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Neutropenia Febril en Urgencias
Antonio Plata
Servicio Enfermedades Infecciosas
Neutropenia febril: Definición
Recuento absoluto de neutrófilos < 500/mm3 ó Recuento de neutrófilos < 1000/mm3 si se prevé un descenso a < 500 en las siguientes 48 horas
Una determinación >38,3ºC o ≥2 determinaciones 38ºC en últimas 12 h. sin otra causa que la justifique (transfusiones…)
NEUTROPENIA
FEBRIL
Consideraciones Generales
La neutropenia febril es una urgencia médica que requiere siempre evaluación inmediata
Al menos la mitad de los pacientes neutropénicos que presentan fiebre tienen una infección oculta o evidente
La progresión de la infección en estos pacientes puede ser muy rápida, por lo que deben recibir tratamiento antimicrobiano empírico precoz, incluso en ausencia de datos de infección
El mejor tratamiento es el específico de la etiología de la fiebre (infecciosa u otra), por lo que se debe perseguir el diagnóstico y administrar el tratamiento causal
E. Punset. Ca de pulmon
70 años (2007) EPOC
Fiebre de hasta 39ºC de 48 horas de evolucion sin foco aparente, no otros
sintomas
400 Neutrofilos absolutos dia +12 posQT
Constantes estables
L. Armstrong. Ca germinal
27 años (1998)
Fiebre de horas de evolucion, no foco aparente en la historia clínica ni en la
exploracion
200 Neutrofilos absolutos dia +10 postQT
Bioquimica Creat 1.9 mg/dl
Hipotenso (85/55) Fc 120 lat/mto
K. Minogue. Ca mama
37 años (2005)
Fiebre de 14 horas de evolucion, con vómitos, diarrea profusa
100 Neutrofilos absolutos dia +11 postQT
Constantes estables
Factores de Riesgo de Infección
Determinantes del riesgo y la gravedad de la
infección
DURACION
INTENSIDAD
Prolongada (>7 días) leucemia aguda,
trasplante progenitores
No prolongada (<7 días) tumores sólidos, linfoma
MÁXIMO RIESGONeutropenia profunda (<100/mm3) y prolongada
Disrupción de barreras: mucositis por quimio o radioterapia, catéteres, sondas...Hiperglucemia Esteroides, otros inmunosupresoresEsplenectomía real o funcional, hipogammaglobulinemia...Factores genéticos
Factores de riesgo de infección
adicionales
Espectro de la etiología
10-50% de los pacientes van a tener uno o más episodios de fiebre asociada a quimioterapia
La mayor parte de ellos (70%) no tendrán infección documentada
Sólo en el 30% se identificará la fuente de infección, generalmente a través de los hemocultivos.
Etiología de la fiebre
Predominio de Gram
negativos
60-70Predominio
de Gram positivos
Predominio Gram +
Presencia G-
Aparición cada vez más frecuente de
G- resistentes
80-90
Actualidad
Evaluación diagnóstica inicial
ANAMNESIS Y EXPLORACIÓN FÍSICA DETALLADA
Estadio de la enfermedad, tratamientos QT recibidos, profilaxis utilizadas, tratamientos antibióticos previos e infecciones (cultivos) previas. DIAS DESDE FIN DE QT
Exploración detallada: cavidad oral, senos, piel, catéter...
Valoración de la gravedad:constantes (PA, FC, FR, Sat02)
Hemograma, GUCI y bioquímica hepática ¿PCR?¿PCT?
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
Radiografía de tórax
Ecografia abdominal, TAC torax/abdomen si focalidad
Hemocultivo previo a ATB y catéter central si es portador
Cultivo ante sospecha de focalidad
TIEMPO!!!
National Confidential Enquiry into Patient Outcome
and Death. (2008) For Better, for Worse?
NCEPOD, London.
