Zeitschrfft ftir die gesamte, experimentelle Medizin, Bd. 122, S. 270--284 (1953),

Aus der II. Medizinischen Universit~tsklinik und Poliklinik in Hamburg-Eppendorf (Direktor: Prof. Dr. A. Jo~Es)

und aus der Chirurgischen und Urologischen I~inik des Allgemeinen Krankenhauses Hamburg-Barmbek in Wandsbek-Gartenstadt

(Chefarzt: Prof. Dr, H. JUNKER).

Morphologische u an den Nebennieren yon Meerschweinchen und Ratten

unter Thiosemicarbazon-Behandlung.

III. Mitteilung.

Von

RUDOLF I)IRTKIEN und HELMUT STEEGE.

(Eingegangen am 21. April 1953.)

Als wesentlichstes Ergebnis frfiherer Versuche fanden wit nach Gaben verschiedener Thiosemicarbazone (TS) und in geringerem Grade auch naeh Applikation yon Neoteben bei Meerschweinchen histologisch und cyto- chemisch die Zeiehen einer gesteigerten Nebennierenrinden (NN~)-Funk- lion. In den bisherigen Versuchsreihen waren die Pharmaca stets in kon- stanter Dosierung (ti~glieh 10 mg des jeweiligen Pr~parates) und Appli- kationsdauer (jeweils 10 Tage lang) zur Anwendung gekommen. Mit Hi]fe der im folgenden beschriebenenVersuehsanordnungen sollte j etzt erg~nzend festgestellt werden, ob die morphologischen NNR-Ver~nderungen auch eine Abhgngigkeit yon 4er Dosis und yon der Applikationsdauer erkennen lassen. AuBerdem wurden in Zusammenarbeit mit KiiC]~EISTER dureh Uberlebenszeitversuehe an beidseitig epinephrektomierten Goldhamstern neue Erkenntnisse fiber den Wirkungsmechanismus der TS gewonnen. Da diese Ergebnisse im gahmen unserer Untersuchungen yon Bedeutung sind, sollen sic hier kurz erw~hnt werden. Die genaueren Daten sind einer gesonderten VerSffentlichung vorbeha]ten.

Material und Techni]c. Meerschweinchen. 1. Versuchsreihe (VR) : 10 Kontrolltiere wurden tgglich einem subcutanen Ein-

stich unterworfen. 2. VI~: 2 Tiere erhielten 10 Tage lang taglich 5 mg Conteben. 3. VR: 2 Tiere erhielten 10 Tage lang ti~glich 5 mg des Cibapr~p~rates Nr. 9479. 4. VR: 2 Tiere erhielten 10 Tage lang t~glich 5 mg TS II. 5. VI~: 3 Tiere erhielten 10 Tage l~ng taglich 20 mg Conteben. 6. VI~: 3 Tiere erhielten 10 Tage ]ang t~glich 20 rag Conteben plus 50 mg Vita-

min C (Vii. C) 1.

1 Zur Verwendung kam das Pri~parat ,,Vicelat forte" der Bayer-Werke.

Morphologische Veranderungen. III . 271

7. Vt~: 2 Tiere erhielten eine einmalige Dosis yon 10 mg Conteben. TStung nach 24 Std.

8. VR: 1 Tier erhielt eine einmalige Dosis yon 10 mg Conteben plus 50 mg Vit. C. T5tung nach 24 Std.

9. VR : 2 Tiere erhielten 3 Tage lang ti~glich 10 mg Conteben. TStung am 3. Tag. 10. VR: 1 Tier erhielt 3 Tage lang taglich 10 mg Conteben plus 50 mg Vit. C.

TStung am 3. Tag. 11. V g : 2 Tiere erhielten 6 Tage lang ~gl ich 10 mg Conteben. TStung am 6. Tag. ]2. VR: 1 Tier erhielt 6 Tage lang ti~glich l0 mg Conteben plus 50 mg Vit. C.

TStung am 6. Tag. 13. VI~: 2 Tiere erhielten 10 Tage Iang t~glioh 10 mg Conteben. TStung am 11. Tag. 14. VR: 2 Tiere erhielten 10 Tagelang t~glich 10 nag Conteben. TStung am 14. Tag.

Alle tibrigen Versuchsbedingungen waren die gleichen, wie die in der ersten und zweiten Mitteilung angegebenen.

Be/uncle.

Tabelle 1.

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Inten- sitar

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272 I:~UDOLF IBLRTKIEIN und ~-~ELMUT ~TEEGE:

Zu Tabelle 1:

Ergebnisse (Mittehverte) der Untersuchungen fiber die Abh~ingigkeit der morpho- logisehen und histochemischen NN~-VerSnderungen yon der applizierten Dosis im Vergleich zu den Ergebnissen bei Kontrolltieren, deren Mittelwerte als Null-Werte eingesetzt wurden. Applikationsdauer einheitlich je 10 Tage.

Zeichenerklarung: L (Menge der sudanophilen Zell-Lipoide), T (TrSpfchengr58e der intraeellularen, sudanophilen Granula), V (St~rke der Vit. C-l%aktion).

Zu Tabelle 2:

Ergebnisse (Mittelwerte) der Untersuehungen fiber die AbMingigkeit der morpho- logischen und histochemischen iVNR-Verginderungen yon der Applikationsdauer im Vergleieh zu den Ergebnissen bei Kontrolltieren, deren gefundene Mittelwerte als Null-Werte eingesetzt wurden. Dosis einheitlich je 10 mg Conteben taglieh, zu- siitzliehe Vit. C-Dosis jeweils 50 mg t/~glich.

