Upload
others
View
1
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Munuaisten akuutin vajaatoiminnan
merkkiaineet palovammapotilailla
Ilmari Rakkolainen, LK
29.9.2011
Tutkielma
Ohjaaja: dos. Jyrki Vuola
Helsingin Yliopisto
Lääketieteellinen tiedekunta
ii
HELSINGIN YLIOPISTO HELSINGFORS UNIVERSITET
Tiedekunta/Osasto Fakultet/Sektion – Faculty
Lääketieteellinen tiedekunta Laitos Institution – Department
Kliininen laitos, HYKS Palovammakeskus Tekijä Författare – Author
Ilmari Rakkolainen Työn nimi Arbetets titel – Title
Munuaisten akuutin vajaatoiminnan merkkiaineet palovammapotilailla Oppiaine Läroämne – Subject
Lääketiede Työn laji Arbetets art – Level
Tutkielma Aika Datum – Month and year
29.9.2011 Sivumäärä -Sidoantal - Number of pages 28+6
Tiivistelmä Referat – Abstract
Munuaisten akuutti vajaatoiminta (AKI) on vaikeisiin palovammoihin liittyvä komplikaatio,
johon liittyy korkea kuolleisuus. Munuaisten vajaatoiminnan diagnostiikassa käytettävät
merkkiaineet, kuten kreatiniini ja kystatiini C, toimivat huonosti akuutin vajaatoiminnan
varhaisessa tunnistamisessa, eivätkä ne anna spesifistä tietoa vajaatoiminnan syystä. Tällä
hetkellä tutkimuskäytössä on noin 10 merkkiainetta, joiden osalta lisätutkimukset ovat
tarpeen niiden arvioimista kliiniseen käyttöön. Kliinisessä käytössä olevia merkkiaineita on
ainoastaan muutama ja näidenkin osalta lisätutkimukset ovat tarpeen laajempaa käyttöä
varten.
NGAL on uusista merkkiaineista kaikkein lupaavin tutkimusnäytön perusteella. NGAL
reagoi nopeasti akuuttiin vajaatoimintaan, jossa munuaiskudos on vaurioitunut ja pitoisuudet
nousevat veressä nopeasti verrattuna perinteisiin merkkiaineisiin.
(94 sanaa)
Avainsanat – Nyckelord – Keywords
Burns, Acute kidney injury, Biomarkers, NGAL Säilytyspaikka – Förvaringställe – Where deposited
Muita tietoja – Övriga uppgifter – Additional information
iii
Sisällysluettelo
TUTKIELMASSA KÄYTETYT LYHENTEET ........................................................................................... 5
JOHDANTO ................................................................................................................................................ 7
MUNUAISTEN AKUUTTI VAJAATOIMINTA PALOVAMMAPOTILAILLA ......................................... 8
etiologia .................................................................................................................................................................. 8
esiintyvyys ............................................................................................................................................................... 9
riskitekijät ............................................................................................................................................................. 10
jaottelu .................................................................................................................................................................. 10
patofysiologiaa ...................................................................................................................................................... 11
diagnostiikka ......................................................................................................................................................... 12
hoito ...................................................................................................................................................................... 14
ennuste ................................................................................................................................................................. 15
MUNUAISTEN VAJAATOIMINNAN DIAGNOSTIIKAN MERKKIAINEET ......................................... 16
munuaistubulusentsyymit ..................................................................................................................................... 16
pienimolekulaariset proteiinit ............................................................................................................................... 17
natrium-sodium exchanger-3 ................................................................................................................................ 17
cystein rich heparin binding protein ...................................................................................................................... 18
kidney injury molecule-1 ....................................................................................................................................... 18
interleukiini-18 ...................................................................................................................................................... 19
perforiini, granzyme-b ja CXCR-3 –reseptoriperheen kemokiinit ........................................................................... 19
endoteliini ............................................................................................................................................................. 20
proANP .................................................................................................................................................................. 20
kystatiini C ............................................................................................................................................................. 20
tryptofaani glykokonjugaatti ................................................................................................................................. 21
plasman kreatiniini ja kreatiniinipuhdituma .......................................................................................................... 21
iv
NEUTRIPHIL GELATINASE-ASSOCIATED LIPOCALIN .................................................................... 23
esiintyvyys ............................................................................................................................................................. 23
tutkimusnäyttö AKI:n diagnostiikassa ................................................................................................................... 24
NGAL pitoisuuksien mittaaminen .......................................................................................................................... 25
POHDINTA .............................................................................................................................................. 26
KIITOKSET .............................................................................................................................................. 28
LÄHTEET ................................................................................................................................................ 29
LIITTEET ................................................................................................................................................. 32
5
Tutkielmassa käytetyt lyhenteet
ABSI = Abbreviated burn severity index
AKI = Acute kidney injury
AP = Alkalinen fosfataasi
CAVH = Continuous arterio-venous hemofiltration – Jatkuva arteria-vena hemofiltraatio
Ccr = Kreatiniinipuhdistuma
CVVH = Continuous veno-venous hemofiltration – Jatkuva vena-vena hemofiltraatio
CXCR3 = Kemokiinireseptori CXCR-3
CYR = Cystein rich heparin-binding protein
ELISA = Enzyme linked immunosorbent assay
FeNa = Fractional excretion of sodium
GFR = Glomerular filtration rate
GST = Glutationi-S-transferaasi
GT = Glutamyylitransferaasi
HD = Hemodialyysi
IL = Interleukiini
KIM = Kidney injury molecule
MHC = Major histocompatibility complex
MOF = Multiple organ failure
NAG = N-asetyyliglukosamiini
NGAL = Netrophil gelatinase-associated lipocalin
6
NHE = Sodium-hydrogen exchanger
ProANP = Pro-atrial natriuretic peptide
RIFLE = Risk-Injury-Failure-Loss-End stage kidney disease
SIRS = Systemic inflammatory response syndrome
TBSA = Total burned surface area
7
1. Johdanto
Munuaisten akuutti vajaatoiminta (AKI) palovammapotilailla on taudinkuvaan liittyvä vakava tila,
johon liittyy erittäin korkea kuolleisuus. Vajaatoiminta voi syntyä useasta eri syystä ja se voidaan
jaotella ns. varhaiseen ja myöhäiseen vajaatoimintaan. Vajaatoiminta kehittyy kuitenkin vain
osalle potilaista. Vajaatoiminnan kehittymiseen myötävaikuttavat useat tekijät. Holm et al. on
todennut artikkelissaan vuonna 1999 tällaisiksi palovammojen laajuuden ja keuhkopalovamman.
Vajaatoiminnan kehityttyä ovat hoidolliset keinot rajallisia ja siksi on tärkeää tunnistaa
vajaatoiminnan riskitekijät ja ennen kaikkea uhkaavan vajaatoiminnan kehittyminen, jotta
tarvittaviin hoitotoimenpiteisiin osataan ryhtyä hyvissä ajoin.
Munuaisten vajaatoimintaa voidaan tunnistaa verestä mitattavilla merkkiaineilla, joita on
käytössä useita. Diagnostiikassa on haasteellista merkkiaineiden epäspesifisyys ja pitoisuuksien
nouseminen viiveellä, jolloin vajaatoiminta on ehtinyt jo kehittyä pidemmälle.
Tässä tutkielmassa tarkastellaan munuaisten vajaatoimintaa sekä yleisellä tasolla että
palovammapotilaiden kannalta. Tutkielmassa tuodaan esille vajaatoimintaan johtavat syyt,
taudinkuva, hoitotoimenpiteet ja ennuste nykykäsityksen mukaan. Tutkielman loppupuolella
käsitellään munuaisten vajaatoiminnan diagnostiikassa käytettäviä merkkiaineita. Osa
merkkiaineista on laajassa kliinisessä käytössä, osa on vasta tutkimusvaiheessa.
