Napoli 2Quale fattore conviene trattare:

glicemia, pressione, lipidi?

Un mistero ancora irrisolto

disclosureNegli ultimi due anni patrizio tatti ha avuto rapporti di lavoro / consulenza

con i seguenti produttori di farmaci:

Eli LillyNovoAbbottBayer

NovartisRocheMerk

Medtronic

Non possiede azioni e non è in alcun modo shareholder di alcun produttore di farmaci

UKPDS BMJ 2000

0

20

40

60

80

5 6 7 8 9 10

Concentrazione media di HbA1c (%)

Inc

ide

nza

ag

gis

tata

, 10

00 p

erso

ne

/ a

nn

o (

%)

End points microvascolari

Infarto miocardico

11

Diabete e rischio imminente (CV)

Glicemia Dislipidemia Ipertensione altri

Asia Pacific cohort. Diabetes Care 2004 (27);12:2836

237468 soggettiFU 1.2 mil/anno1661 ictus 816 IHD

Survival as a function of HbA1c in people with T2DM: a retrospective cohort studyCurrie CJ et al, Lancet vol 375, Feb 6, 2012:481-9

Hazard ratio aggiustato per mortalità da tutte le cause in rapporto all HbA1c, in soggetti con EO e insulina. Barre verticali=IC 95%; Barre orizzontali= HbA1c

Soggetti con metformina e sulfanuree Soggetti con insulina

Relation Between Blood Glucose and Coronary Mortality over 33 years in the Whitehall study

CV of fasting Blood GlucoseSu

rviv

al

prob

abili

ty

1

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0 1 2 3 4 5 ys

< 11.2

11.2 -18.4

>18.5

il FR può essere un innocente compagno di viaggio

Metanalysis: glycosilated hemoglobin and cardiovascular disease in diabetes mellitusSTUDI OSSERVAZIONALI. Selvin E et Al. Ann Int Med 2004:141:421-31

RR per IMA per Ictus

1% change HbA1c 13% RR 17% RR

Glicemia

Studi di intervento

Studi osservazionali

After median 8.5 years post-trial follow-up

Aggregate Endpoint 1997 2007

Any diabetes related endpoint RRR: 12% 9% P: 0.029 0.040

Microvascular disease RRR: 25% 24% P: 0.0099 0.001

Myocardial infarction RRR: 16% 15% P: 0.052 0.014

All-cause mortality RRR: 6% 13% P: 0.44 0.007

RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank

UKPDS: legacy effect of earlier glucose control

3867 individui seguiti per 10 anni non hanno risolto il problema!

T intensiva: 2729 soggetti T convenzionale: 1138 soggetti

After median 8.8 years post-trial follow-up

Aggregate Endpoint 1997 2007

Any diabetes related endpoint RRR: 32% 21% P: 0.0023 0.013

Microvascular disease RRR: 29% 16% P: 0.19 0.31

Myocardial infarction RRR: 39% 33% P: 0.010 0.005

All-cause mortality RRR: 36% 27% P: 0.011 0.002

RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank

UKPDS: legacy effect of earlier metformin treatment

Volkswagen Passat 1974

http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/%20Guidances/UCM071627.pdf

  ACCORD ADVANCE VADT

No. of participants 10,251 11,140 1791

Participant age,years

62 66 60

Participants – male, %

62 58 97

Duration of DM at entry, years

10 8 11.5

A1C at Baseline, % 8.1 7.2 9.4

Participants with prior CV event, %

35 32 40

Duration of follow-up, years

3.4 5.0 6

Statistical difference between groups (P ≤ 0.05)

   ACCORACCORDD

ADVANCADVANCEE

VADTVADT

No. of No. of participantsparticipants

10,25110,251 11,14011,140 17911791

Insulin Rx: % Insulin Rx: % 77 vs. 5577 vs. 55 41 vs. 24 41 vs. 24 90 vs 7490 vs 74

MetforminMetformin 95 vs 8795 vs 87 74 vs. 6774 vs. 67

SUSU 87 vs 7487 vs 74 94 vs 6294 vs 62

TZDTZD 92 vs 5892 vs 58 17 vs 1117 vs 11 72 vs 6272 vs 62

statinstatin 88 vs 8888 vs 88 46 vs 48 46 vs 48

ASA ASA 76 vs 7676 vs 76 57 vs 5557 vs 55

  Outcomes,Outcomes, intensive vs. intensive vs.

standardstandardACCORDACCORD

ADVANADVANCECE VADTVADT

      A1C, %A1C, % 6.4 vs. 6.4 vs. 7.5*7.5*

6.4 vs. 6.4 vs. 7.0*7.0*

6.9 vs. 8.4*6.9 vs. 8.4*

      Death from Death from any cause, %any cause, %

5.0 vs. 5.0 vs. 4.0*4.0*

8.9 vs. 9.68.9 vs. 9.6 NANA

      Death from CV Death from CV event, % event, %

2.6 vs. 2.6 vs. 1.8*1.8*

4.5 vs. 5.24.5 vs. 5.2 2.1 vs. 1.72.1 vs. 1.7

      Nonfatal MI, Nonfatal MI, %%

3.6 vs. 3.6 vs. 4.6*4.6*

2.7 vs. 2.82.7 vs. 2.8 6.1 vs. 6.36.1 vs. 6.3

      Major/severe Major/severe hypoglycemia, hypoglycemia, %%

10.5 vs. 10.5 vs. 3.5*3.5*

2.7 vs. 2.7 vs. 1.5*1.5*

21.1 vs. 9.7*21.1 vs. 9.7*

      Weight gain, Weight gain, kgkg

3.5 vs. 3.5 vs. 0.4*0.4*

0.0 vs. -0.0 vs. -1.0*1.0*

NANAStatistical difference between groups (P ≤ 0.05)

i

34533 soggetti, 18315 t. intensiva; 16281 t standard

Mortalità per tutte le cause

Mortalità CV

Tutti gli IMA IMA non fatali

Metanalysis: intensive glucose control in T2DMTurnbull FM et Al Diabetologia (2009)52:2288-98