Ober die Abhdingigkeit der morphologischen Verdnderungen yon der Dosierung l~l~t sich also sagen, dab die Verbreiterung der Zona fascieulata bereits nach 5 mg des jeweils angewendeten Priiparates sehr stark ausgepr~gt ist und bei dieser Dosis zum Teil bereits ihr hSchstes Ausmal~ fiberhaupt erreicht, wi~hrend die Lipoidaufsplit- terung sowie die St/~rke der Vit. C-Reaktion in den einzelnen Rindenzonen noch geringer sind als nach Applikation yon 10 mg t/~glieh. Sowohl die Doppelbrechung als auch die Ausdehnung der Fluorescenz sind in den meisten NNR-Pri~paraten naeh der 5 mg:Dos{erung starker als naeh Gaben yon 10 mg Contebe n t/~glich. Der Grad der Lipoidaufsplitterung bei Gaben yon 20 mg ti~glieh zeigt im Vergleich zu den 10 mg-Tieren keine Zu-, sondern eher eine Abnahme. Dagegen ist bei den 20 mg-Tieren im Vergleich zu denen nach Gaben yon 10 mg Conteben t/~glich die Fasciculataverbreiterung weniger deutlich ausgepr~gt; die Fluorescenz und Doppel- brechung sowie auch das Ausmal~ der Vit. C-Anreicherung im inneren Transfor- mationsfeld (TF) nehmen ab. - - Es hat also den Anschein, als ob bei kleinerer Dosis zun~ehst eine rgumliche , ,Entfaltung" der Zona fasciculata infolge ttypertrophie einsetzt, wahrend das Maximum der histochemischen Veranderungen erst bei hSherer Dosierung auftritt. Bei einer Vervierfachung der Ausgangsdosis kommt es dagegen wieder zu einer Rfickbildung der Faseiculatahypertrophie mit offenbarer Verarmung der Rinde an Hormonen, wahrscheinlich gemacht dutch eine relative Abnahme des histochemiseh naehweisbaren Vit. C im inneren TF, wie auch dureh eine Verringerung der Fluorescenzerscheinungen und der Doppelbrechung teil- weise bis unter die Werte bei den Kontrolltieren. Das Ausmal~ der Faseiculata- verbreiterung wird naeh zus/~tzlichen Gaben yon Vit. C bei allen Pr/~paraten und in allen Dosierungen gemindert.

Aus der Tabelle fiber die Abhgngigkeit der histologischen Ve#inderungen in der NNI% yon der Appli]cationsdauer ist zu entnehmen, dal3 sich bereits nach einer ein- maligen Dosis eine deutliche Fascieulataverbreiterung ausbildet, deren Ausmal~ an den darauf folgenden Tagen etwas geringer wird, spiiter erneut ansteigt, um am 10. Tage etwa dasselbe Ausmal~ wie naeh der ersten Dosis zu erreiehen. Naeh Ab- setzen der Pr/~parate bildr s~eh bei den welterlebenden Tieren die Fascieulata- verbreiterung langsam wieder zur Norm zurfiek. - - Die Lipoidaufsplitterung setzt erst am 3. Tag ein, um ebenfalls am 10. Tage ihren HShepunkt zu erreiehen; auch sie verschwindet wieder nach Weglassen der Pr/~parate. Ebenfa]ls am 3. Tage kommt es zu einer Zunahme der Vit. C-Reaktion sowohl im ~uf~eren als auch im inneren TF. Im ~ul~eren TF ist die st/irkste Reaktion am 10. Tage zu beobachten, im inneren T]~ bereits frfiher. Nach Applikationsende f~]lt die Vit. C-Reaktion relativ rasch auf ihre quantitatlven Ausgangswerte zurfick. Fluorescenzbeobachtungen zeigen eine Zu- nahme der Leuchterscheinungen schon am 1. Tage, diese nimmt dann gleichms

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274 t~UDOLF PIRTKIEIg und HELMUT STEEGE:

bis zum 6. Tag in Bezug auf die Ausdehnung zu, w~hrend deutliche Verst~rkungen der Intensit~t erst am 10. Tage einsetzen. Nach Beendigung der Aplolikation setzt rasch eine Intensit~tsverminderung ein und etwas ]angsamer auch eine Verschm~lerung der fluorescierenden Zone der Rinde. Das HSehstmaB der histoehemischen Ver~nde- rungen finder sieh insgesamt also zwisehen dem 6. und 10. Applikationstage. Der Vergleich der Vit. C-Reaktion bei Tieren ohne zu denen mit zus~tzlichen Aseorbin- s~uregaben - - innerhalb der ersten 3 bis 6 Tage - - laBt bei der geringen Zahl der Versuehstiere nur die MSgliehkeit diskutieren, dab in diesem Zeitraum eine regel- m~gige Zufuhr yon 1-Aseorbins~ure aueh zu einer geringen Zunahme des histo- ehemiseh naehweisbaren Vit. C fiihrt. Beziiglieh der Auswirkung gleichzeitiger Gaben yon TS und Vii. C auf die Zona faseieulata laBt sieh ablesen, dab eine sichere Minderung im AusmaB der infolge TS-Gaben aufgetretenen Fascieulatahyper- trophie dutch die 1-Aseorbins~ure erst yore 10. Applikationstage an festzustellen ist. Bis zum 6. Tag einschlieBlich entspricht der Grad der Faseieulataverbreiterung naeh kombinierter Behandlung durchaus dem naeh alleiniger TS-Applikation. Bei nur einmaliger kombinierter Medikation und TStung naeh 24 Std, also noeh inner- halb der Alarmreaktion des Stress-Begriffes nach S~LYE, ist die Fasciculatahyper- trophie sogar deutlich starker ausgepr~gt als im Parallelversueh mit isolierter TS-Gabe.

