Embed Size (px)
Citation preview
Az IL-17-gátlás legújabb eredményei
Nagy György
Budai Irgalmasrendi Kórház
HALADÁS A REUMATOLÓGIA, IMMUNOLÓGIA ÉS OSTEOLÓGIA
TERÜLETÉN 2016-2018 2019. ÁPRILIS 12.
DANUBIUS HEALTH SPA RESORT HELIA
Dokumentum lezárásának dátuma: 2019.04.11. P3 engedély száma: HU1904995878
Nyilatkozat
Az előadást a Novartis Hungária Kft. támogatta. Az előadás tartalma az előadó eredményeit és önálló szakmai álláspontját tükrözi és nem tekinthető a Novartis Hungária Kft. részéről közzétett szakmai vagy egyéb tájékoztatásnak vagy állásfoglalásnak. A megemlített termékek használatakor a hatályos alkalmazási előírás az irányadó.
A biológiai terápiák eltérő sejteket céloznak meg a gyulladásos folyamatokban
3 Her M, Kavanaugh A. Alterations in immune function with biologic therapies for autoimmune disease. J Allergy Clin Immunol. 2016;137(1):19–27
Secukinuma
b
Ixekizumab Brodalumab Bimekizumab
Canakinumab; Anakinra;
Rilonacept
Tocilizmab,
Sarilumab
Th17-sejtek felfedezése IL-17 és Th-17 jellemzése IL-17 és Th-17 néhány betegségben IL-17 blokkolás
Th17-sejtek felfedezése IL-17 és Th-17 jellemzése IL-17 és Th-17 néhány betegségben IL-17 blokkolás
2000-2004: IL-12 és IL-23 szerepe az autoimmunitásban, új Th sejtcsoport
1. Murphy C et al. J Exp Med. 2003;198:1951-1957; 2. Oppmann B et al. Immunity. 2000;13:715-725; 3. Langrish C et al. J Exp Med. 2005;201:233-2404; 4. Waite JC, Skokos D. Int J Inflam. 2012;2012:819467.
1. IL-12p40–deficient mice were developed
and found to be resistant to collagen-induced arthritis (CIA), an autoimmune disease model1
2. IL-12p35–deficient mice were not resistant to autoimmune disease1
3. Discovery that IL-12 p40 subunit is shared with a new cytokine, IL-23, a heterodimer composed of p40 and p19 subunits2
4. IL-23p19–deficient mice were protected from development of CIA1 demonstrating
IL-12 (heterodimer composed of
p35 and p40 subunits)
IL-23 (heterodimer composed of
p19 and p40 subunits)
IL-23, and not IL-12, promotes a new T cell population that drives
autoimmune inflammation3,4
Genotype Th1? CIA?
IL-12/23 p40-/- NO NO
IL-12p35-/- NO YES
IL-23p19-/- YES NO
p40 p40
p35 p19
2005: IL-23 új, Th1/2 től eltérő CD4 T-sejtek differenciálódását indukálja, ThIL17 sejtek
A ThIL-17 ből egy nyomdahiba miatt lemadadt az IL, így lett
Th17
Az IL-23 szerepe a TH-17 sejtek differenciálódásában
Iwakura Y et al. J Clin Invest. 2006;116:1218-1222. Park H et al. Nat Immunol. 2005;6:1133-1141. Harrington LE et al. Nat Immunol. 2005;6:1123-1132.
2. IL-23 promotes the development of an IL-17-producing CD4+ helper T-cell subset
3. Tregs suppress the differentiation and effector function of Th1 and Th2 cells. The effects of Tregs on Th17 cells are unknown
Th1
Th17
Treg
IL-17A IL-17F IL-6 TNF-α IL-22 IL-21
IL-23R
IL-4R
IL-12R
IFN-γ, TNF
IL-23
IL-12
IL-4
IL-1B, IL-6
TGF-β1
CD25
IL-4 IL-5 IL-13
?
IL-10 TGF-β1
Thymocytes Naïve
CD4+ T cell
STAT1 STAT4 T-bet
1. Following antigen presentation by dendritic cells and exposure to specific cytokines, naïve T-cells differentiate into Th1, Th2, or Th17 effector cells
Th2
RORc
IL-2
STAT6 GATA-
3
FoxP3
STAT6 GATA-3
Th17-sejtek felfedezése IL-17 és Th-17 jellemzése IL-17 és Th-17 néhány betegségben IL-17 blokkolás
•1. Onishi R, Gaffen S. Immunology. 2010;129:311-321; 2. Lin A et al. J Immunol. 2011;187:490-500; 3. Miossec P et al. N Engl J Med. 2009;361:888-898; 4. Weaver C et al. Annu Rev Immunol. 2007;25:821-852; 5. Molet S et al. 2001;108:430-438; 6. Takatori H et al. J Exp Med. 2008;206:35-41; 7. Sutton CE et al. Eur J Immunol. 2012;42:2221-2231.