27049 soggetti studiati con 2370 eventi cardiovascolari maggiori

Metanalysis: intensive glucose control in T2DMTurnbull FM et Al Diabetologia (2009)52:2288-98

Mortalità non ridotta:Mortalità da tutte le cause non ridotta , HR 1.04 (NS)Morte cardiovascolare non ridotta, HR= 1.1 (NS)Aumento ipoglicemie (HR 2.48)

IMA non mortale ridotto , HR=.85

Il fatto che siano stati necessari studi con >140000 soggetti / anno per dimostrare il beneficio cardiovascolare ottenibile con il controllo della glicemia è indice di quanto sia modesta la riduzione del rischio assoluto che si è ottenuta

Altri meccanismi

•Variabilità glicemica

•Flussi di glucosio

•Epigenetica

•Capacità riparativa

•OSAS

•Caratteristiche extraglicemiche dei farmaci usati

•……………………..

• Le nuove classi di farmaci sembrano avere capacità di protezione cv

Può essere difficile dimostrare un effetto benefico della terapia euglicemizzante / antidiabetica per più ragioni: .

•il danno vascolare può essere già progredito ed irreversibile

•la terapia può ridurre il livello del FR e contemporaneamente aumentare il rischio con altri meccanismi (clofibrato)•……………………………………………………

Obiezioni alle metanalisi dei megatrials

Popolazioni diverse perdurata della malattiarischio cv di base

differenze etniche e di bilanciamento dei sessi

Differenze di interventiuso di un solo farmacoiperintensividifferente durata dell’ interventoaltre terapie (dislipidemia, ipertensione, cardiopatia ischemica)

• UKPDS outcome model: aggiusta i QUALY di .27 (+99 gg) 1

• Huang et Al: +106 gg di aspettativa di vita in soggetti neodiagnosticati di 60-64 aa2

• Kahn et Al: +2.3 QUALY riducendo HbA1c<7% per 30 aa3

EFFETTI DELLA TERAPIA INTENSIVA SU QUALITA’ E QUANTITA’ DI VITA

Assumendo piena reversibilità della variabile sugli eventi!

1(Diabetologia 2004, 47:1747-59) 2(Ann Int Med 2008, 149:11-19) 3(Diabetes Care, 2008, 31:1686-96)

Le attuali valutazioni suggeriscono che l’ aumento della sopravvivenza con la terapia antidiabetica intensificata nei > 65enni si può misurare in giorni

Studi epidemiologici: miglioramenti modesti della aspettativa di vita

trials clinici (4): nessun aumento aspettativa o qualità di vita*

*(Diabetes Care, 1999, 22:1125-36)

Nessun beneficio dimostrato per chi ha malattia CV conclamata

Glicemia e rischio CV

Conclusions—Excess weight gain in DCCT is associated with sustained

increases in central obesity, insulin resistance, dyslipidemia and blood

pressure, as well as more extensive atherosclerosis during EDIC.

The Effect of Excess Weight Gain with Intensive Diabetes Treatment on CVD Risk Factors and Atherosclerosis in Type 1 Diabetes: Results from the DCCT/EDIC Study

Jonathan Q. Purnell; John E. Hokanson; Patricia A. Cleary; David M Nathan; John M Lachin ; Bernard Zinman; John D. Brunzell

Published online before print December 4, 2012,doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.111.077487-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Lancet 2007; 370: 1829–39

IHD mortality (33 744 deaths) versus usual total cholesterol

61 PROSPETTICI OSSERVAZIONALI

900 000 adults without previous disease and with baseline measurements of total cholesterol and blood pressure.

During nearly 12 million person years at risk between the ages of 40 and 89 years,there were more than 55 000 vascular deaths

Blood cholesterol and vascular mortality by age, sex, andblood pressure: a meta-analysis

Variabile IMA fatale+ nonfatale +morte improvvisa

Ictus (tutti) Malattia CV

Colesterolo (1mmol/l)

• Dati Epidemiologici (%) -30 -10• Studi intervento (%) -23 -17• NNT per 5 aa 59.2 177.7 44.4

Pressione arteriosa (10/5 mmHg)

• Dati Epidemiologici (%) -25 -36• Studi intervento (%) -22 -41• NNT per 5 aa 61.8 73.7 33.6

Glicemia (HbA1c 0.9%; 10 mmol)

• Dati Epidemiologici (%) -12 -15• Studi intervento (%) -9.7 -4.0• NNT per 5 aa 140.3 767.7 118.5

UKPDS, follow-up a 10 aa in soggetti neodiagnosticati:

riduzione assoluta del rischio di IMA ed Ictus= 3.4% con NNT=29.4

J. S. Yudkin & B. Richter & E. A. M. Gale. Intensified glucose lowering in type 2 diabetes: time for a reappraisal. Diabetologia (2010) 53:2079–2085

Rapporti epidemiologici ed interventistici tra Colesterolo, Pressione arteriosa, HbA1c e malattia CV

Considerazioni di «politica medica»

Cu' tanta galle a canta', nun fa' maje juorno.