Es l~Bt sich daher zusammenfassend in Bezug auf die Abh~ngigkeit der morpho- logisehen und histoehemischen Veranderungen yon der Dosis sagen, dag bereits uach Gaben yon 5 mg das grSl]te AusmaB der Ver~nderungen , die fiir eine hohe funktionelle Leistung der NNR spreehen, in den meisten F~llen erreicht ist und dab diese Ver~nderungen auch naeh Gaben yon l0 mg in etwa dem gleiehen Aus- maB bestehen bleiben, w~hrend bei einer erneuten Verdoppelung der Dosis auf 20 mg tgl. ein deutlieher giiekgang zu Ver~nderungen zu verzeiehnen ist, wie sic ~hnlieh nach funktioneller Uberbeanspruehung der NNR besehrieben worden sind. Mit Zunahme der Applikationsdauer l~Bt sich insgesamt ein langsamer Anstieg im AusmaB der morphologisehen und histoehemischen Alterationen his zum 10. Tage hill erkennen, dem eine rasehe Riickbfldung folgt. Eine Ausnahme maeht nur die Fascieulataverbreiterung, die bereits innerhalb der ersten 24 Std deutlich ausgepragt ist, in den fo!genden Tagen in ihrem AusmaB etwas zuriiekgeht, um am 10. Tage einen neuen HShepunkt aufzuweisen. Auch die Fasciculataverbreite- rung bildet sieh nach Absetzen der Medikation wieder zurfick. - - Die histologisehen und cytoehemischen NNR-Ver~nderungen nach unterschiedlicher Dosierung und variierter Applikationsdauer zeigen somit regelm~Big Befunde, wie sie S]~LYE und Mitarbeiter beim Studium der einzelnen Phasen des Stress-Begriffes bereits be- schrieben haben.

Zusammen/assende Betraehtung. Nachdem in den bisherigen Mit te i lungen Einzelfragen bearbei te t und

diskut ier t worden waren, soll nun an H a n d der gesamten exper imente l len

Ergebnisse dieser Arbei ten im Vergleieh mi t den in der L i t e ra tu r an-

gegebenen Befunden versucht werden, die Wirkung der TS auf die N N R

und ihre Hormone welter zu klgren. - - S O ~ U L ~ u. M~IER schlossen aus

Grund ihrer Versuchsergebnisse an R a t t e n auf eine ve rmehr t e Hypo-

physentg t igke i t bei TS-Verabre iehung mi t darauffolgender St imul ierung

der NNI~. Wei terh in behaup te t SELY]~, da~ aul~er dem A C T H bis-

her keine Substanz bekannt sei, die imstande ist, die NNI~ direkt zu ve rmehr te r Tgt igkei t anzuregen. VOGT gibt erggnzend dazu an, dab auch

Morphologische Ver/~nderungen. III. 275

eine Hyperkali~mie an der isolierten, durehstr6mten NN die Rinden- sekretion erh6hen kann. - - Die in unseren Arbeiten gewonnenen Befunde lassen sich durchaus im Sinne eines indirekten Reizes yon TS-Gaben auf die NNR fiber die Hypophyse deuten, da im histologischen Bilde eine sehr weitgehende Vergleichbarkeit mit den Befunden besteht, die To- ~UTTI bei Tieren unter extremen experimentellen Bedingungen land, in denen durch die Versuehsanordnung gesichert war, dal~ die morpholo- gischen NNR-Ver/inderungen unter dem Einflul~ der Hypophyse zustande kamen. Weiterhin sprieht daftir eventuell aueh die Tatsaehe, dal~ in dieser Arbeit nur in quantitativer Beziehung unterschiedliche histolo- gisehe Befunde in der IqNl~ nach TS-Applikation und Gaben des ehemisch anders strukturierten l~eoteben gefunden wurden; dabei mu{3 allerdings die Tatsache berfieksichtigt werden, dab aueh direkte, untersehiedliche Reizwirkungen an einem bestimmten Organ oft sich vSllig gleichende morphologisehe Ver/~nderungen hervorrufen, einfaeh weft dem betrof- fenen Gewebe nur wenige bzw. nur eine MSgliehkeit der morphologisehen Reaktion zur Verffigung steben. - - Aueh die Beobachtungen vet1 O'Do~c- N~I~I=, FAJANS u. W~I~BAU~, die die Wirkung yon ACTH aufdie Histo- ]ogie der mensehliehen NNR priiften, entsprechen insgesamt den yon uns am Meersehweinchen nach TS-Gaben beschriebenen, wobei darauf hin- gewiesen sei, da6 nach TONIITTI eine weitgehende ~-bereinstimmung zwisehen menschlicher und Meersehweinehen-NNR in Bezug auf deren Morphologie, insbesondere hinsichtlich der Arbeitsweise ihrer Transfor- mationsfelder, besteht. Unter anderen handelt es sich nach den Unter- suchungen yon O'DoNI~ELL und Mitarbeitern um eine Angleiehung der Struktur der Zona glomerulosa an die der Faseieulata, um eine Ver- breiterung der Zona fasciculata infolge I-Iypertrophie sowie eine Ver- breiterung aueh der Zona retieularis. Im ganzen gesehen sell das histo- logisehe Bi]d den Ver/~nderungen naeh Stress entsprechen. Da aueh DEAY~E in diesem Zusammenhang das Auftreten einer ,,I~eticu]aris- verbreiterung" beschreibt, in den hier untersuchten Versuchsreihen je- doeh eine ,,Reticularisversehm~lerung" gefunden wurde, sell auf diese unterschiedliche Beurtei]ung kurz eingegangen werden. - -

Wir haben zum peripheren Tell der Zona reticularis diejenige l~indenschicht gerechnet, die mit echten. Reticulariszellen beginnt, wobei letztere jedoch zunl Teil noch ein vacuoliges Plasma enthalten; diese Zellen liegen in Strangen, welche schon deutlich unregelmal~iger angeordnet sind, als diejenigen der Fasciculata. Daran anschliel~end folgt der zentrale l~eticularisbereich, der sich bis zum Mark erstreckt und in dem sich die Zellen zu jenen Konglomeraten gruppiert haben, die bezeichnend ftir die Zona reticularis - - insbesondere beim Normaltier - - sind. TO~I~TTI land tibereinstimmend mit uns bei der experimentell erzeugten pro- gressiven Transformation der Meerschweinchen-NNl~ erstens eine Verschm/s des fettfreien Innenstreifens der Rinde, and zweitens in extremen F/~llen ein Auf- gehen der ganzen Rinde in l~asciculatazellen, wenn aueh die strukturelle Anord- nung dieser Zellen nicht iiberail gleich war. ToNu~:I u. I-I&ASE erw~hnen iiberdies,

