Može li maternalni kimerizam Može li maternalni kimerizam uzrokovati bilijarnu atreziju?uzrokovati bilijarnu atreziju?

Irena BarbarićIrena Barbarić

Sveučilište u RijeciSveučilište u RijeciKlinika za pedijatriju KBC RijekaKlinika za pedijatriju KBC Rijeka

Bilijarna atrezijaBilijarna atrezija

• najčešći uzrok ciroze i terminalne bolesti jetre u djece

• najčešća indikacija za transplantaciju jetre u dječjoj dobi

Bilijarna atrezijaBilijarna atrezija

• incidencija 1:5 000 - 16 000 živorođenih

• blaga predominacija ženske novorođenčadi

• žutica, akolične stolice i hepatomegalija u prvom mjesecu života

Bilijarna atrezijaBilijarna atrezija

• progresivni upalni fibrozirajući proces• zahvaća ekstra- i intrahepatične žučne vodove

• uzrokuje- fibroznu obliteraciju ekstrahepatalnih žučnih vodova- duktopeniju intrahepatalnih žučnih vodova- bilijarnu cirozu

Bilijarna atrezijaBilijarna atrezija

• patohistološki nalaz:• intracelularna i

kanalikularna kolestaza• proliferacija žučnih

kanalića• degeneracija hepatocita• portalna i periportalna

fibroza

• portoenterostomija po Kasaiju

progresija upale i fibroze intrahepatičnih žučnih vodova

↓ bilijarna ciroza

↓ transplantacija 70-80% djece

Bilijarna atrezijaBilijarna atrezija

Mack CL, Sokol RJ. Pediatric research, 2005.Sokol RJ. Hepatology, 2007.

• prenatalni (fetalni) oblik– 10-20%– polisplenija, situs inversus,

malrotacija crijeva, atrezija v. cavae inf, srčane greške

• perinatalna (stečeni) oblik– 80-90%– postupni nastup opstrukcije

Bilijarna atrezijaBilijarna atrezija

Kelly DA. Diseases of the liver and biliary system in children, Blackwell, 2008.

malformacija duktalne ploče

virusna infekcija

maternalni mikrokimerizam

Sokol RJ et al. JPGN 2003.

1. Malformacija duktalne ploče1. Malformacija duktalne ploče

• intrahepatalni žučni vodovi nastaju od 2. mj gestacije do kraja novorođenačke dobi

• ishemija u ograncima hepatične arterije uzrokuje strikture u žučnim vodovima

• heteroaksija: ZIC3, LEFTB, ACVR2B i CFC1 gen• JAGGED 1 gen ???• virusi ???

• model virusom inducirane autoreaktivnosti

• preko T-ly• reovirus,

rotavirus, CMV, HPV

2. Virusna infekcija2. Virusna infekcija

Sokol RJ et al. JPGN 2003.

2. Virusna infekcija2. Virusna infekcija

Shivakumar P et al. Gastroenterology 2007.

• eksperimentalni model BA eksperimentalni model BA na miševimana miševima:

• inokulacija rhesus rotavirusa intraperitonealno

• CD8+ limfociti u prisustvu RRV postaju citotoksični za kolangiocite

• proinflamatorna virusna indukcija

• ubikvitarnost rotavirusa??

2. Virusna infekcija2. Virusna infekcija

Shivakumar P et al. J Clin Invest 2009.

• eksperimentalni model BA eksperimentalni model BA na miševimana miševima:

• inokulacija rhesus rotavirusa intraperitonealno

• NK stanice u prisustvu RRV postaju citotoksični za kolangiocite

• proinflamatorna virusna indukcija

• ubikvitarnost rotavirusa??

• prisustvo malog broja stanica od genetski različite osobe

• fetalni – majka posjeduje fetalne stanice

• majčini – prisustvo majčinih stanica u fetusu

3. Mikrokimerizam3. Mikrokimerizam

• 1996. JL Nelson – fetalni mikrokimerizam predilekcija autoimunih bolesti u žena

• reumatoidni artritis, skleroderma, IODM, PBC, tiroiditis, SLE, Sjögren sy, dermatomiozitis

• 1999.g. – majčin mikrokimerizam perzistira dugo u odraslu dob (49 god)

3. Mikrokimerizam3. Mikrokimerizam

Maloney S et al. J Clin Invest 1999.

• u zdravih žena bez simptoma i znakova bolesti nađene su majčine stanice:

– 40% žena je imalo barem jedan podtip stanica:• 25% T-limfocite• 14% B-limfocite• 16% monocite• 28% NK stanice

3. Mikrokimerizam3. Mikrokimerizam

Loubière LS at al. Lab invest 2006.

3. Maternalni mikrokimerizam3. Maternalni mikrokimerizam

• 1988.g. povećana ekspresija HLA-DR antigena na epitalnim stanicama žučnih kanala

• 1997.g. povećana ekspresija MHC grupe II • 2004.g. BA i CD4+ stanice u upalnom odgovoru• 2004.g. MM u pacijenata s BA

Muraji T et al. J Jpn Soc Pediatr Surg 1988.Kobayashi H et al. J Pediatr Surg 1997.

Mack CL et al. Pediatr Res 2004.Suskind DL et al. BMC Gastroenterol 2004.

3. Maternalni mikrokimerizam3. Maternalni mikrokimerizam

Suskind DL BMC Gastroenterology 2004.

• u 7/8 djece s BA nađen MM• 2-4 majčine stanice po

slajdu biopsije• 1-124 kopije majčine DNA

na 25 000 kopija DNA djeteta

3. Maternalni mikrokimerizam3. Maternalni mikrokimerizam

Muraji T et al. Pediatrics 2008.

• biopsije jetre 8 dječaka s BA• nađene XX+ majčine stanice

i to:– CD8+, CD45+ i citokeratin-poz

3. Maternalni mikrokimerizam3. Maternalni mikrokimerizam

• zašto?

• nije li dvosmjerna izmjena imunoloških stanica uzrok imunotoleranciji majke i fetusa?

• “graft versus host” teorija:

• u jetri djeteta s BA majčine imunološke stanice se ponašaju po tipu aloimune reakcije = GVHD

3. Maternalni mikrokimerizam3. Maternalni mikrokimerizam

• histokompatibilniji (“sličniji”) BA pacijenti sa svojim majkama u pojedinim HLA regijama imaju veći broj majčinih stanica (maternalni mikrokimerizam)

3. Maternalni mikrokimerizam3. Maternalni mikrokimerizam

GVHD

imunološka reakcija

prijelaz aloimune stanice u domaćinalimfocitna infiltracija oko portalnih trijada i oštećenje žučnih kanalića

predominacija CD4+ ly

HLA podudarnost

BA

3. Maternalni mikrokimerizam3. Maternalni mikrokimerizam

• terapija – imunosupresivna:terapija – imunosupresivna:– metotreksatmetotreksat– mikofenolatmikofenolat– azatioprinazatioprin– ciklosporinciklosporin– takrolimustakrolimus

• terapija – steroidna:terapija – steroidna:– metilprednizolonmetilprednizolon– prednizonprednizon

Umjesto zaključkaUmjesto zaključka

Mack CL, Sokol RJ. Pediatric research, 2005.

Umjesto zaključkaUmjesto zaključka

• terapija – imunosupresivna:terapija – imunosupresivna:– metotreksatmetotreksat– mikofenolatmikofenolat– azatioprinazatioprin– ciklosporinciklosporin– takrolimustakrolimus

• terapija – steroidna:terapija – steroidna:– metilprednizolonmetilprednizolon– prednizonprednizon