Neuroblastome ou Sympathoblastome (144b) · • Syndrome catécholaminergique : flush, sueurs, HTA. ... o chimiothérapie pour la rémission des métastases et la réduction du volume

Neuroblastome ou Sympathoblastome (144b) Professeur Dominique Plantaz

Janvier2004 Pré-Requis :

• Epidémiologie des cancers de l’enfant. • Embryologie du système nerveux. • Métabolisme des catécholamines.

Résumé : Le neuroblastome est une tumeur maligne du jeune enfant développée à partir du tissu nerveux sympathique. La localisation la plus fréquente est le rétropéritoine, en particulier la surrénale. En l’absence de métastases, les problèmes thérapeutiques sont essentiellement représentés par les difficultés à réaliser une exérèse complète, qui permet la guérison la plupart du temps ; la chimiothérapie préopératoire joue un rôle important dans des tumeurs inopérables, même non métastatiques. Certaines formes localisées rares ont cependant une évolution péjorative liées à certaines anomalies génétiques tumorales, en particulier l’amplification du gène Nmyc. Les formes métastatiques sont les plus fréquentes et les métastases sont principalement osseuses et médullaires après l'âge de 1 an et hépatiques chez le nourrisson. Le pronostic des formes métastatiques est fonction de l'âge: chez les nourrissons, les métastases hépatiques ont un pronostic habituellement favorable et peuvent même parfois régresser sans traitement. Chez l'enfant plus grand, l'envahissement médullaire métastatique confère encore actuellement un pronostic redoutable à cette tumeur, malgré des approches thérapeutiques récentes, telles la chimiothérapie à hautes doses avec support de cellules souches hématopoiétiques, et l'acide rétinoïque. La génétique moléculaire a permis une identification de différents types de neuroblastomes. L'amplification de l'oncogène NMYC, la délétion du bras court du chromosome 1 et la ploïdie des cellules tumorales sont des facteurs pronostiques essentiels, qui avec l'âge de l'enfant, le caractère localisé ou disséminé, et l'opérabilité permettent de définir le traitement optimal adapté au risque. Mots-clés : Neuroblastome, tumeur embryonnaire, système nerveux sympathique, tumeurs abdominales rétropéritonéales, tumeur de la surrénale, cathécholamines urinaires, cancer de l’enfant. Références :

• "Standards, Options et Recommandations" (SOR). Neuroblastome et Médulloblastome. John Libbey Eurotext. 1999.

• Site de la Fédération Nationale des Centres de Lutte contre le Cancer : http://www.fnclcc.fr/

Liens :

• Site de la Fédération Nationale des Centres de Lutte contre le Cancer : http://www.fnclcc.fr/

Corpus Médical– Faculté de Médecine de Grenoble

http://www-sante.ujf-grenoble.fr/SANTE/ 2/11

1. Introduction et définition

C'est une tumeur embryonnaire maligne ayant pour origine le tissu sympathique (système nerveux périphérique), ayant la particularité de sécréter des catécholamines. Elle peut se développer en n'importe quel point de l'organisme où existent des structures nerveuses sympathiques, c'est à dire tout le long du rachis et au niveau de la surrénale et réaliser une tumeur parfois extrêmement évolutive et volumineuse. Touchant le jeune enfant, c'est la plus fréquente des tumeurs solides de l'enfant. Son pronostic a été très amélioré, mais reste encore très sévère dans les formes métastatiques chez des enfants âgés de plus de 1 an. Cette tumeur est aussi caractérisée par sa possibilité de maturation et parfois de régression spontanée.

Photo : pièce opératoire ouverte d’un tumeur surrénalienne (avec néphrectomie) (D. Plantaz)

Photo : aspect histologique : tumeur à petites cellules rondes (D. Plantaz)



2. Epidémiologie

Représentant environ 10 % des affections malignes de l'enfant, le neuroblastome vient au 3ème rang après les hémopathies malignes et les tumeurs du système nerveux central.

• 90 % des neuroblastomes ont moins de 6 ans au diagnostic • 30 % ont moins de 1 an • Plus de 50 % des tumeurs malignes du nouveau-né sont des neuroblastomes.

L’étiologie est inconnue mais le neuroblastome est associé avec un excès de fréquence à la maladie de Recklinghausen. 3. Manifestations cliniques

Elles sont extrêmement variables en fonction de la localisation, de la taille, de l'existence et des localisations des métastases.