276 I~UDOLF ])IRTKIEN und I{ELlVIUT STEEGE:

daft die Beurteilung des Fasciculata-Reticularisgrenzgebietes beim Meerschwein- chen wegen der oft verwaschen erscheinenden Struktur schwierig ist; WALL~FF U. LAESCttKE geben ahnliche Verh~ltnisse fiir die menschliche NNR an. Da die Be- urteilung der feingeweblichen Strukturen in diesem Rindenbereich - - insbesondere nach Aktivierung der NNR - - also sehr schwierig ist, handelt es sich bei den oben erw~hnten Widersprfichen wahrscheinlich nur um eine unterschiedliche Zuordnung der hier fliel]end ineinander iibergehenden Zellstrukturen zu den - - normalerweise sicherer abgrenzburen - - betreffenden Zonen. Man kann also wohl sagen, dal3 die in dieser Arbeit nach TS-App]ikation beobachteten histologischen und cytochemi- schen Bi]der denen entsprechen, die nach Stress-Versuchen gefunden wurden.

VOGT fiihrt an, da~ die Verabreichung yon Pharmaca der verschieden- sten Art eine vermehrte l~I~R-T~tigkeit herbeifiihrt, die yon ihr ver- mittels direkt aus der l~Iq-Vene entnommener Blutproben und deren Prfifung auf ihren l~Nl~-Hormongehalt nachgewiesen wurde. Auch nach diesen Beobachtungen diirfte es sieh bei nnseren histologischen Ver- iinderungen um d~ie Auswirkung einer ACTH-Ausschfittung handeln, die als Antwort auf den Reiz der TS-Applika~ion zu werten ist. Die Ab- h~ngigkeit im Ausmal~ der histologischen Vergnderungen yon der H6he der Dosierung und yon der Applikationsdauer lgBt sich ebenfalls in den angenommenen Wirkungsmechanismus zwanglos einordnen, Es konnte beobaehtet werden, dab es zungchst nach TS-Applikation zu morpho- logischen Veriinderungen im Sinne einer ,,Entfaltung" der Zona fasci- culata infolge Hyl3ertrophie sowie wahrscheinlich dadurch bedingter Ver- schm~lerung der Zona reticularis kommt und erst anschlietend daran zu histochemischen Veriinderungen, wie Zunahme der Vit.C-Reaktion in beiden TF, Lipoidaufsplitterung sowie Zunahme yon Fluoreseenz und Doppelbrechung. TO~UTT~ hat ebenfalls beschrieben, daft Volumen- schwankungen dutch Entfaltung der Zona fascicu]ata infolge Hyper, trophie auf einen hormonellen Reiz hin sehr rasch einsetzen, w~hrend histochemisehe Ver~nderungen, die fiir eine erh6hte secretorische Lei- stung der Rindenzellen spreehen, erst sparer in Erseheinung treten. - - Alle bisher angeffihrten eigenen Untersuchungsbefunde als aueh die der Literatur sprechen also zun~chst daffr, daft die von uns beobachteten I~l~R-Veriinderungen unspezifiseher Natur sind.

l~un mfil~te es aber nach einer Aktivierung der NNR dureh TS- Gaben auch zu einer vermehrten Ausscheidung yon ]~indenhormonen bzw. deren Abbauprodukten im Harn kommen. Dieses ist aber, wie bereits an anderer Stelle ausgefiihrt, nieht der Fall und damit ist der erste Einwand erhoben, der gegen eine~u~spezifiSche und indirekte Wirkung der TS fiber die Hypophyse auf die NNR sprechen kSnnte. Weiterhin sind yon W]~ISS- BECKER, STADLER U. WEISSBECKER sowie yon BOHLKE cushingoide Krankheitsbilder nach TS-Applikation beschrieben worden; WAG~]~R U. M]~SS]~RIC~ berichten fiber StSrungen des Zuckerstoffweehsels naeh Con- teben, HEILMEYER hatte sich fiir eine cortisonartige Wirkung des Con- tebens ausgesprochen und direkte Wirkungen auf die NNR bzw. deren

Morphologische Ver~nderungen. III. 277

Hormone ~ngenommen. JO~ES, ~OWAKOWSKI U. t~AUSCI-I, denen es bei einem 13j~hrigen Mgdehen mit Adrenogenitalsyndrom gelang, die p~tho- logisch erhShte C17-Ketosteroidausscheidung im Harn dureh TS-Appli- kation erheblich zu senken, nahmen wenigstens diesbezfiglieh eine eor- tisonartige Wirkung der TS an; sic betonten jedoeh gleichzeitig die gegen- sgtzliche Wirkung dieser Stoffe auf die Ausseheidung der Cortinsub- stanzen im Harn und den klinisehen Ver]auf der Tuberkulose. - - Diese Beobachtungen und Theorien lassen sieh mit der Annahme eines un- spezifisehen Reizes der TS auf die NNR nicht ohne weiteres in Einklang bringen. Daher war bereits die Senkung der C17-Ketosteroid~usscheidung im Urin yon W]SISSBECJ~ U. RUPPEL clutch die Ann~hme einer ,,Ver- brauehskatalysatorwirkung" der TS gegeniiber den NNR-Hormonen ge- deutet worden.

