INTERFERENTI ENDOCRINI

DALLA RICERCA ALLA

SANITA’PUBBLICA:

BIOACCUMULO

E PATOLOGIE CRONICO-DEGENERATIVE Alberto Mantovani

Tossicologia alimentare e veterinaria

Dip. Sanità Pubblica Veterinaria e Sicurezza

Alimentare, Istituto Superiore di Sanità, Roma

alberto.mantovani@iss.it

Area ISS “interferenti endocrini” www.iss.it/inte

Interferenti Endocrini (IE) cosa sono ?

- un eterogeneo gruppo di sostanze caratterizzate dal potenziale di interferire con il funzionamento del sistema endocrino attraverso svariati meccanismi e bersagli (recettoriali, metabolici, ecc.) - l’omeostasi degli steroidi e della tiroide sono i principali bersagli degli effetti degli IE; La salute riproduttiva e l’infanzia sono le fasi biologiche più suscettibili -Ci preoccupano per Molteplicità di bersagli Effetti a lungo termine sullo sviluppo Esposizione diffusa

Contaminanti persistenti (PCB, diossine, anche cadmio, arsenico..: bioaccumulo in organismi animali e vegetali) Pesticidi, biocidi, sostanze utilizzate in zootecnia (dicarbossimidi, triazoli, ETU…: molto attivi, ma anche controllati) Sostanze industriali/prodotti di consumo (bisfenolo A, ftalati, alchilfenoli: esposizione diffusa, non ben controllati, alcuni bioaccumulano PBDE, PFOS/PFOA, ..: - Composti “naturali”(ad es., fitoestrogeni, iodio; rischio-beneficio)

INTERFERENTI ENDOCRINI.

Attenzione dall’Europa (programma REACH, EFSA..)

Ma anche elaborazone italiana: i due documenti del Comitato

Nazionale Biosicurezza, Biotecnologie e Scienze della Vita

(2007) Valutazione dell'esposizione a IE (definizione del

problema)

(2010) Priorità e obiettivi di un programma ambiente-salute

ambedue disponibili su http://www.iss.it/inte

Argomenti “caldi”:

Esposizione reale (biomarkers)

Effetti non adeguatamente coperti dagli attuali terst tossicologici

(sindrome metabolica, predisposizione al cancro, autoimmunità)

Tutela delle filiere alimentari a rischio, ancorché di elevato

valore nutrizionale (es., acquacoltura)

Comunicazione del rischio

Effetti sulla salute

Associazioni fra aumentata esposizione e aumentato

rischio di

Ila fertilità nel maschio

Ipospadia/criptorchidismo (malformazioni)

Calo della qualità dello sperma

La salute riproduttiva della donna

Endometriosi

Infertilità

Abortività precoce

Problemi pediatrici

Disturbi dello sviluppo neurocomportamentale

Disturbi della pubertà (pubertà precoce femminile)

Effetti sulla salute

Le malattie croniche:

Predisposizione al diabete

ipofunzionalità tiroidea

Predisposizione a tumori: testicolo,prostata, mammella

Gli IE lavorano con altri fattori di rischio

(ad esempio, le alterazioni endocrine producono radicali

liberi: la dieta povera di antiossidanti naturali può rendere

più vulnerabili)

Quindi in una popolazione esposta, gli IE colpiranno

Chi ha meno difese

Chi (per lavoro, stili di vita, etc.) ne prende di più

Ma insomma, pure l’influenza !

SVILUPPO SOSTENIBILE

= dimensione TEMPO

Soddisfare i bisogni della generazione presente senza

compromettere la possibilità della generazione futura

di rispondere ai propri

E nell'ambito salute ?

Sicurezza alimentare sostenibile (SAS)

(Frazzoli C, Petrini C, Mantovani A. (2009) Ann Ist

Super Sanità 45(1):65-75 )

= specifica attenzione verso i lasciti negativi,

in termini di esposizione della generazione futura a

fattori che possono alterarne il programming

Particolarmente importante per fattori come gli

Interferenti endocrini

Che possono non essere particolarmente “tossici”

MA

- capaci di bioaccumulare nel corso dell'esistenza (la mia

contaminazione comincia in utero e con l'allattamento...)