3.1. Les symptômes liés à la tumeur

• Dépendent de la localisation :

o siège abdominal dans 70 % des cas, avec : • masse palpable dure, bosselée, fixée, indolore, volumineuse de

découverte systématique • ou accompagnée de signes de compression digestive.

o siège thoracique dans 20 % des cas, • découverte sur une radiographie de manière fortuite,

Photo : radiographie, neuroblastome apical gauche (D. Plantaz)



• ou du fait de manifestations respiratoires.

Photo : radiographie, neuroblastome thoracique droit compressif (D. Plantaz)

o siège pelvien dans 5% des cas avec des signes de compression vésicale ou rectale.

o siège cervical dans 5% des cas.

• A tous niveaux, possibilité de signes neurologiques déficitaires lorsque la tumeur pénètre dans le canal rachidien par les trous de conjugaison avec possibilité de comprimer la moelle ou ses racines (neuroblastome en sablier).

Photo : IRM, neuroblastome en sablier (D. Plantaz)

3.2. Les symptômes liés aux métastases

Environ 50 % des neuroblastomes sont métastatiques au diagnostic.



• Altération parfois marquée de l'état général avec pâleur en rapport avec une anémie

témoignant d'un envahissement de la moelle hématopoïétique. • Métastases ostéo-médullaires, révélées par des douleurs osseuses ou découvertes lors

du bilan. • Parfois ecchymose péri orbitaire avec exophtalmie en rapport avec des métastases

osseuses orbitaires réalisant un tableau très caractéristiques (syndrome deHutchinson).

Photo : syndrome de Hutchinson (D. Plantaz)

Photo : syndrome de Hutchinson (D. Plantaz)

• Métastases ganglionnaires : découverte d'une adénopathie sus-claviculaire. • Métastases sous-cutanées : nodules bleutés • Métastases hépatiques :

o découvertes lors de l'échographie. o ou parfois entraînant chez un petit nourrisson une hépatomégalie monstrueuse

réalisant le classique syndrome de Pepper.

Photo : syndrome de Pepper

(D. Plantaz)



3.3. Des syndromes associés sont possibles mais rares

• Syndrome catécholaminergique : flush, sueurs, HTA.

• Syndrome opso-myoclonique (syndrome cérébelleux, mouvements anormaux et ataxie

oculaire) associé dans 50% des cas à un neuroblastome.

• Diarrhée chronique sécrétoire par sécrétion de Vaso-active Intestinal Peptid (Vipome). 4. Les examens complémentaires : diagnostic paraclinique et

bilan d'extension

4.1. Le diagnostic est porté formellement dans plus de 90 %

des cas par le dosage des métabolites urinaires des

catécholamines

• HVA (acide homovanylique) • VMA (acide vanylmandélique) • Dopamine

Le dosage, réalisé par un recueil d'urines sur 24 heures est demandé en urgence devant toute masse susceptible d'être un neuroblastome : tumeur rétro péritonéale, et tumeur du médiastin postérieur en particulier.

4.2. Le bilan loco-régional est réalisé par l'imagerie

• Radiographie sans préparation (ASP- Radio-pulm) :

montrant un effet de masse (opacité refoulant les structures normales) et objectivant habituellement de fines calcifications.

• Echographie++++ (dans toutes les localisations)

confirmant le caractère solide de la masse, qu'il faut mesurer dans les 3 dimensions, recherchant des adénopathies régionales, permettant d'apprécier les relations avec les organes de voisinage et surtout les rapports avec les gros vaisseaux souvent intéressés par le processus tumoral.

• IRM (ou TDM)

permettant de mieux préciser les données de l'échographie, et surtout de rechercher systématiquement une extension intra-rachidienne.



Photo : IRM face, neuroblastome rétropéritonéal Gauche refoulant le rein en bas et à Gauche

(D. Plantaz)

Photo : TDM, neuroblastome surrénalien Droit (D. Plantaz)

4.3. Le bilan d'extension est complexe

4.3.1. Recherche de métastases osseuses

• Scintigraphie osseuse au technétium • Scintigraphie à la MIBG : en raison de leur équipement biochimique de cellules

adrénergiques, les neuroblastes sont capables d'incorporer de faux précurseur de la synthèse des catécholamines, tels que la Méthyl Iodo Benzyl Guanidine que l'on peut marquer à l'iode radioactif.

• Cette scintigraphie révèle une fixation aussi bien sur la tumeur primitive que sur les métastases osseuses.

4.3.2. Recherche de métastases médullaires

Par des myélogrammes + biopsie osseuse multiples sous anesthésie générale recherche de métastases hépatiques : à l'échographie.



4.4. La biopsie

Elle est devenue indispensable pour confirmer le diagnostic anatomo-pathologique même en cas de tumeur primitivement inextirpable, et surtout pour réunir avant traitement des éléments biologiques de pronostic au niveau de la tumeur :

• Détermination de la ploïdie des cellules tumorales (contenu en ADN) recherche d'une amplification de l'oncogène N-myc (de mauvais pronostic).