Nachdem in der ersten Mitteilung dieser Arbeit noch versueht worden war, die bei TS-Medikation naehweisbaren Alterationen im Hormonhaus- halt der NNR und Hypophyse mit Hflfe der nahezu g!eiehzeitig auftreten- den morphologisehen ~Ver~nderungen al]ein zu deuten, versuehten wir jetzt eine weitere Kl~rung der Frage zu erreiehen, indem wir, in Zusam- menarbeit mit K~CgMEISTSR, l)berlebenszeitversuche an beidseitig epi- nephrektomierten Goldhamstern nach Gaben yon TS durehfiihrten. Die dabei gewonnenen Versuehsresultgte hatten eine Anderung unserer dies- bezfiglichen Vorstellungen zur Folge. - - 1Naeh der Annahme yon W~ISS- BECKER U. I:~UPPEL mfil~te es bei TS-Applikation n~eh beidseitiger Epi- nephrektomie zu einer Verkiirzung der 13berlebenszeit infolge der ,,Ver- brauehskatalysatorwirkung" der TS kommen; bei der yon HEILI~IEYEI~ angenommenen ,,cortisonartigen Wirkung" w~re eine Verl~ngerung der Uberlebenszeit zu erwarten. Kt~CHM~ISTE~ U. ASSMA~ bat ten bei 100 sonst normalen, doppelseitig epinephrektomierten Goldhamstern untersehiedliehen Alters eine 1Jberlebenszeit yon 6 ,8~0,3 Tagen ge- funden. Wit ffihrten nun 3 Versuchsreihen dureh, in denen nach vor- heriger beidseitiger NN-Exstirpat ion Tiere 1. mit Conteben, 2. mi t Vit. C, sowie 3. mit Conteben in Kombination mit Vit. C behandelt wur- den. Es zeigt sich dabei in allen 3 Versuehsreihen eine Verl~ngerung der Uberlebenszeit, die - - naeh Gaben yon TS oder Vit. C allein in geringem Ma~e naehweisbar - - am ausgeprggtesten in der Versuchsreihe mit Gaben von Conteben kombiniert mit Vit. C war. Hiernaeh ist anzunehmen, da~ sieh die TS- sowie die Vit, C-App]ikationen auch in der Peripherie, also aul~erhalb der 1NNI~ selbst, auswirken und zwar seheint ~bei gleieh- zeitigen Gaben yon TS und Vit. C auch eine entspreehende Summation der EinwirkungsmSglichkeiten dieser Substanzen auf den peripheren Corticosteroidstoffwechsel zu bestehen.

Es kann gefragt werden, ob die bel Goldhamstern gefundenen experimen- tellen Ergebnisse sich ohne weiteres auf die Verhgltnisse beim Meerschweinchen

278 ]:~UDOLF PIRTKIEN und HELMUT STEEGE:

iibertragen lassen. Da beide Tiero derselben 0rdnung, n~mlicb derjenigen der Nager, angehSren, glauben wir, diese Frage in unserem Zusammenhang mit einer gewissen Zuriickhaltung bejahen zu kSnnem Ebenso ist bekannt, da] nach Ausschtittung yon ACTH die Menschen- und Meerschweinchen-NNR ~ihnlich reagieren, insbe- sondere hinsichtlich der Arbeitsweise ihrer TF, so daI~ auch hierbei eine ~)bertrag- barkeit der Versuchsergebnisse anzunehmen ist.

Die gesicherte Verl~ngerung der ]~berlebenszeit, insbesondere bei der Kombinat ion yon Conteben mit. Vit. C li~i~t also daran denken, dab es hicrbei zu einer Anderung im Abbau der in der Peripherie befindlichen, aus der 1N-NI~ stammenden Steroide kommt, fa•bar in der Verminderung der C17-Ketosteroidausscheidung im Urin. Sichere Aussagen fiber die Art der Stoffwechselver~inderungen, die sich aui~erhalb der NN abspielen, lassen sich zur Zeit noch nicht machen.Als Erkl~rungsmSglichkeiten bieten sich an Hand der Literaturangaben folgende an: J~N~EY u. LEE geben an, dal~ Semicarbazid ein ,,Carbonyl-trapping-agent" ist und da- dutch Ver~nderungen im Kohlenhydratstoffwechsel hervorruft; demnaeh kSnnte die Verl~tngerung der ~berlebenszeit in einer Entgiftungsfunktion der TS zu suchen sein. Dutch diese ~ Annahme liel]en sich auch die be- obachteten klinischen StSrungen im Koh!enhydratstoffwechsel nach TS-Gaben erklKren. Das Ablaufen der gleichen chemischen Reaktion nimmt HEILMEYER ffir die Blockade der Ketogruppen der Corticoide an. Wenn es nach Epinephrektomie in dem dadurch veri~nderten Stoffwechsel zu einer langsamen Freisetzung der Ketogruppen im Sinne der B]~CKMANNschen Umlagerung kommen kSnnte, so w~re damit die Verl~ngerung der ~berlebenszeit ebenfalls erkl~rt. Wir dachten aut~er- dem an die MSglichkeit, dab bei einem verminderten bzw. verlangsamten Abbau der entsprechenden Steroide naeh TS-Gaben, wie er aus der Ver- l~ngerung der Uberlebenszeit angenommen werden darf, ja gleichzeitig eine vermehrte Froduktion yon Glueoeorticoiden stattfinden kSnnte, woffir unsere histologischcn Befunde sprachen. Es k~ime dann dadureh zu einer ffir die Dauer dcr Applikation bes~ehenden Vermehrung tier Glucoeortieoide im K5rper. Vielleicht kSnnte auf diese Weise aueh das Auftreten passagerer Cushingoide eine Erkl~rung finden. JORES, NOWA- KOWS~:I u. RACSCH haben aul~erdem auf den mSg]ichen Zusammenhang zwisehen Lebersch~den nach TS-Anwendung und der dadureh bedingten Verminderung der Cl~-Ketosteroidausscheidung im H a m hingewiesen. Uber eine ~nderung der Ausscheidungsmengen dieser Stoffe bei Leber- eirrhosen ist schon in der Litcratur berichtet worden.