- capaci di di indurre effetti di specifico rilievo per lo

sviluppo (ciò che non è “tossico” per l'adulto può esserlo per il feto

ed il neonato)

- Il bambino mangia più cibo in rapporto al peso

corporeo, ed una minore e diversa varietà di alimenti

BRUTTI SPORCHI CATTIVI

BRUTTI perché difficili da valutare per gli aspetti tossicologici •Molteplicità di bersagli del sistema endocrino • Effetti a lungo termine sullo sviluppo

•SPORCHI perché possono bioaccumulare nel corso dell'esistenza (la mia contaminazione comincia in utero e prosegue con l'allattamento..)

• CATTIVI perché insidiosi esposizione ripetuta/prolungata, ad es. Livelli sierici nella maggioranza dei soggeti di IE non persistenti (Bisfenolo A, ftalati: vie di esposizione multiple attraverso l’ambiente e gli alimenti)

Perché ci preoccupano ? Tossicologia

•

•Un bersaglio, molteplicità di effetti Ad es. Inibizione dell’attività della tiroide (PBDE, ETU, metabolita di fungicidi, Mancozeb, etc.) Feto, bambino: crescita, sviluppo SNC Donna in età fertile in fertilità, abortività Adulto ipotiroidismo, gozzo… a seconda di età/genere • Effetti a lungo termine sullo sviluppo Sindrome da disgenesia testicolare esposizione in utero a estrogeni/antiandrogeni: infertilità, tumore al testicolo nell’adulto Nostri studi sperimentali (roditori): Esposizione in utero a dosi “non tossiche” (DEHP, pesticidi) = organismo giovane/adulto: sistema riproduttivo M/F, tiroide, bilancio neuroendocrino, metabolismo epatico (Maranghi et al., 2007; Tait et al., 2009; De Angelis, Tassinari et al., 2009; Maranghi, Lorenzetti et al., 2010)

Perché ci preoccupano ? Esposizione

•

Nuovi contaminanti che bioaccumulano: PFOS, PFOA Non lipofilicità ma legame a proteine pesce, molluschi, crostacei, fegato (PFOS soprattutto), polvere domestica (PFOA) (EFSA, 2008)

Biomonitoraggio: contaminazione “a chiazze” molto variabile alti livelli di PFOS nei soggetti infertili (La Rocca et al., 2012)

Esposizione aggregata e continua da usi molteplici (ad es., Bisfenolo P) Esposizione combinata a sostanze con analogo bersaglio Imponente lavoro EFSA in corso sulla presenza di multiresidui di pesticidi Compresenza di contaminanti che bioaccumulano: ad es., i PCB possono dividersi in tre gruppi con analogo meccanismo (Tait et al., 2012)

Talora l'esposizione a IE può compromettere la promozione della salute

(valutazione rischio-beneficio. EFSA, 2010)

- la promozione del consumo di pesce: molto valido nutrizionalmente (omega-3, iodio..), ma anche fonte di contaminanti (v. EFSA, 2005): PCB/diossine/PBDE/PFOS

- la perdita di peso in eccesso (magari programmando una gravidanza) mette in circolo gli IE depositati nel tessuto adiposo (Lim et al., Int J Obes, 2010)

- l'allattamento al seno: attività di riciclaggio di materiali elettronici obsoleti (e-waste) in paesi in via di industrializzazione livelli impressionanti di esposizione, ad es., a composti diossina-simili, con alta assunzione da parte del neonato allattato al seno (Frazzoli et al., Environ Impact Ass Rev 2010)

Qualche esempio di nostre attività

dalla ricerca su aspetti innovativi e problematici

alle ricadute sulla sanità pubblica

(almeno ci proviamo)

- La base di dati EDID su contaminanti-nutrienti

- effetti sul “programming”: studi sperimentali su pesticidi

(clorpirifos) e ftalati (DEHP)

- Biomarker e biomonitoraggio: studi BLADE e PREVIENI

EDID

EDC Diet Interactions Database La prima base di dati sulle interazioni fra interferenti

endocrini e componenti della dieta.

Informazioni scientifiche per la valutazione integrata, sia

tossicologica che nutrizionale, dei prodotti alimentari in

toto

Accesso dalla Homepage www.iss.it/inte

(Baldi & Mantovani, Ann. Ist. Super. Sanità, 2008)

EDID

Individuazione di fattori di suscettibilità legati agli stili alimentari ed insieme possibili strategie di prevenzione/riduzione del rischio in popolazioni esposte ad esempio

- Possibili effetti protettivi di vitamine (A, E, C), sostanze antiossidanti, elementi in traccia (Se) nei confronti di PCB/diossine/Cd stress ossidativo endpoint importante per IE

- Interazioni complesse (anche effetti additivi) tra IE e “fitoestrogeni” (non sempre naturale = protettivo)

- alcuni IE alterano il metabolismo di alcuni nutrienti,

ad es, diossine, PBDE, organostannici e vitamina A

IE tireostatici (pesticidi come etilenebisditiocarbammati,

clorpirifos) e iodio

Quindi aumentandone i fabbisogni

Gli effetti sul programming endocrino-metabolico di IE in seguito ad esposizione in utero a dosi considerate “non tossiche”

nell’animale da laboratorio.