Mayor mortalidad en aquellas neutropenias febriles que se iniciaba el tratamiento
antibiotico más tarde
National Cancer Chemotherapy Advisory Group.
(2009) Chemotherapy Services in England: Ensuring
Quality and Safety. NCAG, London.
1 HORA (“door-to-needle time”)
Clarke RT. British Journal of Haematology 2011. 153, 773–779
95 Hospitales Reino Unido
626 pacientes
26% menos de 1 hora
http://www.nice.org.uk/nicemedia/live/13905/61102/61102.pdf
Prevention and management of neutropenic sepsis in cancer patients: Full needs assessment report (Sept 2012)
80 pacientes
94% menos de 1 hora (95% antibiotico antes del resultado del hemograma)
Estratificación del riesgoMultinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC)
Score ≥21 predice un riesgo <5% para complicaciones severas y una muy baja
mortalidad (<1%)
Característica Puntos
Severidad de la enfermedad
Ausencia de síntomas o leves
Síntomas moderados
5
3
Ausencia de hipotensión 5
EPOC 4
Tumor sólido o ausencia de infección micótica previa en hematológico
4
Paciente ambulatorio 3
Ausencia de deshidratación 3
Edad menor de 60 años 2
J. Klastersky. J Clin Oncol 2000; 18:3038
Neutropenia severa (<100) que se prevé dure más de 7 días
Presencia de alguno de los siguientes problemas médicos
Inestabilidad hemodinámica
Mucositis gastrointestinal que impide la deglución o produce diarrea severa
Síntomas gastrointestinales (dolor abdominal, nausea o vómitos o diarrea)
Alteración del estado de conciencia
Infeccion del catéter, especialmente del trayecto
Nuevo infiltrado pulmonar, hipoxemia o enfermedad pulmonar subyacente previa
Insuficiencia hepática (Transaminasas x5) o insuficiencia renal (ClCr<30 ml/mto)
ALTO RIESGO
1. Factores de riesgo2. Episodio infeccioso - Foco de infección - Datos gravedad
- Factores de RIESGO - Foco infeccioso - Signos de gravedad- Ya hospitalizado
ALTO RIESGO
- Nivel cultural aceptable- Soporte familiar, tlf.- Tolerancia vía oral
Antibióticos IVHospitalización
Antibióticos VOManejo ambulatorio
(AII)
Árbol de decisión
Valoración URGENTE
- No factores riesgo- Fiebre sin foco- Estabilidad clínica- No hospitalizado- Puede realizar AVD
Riesgo de complicaciones >30% vs. <5%
BAJO RIESGO
NEUTROPENIA + FIEBRE
No
- Revisión en 24 horas- Reevaluación a los 3-5 días- HemocultivosVázquez L. Enf Inf Microbiol Clin
2005 Dec; 23 Suppl 5:19
Elección del tratamientoNeutropenia Febril BAJO RIESGO
Bajo riesgo de desarrollar complicaciones
Posibilidad de seguimiento estrecho (Consulta, Teléfono)
Pueden realizar tratamiento antimicrobiano oral (AI)
Tto de elección: ciprofloxacino + amoxicilina-a. clavulánico (AI)
Otras posibilidades:
Ciprofloxacino + Clindamicina (BIII)
Moxifloxacino G. Chamilos. Cancer 2005;103:2629–35
Elección del tratamientoNeutropenia Febril ALTO RIESGO
CEFEPIME ± AMINOGLUCOSIDO → VANCOMICINA → ANTIFUNGICO
ELECCIÓN DEL
TRATAMIENTO
Si hay signos de gravedad
La existencia de brotes actuales/recientes
La focalidad de la fiebre
La epidemiología local
Las tasas de resistencia locales
Duración de la neutropenia profunda
La función renal/hepática, interacciones, ef. adversos...