Naeh unseren (~berlebenszeitversuchen hat dieAnderung tier C17-Keto- steroidausscheidung ihre Ursache wahrscheinlich in einer S~offwechsel- iinderung auBerhalb der NNR. Eine , ,Verbrauchskatalysatorwirkung" tier TS seheint bei einer Verlangerung der Uberlebenszeit ausgeschlossen ; es sei denn, man nimmt zusatzllche entgiftende Funktionen der TS an. Abet selbst wenn andererseits eine t t emmung des Abbaues der in der

Morphologische Veri~nderungen, III. 279

Peripherie befindlichen NNR-Hormone zustande kommen sollte, so ffihrt sie jedenfalls nicht - - wie die morphologischen Befunde dieser Arbeit zeigen - - zu einer Atrophie der NNI~ infolge einer relativen Hyper- corticosteroidi~mie, wie sie nach Cortisongaben yon INGLE U. KENDALL beschrieben worden ist. Immerhin ist die MSglichkeit einer Rfickwirkung der sich in der Peripherie abspielenden Hormonstoffwechselveri~nde- rungen auf die Histologie und Cytochemie der NNR nicht ganz sicher auszusch]ief~en. - - KUHLMA~N hat fiber die Wirkung yon TS an hypo- physektomierten Patienten berichtet. Es kam nach TS-Anwendung bei ausgeschalteter Hypophyse zu einem Anstieg der Cl~-Ketosteroid- und Cortinwerte im Harn. Daraus wurde geschlossen, dab bei fehlender Hypo- physe eine 4irekte Wirkung auf die NN anzunehmen ist; dabei mul~ jedoch bemerkt werder~, dab eine histologische Untersuchung der NNI~ offenbar nicht erfolgte. - - Nach unseren Beobachtungen lassen sich jedenfalls direkte Wirkungen der TS auf die N N R weitgehend aus- schliel~en.

Was die zusi~tzliche Gabe yon Ascorbins/~ure zu der TS-Applikatiort bei nicht epinephrektomierten Tieren anbetrifft, so konnten wir eine deutliche ,,Schutzwirkung" dieses Vitamins gegenfiber dem Ausmal~ der durch TS-Gaben hervorgerufenen histologischen l~indenveriinderungen feststellen. Insbesondere war die Verbreiterung der Zona fasciculata nicht so ausgeprs weiterhin fiel eine Verminderung der Sudanophilie im inneren Fasciculatadrittel auf. Bemerkenswert war dabei, dab diese , Schutzwirkung" erst vom 10. Applikationstage an deutlich nachweisbar war, wi~hrend sich nach 24 Std sowie nach 3 bzw. 6 Tagen eine Ver- minderung der Fasciculataverbreiterung durch zus~tzliche Gaben yon Ascorbins~ure nicht beobachten liel~. Die ,,Schutzwirkung" ist also nut w/~hrend der Widerstandsphase des Stress-Begriffes nach S~LY]~ sicher nachweisbar. Die verringerte Auspr/s der morphologischen Ver- ~nderungen in der Rinde wfirde dabei deutbar sein als ,Schutzwirkung" des Vit. C gegeniiber einer vorzeitigen ErschSpfung, wobei der Schutz- mechanismus in einer Diimpfung der (Tberfunktion der Rinde infolge Hemmung dcr progressiven Transformation bestehen kSnnte; anders ge- sagt, der Zeitpunkt des Eintrit ts der ErschSpfungsphase wiirde dadurch hinausgeschoben werden. Weiterhin ist erw/~hnenswert, dab nach Gaben yon TS allein sowie in Kombination mit Vit. C und TStung der Versuchs- tiere innerhalb der Alarmphase nach S~Lu die Vit. C-Reaktion im t~indengewebe eher vermindert war. Erst yore 3. Tage an liel~ sich eine zunehmende Vermehrung der intracellu]~ren Silbergranula konstatieren, die dann am 10. Tage deutlich ausgepri~g~ war, um nach Absetzen der Medikation langsam wieder die quanti tat iven Normalwerte zu erreichen. Diese Beobachtungen stimmen mit den Untersuchungsergebnissen yon BOOKEtr und Mitarbeitern auffi~llig iiberein, die nach ACTIt-Gaben

