synuclein and DAPI on SNc sections from 1.5 months control (A) and 3 months (B–C) treated mice. Arrow in B, alpha-synuclein small inclusions inside TH+ neurons. Arrow in C, large alpha-synuclein inclusion (|>8.14 um) inside a dopamineric neuron in the SN. D, stereological quantification (n = 3) of TH+ neurons in the SN from control and treated mice. Asterisk, P<0.05. Number of neurons was determined based on the optical fractionator principle using StereoInvestigator software (MicroBrightField Inc., Williston, USA). Each column represents total number of TH+ neurons in the SN in 1.5 and 3 months control and treated mice. Graph shows mean +/-s.e.m. E, F, TH immunostaining on striatum in 1.5 months control (E) and 3 months treated (F) mice.

Pan-Montojo et al. (2010)

Con

Substantia nigra pars compacta

Th-stain in control € and treated mice (F)


Hemivagotomy and partial sympathectomy delay Parkinson’s disease progression in mice Francisco Pan-Montojo1,2, 5, Mathias Schwarz1, Clemens Winkler1, Mike Arnhold2, Gregory O’Sullivan4, Arun Pal4, Margarita Rodrigo-Angulo5,

Gabriele Gille2, Richard H.W. Funk1,3, and Heinz Reichmann2,3 1Institute for Anatomy, TU-Dresden, Fetscherstr. 74, 01307, Dresden2Department of Neurology, University Hospital Carl-Gustav Carus, Fetscherstr. 74, 01307, Dresden, Germany3Center for Regenerative Therapies Dresden, Tatzberg 47/49, 01307, Dresden, Germany4Max-Planck Institute for Cell Biology and Genetics, Pfotenhauerstr. 108, 01307, Dresden, Germany5Departamento de Anatomía, Histología y Neurociencia, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Arzobispo Morcillo 4, 28029 Madrid, Spain

Abstract Pathological studies on Parkinson’s disease (PD) patients suggest that PD pathology starts at the olfactory bulb (OB) and the enteric nervous system (ENS) progressing into the central nervous system (CNS). In our previous study, we showed that the local effect of rotenone on the ENS reproduces this pathological progression in mice affecting only synaptically connected structures, suggesting transsynaptic and retrograde axonal transport as underlying mechanisms of this progression. Here, we tested this hypothesis by performing a hemivagotomy or a partial sympathectomy prior to rotenone oral treatment on mice and using primary enteric and sympathetic neuron co-cultures. For the first time, our results show that the appearance of motor dysfunctions is delayed in hemi-vagotomized and sympathectomized treated mice when compared to non-operated treated mice. Moreover, we only observed accumulation of alpha-synuclein in those structures still connected to the ENS. Interestingly, enteric neurons secrete alpha-synuclein only upon exposure to rotenone and secreted alpha-synuclein can be up-taken by non-neuronal cells or presynaptic sympathetic neurons. Altogether, these results suggest that pesticide-dependent alterations in the ENS can induce idiopathic PD pathology and trigger its progression. Moreover, it seems that this progression is based on the transsynaptic and retrograde axonal transport of alpha-synuclein, playing here the role of a prionic protein.

Weitere Evidenz


Aetiologie des Idiopathischen Parkinson-Syndroms


REM-Schlaf-Verhaltensstörung (RBD)

Traum-assoziierte Bewegungen im Rahmen von RBD (fehlende Atonie)


Follow-up von Patienten mit idiopathischer RBD


Welcher Patient sollte behandelt werden?

Watch maker

Bricklayer


Frühphase – eine kritische Zeit für die Krankheitsprogression

I Klinische und Imaging Studien deuten darauf hin, dass die Frühphase nach der Diagnose entscheidend für die Progression ist

Study Drug UPDRS loss/year in placebo group

DATATOP Selegiline 14

ROADS Lazabemide 8.1

QE2 CoQ10 9

TEMPO Rasagiline 7.8

ELLDOPA L-DOPA 10.6

TCH346 TCH346 7.6**UPDRS Parts II and III

Schapira & Obeso. Ann Neurol 2006; 59 (3): 559; Parkinson Study Group. N Engl J Med 1993; 328: 176; Parkinson Study Group. Ann Neurol 1996; 40: 99;

Shults et al. Arch Neurol 2002; 59: 1541; Parkinson Study Group. Arch Neurol 2002; 59: 1937; Parkinson Study Group. N Engl J Med 2004; 351: 2498; Olanow et al. Lancet Neurol 2006; 5:1013


Treatment-naïve PD patients have significantly worse QoL than those receiving treatment

Monotherapy withany anti-PD drug

Grosset. et al JNNP 2007; 78 (5): 465

Treatment-naïvepatients

Det

erio

ratio

n

Baseline 9 180

Follow-up period (months)