Dietil Esil-2-Etil-Ftalato (DEHP): sostanza utilizzata per

ammorbidire le plastiche in PVC (alto volume di produzione)

Drasticamente limitata in Europa nelle plastiche a contatto con

alimenti “grassi” e nei giocattoli per bimbi sino a 3 anni

Diffusa nell'ambiente e nei nostri organismi (lavori del prof.

G.Latini e PREVIENI, v. dopo):

Specifico problema di esposizione dei bambini prematuri (intubati..)

il DEHP sbilancia l'equilibrio estrogeni/androgeni interagendo con recettori coinvolti nella sintesi e metabolismo di lipidi e

steroidi

ED INOLTRE

L’esposizione durante la gravidanza a dosi non tossiche per

l'adulto

Induce nel ratto neonato e in misura minore ma persistente nel ratto prepubere

alterazioni della maturazione dell’epatocita

Il bilancio proliferazione/differenziazione (localizzazione

cellulare della beta—catenina, alfa-fetoproteina)

e

soprattutto l'equilibrio zuccheri/grassi, con accumulo

intracellulare di lipidi (Maranghi, Lorenzetti et al., Reproductive Toxicology 2010)

Il “fenotipo” indotto dall’esposizione prenatale a DEHP può avere qualche attinenza con la predisposizione allo sviluppo di

tumori (es., epatoblastoma)

IL CLORPIRIFOS (CPF) è un modello per gli organofosforici, la più diffusa classe di insetticidi agricoli, noti come inibitori

dell’acetilcolinesterasi (AcH) = neurotossicità acuta

MA l’esposizione durante la gravidanza a dosi non tossiche per l'adulto (no inibizione AcH)

Induce nel topo adulto

Inibita produzione di mediatori neuroendocrini (ossitocina,

vasopressina) (Tait et al., EHP, 2009)

Inibita produzione di T4, aumento di cellule necrotiche nei

follicoli tiroidei (De Angelis, Tassinari et al., 2009)

soprattutto nel maschio

Il CPF è un nuovo IE per l’organismo in via di sviluppo, con effetti diversi da quelli degli IE “classici”

Attività del Reparto di Tossicologia Alimentare e

Veterinaria dell’ ISS

Biomonitoraggio umano di IE

Lo studio “BLADE”

Progetto PREVIENI

STUDIO “BLADE”

Se noi misuriamo il contenuto di PCB diossina-simili (agiscono

come le diossine, anche se meno potenti) e non-diossina simili (la

grande maggioranza dei 209 PCB, e i più persistenti) nell'adipe

umano (La Rocca et al., 2009)

Calcoliamo quanto può arrivare al feto ed esponiamo cellule in

vitro da pene fetale (sistema riproduttivo maschile = bersaglio

degli IE) cosa succede ?

(Tait et al., 2011) le dosi sono troppo basse per indurre tossicità

cellulare ma sufficienti per modulare l'espressione di geni chiave

(effetti a lungo termine ??)

I PCB non-diossina simili non sono affatto diversi fra loro, ma si

comportano come almeno due gruppi con meccanismi comuni

(simili quindi ai diossina -simili)

Possiamo cominciare a valutare le “miscele di basse dosi di IE”

come se avessero meccanismi comuni (come le “diossine”) ??

PREVIENI, uno studio interdisciplinare di biomonitoraggio

finanziato dal Min. Ambiente (http://www.iss.it/prvn):

QUANTO SIAMO REALMENTE ESPOSTI ?