• Recherche d'une délétion du bras court du chromosome 1 (1p). 5. Diagnostic différentiel

• Pour les tumeurs abdominales : avec les autres tumeurs rétro-péritonéales, en

particulier : o le néphroblastome : valeur de l'UIV. Catécholamines normales. o l'hépatoblastome : tumeur intra hépatique. Alpha-foeto-protéines élevées. o Les tumeurs germinales malignes (dosage sytématique HCG et AlphaFP)

• Pour toutes les localisations : les autres tumeurs neurogènes, notamment situées dans

le médiastin postérieur à l'étage thoracique : neurofibrome (Recklinghausen), ganglioneurome.

6. Les facteurs du pronostic

6.1. Stades d'extension

L'extension loco-régionale (qui conditionne les possibilités d'une exérèse complète) et générale (métastases) ont une valeur pronostique importante : Cette extension est définie par la stadification internationale INSS (International Neuroblastoma Staging System) dérivée de la classification d’Evans.

Tableau : stadification internationale INSS (International Neuroblastoma Staging System)



(Tous droits réservés)

6.2. Age

C'est un facteur pronostic essentiel :

• Age < 1 an = bon pronostic, y compris en présence de métastases. • Age > 1 an = gravité +++ en cas de métastases ostéo-médullaires associées.

6.3. Facteurs biologiques

Le plus puissant des facteurs pronostiques biologiques est l'existence d'une amplification du gène N-myc (augmentation du nombre de copies du gène), y compris en l'absence de métastase et chez le nourrisson. Il existe une classification clinico-biologique du neuroblastome qui rend compte de la grande hétérogénéité de cette tumeur au plan de la présentation clinique, de l’agressivité tumorale et de la réponse au traitement.

Tableau : classification clinico-biologique du neuroblastome (Tous droits réservés)

7. Traitement

7.1. Méthodes

7.1.1. Chirurgie

Constante, c'est l'exérèse la plus complète possible au prix d'un minimum de risque et de séquelle, ce qui dépend :

• de la taille, • du siège :+ grande facilité pour les T surrénaliennes que pré rachidiennes. • des rapports vasculaires et nerveux+++

Cette exérèse est : • parfois impossible complètement.



• souvent précédée d'une chimiothérapie de réduction tumorale. • non justifiée d'emblée dans les formes métastatiques.

7.1.2. Chimiothérapie

Le neuroblastome est une tumeur très chimio-sensible.

• Les principales drogues efficaces sont : o la vincristine o le cyclophosphamide o l'adriblastine o le platine o le vépéside

• Les principaux intérêts de la chimiothérapie sont :

o la réduction tumorale pré-opératoire. o le traitement des métastases o le traitement des cellules tumorales résiduelles.

• Les modalités de la chimiothérapie sont :

o la chimiothérapie conventionnelle = poly chimiothérapie séquentielle o la chimiothérapie lourde avec greffe de moelle qui représente une voie de

recherche dans les formes de plus mauvais pronostic.

7.1.3. Radiothérapie

Le neuroblastome est radio sensible, mais la radiothérapie est peu utilisée compte tenu de l'âge des enfants avec une indication très particulière : l'irradiation hépatique à faibles doses dans le syndrome de Pepper.

7.2. Indication

7.2.1. Dans les formes localisées

• petite tumeur sans rapport "dangereux" = exérèse • grosse tumeur et/ou rapports dangereux = chimio-chirurgie-chimio

7.2.2. Dans les formes métastatiques

• du grand enfant :

o chimiothérapie pour la rémission des métastases et la réduction du volume tumoral.

o exérèse de la tumeur primitive. o chimiothérapie lourde de consolidation avec autogreffe.

• syndrome de Pepper :

o surveillance simple o chimiothérapie peu agressive



o ou radiothérapie hépatique o puis exérèse secondaire de la tumeur primitive après régression des métastases.

7.3. Résultats

Stades localisés : 70 à 90% de guérison Stades métastatiques < 1 an : 70% de guérison Stades métastatiques > 1 an : 30% de guérison. 8. Conclusion

Le neuroblastome est une tumeur très polymorphe. Malgré d'importants progrès diagnostiques et thérapeutiques, il reste une tumeur grave dans certaines formes, justifiant une poursuite de la recherche. L'hypothèse de la possibilité d'un dépistage plus précoce par un dosage systématique des métabolites urinaires chez tous les nourrissons avant l'âge de 1 an est une des possibilités actuellement à l'étude.

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