Az IL-17 A számos immunsejtben termelődik
Egyéb IL-17A expresszáló immunsejtek
Veleszületett Szerzett Natural killer sejtek3 Natural killer T sejtek3,4
Eosinophilok5
CD4+ lymphoid szövet serkentő szerű sejtek6
IL-17A
Neutrophilek2 Th17 sejt3 Hízósejtek2 Macrophágok1 T sejt és egyéb
veleszületett lymphoid sejt7
Cytotoxic (CD8) T sejt4
•*Effects of IL-17A on osteoblast/osteoclast interactions are not completely understood. •CRP, C-reactive protein; IL, interleukin; MMP, matrix metalloproteinase; RANKL, receptor-activated nuclear factor κB ligand. Adapted from Miossec P et al. N Engl J Med. 2009;361:888-898; Onishi R, Gaffen S. Immunology. 2010;129:311-321; Kotake S et al. J Bone Miner Metab. 2012;30:125-135; Iwakura Y et al. Immunol
Rev. 2008;226:57-79.
Az IL-17A pleiotrop hatása
• RANKL • Chemokines
• Osteo- clastogenesis
Macrofág, dendritikus sejt Endothel sejt Fibroblast Osteoblast* Osteoclast* Chondrocyte Keratinocytes
• IL-1 • TNF • IL-6 • CRP
• MMP9
• IL-6 • MMPs
• IL-6 • Chemokines
• Growth factors • MMP1, 3, 13
• RANKL • MMP1, 2, 3, 9
• IL-1 • IL-6
• iNOS • Chemokines
• IL-6 • kemokinek
• Anti-microbial peptides • Ki67
(pproliferáció)
Célsejt típusa
Products
IL-17A
IL-17A jelátvitel
Ivanov S, Lindén A. Trends Pharmacol Sci. 2009;30:95-103; Gaffen S. Nature. 2009;9:556-566; May M. Nat Immunol. 2011;12:813-815.
IL-17RA
IL-17A
Inflammation
IL-17RC
Cytoplasm
Neutrophil and T cell migration
Chemokines Growth factors
Pro-inflammatory cytokines
Expression of pro-inflammatory genes
mRNA Nucleus
Act1
TAK1
TRAF6
SEFIR
NF-kB and other transcription factors
Act1
TRAF6
Th17-sejtek
IL-17A–IL-17A homodimer
IL-17F–IL-17F homodimer
IL-17A–IL-17F heterodimer
IL-17C–IL-17C homodimer
IL-17E–IL-17E homodimer
Gyulladásos sejtek ROR-γt expresszió IL-17, IL21, IL22 termelés
RA-ban a szérum és a synovialis folyadék IL-17 szintje magasabb mint arthrosisban IL-17 szerepe ismert Osteoclast differenciálódásban Synovialis szövet proliferációban Proinflammatorikus citokin termelődés CV rizikó
IL-17 proteinek, IL-17A–F Két, diszulfid híddal összekötött monomer
1. Kolls JK & Lindén A. Immunity. 2004; 21(4):467–476
2. Miossec P & Kolls JK. Nat Rev Drug Discov. 2012; 11(10):763–776
3. Kirkham BW et al. Immunology. 2014; 141(2):133–142
4. Martin DA et al. J Invest Dermatol. 2013; 133(1):17–26
5. Alunno A Med Inflamm 2015 ID751793
6. Burkett PR et al JCI 2015; 125; 2211-2219
Th17-sejt szabályozó: Bélflóra Magas zsírtartalmú ételek Magas sótartalmú ételek
Th 17 sejtek RA-ban és PsA ban (RORC qPCR ) Increased RORC expression was observed in RA and PsA derived naive T cells compared to
healthy donors
Anti-human ROR gamma PE
Cou
nt
T naive
T memory
Healthy
T naive
T memory
RA PsA E. Baricza et al. Front.in Immun. 2018.
Th-17 differenciálódás, IL-17A és IL-22 termelés
Tukey HSD and AOV test, R programme, Stm. = anti-CD3, anti-CD28 and CAB E. Baricza et al. Front.in Immun. 2018.