Cioé i livelli di esposizione interna

QUANTO SIAMO ESPOSTI AGLI IE “EMERGENTI” (diffusi

nell'ambiente, ma oggetto di studi sparsi e non coordinati:

PFOS/PFOA, BPA, DEHP)

QUAL'E' ESPOSIZIONE DELLAGENERAZIONE FUTURA

(gruppi madre-neonato: latte, cordone ombelicale)

E'POSSIBILE CORRELARE I LIVELLI DI ESPOSIZIONE

CON INDICATORI

Di salute riproduttiva ? Parametri clinici

Di dose efficace ? Espressione di recettori e indicatori funzionali

Primi risultati: maggiore presenza di PFOS/PFOA nei

soggetti infertili (area metroplitana-Roma), associata a

iperespressione di recettor nucleari per gli steroidi nei

linfociti (La Rocca et al., 2012, Int J Hyg Environ Health)

Distribuzione della contaminazione a chiazze:

maggioranza di campioni < LOD (0,5 ng/g).

ma valori anche > 100 vv. il LOD

PFOS/PFOA: diffusi in prodotti in consumo (teflon !),

persistenti ma non lipofili (legame con proteine ??), il

PESCE è l'alimento principale, alterano tiroide e

metabolismo steroidi, correlati con problemu fertilità

(Guerranti et al., 2010) ma effetti/meccanismi non chiari

(EFSA, 2008)

Grazie soprattutto alle persone che hanno aderito allo studio

Identificazione e Caratterizzazione del pericolo

Ovvero l’importanza dei “modi di azione”

I MULTIRESIDUI DI PESTICIDI

La (lunga) storia nasce dai risultati dei piani di monitoraggio dei residui

Residui di sostanze < 5% sopra LMR (< 10% per prodotti importati)

MA crescente presenza (17% 2011, con punte 20-30% in alcuni prodotti)

di residui multipli di pesticidi diversi, tutti entro i LMR

necessità di strumenti di valutazione Si pone un problema di sicurezza per alimenti (frutta,

verdura) raccomandabili da un punto di vista nutrizionale ?

Un nuovo approccio ad un pericolo noto: i pesticidi

La situazione PIU’SEMPLICE (“data rich”)

Sostanze con analogo meccanismo di azione che è direttamente correlato con il meccanismo di tossicità

Ad es., inibitori della colinesterasi (organofosforici, carbamati),

piretroidi

È possibile ipotizzare per ogni sostanza un fattore di potenza relativo basato sul meccanismo ?

(approccio analogo alle diossine: Fattore composto-specifico basato sulla forza di legame con AhR) ?

Un primo tentativo di creare uno o più Cumulative Assessment Group (struttura chimica, modo di azione) ed includervi i composti

Risk Assessment for a Selected Group of Pesticides from the Triazole Group to Test Possible Methodologies to Assess Cumulative Effects from Exposure through Food from these Pesticides on Human Health

(EFSA PPR, 2009)

I triazoli (fungicidi) inibiscono la sintesi degli steroli di membrana nei funghi parassiti

E sono inibitori dell’aromatasi nei mammiferi (sintesi di estradiolo 17beta da testosterone)

ma è ancora difficile definire un fattore di tossicità equivalente basato sul meccanismo (tipo diossine)

Cont Triazoli: creare un Cumulative Assessment Group (CAG) ed includervi i composti basandosi sugli effetti comuni (in quanto indicativi di comuni “modi di azione”) e sui NOEL negli studi tossicologici

Teratogenesi: palatoschisi ed altre malformazioni facciali (acute reference dose: esposizioni a breve termine) (CAG per alcuni triazoli)

Epatotossicità (base per ADI: studi cronici, può essere legata all’effetto sull’aromatasi) (CAG per tutti i triazoli

Fattori di Potenza Relativi definiti per le sostanze raggruppate nei CAG

Conclusioni (molto sintetiche)

La strada è quella giusta, ma vi sono incertezze

Disomogeneità (specie, durata, disegno) dei NOAEL

Misura dell’esposizione alimentare complessiva ai triazoli

L’EFSA produrrà una serie di opinioni sulla valutazione del rischio

cumulativo da pesticidi dal 2013

ASSUNZIONE: I CAG verranno basati, cautelativamente ed in

mancanza di dati sul meccanismo di tossicità della maggioranza

dei pesticidi, sulla somiglianza dell’effetto specifico (ad es.,

induzione di steatosi epatica).

Si presuppone che anche meccanismi diversi a livello subcellulare

possano confluire sullo stesso bersaglio tessutale ad agire in

modo additivo

Emerge quindi l’aspetto della esposizione combinata (più sostanze)

con lo stesso bersaglio, anche se meccanismi diversi

Ad esempio, l’esposizione ad un agonista ER (il bisfenolo A), un

antagonista di AR (l’erbicida linuron), un inibitore della sintesi

degli steroidi (ftalati come il DEHP ed il DBP) sul sistema

riproduttivo maschile in via di sviluppo.