Tarkemmin pohditaan NGAL:in (neutrophil-gelatinase-associated lipocalin) osuutta munuaisten
vajaatoiminnan diagnostiikassa. NGAL:in asemasta munuaisten akuutin vajaatoiminnan
diagnostiikassa on tällä hetkellä eniten tutkimusnäyttöä ja sitä pidetään myös potentiaalisimpana
merkkiaineena. NGAL ei ole Suomessa vielä laajassa kliinisessä käytössä mutta sen odotetaan
saapuvan sairaaloihin lähitulevaisuudessa.
Tutkielma on osaa laajempaa kliinistä tutkimusta, joka tullaan tekemään HYKS:n
palovammakeskuksella Töölön sairaalassa. Tutkimus koskee NGAL:in mahdollista asemaa
munuaisten vajaatoiminnan varhaisdiagnostiikassa palovammapotilailla. Tutkimuksen tuloksia ei
tulla kuitenkaan liittämään tähän kirjallisuuskatsaukseen vaan tuloksista tullaan tekemään
myöhemmin erillinen julkaisu alan lehteen.
8
2. Munuaisten akuutti vajaatoiminta palovammapotilailla
2.1 Etiologia
Prerenaalinen vajatoiminta
Prerenaalinen munuaisten vajaatoiminta johtuu joko hypovolemiasta tai munuaisten
perfuusiopaineen riittämättömyydestä. Hypovolemian syitä voivat olla esim. ripuli, palovamma ja
veren tai plasman vuotaminen verisuoniston ulkopuolelle. Myös akuutin myrkytyksen aiheuttama
systeeminen vasodilataatio tai sepsis voivat johtaa prerenaaliseen vajaatoimintaan (1,2).
Alentuneen perfuusiopaineen syitä ovat esim. munuaisvaltimon tukos, maksakirroosi, sydämen
vajaatoiminta ja useat lääkeaineet. Tällaisia ovat mm. ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID),
ACE-estäjät ja AT1-salpaajat (2,3). On hyvä muistaa että tehohoidossa käytetyt dopamiini ja
dobutamiini puolestaan laajentavat munuaisvaltimoita ja ne nostavat perfuusiopainetta.
Adrenaliinin ja noradrenaliinin osalta vaikutukset ovat ristiriitaisia ja näitä katekoliamiineja
käytetään rutiininomaisesti hypovoleemisen potilaan tehohoidossa. Prerenaalisessa
vajaatoiminnassa munuaiskudos ei ole vaurioitunut alkuvaiheessa mutta tilan pitkittyessä on
vaarassa kehittyä akuutti iskeeminen tubulusnekroosi.
Renaalinen vajaatoiminta
Munuaisissa tapahtuu paljon aktiivista takaisinimeytymistä, joka vaatii ATP:sta saatavaa energiaa.
Muutamasta tunnista päiviin jatkunut prerenaalinen vajaatoiminta johtaa munuaiskudoksen
hapenpuutteeseen ja voi kehittyä akuutti iskeeminen tubulusnekroosi (4). Tämän lisäksi muita
mahdollisia renaalisen vajaatoiminnan syitä ovat vaskuliitti, maligni hypertensio tai
glomerulonefriitti. Endogeenisen nefrotoksisen vajaatoiminnan aiheuttavat hemo- ja
9
rabdomyolyysi, myelooma, uraatti- ja oksalaattikiteet (2). Vastaavasti eksogeenisiä syitä ovat eräät
lääkeaineet kuten aminoglykosidit, vankomysiini, amfoterisiini B, röntgenvarjoaineet ja
syöpälääkkeistä mm. sisplatiini (3). Interstitielli nefriitti voi puolestaan johtua esim. virusinfektiosta
ja eräistä lääkeaineista kuten beetalaktaameista ja trimetopriimista (3).
Postrenaalinen vajaatoiminta
Postrenaalisen vajaatoiminnan syitä ovat virtsateiden tukokset kuten virtsakivi, kasvaimet, lantion
alueen traumat tai virtsaputken kurouma. Postrenaalisen vajaatoiminnan syistä pääosa on
urologisia (2,3). Näillä ei ole yhteyttä palovammoihin. Myös korkea vatsaontelon paine voi
huonontaa munuaisten verenkiertoa ja siten aiheuttaa munuaisten akuuttia vajaatoimintaa (5).
2.2 Esiintyvyys
Lähteestä riippuen akuutin munuaisten vajaatoiminnan esiintyvyys sairaalassa hoidetuilla
palovammapotilailla on alle prosentista aina hieman yli 60 prosenttiin (6-8). Suuret erot selittyvät
potilaiden kriteereillä, joilla heidän AKI on määritetty. Kriteereinä on pidetty RIFLE-asteikon (Risk-
Injury-Failure-Loss-End stage kidney disease) kriteerien täyttymistä, seerumin
kreatiniinipitoisuutta (S-krea) tai keinomunuaishoitoa. Myös potilaiden vaihtelevat kriteerit
palovammojen laajuudesta tekevät vertailusta hankalaa, koska tutkimukseen hyväksyttävien
potilaiden 3. asteen palovammojen laajuus (TBSA) vaihtelee. RIFLE-asteikko ottaa vajaatoimintaa
arvioitaessa huomioon plasman kreatiniinipitoisuuden ja virtsanerityksen (9). RIFLE-asteikko on
esitelty taulukossa 1 liitteessä 1.
10
2.3 Riskitekijät
Tutkimuksissa AKI:n riskitekijöiksi on havaittu palovammojen laajuus (TBSA – Total burned surface
area) ja niiden syvyys. Myös keuhkopalovamma lisää AKI:n riskiä (7,8). ABSI-pisteytyksellä
(Abbreviated burn severity index) voidaan arvioida palovammapotilaan riskiä menehtyä ottamalla
huomioon em. seikkojen lisäksi potilaan sukupuoli, ikä ja muut yleissairaudet (10). ABSI pisteytys
on esitetty taulukossa 2 liitteessä 1. Tulokset potilaan iän vaikutuksesta AKI:n kehittymiselle ovat
ristiriitaisia (7,8). Holm et al. ei todennut 328 palovammapotilailla tehdyllä tutkimuksella
potilaiden iällä olevan merkitystä kuolleisuuteen kun taas Mustonen et al. on todennut 238:lla
Helsingin palovammakeskuksessa hoidetulla palovammapotilailla kuolleiden palovammapotilaiden
iän korkeammaksi kuin selviytyneiden (7,8).
2.4 Jaottelu
Varhainen AKI
Varhaiseen munuaisten akuuttiin vajaatoimintaan liittyvät prerenaaliset syyt kuten hypovolemia ja
munuaisten alhainen perfuusiopaine. Laajassa palovammassa verisuoniston läpäisevyys on
lisääntynyt ensimmäisen 24 tunnin aikana, mikä johtaa plasman siirtymiseen verisuoniston
ulkopuolelle. Myös nestettä haihtuu voimakkaasti potilaan avoimilta haavoilta, mikä lisää
nestehukkaa entisestään. Palovammaan liittyy myös palovammastressi (eng. burn stress), joka
johtaa useiden hormonien pitoisuuksien nousuun veressä (adrenaliini, angiotensiini, aldosteroni,
kortisoli), mikä osaltaan lisää munuaisvaltimoiden supistutilaa ja siten voimistavat prerenaalista
vajaatoimintaa (3,11,12).
Rabdomyolyysi tarkoittaa myoglobiinin vapautumista vaurioituneesta lihaskudoksesta.
Myoglobiini kulkeutuu vapaasti munuaistubuluksiin, jossa se ei itsessään ole nefrotoksinen.
Kuitenkin potilaalla, jolla on oligouria ja virtsa on hapanta, muodostuu myoglobiinista
11
ferrihematiinia, joka on nefrotoksinen yhdiste. Myoglobiini voi myös itsessään ahtauttaa
munuaistiehyen ahtauman sakkautuessaan tiehyeseen. Tämä riski lisääntyy happamassa
ympäristössä. Sakkautuminen voi johtaa akuuttiin tubulusnekroosiin ja munuaiskudoksen vaurioon
(3). Korkeajännitepalovammoissa (>1000 V) rabdomyolyysin riski kasvaa lihasten vaurioiduttua
sähkövirrasta. Vakava sähköpalovamma ei välttämättä aiheuta varhaista AKI:a, mutta aikaikkuna
hoitoon pääsylle voi olla ainoastaan muutamia tunteja vajaatoiminnan estämiseksi (13).