10

20

30

40

50

60

PDQ

-39

sing

le in

dex

PD-LIFE: multizentrische prospektive Studie, on-going, n=198


Timing of Treatment Initiation in PD: A Need for Reappraisal?AHV Schapira, J Obeso 2006

• Early correction of the basal ganglia funtional abnormalities caused by dopaminergic cell loss and dopamine deficiency is a means to support the intrinsic physiological compensatory mechanisms

• DATATOP, Padberg Study, ELLDOPA, TEMPO, ADAGIO Studies


Grosset et al. (2009)

Adhärenz

www.uniklinikum-dresden.deAdapted from Thanvi BR et al. Postgrad Med J 2004;80:452–8.

Dopamine

Post-synaptic membrane

Pre-synaptic membrane

Levodopa

Phasische Stimulation


Jenn

er P

& L

angs

ton

JW (2

011)

Mov

emen

t Dis

ord

26:2

316-

23

Beginn mit einem MAO-B-Hemmer

RASAGILIN


Delayed-start DesignSymptomatischer vs. Krankheitsmod. Effekt

Delayed-start

Spättherapierte holen auf

Early-start

Plazebo

Symptomatisch

Symptom Verbesserung

Zeit

Zeit

Spättherapierte holennicht auf

Symptom Verbesserung

Symptomatisch &Krankheitsmod.

Plazebo

Delayed-startEarly-start


TEMPO 12-Monatsergebnisse: Mittlere Änderung im UPDRS-Total

Primäre Analyse: 371 Personen

-2

-1

1

2

3

4

UPD

RS-

Tota

l Ve

ränd

erun

g

Rasagilin 1 mg/Tag

Rasagilin 2 mg/Tag

Verspätet 2 mg/Tag Rasagilin

Woche

*

Delayed start

**

014 20 5284 4226 32

*p=0.05**p=0.01

Parkinson Study Group. Arch Neurol 2002; 59: 1937; Parkinson Study Group. Arch Neurol 2004; 61: 561


TEMPO Langzeit-Beobachtungsstudie

Hauser et al. Poster at ICPD, 2005 Hauser et al. Park and Rel Dis 2005, 11 (Suppl. 2), 129

ITT Population (n=404)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6

Mea

n %

cha

nge

from

TEM

PO b

asel

ine

in U

PDR

S-To

tal

Delayed StartEarly Start

*****

*

**

*

* p<0.05***p<0.001

Overall difference between early and delayed start groups) repeated measures analysis (is 16% (p=0.006)

(n=404) (n=324) (n=272) (n=237) (n=206) (n=164)

Years

Impr

ovem

ent

2.5 unit differencePlacebo vs

rasagiline phase

Data points for 6 and 6.5 years are combined


361(13):1268-1278, September 24, 2009


ADAGIO: Studien Design

36wöchige doppelblinde Verum-Behandlungsphase

0 24 54 60 66

72-4 4 36 48

Plazebo

1 mg/Tag

Woche

2 mg/Tag

1 mg/Tag

36wöchige doppelblinde Plazebo-kontrollosierte

Phase

12-4 42

Frühe, unvorbehandelte

Parkinson-Patienten (N=1,176)

Randomisation 1:1:1:1

2 mg/Tag


Figure 3. Changes in Scores on the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) in the Four Study Groups.The mean (±SE) change from baseline in the UPDRS score in the efficacy cohort for the second and third primary end points for patients receiving rasagiline at a dose of 1 mg per day (Panel A) and those receiving 2 mg per day (Panel B) are shown. The dashed lines indicate placebo, and the solid lines indicate rasagiline.


‘Floor’-Effekt in der UPDRS-SkalaV

ersc

hlec

hter

ung

Ver

bess

erun

g

Nur symptomatisch(Potenzielle Verbesserung

von X UPDRS-Einheiten)

Symptomatisch + KM(Potenzielle Verbesserung

von X+Y UPDRS-Einheiten)

Zeit

Höhere UPDRS vor BehandlungsbeginnKM Wirkung ist nachweisbar

X

Y

Arzneimittel

Niedrigere UPDRS vor BehandlungsbeginnKM Wirkung ist nicht nachweisbar

Zeit

Nur symptomatisch (Potenzielle Verbesserung

von X UPDRS-Einheiten)

Nur symptomatisch + KM(Potenzielle Verbesserung

von X+Y UPDRS-Einheiten)

Floor-Effekt

X

Y

Arzneimittel

KM=krankheitsmodifizierend


PROUD: Pramipexole Early-Start Study

UPDRSQoL-CGI

PPX1.5 mg

Titration6wk

UPDRSSPECT

QoL-CGI

Early untreated PD

6m 9m

Placebo

3m 15m

UPDRSSPECT

QoL-CGI

UPDRSCGI

PPX1.5 mg

Titration6wk

0

UPDRSCGI


control

80 nM rotenone 48 h

1.: 0.5 nM cab. 24 h 2.: 80 nM rot. 48 h

Protektiver Effekt von Cabergolin auf die Morphologie

Gille et al. 2006


Ropinirol PR


Monotherapie-Studie

-8,9-10,4

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

n.s.