Quanto sono possibili questi scenari ?

Selezionare priorità di valutazione per non annegare nella

complessità

E

-

-VECCHI E NUOVI

IE CAPACI DI BIOACCUMULO

Contaminanti Organici Persistenti – Persistent Organic Pollutants – POP (http://www.chem.unep.ch/pops/) Sostanze che per la loro persistenza ambientale, lipofilicità/bioaccumulo e tossicità rappresentano un problema globale - In massima parte (PCB, esaclorobenzene, DDT e altri insetticidi clororganici) sono vietati da decenni nel mondo industrializzato e rappresentano un “lascito” del passato - Le diossine e simili sono tuttora emesse in seguito a processi di combustione (acciaierie, inceneritori di vecchio tipo, incendio di rifiuti, traffico urbano..)

Tossicità cronico-cumulativa, meccanismi diversi, sempre di rilevanza IE: Interazione con AhR ed effetti immunotossici ed antiestrogeni (diossine), effetti tireostatici (diversi PCB), agonismo estrogenico-antagonismo con androgeni (DDT e metaboliti, metossicloro), alterazione del metabolismo ormonale (esaclorobenzene), non sempre ben compresi (anzi..) IN GENERE Vulnerabilità dei sistemi metabolico (fegato), endocrino (tiroide), riproduttivo (M e F), nervoso ed immunitario Particolare suscettibilità dell'organismo in via di sviluppo Le diossine sono anche forti promotori tumorali

Per i contaminanti lipofili che bioaccumulano come PCB e Diossine sono CRITICI (popolazione generale) gli alimenti di origine animale con importante componente lipidica

Situazioni critiche - ove si usano mangimi con importanti componenti di origine animale Acquacoltura - in determinate aree esposte ad emissioni l’assunzione prolungata tramite il pascolo: Ruminanti produttori di latte -Altri allevamenti sono vulnerabili ove non vi sia un controllo della qualità dei grassi ove vi sia una esposizione all’ambiente: aumentano le diossine nelle uova degli allevamenti a terra

Ambiente/Pascolo/Animali/NOI: il caso “Valle del Sacco”

(Fra le provincie di Roma e Frosinone) - Percolazione persistente di beta-HCH (sottoprodotto di lavorazione dell'insetticida gama-HCH-lindano: persistente, potenzialmente estrogenico) nel fiume Sacco: - Adesione al particolato organico del fondo e lento “viaggio” lungo il corso del fiume - Esondazioni frequenti e contaminazione dei pascoli posti sulle rive Le aree con attività industriali in dismissione (scarichi/depositi non a norma/non più controllati) sono da considerare un potenziale rischio per la zootecnia

I POP, oramai una componente difficilmente eliminabile negli alimenti chiamano ad una moderna valutazione rischio-beneficio considerando l’alimento nel suo complesso Comitato Scientifico dell'EFSA. Guidance on human health risk-benefit assessment of foods (2010) www.efsa.europa.eu/en/efsajournal/pub/1673.htm Ad es., come posso raccomandare di aumentare il consumo di pesce (Omega-3, iodio..raccomandato dai nutrizionisti !) Se così espongo la popolazione (i soggetti più vulnerabili) a POP e metil-Hg (allarme dei tossicologi) ? Che decisioni prendere di fronte a raccomandazioni egualmente fondate ?

(EFSA, 2005) Considerando i dati più consolidati: rischi tossicologici (PCB, Diossine e Metilmercurio) e benefici nutrizionali (omega3 in primis) del consumo di pesce, sia allevato sia pescato: I dati non escludono un problema per i forti consumatori e non indicano sostanziali differenze nella presenza di contaminanti e nutrienti MA il pesce pescato è controllabile con il monitoraggio e la informazione dei consumatori il pesce allevato è modificabile mediante la ricerca di ingredienti “più puliti” per i mangimi in acquacoltura

valutazione comparativa di mangimi innovativi e tradizionali in acquacoltura

progetto EU AQUAMAX (chiuso nel 2010, dati in corso di pubblicazione) mangimi innovativi -a forte componente vegetale e quindi con minore rischio di bioaccumulo, ma cercando di tutelare il valore nutrizionale del pesce-

www.aquamaxip.eu Non moltiplicare i controlli,

tutelare la sicurezza delle filiere

Caratterizzazione del rischio Un gruppo di contaminanti

persistenti emergenti (= non ancora inclusi nei

controlli ufficiali) I Polibromo difenil eteri (PBDE)