Myöhäinen AKI
Myöhäinen AKI alkaa tavallisimmin aikaisintaan kuudentena päivänä palovammasta ja siihen
liittyvät syyt ovat moninaisia. Tavallisimpia ovat sepsis ja nefrotoksisten antibioottien käyttö mutta
myös monielinhäiriö (MOF, Multi organ failure) liittyy myöhäiseen AKI:in. (MOF:lle ovat tyypillisiä
useat häiriöt hengitys- ja verenkiertoelimistössä (3).)
2.5 Patofysiologiaa
Akuuttiin munuaisten vajaatoimintaan liittyy glomeruluskapillaarien permeabiliteetin lasku,
glomerulussuodoksen vuotaminen tubuluksesta interstitiaalitilaan, munuaistubuluksen
ahtautuminen ja paikalliset verenkierron puutokset (2,14). Suodoksen vuotaminen tubuluksen
ulkopuolelle on seurausta akuutista tubulusnekroosista, mikä voi puolestaan johtua nefrotoksisista
lääkeaineista tai iskemiasta. Iskemia synnyttää paikallisesti happiradikaaleja, jotka vaikuttavat
eniten tubulussolujen välisiin tiiviisiin liitoksiin. Näiden vaurioiduttua lisääntyy tubuluksen
läpäisevyys ja suodosta vuotaa interstitiumiin (11). Pitkälle kehittynyt akuutti tubulusnekroosi
aiheuttaa tubulussolujen kuoleman ja syntynyt solujäte voi ahtauttaa tubuluksen, mikä heikentää
glomerulusfiltraatioita entisestään. Tukkeutunut tubulus nostattaa intratubulaarista painetta, joka
voi pitkään jatkuessaan aiheuttaa tubuluksen seinämien repeämisen. Vaurio paranee takaisin
normaaliksi, mikäli tubulussolujen tyvikalvo on säilynyt ehjänä (3).
12
Iskeemisessä tubulusnekroosissa akuutti vajaatoiminta alkaa välittömästi tubulussolujen
vaurioiduttua, mutta nefrotoksisessa tubulusnekroosissa voi kulua kaksikin viikkoa ennen vaurion
syntymistä (3). Antibiootteja joiden on todettu aiheuttavan munuaisten akuuttia vajaatoimintaa,
on esitetty taulukossa 3.
Munuaisten akuutissa vajaatoiminnassa voi munuaisissa syntyä suuria hemodynaamisia
muutoksia, jotka voivat johtaa tiettyjen alueiden liian vähäiseen verenkiertoon. Normaalitilassa
lähes kaikki veri kiertää munuaisten kuorikerroksen kautta ja ydinosa on jatkuvasti lievästi
hypoksinen (3). Pienikin epäsuhta verenkierrossa, johtaa helposti ytimen iskeemiseen vaurioon.
Akuutissa tulehduksessa vapautuvien välittäjäaineiden ja komplementin aktivoitumista voi seurata
paikallinen vasokonstriktio, mikä johtaa nopeasti kehittyvään iskemiaan ja vaurioon ko. alueella
(3).
2.6 Diagnostiikka
Tärkeimpiä akuutin munuaisten vajaatoiminnan merkkejä on joko vähentynyt tai kokonaan
puuttuva virtsaneritys. On kuitenkin hyvä muistaa, että vajaatoimintaa saattaa esiintyä vaikka
virtsaneritys olisikin vielä tyydyttävällä tasolla. Erittyvän virtsan määrä ei ole kovin herkkä akuutin
vajaatoiminnan mittari (11). Tyypillisin anurian aiheuttaja on prerenaalinen vajaatoiminta. RIFLE-
asteikolla, taulukko 1 , voidaan arvioida vajaatoiminnan astetta. Kriteereinä ovat erittyneen virtsan
määrä tai seerumin kreatiniinipitoisuus (9).
13
Kuva 1. Glomerulus (15)
Tavallinen diagnostiikkaan kuuluva mittaus on GFR-arvo (glomerular filtration rate), jossa mitataan
munuaisten kykyä poistaa esim. kreatiniinia verenkierrosta virtsaan aikayksikköä kohden. GFR-
arvo voidaan määrittää kreatiniinipuhdistumasta jakamalla saatu arvo ihmisen standardipinta-
alalla (1,73m2) (16). GFR-arvoa ei luonnollisesti voida mitata, mikäli potilaalla on anuria.
Verestä mitattua ureaa voidaan myös käyttää munuaisten vajatoiminnan diagnostiikassa. Urea
tosin jakautuu epätasaisesti elimistöön ja pitoisuuksiin vaikuttavat potilaan nauttima ravinto ja
elimistön anabolisen ja katabolisen tilan välinen suhde (1). Seerumin ureapitoisuudet korreloivat
hyvin vaikeassa vajaatoiminnasssa esiintyvään virtsanmyrkytystilaan eli uremiaan (1).
Fraktionaalisella natriumin erityksellä (FeNa) voidaan arvioida onko vajaatoiminnan syy
prerenaalinen vai renaalinen. Laskukaava on esitetty kaavassa 2 liitteessä 2. Mikäli FeNa on alle 1
%, on kyse prerenaalisesta vajaatoiminnasta ja vastaavasti yli 1 % viittaa renaaliseen
vajaatoimintaan (11). Yli neljän prosentin lukema viittaa postrenaaliseen vajaatoimintaan (17).
Edellä lueteltujen diagnostisten kriteerien lisäksi on kliinisessä käytössä useita merkkiaineita (eng.
biomarkers), joiden avulla voidaan arvioida akuuttia munuaisten vajaatoimintaa. Nämä käsitellään
myöhemmin tässä tutkielmassa.
14
2.7 Hoito
Hypovoleemiselle palovammapotilaalle aloitetaan mahdollisimman aikaisessa vaiheessa
nesteytyshoito. Kristalloideja ja (kolloideja) sisältävää infuusionestettä annostellaan palovamman
laajuuden mukaisesti (TBSA %) ottaen samalla huomioon potilaan ikä ja paino (11). Kolloideja ei
annostella alkuvaiheessa verisuoniston ollessa vielä läpäisevämpi normaalitilaan verrattuna.
Nesteytyksellä pyritään verivolyymin ja verenkierron palauttamiseen ja munuaisten
perfuusiopaineen turvaamiseen. Vaikeassa akuutissa vajaatoiminnassa joudutaan jo ensi
vuorokausina turvautumaan munuaiskorvaushoitoon. Tällaisia keinomunuaishoitoja ovat mm.
jatkuva arteria-vena hemofiltraatio (CAVH), jatkuva vena-vena hemofiltraatio (CVVH) ja
intermittoiva hemodialyysi (HD) (3). Keinomunuaishoidossa ns. ultrafiltraattia otetaan talteen
hemofiltraatioissa 12-48 l vuorokaudessa ja hemodialyysissä 1-5 l. Tämä jää huomattavasti alle
munuaisten suodattaman glomerulussuodoksen määrän (180 l/vrk). Korvaushoidoissa
huolehditaan veren ionitasapainosta, glukoositasapainosta ja pidetään kreatiniiniarvot alhaisella
tasolla. Nykyisin yleisin käytössä oleva hoitomuoto on jatkuva vena-vena hemodialyysi (CVVHD).
Hemodiafiltraatiossa potilaalle suoritetaan samanaikaisesti hemodialyysi ja hemofiltraatio.
Varhaisen keinomunuaishoidon on todettu parantavan palovammapotilaiden ennustetta
merkittävästi (18).