Infecciones previas del paciente
Antibioterapia empírica con cefepime, Imip/meropenem o PPZ/TZB (AI)
Añadir otros antimicrobianos (AG, FQ o Vancomicina) si existen complicaciones (hipotensión, neumonía) o sospecha de resistencia
Modificaciones en el tratamiento empírico inicial: En paciente con sospecha de gérmenes resistentes especialmente inestables o con cultivos positivos a
dichos gérmenes
Vancomicina (u otros frente a G+) sólo en: sospecha de infeccion catéter, piel y partes blandas, neumonia, inestabilidad hemodinámica….)
Grampositivos Gramnegativos Anaerobios
Elección del tratamientoNeutropenia Febril ALTO RIESGO
Staphylococcus sp.
S. coagulasa (-)
S. aureus
Streptococcus sp.
S. pneumoniae
S. pyogenes
Enterococcus faecalis
E. coli
Klebsiella sp.
Pseudomonas aeruginosa
Bacteroides sp.
Clostridium sp.
Fusobacterium sp.
Propionebacterium sp
Streptococcus viridans
Enterococcus faecium
Corynebacterium sp.
Leuconostoc sp.
Lactobacillus sp.
Bacillus sp.
Enterobacterias BLEE
Enterobacter sp.
Stenotrophomonas maltophila
Hongos
Sobreinfecciones
Virus
VHS
Casos con diagnóstico de Neutropenia Febril ingresados en planta (2009, 2010 y 2011)
Total de ingresos: 2022
Neutropenia febril: 804%
Hemocultivos: 73
Hemocultivos +:1216.6%
Gram negativos (10)
E. coli: 5 casos
P. aeruginosa: 3 casos
K. pneumoniae: 2 casos
Gram positivos (4)
Neumococo
S. Bovis
S. Mitis
E. faecium
Anaerobios (1)
E. cloacae
Gérmenes resistentes: 1
6.6% de los hemocultivos +
1.4% de todos los hemocultivos
Mortalidad: 6 casos (6.2%)
Elección del tratamientoNeutropenia Febril ALTO RIESGO
MONOTERAPIABetalactámicos con actividad frente a
P. aeruginosa
Cefalosporinas de 3ª o 4ª generación (ceftazidima, cefepima)
Piperacilina/tazobactam
Imipenem/Meropenem
TERAPIA COMBINADA
Con aminoglucósido:Betalactámico antipseudomonas
+ aminoglucósido
Con actividad G+:Betalactámico antipseudomonas
+ vancomicina/linezolid/daptomicina
± aminoglucósido
No diferencias significativas (respuesta y mortalidad) entre ambas en ensayos clínicos (AI)
TERAPIA COMBINADA
Infecciones complejas y un foco infeccioso
MONOTERAPIA
Fiebre sin foco o infecciones no complicadas
INDICACIONES (evidencia CIII)
Inestabilidad hemodinámica.
Sospecha clínica de infección relacionada con el catéter.
Colonización conocida por SARM.
Crecimiento en hemocultivos G(+) en espera de antibiograma
QT intensiva con altas dosis de citarabina
Instituciones con alta frecuencia de resistencia a betalactámicos
No diferencias en mortalidad, gravedad ni bacteriemia de brecha
No diferencias en tiempo de defervescencia
Más efectos adversos (nefrotoxicidad )
Elección del tratamientoTRATAMIENTO COMBINADO: Gram positivos
Aumento de las infecciones por Gram+ frente a gram- en los 90, actualmente siguen elevadas
Shock séptico por S. viridans resistente a penicilina y S. Aureus MR
¿Porqué?