Z, e x p e r . 1Vied., B d . 122. 19

280 I:~UDOLF PII%TKIEN und HELMUT ~TEEGE:

zuni~ehst einen Anstieg der Vit. C-Ausseheidung im Urin mit dem Gipfel- punkt am 3. Tage feststellten, wonach der Harnspiegel wieder absank. M6glieherweise ist der 3. Tag in diesen F~llen der Zeitpunkt, zu dem die Rindenhormonbildung die Hormonaussehwemmung besser zu kompen- sieren vermag, also die NNl~-Funktion Sick den Reizanforderungen weitgehend angepaBt hat. Daher taucht jetzt das yorker im UberschuB verbrauekte bzw. ausgeschwemmte Vit. C als Ausdruek einer weiterhin gesteigerten Zelleistung wieder vermehrt auf. - - Intensive Beziehungen zwischen dem Vit. C und der Rindenhormonbildung und -wh'kung sind schon seit langem angenommen worden (GmouI), TO~UTTI, WALU~AFF U. a.). In letzter Zeit gaben Gt~E~P u. DEA~E an, dalt tier Vit.-C-Gehalt der Zellen sick zyklisch mit der NNR-Aktivits ~ndert; SELY~ sehreibt, dab das C-Vitamin in der Alarmphase aus dem Rindengewebe sehwindet, um in tier Widerstandsphase wieder in normaler Menge aufzutreten und betont, dab Ascorbins~turegabe die Entstehung der Widerstandsphase er- leichtert oder sogar f6rdert. Nach den chemischen Ver~nderungen, die w~hrend der Alarmphase in der NNR auftreten, haben SAYEt~S und Mit- arbeiter eine Reihe yon Typen unterschieden, yon denen folgende in diesem Zusammenhang yon Bedeutung sind: 1. Dutch eine pl6tzliehe, kurzdauernde l~eizbelastung sinkt der Vit. C-Spiegel rasch ab, steigt aber allm~hlich wieder zu Normalwerten an; 2. durch eine milde, lang- anhaltende geizbelastung erf~hrt der Vit. C-Gehalt keine faBbaren Ver- ~Lnderungen; 3. bei einer schweren, andauernden Reizbelastung fallen der Vit. C-Spiegel und die Cholesterinester kontinuierlich ab. Aueh bier finden sieh Ubereinstimmungen mit unseren Befunden insofern, als wir naeh einmaliger TS-Applikation und T6tung nach 24 Std den histo- chemiseh nachweisbaren Ascorbins~uregehalt der I~inde ebenfalls ver- mindert fanden; zweitens war naeh Applikation yon 5 mg des Ciba- pr~parates Nr. 9479 sowie TS II, ]eweils 10 Tage lang, aueh bei uns keine siehere Ver~Lnderung des Vit. C-Gehaltes feststellbar; weiterhin lieB sick nach Gaben yon 20 mg TS allein oder in Kombination mit Vit. C, jeweils l0 Tage lang, eine deutliehe Minderung des Vit. C-Gehaltes sowie der Doppelbreekung und Fluorescenz im Rindenbereich gegenfiber den iibrigen Versuchstieren siehern.

FERSTL U. HEPPIOH spraehen yon einer ,,hormonsparenden Wirkung" des Vit. C nnd betrachten die l-Aseorbins~ure als das adequate Reduk- tionsmittel fiir die Cortieoide. Dieser Meinung schlossen sick K~nLEI~ u. Bo~I~ an, vermuteten jedoeh, dab die IZedoxwirkung nur einen Tell der Aufgaben ausmacht, die das Vit. C in diesem Zusammenhang zu erfiillen hat. Auch M~TZl~I~ hatte bei hungernden Meerschweinchen den Ein- druek, dab Vit.-Gaben (Vit. C, ]~1 und ]82) eine Sckutzwirkung auf die N~NI~ austiben. ]PAss fand nach R6ntgenganzbestrahlung yon gatteI~ eine dutch die Plasmalreaktion nachweisbare Rindeniiberfunktion, die

Morphologische Ver~nderungen. III. 281

sich durch vor der Bestrahlung injiziertes Cystein ganz verhindern lieg, w~hrend nach vorherigen Ascorbins~uregaben die histologischen Ver- ~nderungen in abgeschw~chter Form i n Erscheinung traten. Er nalam daher an, dab nicht eine spezifische Wirknng der Aseorbins/~ure vorliegen kSnnte, sondern dab vielmehr die Redoxwirkung der beiden Substanzen Vit. C und Cystein fiir den Effekt verantwortlich zu machen w/~re, wobei die Ursache fiir die unterschiedliehe Schutzwirkung im Grade der Reduk- tionskraft der beiden Substanzen zu suehen sei. Denselben Standpunkt vertr i t t Sc~u~K auf Grund tier Ergebnisse seiner, unter diesem Gesichts- punkt betrachtet, ~hnlick angesetzten experimentellen Untersuchungen. Von besonderer Bedeutung in Hinsieht auf die von uns naehgewiesene Verliingerung der l~berlebenszeit bei beidseitig epinephrektomierten Goldhamstern naeh Vit. C-Gaben, seheinen uns die Beobaehtungen yon HOFMa~N m S T A U D I ~ ZU sein, die bei im Brutsehrank bebrfitetem NN-Brei einen um das 2--3faehe gesteigerten Gesamteortieoidgehalt fanden, wenn dem Organbrei vorher Vit. C zugesetzt war. Es w~re denk- bar, dal3 ~thnliehe, bisher allerdings im einzelnen noeh ungekl~rte Pro- zesse wenigstens bei nebennierenlosen Tieren aueh in den peripheren Geweben ablaufen kSnnten. --- Man kann also sagen, da6 zusi~tzliehe Vit. C-Gaben bei den Stress-Tieren zu einer D~mpfung der gesteigerten NNR-Funkt ion fiihren, die sieh in Form einer verminderten Faseieulata- verbreiterung naehweisen 1Mtt; bei epinephrektomierten Tieren ist es infolge der Verlgngerung der (~berlebenszeit naeh Aseorbins~uremedi- kation wahrseheinlieh, dab sieh hierbei i n der Peripherie ,,hormon- sparende" Stoffweehselvers abspielen. Es w/~re denkbar, dab solehe ,,hormonsparenden" Stoffweehselalterationen in den peripheren Geweben aueh bei den Stress-Tieren mit zus/~tzliehen Vit. C- Gaben statt- finden; infolgedessen kSnnte bei kombinierter Medikation tier Cortieo, steroidspiegel im Blute noeh hSher sein, als er m6glicherweise sehon naeh alleiniger TS-Gabe ist. Dadureh wfirde in der Hypophyse die Aussehiit- tung yon ACTH eingedi~mmt werden, wodureh wiederum die verminderte Faseieulatahypertrophie erkl/~rt w/~re. - - Auf Grund unserer rein experi- mentellen Versuehsergebnisse, die in dem dureh TS-Gaben erzeugten Stress in der Widerstandsphase, als Folge zusi~tzlieher Applikation von Aseorbins~ure, regelmS~Big eine ,,Sehutzwirkung" auf die NNR erkennen liegen, ist somit die gleiehzeitige therapeutisehe Anwendung von TS und Vit. C unter gegebenen Umst~nden in der Klinik zu empfehlen. Von kliniseh-empirisehen Erfahrungen ausgehend hatten sehon PARADE u. OTTO zum Sehutz v o r TS-Seh~den Gaben yon NNR,Pri iparaten zn- sammen mit Vit. C und B empfohlen.