Myöhäiseen munuaisten akuuttiin vajaatoimintaan liittyy usein sepsis eli vakava infektion
aiheuttama tulehduksellinen tila. Tilaan liittyvät lisääntynyt valkosolujen määrä ja nousseet
tulehdusarvot. Toinen taudinkuvaan liittyvä ilmiö on SIRS (systemic inflammatory response
syndrome), jolla on paljon yhtäläisyyksiä sepsiksen kanssa. Tilaan liittyy hyperventilaatio, korkea
sydämen syke, yli- tai alilämpöä ja valkosolujen korkeita pitoisuuksia veressä mutta ei
bakteeritulehdusta (11). SIRS tai sepsis voivat johtaa monielinvaurioon (MOF). Sepsiksen
ehkäisemiseksi tulee verenkuvaa seurata aktiivisesti ja aloittaa tarvittava antimikrobinen lääkitys
mahdollisimman aikaisessa vaiheessa. Aminoglykosidien ja vankomysiinin käyttöä tulee välttää,
koska nämä antimikrobilääkkeet ovat nefrotoksisia. Näiden antibioottien käyttö liittyy erityisesti
myöhäisen akuutin vajaatoiminnan hoitamiseen (7).
15
2.8 Ennuste
Munuaisten akuutin vajaatoiminnan kuolleisuus on Steinvall et al. julkaiseman erään meta-
analyysin mukaan säilynyt 44–100 prosentin tasolla (6). Meta-analyysi käsitti kaikkiaan 16
tutkimusta vuosien 1979 ja 2007 väliltä. Suuret erot johtuvat vaihtelevista potilasmääristä ja
kriteereistä, joilla akuutti vajaatoiminta on määritelty. Kuitenkin yhteenvetona voidaan todeta,
että AKI on yleinen vaikeiden palovammojen komplikaatio ja siihen liittyy korkea kuolleisuus. (6).
Palovammapotilaan yleistä ennustetta henkiinjäämiseen voidaan arvioida ABSI-pisteytyksellä,
taulukko 2, (10). Korkea ABSI-pisteytys sairaalaan tulovaiheessa lisää potilaan riskiä menehtyä (10).
Pisteytys ottaa huomioon potilaan sukupuolen, iän, palaneen alueen pinta-alan (TBSA %) sekä
muut yleiset sairaudet.
Myöhäistä akuuttia munuaisten vajaatoimintaa on pidetty potilaan ennusteen kannalta
huonompana siihen usein liittyvän monielinhäiriön (MOF) vuoksi (3). Kuitenkin myös poikkeavia
tutkimustuloksia on julkaistu (7). Holm et al. on havainnut varhaisen munuaisten akuutin
vajaatoiminnan potilaan ennusteen kannalta huonommaksi verrattuna myöhäiseen
vajaatoimintaan (7).
16
3. Munuaisten vajaatoiminnan diagnostiikan merkkiaineet
Munuaisten vajaatoiminnan diagnostiikassa on käytössä useita merkkiaineita. Osa on ollut laajassa
kliinisessä käytössä pitkään, osa on vasta tutkimusvaiheessa. Joidenkin soveltuvuus
diagnostiikkaan on kiistanalaista niiden epäspesifisyyden vuoksi ja pitoisuuksien noustessa hitaasti
vajaatoiminnan edetessä. Tutkimusnäyttö eräiden merkkiaineiden osalta rajoittuu eläinkokeisiin,
kun taas muutamia on päässyt jo potilastutkimuksiin asti. Tässä luvussa käsitellään niin
tutkimusvaiheissa olevia merkkiaineita kuin myös jo kliinisessä käytössä olevia. NGAL:in
(neutrophil gelatinase-associated lipocalin) asemaa vajaatoiminnan diagnostiikassa tullaan
käsittelemään erikseen seuraavassa luvussa 4.
3.1 Munuaistubulusentsyymit ( - ja -GST, NAG, AP, -GT ja Ala(-Leu-Gly) –aminopeptidaasi)
Akuutissa munuaistubulusvauriossa tubulusentsyymien erittyminen virtsaan lisääntyy, mutta tämä
noussut pitoisuus ei kuitenkaan kerro onko kyse väliaikaisesta vajaatoiminnasta vai pysyvästä
vauriosta. Entsyymit ovat peräisin tubulussolujen sisältä ja ne pääsevät tubulukseen solukalvon
vaurioiduttua. Eräässä tutkimuksessa NAG:n (n-asetyyliglukosamiini) ja AP:n (alkalinen fosfataasi)
mitattujen pitoisuuksien todettiin olleen yhteydessä potilaiden kuolleisuuteen, joille oli kehittynyt
akuutti munuaisten vajaatoiminta (AKI) (19). Virtsan NAG-pitoisuuksia on myös käytetty
arvioimaan vajaatoiminnan astetta sydän-keuhkokoneen käytön ja munuaissiirron jälkeen (20). On
myös osoitettu että tubulusentsyymien mittaus paljastaa tubulusvaurion 12-96 t aikaisemmin kuin
perinteiset munuaisfunktiota mittaavat parametrit (19). - ja -GST:n (glutationi-S-transferaasi)
erittymisen virtsaan todettiin ennakoivan akuutin munuaisten vajaatoiminnan kehittymistä
vakavasti sairailla ja munuaispotilailla. Entsyymien erittyminen virtsaan lisääntyy myös tiettyjen
kirurgisten toimenpiteiden, kuten sydänkirurgian ja munuaissiirron jälkeen. Lisätutkimukset
entsyymien pitoisuuksien mittauksessa ovat tarpeen raja-arvojen määrittämiseksi kliinistä käyttöä
varten (19).
17
3.2 Pienimolekulaariset proteiinit
Virtsaan erittyvien pienimolekulaaristen proteiinien määrä kasvaa tubulussolujen menettäessä
reabsorbtiokykynsä. 1-mikroglobuliini on maksan tuottama proteiini, joka kulkee veressä
liittyneenä immunoglobuliiniin. Tutkimuksissa havaittiin 1-mikroglobuliinin olleen paras
merkkiaine tubulusvaurion ennustamisessa ja dialyysihoidon tarpeen arvioinnissa neljän päivän
jälkeen verrattuna muihin tubulusentsyymeihin ( -GST, NAG, AP, -GT ja Ala-(Leu-Gly) –
aminopeptidaasi) (19). 1-mikroglobuliinia on käytetty munuaissiirrännäisen hylkimisreaktion
osoittamisessa ja ennusteen arvioinnissa (20). 2-mikroglobuliini kuuluu MHC-1 (Major
histocompatibility complex) perheeseen ja sitä tavataan tumallisten solujen pinnalta. Seerumin
pitoisuudet nousevat tubulusvauriossa (20). Nousu voi myös selittyä munuaistubulussolujen
tilapäisellä virheellisellä toiminnalla ilman että kyseessä olisi tubulusnekroosi. 2-mikroglobuliinin
pitoisuudet voivat nousta varjoaineiden käytön, sydänkirurgian tai elinsiirtoihin liittyvän
munuaisten vajaatoiminnan seurauksena, mutta pitoisuuksista ei voi päätellä dialyysihoidon
tarvetta. Myös sen spesifisyys munuaisvauriolle on huono (19). Retinolia sitova proteiini liittyy
mm. A-vitamiinin kuljetukseen ja se erittyy vapaasti munuaistubuluksiin. Sieltä se reabsorboidaan
lähes täydellisesti. Tutkimuksissa tämän proteiinin on todettu olevan NAG:a nopeampi merkkiaine
tubuluksen reabsorbtiokyvyn heikennyttyä lievästi. Sen spesifisyys vajaatoiminnan diagnostiikassa
tulisi kuitenkin varmistaa tarkemmilla tutkimuksilla (19).