ReQuip-MODUTABReQuip

Abnahme UPDRS Motor Score


Aufbau der Hydrogel Matrix

www.uniklinikum-dresden.de42

Pramipexol Retard - Parkinson im FrühstadiumVerlauf UPDRS II + III – Score über 18 Wochen

Signifikante Reduktion des UPDRS II + III nach 18 Wochen

Hauser R, et al, American Academy of Neurology 61st Annual Meeting, Seattle, Washington, USA, April 25-May 2, 2009, Platform S43.003.


43

16Trenkwalder C. et al. ^Movement Disorders 2011

RECOVER-Studie

Morgendliche Bewegungsstörungen (UPDRS III) und Schlafqualität (PDSS-2)

-8-7-6-5-4-3-2-10

Verbesserung

Änd

erun

gen

im U

PD

RS

III

bzw

. PD

SS

-2 (F

AS

/LO

CF)

UPDRS III PDSS-2

7,0

1,9

3,9

5,9

(± 7,3)

(± 7,6)

(± 8,2)

(± 7,6)

-3,55 (LS-Mean)p=0,0002

-p<0,0001

Rotigotin (n=191)Plazebo (n=96)


Paus

S e

t al.

(200

7) M

ovem

ent D

isor

d 18

:659

-667

Schlafattacken bei Einnahme von DA

Paus et al. MovDisord 2003;18:659-667


Patientin mit Kaufsucht

Es begann bei mir mit tausenden kreativen Ideen, ich renovierte, trotz der massiven körperlichen

Einschränkungen Stück für Stück unser Haus von oben bis unten. Nach jeder Aktion war ich fix und

fertig. Alles wurde umdekoriert und, was das Schlimmste war, ich kaufte und kaufte. Sicher, alles

schöne Dinge, aber eigentlich zum größten Teil überhaupt nicht notwendig. Ich konnte durch kein

Geschäft gehen, ohne irgendetwas zu sehen, was ich meiner Meinung unbedingt benötigte. Nachts

schlief ich immer weniger, manche Nächte blieb ich ganz wach, es stellte sich kein Schlafbedürfnis ein.

Setzte man mich aber z. B. (als Beifahrer) ins Auto, schlief ich sofort ein. Überall hatte ich, wie mein

Mann es nannte, meine Baustellen aufgebaut und sprang zwischen ihnen hin und her. Ich litt unter

Appetitlosigkeit, aß eigentlich nur noch aus Vernunft und nahm natürlich dadurch auch einiges an

Gewicht ab. Meinen Gemütszustand möchte ich fast als manisch beschreiben.

Mein Mann redete immer wieder mit mir, aber ich nahm nicht wirklich etwas an. Natürlich war mir klar,

dass diese Einkauferei nicht ok ist, aber ich fand für mich immer eine Entschuldigung.


Abhängigkeiten: Beispiele

- Pathologische Spielsucht- Hypersexualität- Hobbyismus- Punding- Suchthaftes Einkaufen - Medikamentensucht- Rücksichtloses Autofahren- Fressen u.a.


Impulskontrollstörungen beim IPS Prävalenz

Weintraub et al. 2006ICS-Prävalenz 6,6 %

Voon et al. 2006 ICS-Prävalenz

• total 6,1% • DA-agonist 13,7%

Normalkollektiv 0,4-1%


Punding

Characterisierung:Repetitive, nutzlose Bewegungen wie

Sammeln, Arrangieren, oder Auseinanderbauen von Gegenständen oder dauerndes an sich Herumzupfen.

(Bisher kannte man dieses Phänomen nur von Patienten, die einen Kokain oder Amphethamin-Missbrauch betrieben (Dopamin Überdosis)


Diagnosis

Decision to treat

Decision to referto neurologist

Yes

Evaluate patient characteristics and degree of disability

Mild motor disability and no cognitive impairment

Moderate/Severe motor disability and no cognitive

impairment

FModerate/severe disability

and age 70–75+ yearsor with significant co-

morbidity including cognitive impairment

Begin dopamine agonist or MAO-B inhibitor Begin dopamine agonist Begin levodopa*

Behandlung in der Frühphase

Schapira AH. Arch Neurol 2007;64(8):1083-8.


Danke für die Aufmerksamkeit, besuchen Sie uns in Dresden!

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