Eine absehliel3ende Betrachtung der in dieser Arbeit besehriebenen histologisehen und cytoehemisehen NNR-Ver~nderungen und der auBer- halb der NNR gelegenen Stoffwechselwirkung der TS und des Vit. C,

19"

282 RUDOLF PIRTKIEN und ~-~ELMUT STEEGE:

die wit in ~berlebenszeitversuchen in Zusammenarbeit mit K t3CH- MEISTER glauben naehgewiesen zu haben, l&i~t folgendes erkennen: Die histologisehen Veri~nderungen seheinen unspezifischer Art und durch den Stress nach Applikation yon TS, der in der Hypophyse eine vermehrte ACTtt-Bildung und Ausschfittung hervorruft, bedingt zu sein. Die be- schriebenen mSglichen Stoffwechselwirkungen nach gleichzeitigen t~g- lichen Gaben yon TS und Vit. C bei nebennierenlosen Goldhamstern lassen nach Feststellung einer dadureh bedingten sieheren Verl&ngerung der ~berlebenszeit die Deutung zu, dal3 Stoffwechselwirkungen der TS und des Vit. C wenigstens zum Tell unabh~ngig yon der NNR zustande- kommen.

Ob der Grad der NNl%Ver~nderungen naeh Zufuhr yon Pharm~ea~ speziell nach Tuberkulostica, eventuell aueh yon tier Toxizit~t tier appli- zierten Stoffe abhi~ngt, soll in Untersuchungen fiber das Ausma8 der morphologischen Ver&nderungen in der NNR naeh Gaben s~mtlieher Tuberkulostatie~, die zur Zeit klinisch Verwendung finden, gekliirt werden. Der Grad der Toxizit~t dieser Substanzen beim Mensehen ist dutch ihre Anwendung bei einem groSen Patientenkreis hinreichend bekannt. Es wi~re zu priifen, ob sich regelm&~ige ~bereinstimmungen im Grade der kliniseh feststellbaren Toxiziti~t der einzelnen Pr~tparate mit dem ]eweiligen AusmaB der morphologisehen NNR-Ver~nderungen im Tierexperiment beim Meerschweinehen erheben lassen.

Zusammen/assung. Nach subcutanen Injektionen yon Thiosemicarbazonen und Neoteben

in bestimmter Dosierung und Applikationsdauer werden die bei Meer- schweinchen und Ratten daraufhin auftretenden histologischen und eyto- chemisehen Veri~nderungen in den Nebennierenrinden besehrieben. In allen Versuehsreihen traten Rindenver~nderungen auf, die als morpho- logische Aquivalente einer gesteigerten Nebennierenrindent~tigkeit auf- zufassen waren; die histologisehen Alterationen ordneten sieh dem Be- griff der ,progressiven Transformation" yon TO~UTTI zwanglos ein.

Naeh untersehiedlicher Dosierung der Thiosemiearbazone sowie bei variierter Applikationsdauer zeigten sieh regelm~Big histologische und cytoehemisehe Bi]der, wie sic als eharakteritiseh fiir die einzelnen Phasen des Stress-Syndroms n~ch ~ S]~LYv. besehrieben werden.

Es wurde nach den vorliegenden Untersuehuagsbefunden angenom- men, dal~ die morphologischen Rindenver~nderungen unspezifiseher Art sind; sie dfirften dutch den Stress nueh Applikation yon Thiosemicar- bazonen, der in tier Hypophyse eine vermehrte ACTH-Bildung und -Aussehfittung hervorruft, bedingt sein.

Nach zusi~tzlichen Gaben yon 1-Aseorbins~ure waren in der sogenann- ten Widerstandsph~se des Stress-Begriffes sowohl eine regelm~l~ige

Morphologische Ver/~nderungen. III. 283

Minderung der Fascicuta tahyper t rophie als auch eine teilweise des Lipoid- geha]tes der Rinde nachweisbar, die als , ,Schutzwirkung" durch das Vi tamin gegeniiber einer vorzeitigen l~indenerschSpfung gedeutet wurden.

Zun/ichst war versucht worden, die bei Thiosemicarbazongaben nach- weisbaren Ver/~nderungen im Hormonhausha l t der Nebennierenr inde und Hypophyse mi t Hilfe der nahezu gleichzeitig auf t re tenden morpho- logischen Rindenver/~nderungen allein zu deuten. Die nach isolierter bzw. kombinier ter Medikat ion yon Thiosemicarbazonen und Vi tamin C bei beidseitig epinephrektomier ten Gold_hamstern feststellbare, sichere Verl/~ngerung dcr ~ber lebenszei t machte sp~ter wahrscheinlich, dab auBerdem eine , ,hormonsparende Wi rkung" dieser beiden Subs tanzen durch ein Eingreifen in den peripheren Corticosteroidstoffwechsel ange- n o m m e n werden muB. ErklarungsmSgl ichkei ten fiir diese 10eriphere Stoffwechselwirkung der Thiosemicarbazone und des Vi tamin C wurden an H a n d eigener Uber legungen u n d der diesbeziigliehen L i t e ra tu rangaben erSrtert.

Auf Grund der experimentel len Versuchsergebnisse, die in dem durch Thiosemicarbazongaben erzeugten Stress in der Widerstanclsphase als Folge zus/~tzlicher Appl ika t ion yon 1-Ascorbins/~ure regelm/~Big eine ,,Schutzwirkung" auf die I~ebennierenrinde e rkennen liel]en, wird die gleichzeitige therapeut ische Anwendung yon Thiosemicarbazonen und Vi tamin C in der K l in ik empfohlen.

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