3.3 Sodium-hydrogen exchanger-3 (NHE-3)
NHE-3 on munuaistubuluksen tärkein natrium-vety -vaihtaja. Se sijaitsee lumenin apikaalisella
pinnalla ja myös lumenin alaisissa endosomeissa. Tätä kuljetusproteiinia esiintyy myös Henlen
lingon nousevassa osassa. NHE-3 vastaa 60–70 prosentista proksimaalisessa tubuluksessa
tapahtuvasta natriumin ja vetykarbonaatin takaisinimeytymisestä. Kliinisissä tutkimuksissa tämän
proteiinin pitoisuudet nousivat virtsassa vakavasti sairailla potilailla, joille oli kehittynyt akuutti
munuaisten vajaatoiminta. NHE-3:lla voidaan erottaa hyvin vakava munuaisvaurio muista
18
munuaistaudeista ja prerenaalisesta munuaisten vajaatoiminnasta. Myös erottelu pre- ja
postrenaalisen vajaatoiminnan välillä on tämän proteiinin avulla helpompaa kuin retinolia sitovan
proteiinin avulla. Dopamiini vaikuttaa NHE-3:n pitoisuuksiin virtsassa, joten se tulee huomioida
diagnostiikassa. Lisätutkimukset ovat tarpeen raja-arvojen määrittämiseksi kliinistä käyttöä varten
ja myös erotusdiagnostiikkaa tulee kehittää (19).
3.4 Cystein rich heparin binding protein (Cyr61)
Eläinkokeissa Cyr61-proteiinia on löydetty vaurioituneista soluista ja sitä on tavattu
luunmurtumien ja verisuonivaurioiden yhteydessä. Lisäksi arvioidaan että sillä olisi jonkinlainen
yhteys solujen uusiutumiseen. Cyr61-pitoisuudet nousevat virtsassa nopeasti medullan ulko-osien
proksimaalisissa tubulusvaurioissa. Täten sillä voisi olla hyötyä munuaisvaurion varhaisessa
diagnostiikassa. Sen kliininen hyöty tulee kuitenkin varmistaa potilailla suoritetuilla tutkimuksilla
(19).
3.5 Kidney Injury Molecule 1 (KIM-1)
KIM-1 on ekstrasellulaarinen immunoglobuliini, jota tavataan iskeemisissä ja toksisissa
munuaisvaurioissa ja tällä molekyylillä saattaa olla merkitystä myös epiteelisolujen liittymisessä,
kasvussa ja erilaistumisessa (19). Potilastutkimuksessa KIM-1-pitoisuudet nousivat iskeemisen
proksimaalisen tubuluksen vaurioissa ja tiloissa joihin liittyi typpiaineenvaihdunnan häiriö johtuen
kroonisesta munuaisten vajaatoiminnasta (21). Tutkimuksissa on myös havaittu KIM-1
pitoisuuksien nousseen enemmän iskeemisen munuaisvaurion jälkeen verrattuna muihin
munuaisvaurioihin (19). KIM-1-pitoisuuksien nousu havaittiin myös useissa potilastutkimuksissa
sydänkirurgian jälkeen ja pitoisuuksien nousu korreloi NGAL:in pitoisuuksien nousun kanssa.
Näissä tutkimuksissa KIM-1 todettiin AKI:n ennustamisessa NGAL:in veroiseksi (21). Rotilla
tehdyssä tutkimuksessa havaittiin että KIM-1 oli potentiaalinen merkkiaine munuaisvauriossa,
19
johon liittyi munuaistoksisten lääkkeiden kuten foolihapon tai sisplatiinin käyttö (19,22).
Nykykäsityksen mukaan KIM-1 saattaisi olla hyödyllinen akuutin munuaisvaurion
erotusdiagnostiikassa. Toistaiseksi KIM-1 on tutkimuskäytössä ja sen saattamiseksi kliiniseen
käyttöön vaaditaan lisätutkimuksia (21,22).
3.6 Interleukiini-18 (IL-18)
IL-18 on tulehduksiin liittyvä välittäjäaine, jota esiintyy iskeemisissä kudoksissa. IL-18-pitoisuuksia
on mitattu verestä arvioitaessa systeemisiä tulehduksia (22). Tubulusnekroosissa virtsan IL-18-
pitoisuudet nousevat (22). Rotilla IL-18:n on todettu olevan munuaisvauriota mittaava merkkiaine
(19). Potilastutkimuksissa IL-18-pitoisuudet nousivat virtsassa iskeemisen munuaisvaurion ja
munuaissiirron jälkeen (19). Pitoisuudet eivät nousseet kuitenkaan virtsatieinfektiossa,
kroonisessa munuaisten vajaatoiminnassa, munuaistulehduksessa tai prerenaalisissa
vajaatoiminnassa (19,21). Nykykäsityksen mukaan IL-18 on hyödyllinen erotusdiagnostiikassa
erityisesti sellaisten munuaisvaurioiden osalta joihin liittyy iskemiaa tai nekroosia. Nousseiden IL-
18-pitoisuuksien on todettu korreloivan kuolleisuuden kanssa potilailla, joille on kehittynyt AKI
(21,22). Lisätutkimukset ovat tarpeen asian selvittämisen kannalta ja IL-18:n odotetaan saapuvan
kliiniseen käyttöön lähitulevaisuudessa.
3.7 Perforiini, Granzyme-B ja CXCR-3–reseptoriperheen kemokiinit
Perforiini ja Granzyme-B ovat apoptoottisista kudoksista vapautuvia välittäjäaineita.
Munuaissiirrännäisen aiheuttama hylkimisreaktio voi aiheuttaa munuaisvaurion, jolloin näitä
molekyylejä koodaavien lähetti-RNA:n pitoisuudet nousevat (19). CXCR-3-reseptoriin sitoutuvilla
kemokiineilla on samankaltaisia ominaisuuksia (19).
20
3.8 Endoteliini
Endoteliini on voimakkaasti verisuonia supistava yhdiste ja se eritetään verenkiertoon verisuonten
epiteelisoluista eli endoteelisoluista. Tutkimuksissa on havaittu veren endoteliinipitoisuuksien
nousseen röntgenvarjoaineen annon jälkeen plasman endoteliinipitoisuuksien ollessa muuten
normaalilla tasolla. Endoteliinipitoisuuksien käyttöä varjoaineista johtuvissa munuaistaudeissa
pidetään epäluotettavana, koska tilaan liittyy muistakin syistä johtuvaa vasokonstriktiota (19).
3.9 ProANP
ProANP on natriureettisen eteispeptidin (ANP, atrial natriuretic peptide) esiaste ja sitä on tutkittu
aiemmin kroonisessa sydämen vajaatoiminnassa. 29 potilaalla tehdyllä tutkimuksella proANP
todettiin paremmaksi munuaisten vajaatoiminnan mittariksi kuin yleisesti käytössä olleet
merkkiaineet (19). Näille potilaille oli kehittynyt sepsis ja heillä ei ollut esiintynyt aiempaa
munuaisten vajaatoimintaa. Niillä potilailla, jotka menehtyivät, pitoisuudet olivat 4-kertaiset
selvinneisiin verrattuna. Tutkimuksia on kuitenkin laajennettava peptidin saattamiseksi kliiniseen
käyttöön. (19)
3.10 Kystatiini C
Kystatiini C on emäksinen pienimolekulaarinen proteiini, joka toimii proteaasi-inhibiittorina (20) Se
on ollut heikentyneen munuaisfunktion mittarina kliinisessä käytössä yli 15 vuotta. Kystatiini C:tä
erittyy kaikista tumallisista soluista verenkiertoon ja se reabsorboidaan täydellisesti
proksimaalisessa tubuluksessa (20,21). Reabsorboitu kystatiini C hajotetaan, eikä se päädy takaisin
verenkiertoon (23). Kystatiini C:n pitoisuudet veressä riippuvat potilaan iästä, sukupuolesta,
painosta ja nestetasapainosta. Vaihteluväli ei kuitenkaan ole merkittävä diagnostiikan kannalta ja
siksi kystatiini C on kreatiniinia parempi vajaatoiminnan mittari (21,22). Kystatiini C oli kreatiniinia
21
parempi merkkiaine glomerulusfiltraation mittarina erään meta-analyysin mukaan ja sen asema on
vahvistettu kreatiniinia huomattavasti parempana merkkiaineena arvioitaessa heikentynyttä
glomerulusfiltraatioita (GFR) potilaille suoritetun sydänkirurgian tai munuaissiirron jälkeen (19).