Estudio randomizados y varios metaanálisis
tratamiento combinado con glucopéptido vs. monoterapia
Inicial como si la fiebre persiste a las 72 h
No se recomienda EN GENERAL añadir
glucopéptidos ni al régimen inicial ni si la fiebre persiste 48-72
horas
VANCOMICINA LINEZOLID DAPTOMICINA
Suspender posteriormente:-Si no crecen gram (+) en hemocultivos a las 72-96 horas o-Si no existe foco infeccioso típico (mucositis, piel, catéter)
Elección del tratamientoTRATAMIENTO COMBINADO: Aminoglucosidos
Permite reducir el espectro del betalactámico
Preservar tasas bajas de resistencia de P. aeruginosa
Amplía el espectro frente a bacterias resistentes
Actividad frente a enterobacterias productoras de BLEE
Actividad frente a Enterobacter sp.
Sinergia frente a P. aeruginosa
Recomendado tratamiento combinado en infecciones graves
Actividad rápidamente bactericida (neutropenia)
Podría prevenir desarrollo de resistencias durante el tratamiento
VENTAJAS DEL TRATAMIENTO
COMBINADO CON AMINOGLUCOSIDOS
Aumenta el riesgo de nefrotoxicidad (AI) (suspender en 48-72 h)
Adaptación a focalidad (Pulmon, Hueso, SNC, abscesos)
Alternativa: quinolonas
INCONVENIENTES
RECOMENDADO• Pacientes con shock séptico (CIII)• Sospecha de gramnegativo resistente (CIII)• En una sola dosis (AI)
NO RECOMENDADO• Añadir AG a un régimen previo si fiebre persistente o bacteriemia (CIII)• Neumonías (CIII)
Elección del tratamiento(No focalidad)
Novahis clínico
NEUTROPENIA FEBRIL CRITERIOS INGRESO Cefepime 2 gr/ 8 horas
Meropenem 2g/8h / Cefepime 2 gr/8h
+
Vancomicina (1g/12 h)/ Daptomicina (10 mg/kg/24 h) SEPSIS GRAVE O SHOCK SÉPTICO SIN FOCALIDAD
+/-
Amikacina (20 mg/kg/24 h)
Elección del tratamiento(Con focalidad)
Novahis clínico
Síndrome Tratamiento inicial Comentarios
• Catéter
• Neumonía– Infiltrado focal– Infiltrado bilateral
• Focalidad abdominal
• Focalidad perianal
Cefepima+ Vancomicina/Daptomicina Considerar retirada de catéter
Cefepima+ Levofloxacino
Cefepima+ Levofloxacino Añadir cotrimoxazol si no profilaxis
Piperacilina-tazobactam Considerar tratamiento antifúngico
Piperacilina-tazobactam Considerar tratamiento quirúrgico
Antifungicos
TRATAMIENTO ANTICIPADO (TAC senos o torax, galactomanano +…)
Voriconazol
(si profilaxis previa con azoles: Candinas o Anfot B)
TRATAMIENTO EMPIRICO (imágenes no compatibles, galactomanano neg)
Candina o Anfot B o Voriconazol (no pfx)
Sólo en pacientes de alto riesgo tras 4-7 días sin respuesta (fiebre) a un tratamiento empirico correcto
RIESGO ENF. FUNGICA INVASORA
Neutropenia prolongada
TPH alogénico no emparentado, con incompatibilidad HLA o con
deplección de linfocitos T
EICH
Neutropénicos en tto con corticoides (> 1 mg/Kg/día).
Tto con análogos de las purinas
Alteración concomitante de la inmunidad celular (CD4 < 200/µl).