Th17-sejtek heterogenitása A Th17 T sejtek kis része gyulladáscsökkentő IL-10 et termel IL17 A mellett AhR és alacsony IL-23R kifejeződés jellemző a nem patogen Th17 sejtekre
Wu X, Tian J and Wang S (2018) Insight Into Non-Pathogenic Th17 Cells in Autoimmune Diseases. Front. Immunol. 9:1112. doi: 10.3389/fimmu.2018.01112
Th17-sejtek felfedezése IL-17 és Th-17 jellemzése IL-17 és Th-17 néhány betegségben IL-17 blokkolás
IL-17 hiány és fertőzések
1. Lilic D. Curr Opin Microbiol. 2012;15:420-426; 2. Puel A et al. J Exp Med. 2010;207:291-297; 3. Puel A et al. Science. 2011;332:65-68; 4. van de Veerdonk FL et al. N Engl J Med. 2011;365:54-61; 5. Ye P et al. J Exp Med. 2001;194:519-527; 6. Garraud K et al. Infect Immun. 2012;80:131-142; 7. Gopal R et al. Eur J Immunol. 2012;42:364-373; 8. Cho JS et al. J Clin Invest. 2010;120:1762-1773.
Hyper IgE syndrome (HIES)1
• S. aureus
• Fungal infections
• Candida infections (chronic mucocutaneous candidiasis [CMC])1-4
• K. pneumoniae5
• B. anthracis6
• M. bovis BCG7 • S. aureus3,8
• C. albicans3
• CMC in patients with autoimmune polyendocrine syndrome type I2
Gene mutations and polymorphisms affecting the Th17
pathway in humans
Markedly reduced Th17 cell function
Mutant IL-17RA3,5-8 and mutant IL-17F3
Autoantibodies against
IL-17A and IL-17F2
Mutant CARD9,1-3
Dectin-1,1-3 STAT-3,3
IL-12Rβ1,1,2 MST1,1 STAT11,4
Mutant STAT3,1 DOCK81 and TYK21
Blood/lymphoid tissue
T cell differentiation
The IL-23/IL-17 Pathway Plays a Central Role in Joint Inflammation, Skin Inflammation, and Enthesitis
1. Miossec P, et al. Nat Rev Drug Discov. 2012;11:763–76; 2. Braun T, Zwerina J. Arthritis Res Ther 2011;13:235; 3. Johnson-Huang LM, et al. Dis Model Mech. 2012;5:423–33; 4. Sherlock JP, et al. Nat Med. 2012;18:1069–1077; 5. Romero-Sánchez C, et al. Clin Exp Rheumatol. 2011;29:828–34
Th1
Th17
Th22
IFN-γ
TNF-α
IL-17
IL-22
Keratinocytes Sk
in
INFL
AMM
ATIO
N
Th1 Th17 Th22
Mast cell
Th17
IL-17
IL-15
IL-1, IL-6 RANKL M-CSF IL-34
Macrophages
Osteoblasts
Synovial fibroblasts
Synovial fibroblasts
TNF Osteoclasts
Join
t
Enth
esis
Entheseal cell
IL-23 IL-17A
IL-6
IL-22
CXCL1 INFL
AMM
ATIO
N
Th17-sejtek felfedezése IL-17 és Th-17 jellemzése IL-17 és Th-17 néhány betegségben IL-17 blokkolás
Secukinumab tartós hatékonyság és radiológiai progresszió gátlás SPA-ban
Braun J et al Secukinumab shows sustained efficacy and low structural progression in ankylosing spondylitis:
4-year results from the MEASURE 1 study. Rheumatology (Oxford). 2018 Dec 19. doi: 1
a betegek közel 80%-ban nem volt
radiológiai progresszió
Coates LC et al FUTURE 2 study group. Secukinumab provides sustained PASDAS-defined remission in psoriatic arthritis and improves health-related
quality of life in patients achieving remission: 2-year results from the phase III FUTURE 2 study. Arthritis Res Ther. 2018 Dec 7;20(1):272.
PsA, secukinumab FUTURE II vizsgálat
Remission: PASDAS score ≤ 1.9 LDA: 1.9 < PASDAS score < 3.2 MoDA: 3.2 ≤ PASDAS score < 5.4 HDA: PASDAS score ≥ 5.4
Psoriatic Arthritis Disease Activity Score
(PASDAS)
-Physician and patient global VAS assessment
-physical component score (PCS) of the SF-36
-66/68 joints count, (SJC66/TJC68) -enthesitis/dactylitis
-CRP
PsA, secukinumab adherencia
Oelke KR, et al 2019 Mar 26. doi: 10.2217/cer-2019-0023. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 30912454.
Secukinumab és IBD
Schreiber S et al: Ann Rheum Dis. 2019 Apr;78(4):473-479.
Összegzés
Th17-sejtek első leírása IL-17 és Th-17 IL-17 különböző kórképekben IL-17 blokkolás és IBD
Köszönöm a figyelmet!
https://fineartamerica.com/featured/antibody-attacking-leukaemia-blood-cell-alfred-pasieka.html?product=art-print