Nämä tutkimukset on suoritettu melko pienillä potilasmäärillä, joten tuloksiin tulee suhtautua
varauksella. Nykykäsityksen mukaan kystatiini C mittaa parhaiten munuaisten filtraatiokykyä (GFR)
(21,24). Kystatiini C:n perusteella ei voida kuitenkaan tehdä päätelmiä ennustettaessa tulevaa
munuaisten akuuttia vajaatoimintaa (22,25).
3.11 Tryptofaanin glykokonjugaatti
2-( -mannopyranosyyli)-L-tryptofaania voidaan käyttää inuliinin tapaan munuaisten
glomerulusfunktion mittarina. Mittaaminen edellyttää erityistä laitteistoa ja yhdisteen aseman
varmistamiseksi ovat lisätutkimukset tarpeen (19).
3.12 Plasman kreatiniini (P-Krea) ja kreatiniinipuhdistuma (CCr)
Kreatiniinia syntyy lihasten aineenvaihduntatuotteena mm. kreatiinifosfaatista, joka on ATP:n
ohella yksi runsasenergisistä fosfaattiyhdisteistä, joita voidaan käyttää energiantuottoon.
Kreatiniini poistuu elimistöstä yksistään munuaisten kautta ja edelleen virtsaan ja siksi sen
mittaaminen on hyvä munuaisfunktion mittari. Se ei kuitenkaan kerro syytä munuaisten toiminnan
heikkenemiseen (16). Plasmasta mitattavat kreatiniinipitoisuudet (S-Krea) riippuvat potilaan iästä,
sukupuolesta ja lihasmassasta ja siten yksilöiden välillä voi olla suuriakin vaihteluita (26).
Luotettavampi CCr-arvo saadaan kerättäessä talteen vuorokaudessa erittynyt virtsa ja mitattaessa
tästä kreatiniinin määrä (16). Myös puolivuorokausivirtsan määrää voidaan käyttää CCr:n
määrittämiseen. Potilaan iän vaikutus kreatiniinipuhdistumaan voidaan huomioida käyttämällä
kaavassa 1 liitteessä 2 esitettyä laskukaavaa.
Munuaisten vajaatoimintaa mitattaessa nousevat kreatiniinipitoisuudet vasta munuaisfunktion
heikennyttyä 50 prosenttia (24). Vajaatoiminnan astetta kreatiniini kuvaa hyvin ja se on myös
22
melko spesifi munuaisvauriolle (22,26). Kreatiniini on pitkään ollut pääasiallinen munuaisten
vajaatoimintaa mittaava merkkiaine, mutta sen soveltuvuus on kuitenkin huono akuutin
vajaatoiminnan diagnostiikassa potilaan tilan voidessa heikentyä oleellisesti lyhyessäkin ajassa
(22,24,25). Lisäksi palovammapotilailla tehdyllä tutkimuksella osoitettiin, että S-Krea arvo nousi
huomattavasti myöhemmin verrattuna mikroalbuminuriaan 21 päivän seurantajaksolla
palovamman jälkeen (27). Kreatiniiniarvojen nousun on myös todettu seuraavan hitaasti akuutin
vajaatoiminnan kehittymistä (21). Eräät lääkeaineet nostavat S-Krea-pitoisuuksia. Nämä on
esitetty taulukossa 3. Myös elimistön kuivuminen nostaa kreatiniiniarvoja.
23
4. Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL)
4.1 Esiintyvyys
NGAL kuuluu ns. lipokaliinien suureen proteiiniperheeseen ja sitä on tavattu neutrofiileistä
erityisesti keuhkoissa, henkitorvessa, mahalaukussa, ohutsuolessa ja koolonissa (22,28).
Munuaisten akuutti vajaatoiminta saa aikaan NGAL:ia koodaavan lähetti-RNA:n lisääntyneen
transkription juuri näissä kudoksissa ja NGAL pitoisuudet nousevat plasmassa nopeasti.
Vastaavasti yhdisteen eliminoituminen munuaisten kautta virtsaan vähenee, mikä nostaa
pitoisuuksia ennestään (25). Virtsasta mitattu kohonnut NGAL-pitoisuus johtuu yhdisteen
lisääntyneestä tuottamisesta munuaistiehyistä alkuvirtsaan (29). NGAL-pitoisuuksien on havaittu
kohonneen eräissä patologisissa tiloissa kuten peritoniitissa, kystisessä fibroosissa,
keuhkoahtaumataudissa (COPD, chronic obstructive pulmonary disesade) ja astmassa. Nousseita
pitoisuuksia on mitattu myös kloorille altistuneilta huippu-uimareilta ja nivelrikosta kärsiviltä
potilailta (28). NGAL-pitoisuudet nousivat myös iskeemisen aivoverenkiertohäiriön jälkeen ja
tulehduksellisessa suolistosairaudessa (22,28). Näyttäisi siis siltä, että NGAL:in pitoisuuksien nousu
liittyy jollain tavalla iskeemiseen ja tulehduksesta kärsivään kudokseen. Hiljattain NGAL:in on
todettu osallistuvan munuaisissa raudan aineenvaihduntaan, nefronien rakentumiseen ja se
hillitsee myös bakteerien kasvua (22). NGAL:lla on havaittu olevan myös munuaisten epiteelisoluja
suojaava vaikutus; eläinkokeissa hiirille kehittyi pienempi munuaisvaurio nefrotoksisen yhdisteen
annon jälkeen annettaessa samalla NGAL:ia kuin niillä jotka saivat pelkästään yhdistettä (22).
24
4.2Tutkimusnäyttö AKI:n diagnostiikassa
Terveessä elimistössä virtsan NGAL-pitoisuudet ovat pieniä, mutta AKI:ssa munuaisten
epiteelisolujen vaurioituessa pitoisuudet nousevat nopeasti jopa satakertaisiksi (21,22). Tämä vie
aikaa muutamasta tunnista noin kahteentoista tuntiin (30). Vaurion etenemisen pysähdyttyä
pitoisuudet putoavat takaisin normaalitasolle noin kuudessa tunnissa (22). NGAL erottelee myös
akuutin munuaisvaurion munuaisten kroonisesta vajaatoiminnasta, johon esim. kreatiniini ei
pysty.
NGAL:ia on tutkittu akuutin munuaisten vajaatoiminnan ennustamisessa lähinnä
tehohoitopotilailla. Tutkimusta on myös postoperatiivisesta vajaatoiminnasta. Lapsipotilaille, joille
oli suoritettu sydänleikkaus, oli NGAL paras mittari arvioitaessa AKI:n kehittymistä (19).
Aikuispotilaille suoritetun sydänkirurgian jälkeen NGAL pitoisuudet nousivat muutaman tunnin
kuluessa vajaatoiminnan alkamisesta kun taas kreatiniiniarvojen havaittiin nousseen vasta 2-3
päivän päästä tutkimuksesta riippuen (21,22,29,31). Tehohoitopotilailla keinomunuaishoidontarve
kyettiin ennustamaan vuorokauden aikaisemmin NGAL-pitoisuuksista verrattuna seerumin
kreatiniiniarvoon (22). NGAL-pitoisuudet nousivat myös potilailla tuloarvoon verrattuna, joille
kehittyi AKI heidän saavuttua päivystyspoliklinikalle. Pitoisuuksien nousu korreloi myös
tehohoitoon joutumisen ja kuolleisuuden kanssa (22). Sydän-keuhkokoneen käytön aikana on
NGAL-pitoisuuksien raportoitu nousseen, ilman että potilaalla olisi ollut munuaisten akuutti
vajaatoiminta. Tässä syy lienee ollut leukosyyttien aktivoituminen inflammatorisen vasteen
seurauksena (25). NGAL on osoittautunut hyödylliseksi todettaessa munuaissiirrännäisen
käynnistymättömyyttä. Siirrännäisestä otetun biopsian perusteella nousseet NGAL-pitoisuudet
korreloivat hitaan käynnistymisen kanssa ja pitoisuuksista pystyttiin ennustamaan myös
keinomunuaishoidon tarve (21).