Días de neutropenia
Duración de la fiebre
Estancia hospitalaria
REDUCE
No mejora Supervivencia
Alto precio
Efectos secundarios
INCONVENIENTES
NO RECOMENDADO IDSA
Varios
El lavado de manos es el medio más eficaz para prevenir la trasmisión de infecciones en el hospital
Las precauciones estándar de barrera y de aislamiento serán iguales a las de todos los pacientes
Los trasplantados de médula alogénicos deben estar en una habitación individual con filtro HEPA (A-III)
Las plantas y las flores no deben estar en las habitaciones de los neutropenicos (aspergillus y fusarium)(B III)
MEDIDAS A TOMAR
Éste tiene una neutropenia febril
E. Punset. Ca de pulmon
70 años (2007) HTA
Fiebre de hasta 39ºC de 48 horas de evolucion sin foco aparente, no otros
sintomas
400 Neutrofilos absolutos dia +12 posQT
Constantes estables
L. Armstrong. Ca germinal
27 años (1998)
Fiebre de horas de evolucion, no foco aparente en la historia clínica ni en la
exploracion
200 Neutrofilos absolutos dia +10 postQT
Bioquimica Creat 1.9 mg/dl
Hipotenso (85/55) Fc 120 lat/mto
K. Minogue. Ca mama
37 años (2005)
Fiebre de 14 horas de evolucion, con vómitos, diarrea profusa y mucositis oral
importante
100 Neutrofilos absolutos dia +11 postQT
Constantes estables
No factores de riesgo
MASCC 22 (>21)
Amoxic/clav + Ciprof
MASCC 16 (<21)
Factores de riesgo
Meropenem/cefepime + Daptomicina/vancomicina
+/- Aminoglucosido
MASCC 24 (>21)
Factores de riesgo
Cefepime
Conclusiones
La neutropenia febril es una URGENCIA MÉDICA donde síntomas y signos pueden estar atenuados. Debemos empezar antibioterapia empírica lo antes posible pero antes ¡¡¡HEMOCULTIVOS!!!
Debemos valorar el riesgo del enfermo (MASCC o IDSA) para decidir si ingreso o domicilio
NO ADICIONAR tratamientos si persiste febril. Debemos diseñar el tratamiento desde el principio según según las características y gravedad del paciente, existencia de foco y características de la ecología local y del paciente
Inicialmente iniciaremos con:
Sin foco: Cefepime
Sepsis grave o Shock Séptico sin foco: Cefepime + Vancomicina/Daptomic.
Alérgicos a Penicilina: Aztreonam + Ciprofloxacino o Tigeciclina + Aminogluc.
Si factores para gérmenes BLEE: Meropenem por Cefepime. Si posible infección catéter o colonización por SAMR: añadir Vancomicina/Daptomicina
No precisan aislamiento ni métodos de barrera especiales
Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2013 May;32(5):679-89. doi: 10.1007/s10096-012-1794-4. Epub 2012 Dec 28.
Immediate versus deferred empirical antifungal (IDEA) therapy in high-risk patients with febrile neutropenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter
study.
Maschmeyer G1, Heinz WJ, Hertenstein B, Horst HA, Requadt C, Wagner T, Cornely OA, Löffler J, Ruhnke M; IDEA study investigators.
Collaborators (25)
Author information
Abstract
Empirical antifungal therapy is widely used in high-risk neutropenic hematology patients with fever persisting for more than 4 days. This clinical trial assessed whether immediate empirical
therapy with voriconazole could lower the rates of invasive fungal infections (IFIs) compared with this approach. In a double-blind, placebo-controlled, multicenter study, patients with acute
leukemia undergoing chemotherapy or allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) recipients were randomized to broad-spectrum antibacterial therapy plus voriconazole
(immediate) or placebo (deferred) after the onset of neutropenic fever. If fever persisted for 96 h, patients were switched to open-label intravenous voriconazole; oral treatment was permitted after
96 h. The primary endpoint was the rate of proven/probable IFIs between Days 2 and 28 after fever onset in the modified intent-to-treat (mITT) complete-case population. One hundred and
forty-seven patients were randomized to immediate (n = 81) or deferred (n = 66) voriconazole. In the mITT population, six patients in the immediate group and nine in the deferred group
developed proven/probable IFI between Days 2 and 28 (p = 0.258). The safety profiles were similar in both groups. While immediate empirical therapy with voriconazole appears to be safe in febrileneutropenic high-risk patients, it was not associated with a significant reduction in IFIs
compared with therapy deferred for 96 h after fever onset.