25
4.3 NGAL-pitoisuuksien mittaaminen
NGAL-pitoisuuksia voidaan mitata potilaan virtsasta tai seerumista. Pitoisuuksien määritys tehdään
ELISA-menetelmällä, jossa NGAL:iin liitetään vasta-ainetta. Tähän antigeeni-vasta-ainekompleksiin
liittyy vielä indikaattorientsyymi, jonka avulla muodostuu reaktiotuotetta. Muodostuneen
reaktiotuotteen määrä on suoraan verrannollinen alkuperäisen antigeenin määrään
reaktioseoksessa (32). NGAL-pitoisuus voidaan määrittää myös Western Blot -menetelmällä, joka
on vastaavanlainen ELISA:n kanssa. Määritykset tehdään laboratorio-olosuhteissa ja tulosten
saaminen kestää noin pari tuntia (22). NGAL:in analysointi HUSLAB:ssa on aloitettu loppuvuodesta
2009 ja yhden mittauksen hinta on 36,40 e (22).
Kaupalliset yhtiöt ovat tuoneet markkinoille laitteita NGAL:in nopeampaan määrittämiseen
potilaan verestä tai virtsasta. Abbott Laboratoriesin markkinoimalla ARCHITECT Urine NGAL® -
laitteistolla mittaaminen tapahtuu potilaan virtsasta ja tulosten saaminen kestää 1-2 h (22). Biosite
Inc. markkinoi puolestaan Triage® laitteistoa, jolla mittaaminen voidaan suorittaa ns. vierilaitteella
0,5 ml verinäytteestä. Tulokset valmistuvat jopa 15 minuutissa (22). Triage® laitteistolla saadut
NGAL pitoisuudet korreloivat tarkasti perinteisellä ELISA-menetelmällä mitattuihin arvoihin (29).
Virtsasta mittaaminen voi muodostua ongelmaksi tilanteessa, jossa potilaalla on anuria.
Toistaiseksi ei ole selvyyttä siitä kannattaako NGAL-pitoisuus määrittää virtsasta vai plasmasta.
26
5. Pohdinta
Tehokkaista ja nykyaikaisista hoitomuodoista huolimatta on kuolleisuus munuaisten akuuttiin
vajaatoimintaan pysynyt korkeana ja siten tärkein kuolleisuutta pienentävä tekijä on
vajaatoiminnan ennakointi ja varhainen tunnistaminen. Useat tutkimukset ovat vahvistaneet, että
mm. munuaisten toipumisen kannalta on tärkeää aloittaa keinomunuaishoito mahdollisimman
varhaisessa vaiheessa (18). Riittävän aikaisin tunnistettu munuaisten akuutti vajaatoiminta
mahdollistaa tehokkaan hoidon aloittamisen, johon kuuluu potilaan verenkierron ja munuaisten
perfuusiopaineen turvaaminen, nefrotoksisten ja prerenaalista vajaatoimintaa provosoivien
lääkeaineiden käytön lopettaminen ja keinomunuaishoidon tarpeen arviointi. Näillä hoitotoimilla
pyritään ennaltaehkäisemään munuaiskudoksen vaurioituminen, joka voi pahimmassa
tapauksessa jäädä pysyväksi.
Kreatiniini on ollut munuaisfunktiota mittaava merkkiaine jo pitkään ja se tulee edelleen
muodostamaan munuaisdiagnostiikan perustan, vaikka sen soveltuvuus kehittymässä olevan AKI:n
diagnostiikassa on heikko. Uusista merkkiaineista on saatu lupaavia tuloksia niin eläin- kuin
potilastutkimuksissakin, ja ne tulevat jatkossa muodostamaan akuutin munuaisten vajaatoiminnan
diagnostiikan perustan. Tutkimusnäytön perusteella potentiaalisimpia merkkiaineita ovat kystatiini
C, KIM-1, IL-18 ja NGAL. NGAL:ia voidaan ehkä kuitenkin pitää näistä kaikkein luotettavimpana,
sillä siitä on eniten tutkimusnäyttöä ja tulokset ovat olleet toistaiseksi hyviä. Kystatiini C on
kreatiniinin tapaan yleisesti käytetty, mutta varsin epäspesifinen. KIM-1 ja IL-18 saattaisivat taas
puolestaan olla hyviä erotusdiagnostiikassa selvitettäessä vajaatoiminnan syytä. Uusien
merkkiaineiden selkein etu perinteisiin merkkiaineisiin verrattuna on niiden herkkyys
munuaisvaurioille ja pitoisuuksien nopea nousu plasmassa.
Uusien merkkiaineiden saattamiseksi laajaan kliiniseen käyttöön edellyttää laajempia
potilastutkimuksia. Näillä tutkimuksilla on tarkoitus määrittää merkkiaineille rajapitoisuuksia,
joiden perusteella tehdään päätelmiä patologisista tilanteista elimistössä. Eri merkkiaineita tulisi
myös vertailla enemmän samoissa tutkimuksissa, jotta voidaan entistä paremmin ymmärtää, missä
tilanteissa tulisi mitata ko. merkkiaineen pitoisuuksia potilaalta. Yhtenäisten hoitolinjauksien
saamiseksi tulee myös selvittää kuinka usein merkkiaineen pitoisuudet tulee määrittää ja missä
hoidon vaiheessa. Myös usean eri merkkiaineen yhdistelmiä tulee tutkia parhaan mahdollisen
27
yleistilanteen saamiseksi. Hoitosuosituksissa tulee myös linjata selkeästi missä tilanteissa näytteet
tulee ottaa kustannustehokkuuden nimissä.
28
6. Kiitokset
Haluan kiittää tutkielmani ohjaajaa dosentti Jyrki Vuolaa ansiokkaasta työstä kirjoittamisen aikana.
Hänen neuvonsa niin akateemisen kirjoittamisen kuin tutkielman sisällön suhteen ovat olleet
suureksi avuksi ja uskon että näistä taidoista on hyötyä jatkossa. Kurssikaveriani LK Harri
Isokuorttia haluan kiittää tutkielman oikolukemisesta ja kielelliseen puoleen saamistani neuvoista.
29
Lähteet
(1) Mäyränpää M, Lääketieteen kandidaattiseura. Therapia Fennica. . 9 laitos ed. Helsinki: Kandidaattikustannus : Lääketieteen kandidaattiseura; 2007. p. 217-219.
(2) Kröger H, Aro H, Böstman O, Lassus J, Salo J, Mustaniemi M. Traumatologia. . 7 täysin uudiettu painos ed. Helsinki: Kandidaattikustannus Oy; 2010. p. 81-90.
(3) Mustonen K. Munuaisten akuutti vajaatoiminta, MAV. Helsinki: Helsingin yliopisto, Lääketieteellinen tiedekunta; 2004. p. 7-19.
(4) Brady HR, Singer GG. Acute renal failure. Lancet 1995 Dec 9;346(8989):1533-1540.
(5) Mohmand H, Goldfarb S. Renal dysfunction associated with intra-abdominal hypertension and the abdominal compartment syndrome. J Am Soc Nephrol 2011 Apr;22(4):615-621.
(6) Steinvall I, Bak Z, Sjoberg F. Acute kidney injury is common, parallels organ dysfunction or failure, and carries appreciable mortality in patients with major burns: a prospective exploratory cohort study. Crit Care 2008;12(5):R124.
(7) Holm C, Horbrand F, von Donnersmarck GH, Muhlbauer W. Acute renal failure in severely burned patients. Burns 1999 Mar;25(2):171-178.
(8) Mustonen KM, Vuola J. Acute renal failure in intensive care burn patients (ARF in burn patients). J Burn Care Res 2008 Jan-Feb;29(1):227-237.
(9) Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, Mehta RL, Palevsky P, Acute Dialysis Quality Initiative workgroup. Acute renal failure - definition, outcome measures, animal models, fluid therapy and information technology needs: the Second International Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) Group. Crit Care 2004 Aug;8(4):R204-12.
(10) Tobiasen J, Hiebert JM, Edlich RF. The abbreviated burn severity index. Ann Emerg Med 1982 May;11(5):260-262.
(11) Herndon DN. Total burn care. 2. ed. ed. London: W. B. Saunders; 2002. p. 446-453.
(12) Rosenberg P. Anestesiologia ja tehohoito. 2. uud p ed. Helsinki: Duodecim; 2006. p. 235.
(13) Rosen CL, Adler JN, Rabban JT, Sethi RK, Arkoff L, Blair JA, et al. Early predictors of myoglobinuria and acute renal failure following electrical injury. J Emerg Med 1999 Sep-Oct;17(5):783-789.
(14) Urbschat A, Obermuller N, Haferkamp A. Biomarkers of kidney injury. Biomarkers 2011 Jul;16 Suppl 1:S22-30.
30
(15) Google-kuvahaun tulos kohteessa http://withfriendship.com/images/e/22043/Glomerulus-picture.gif. [Accessed 5/7/2011, 2011.]
(16) Kreatiniini (fS-Krea) :: Terveyskirjasto Available at: http://www.terveyskirjasto.fi/terveyskirjasto/tk.koti?p_artikkeli=snk03121. [Accessed 3/23/2011, 2011.]
(17) Fractional Excretion of Sodium (FENa) | MDCalc Available at: http://www.mdcalc.com/fractional-excretion-of-sodium-fena. [Accessed 4/14/2011, 2011.]
(18) Chung KK, Juncos LA, Wolf SE, Mann EE, Renz EM, White CE, et al. Continuous renal replacement therapy improves survival in severely burned military casualties with acute kidney injury. J Trauma 2008 Feb;64(2 Suppl):S179-85; discussion S185-7.
(19) Trof RJ, Di Maggio F, Leemreis J, Groeneveld AB. Biomarkers of acute renal injury and renal failure. Shock 2006 Sep;26(3):245-253.
(20) - Laisalmi M. - Detection of renal dysfunction during and after anaesthesia and surgery - evaluation of the influence of inorganic fluoride, ketorolac and clonidine. :25.
(21) Parikh CR, Devarajan P. New biomarkers of acute kidney injury. Crit Care Med 2008 Apr;36(4 Suppl):S159-65.
(22) Haapio M, Lassus J. New markers of acute kidney injury]. Duodecim 2010;126(22):2581-2589.
(23) Lassus J. Cystatin C, a measure of renal function, as prognostic risk marker in acute heart failure : Studies on the cardiorenal syndrome. :32.
(24) Mishra J, Dent C, Tarabishi R, Mitsnefes MM, Ma Q, Kelly C, et al. Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) as a biomarker for acute renal injury after cardiac surgery. Lancet 2005 Apr 2-8;365(9466):1231-1238.
(25) Haase-Fielitz A, Bellomo R, Devarajan P, Story D, Matalanis G, Dragun D, et al. Novel and conventional serum biomarkers predicting acute kidney injury in adult cardiac surgery--a prospective cohort study. Crit Care Med 2009 Feb;37(2):553-560.
(26) Kunnamo I. Lääkärin käsikirja. 8. uud. p. ed. Helsinki: Duodecim; 2006. p. 393.
(27) Sabry A, Wafa I, El-Din AB, El-Hadidy AM, Hassan M. Early markers of renal injury in predicting outcome in thermal burn patients. Saudi J Kidney Dis Transpl 2009 Jul;20(4):632-638.
(28) Xu S, Venge P. Lipocalins as biochemical markers of disease. Biochim Biophys Acta 2000 Oct 18;1482(1-2):298-307.
(29) Dent CL, Ma Q, Dastrala S, Bennett M, Mitsnefes MM, Barasch J, et al. Plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin predicts acute kidney injury, morbidity and mortality after pediatric cardiac surgery: a prospective uncontrolled cohort study. Crit Care 2007;11(6):R127.
31
(30) Abbott Diagnostics - UK Available at: http://www.abbottdiagnostics.co.uk/About_Us/UK/Xchange_27/ngal.cfm. [Accessed 4/6/2011, 2011.]
(31) Cruz DN, de Cal M, Garzotto F, Perazella MA, Lentini P, Corradi V, et al. Plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin is an early biomarker for acute kidney injury in an adult ICU population. Intensive Care Med 2010 Mar;36(3):444-451.
(32) Devlin TM. Textbook of biochemistry : with clinical correlations. . 6th ed. ed. Hoboken, NJ: Wiley-Liss; cop. 2006. p. 408.
(33) duo70258.pdf (application/pdf-tiedosto). Available at: http://www.terveysportti.fi/xmedia/duo/duo70258.pdf. [Accessed 6/20/2011, 2011.]
32
Liitteet
Liite 1
Taulukko 1. RIFLE-asteikko (9).
Vajaatoiminnan luokitus GFR eritetyn virtsan määrä
Risk of renal function S-Krea 1,5-kertainen lähtöarvoon
verrattuna tai GFR lasku >25 %
< 5ml/kg x h x 6h
Injury to the kidney S-Krea 2,0-kertainen lähtöarvoon
verrattuna tai GFR lasku >50 %
< 5ml/kg x h x 12h
Failure of kidney function S-Krea 3,0-kertainen lähtöarvoon
verrattuna (> 4mg/dl) ja lisäksi
akuutti nousu (> 0,5 mg/dl) tai GFR
lasku >75 %
< 3ml/kg x h x 24h
tai anuria > 12h
Loss of kidney function Jatkuva AKI > 4 viikkoa
End-stage kidney disease Jatkuva AKI > 3 kuukautta
33
Taulukko 2. ABSI-pisteytys palovamman vakavuutta arvioitaessa (10).
Sukupuoli Nainen 0p
Mies 1p
Inhalaatiovamma 1p
3. asteen palovammoja 1p
Palovamman laajuus (TBSA) %
0-10 1p
11-20 2p
21-30 3p
31-40 4p
41-50 5p
51-60 6p
61-70 7p
71-80 8p
81-90 9p
91-100 10p
Potilaan ikä
0-20 1p
21-40 2p
41-60 3p
61-80 4p
81-100 5p
Potilaalla muita yleisiä vaikeita sairauksia 1p
Yhteispisteet Potilaan riski menehtyä Eloonjäämistodennäköisyys
2-3 erittäin pieni 99
4-5 vähäinen 95
6-7 kohtalainen 80-90
8-9 vakava 50-70
10-11 vaarallisen suuri 20-40
11-13 äärimmäisen suuri < 10
34
Taulukko 3. Kreatiniinipitoisuuksia seerumissa nostavia ja munuaisten vajaatoiminnan riskiä
kasvattavia lääkeaineita (26).
NSAID Kaikki, pl. parasetamoli
Antibiootit Aminoglykosidit, vankomysiini, amfoterisiini B, nolistiini
Tuberkuloosilääkkeet Rifampisiini, isoniatsidi
Reumalääkkeet Aurotiomalaatti, penisillamiini
Muut ACE-estäjät, AT1-salpaajat, litium, allopurinoli, solunsalpaajat,
siklosporiini
Liite 2
Kaava 1 Laskukaava kreatiniinipuhdistuman (Ccr) määrittämiseksi plasman kreatiniinipitoisuudesta
(33).
( ) = ( ä) ( )
( )
Kaava 2. Laskukaava fraktionaaliselle natriumin eritykselle (FeNa) (17).
= ( ) ( ) ( ) ( )
35