(EFSA panel CONTAMINANTS, 2012)

209 congeneri e 3 principali miscele commerciali: penta, octa e deca BDE

Ritardanti di fiamma (plastiche, tessili, apparecchiature elettroniche, soprattutto): non sono legati stabilmente alle matrici, possono essere rilasciate

Usati dal 1970, i problemi di contaminazione già dal 1980: un accordo internazionale di limitazione nel 2004

Tutti ben lipofili, i congeneri meno e più bromurati sono più vulnerabili alla degradazione abiotica (soprattutto fotolisi)

Gli 8 congeneri più importanti per l’esposizione alimentare BDE-28, -47, -99, -100, -153, -154, -183, -209. Survey EU: come per tutti I POP gli alimenti di O.A. (carne, pesce,. Latte, uova) ed I grassi (animali e vegetali) sono determinanti per

l’esposizione alimentare. Livelli comparabili (in base al contenuto di grasso) ma…

Una lunga marcia per emergere: I Polibromo difenil eteri (PBDE) (EFSA, 2012)

…elevati livelli (sempre per g/grasso) nei prodotti dietetici (?) I livelli di assunzione medi sono da 0,1 a 1 ng/kg p.c. e i livelli

massimi sono < 4,5 ng/kg p.c. per i singoli congeneri principali E una esposizione cumulativa (sono negli stessi alimenti) ? situazioni specifiche (di nicchia) sono il consumo

frequente/elevato di pesci grassi (sino a 7 ng/kg p.c,) e quello dio olio di pesce ((di fegato di merluzzo): sino a 4 ng//kg

Per il neonato allattato al seno si può arrivare a 10-20 ng/kg sempre per i singoli congeneri BDE 209: presenza importante nella polvere indoor (bambini !)

COSA FANNO I PBDE ? Meccanismo: attivano due recettori (CAR e PXR) coinvolti nel

metabolismo (e catabolismo) degli ormoni steroidi e tiroidei Quindi: tiroide, sistema nervoso, riproduzione, fegato Gli effetti sulla tiroide sullo sviluppo neurocomportamentale…

(cont) Una lunga marcia per emergere: I Polibromo difenil eteri (PBDE) (EFSA, 2012)

…sono quelli critici per la valutazione del rischio e sono indicati anche dagli (scarsi) studi epidemiologici.

Solo pochi congeneri testati, e interessante: BDE 47 e 209 (i più abbondanti) sono anche i meno tossici Nessuna differenza qualitativa sostanziale fra congeneri Viene fatta una complessa valutazione fra esposizione, accumulo

(carico) corporeo e dosi estrapolate senza effetto apprezzabile e si cerca derivare un margine di sicurezza

Se > 2,5 si considera “no health concern” Il margine è > 2,5 per i BDE 47, 153 e >>> per 209 Vi è una possibile preoccupazione per l’esposizione a BDE99 nei

bambini piccoli, E rimane l’incertezza sull’esposizione cumulativa: si trovano negli

stessi alimenti, hanno analoghi meccanismi, c’è un effetto additivo ? Definire limiti complessivi (come per le diossine?)

(cont) Una lunga marcia per emergere:

A FORTE REGOLAZIONE ENDOCRINA, MA ANCORA

“TRASCURATI”

Mammary gland for estrogen-regulated pathways (Moral et al., BMIC Genomics, 2007, Butyl benzyl phthalate: not ER-binder, but impinging on ER pathways

Prenatal or prepubertal exposure to bisphenol A (EFSA, 2010): increased predisposition to mammary tumours (balance apoptosis/proliferation: increased susceptibility to future challenge)

Prostate for androgen-regulated pathways (see, e.g., the PSA assay, a novel functional in vitro assay to test chemicals affecting prostate: Lorenzetti et al, 2010)

La pubertà è una fase di forte vulnerabilità: e le conseguenze a lungo termine ? (Maranghi & Mantovani, 2012)

“BERSAGLI/PARAMETRI TRASCURATI”:

RECETTORI TRASCURATI Ad es., Il recettore estrogeno Beta (il “bilanciatore” di ER alfa):

l’esposizione in utero all’insetticida clorurato lindano (gamma HCH) causa nel topo calo della spermatogenesi ed alterazioni riproduttive femminili (pubertà precoce, riduzione del diametro degli oociti)

Il Lindano è agonista di Erbeta (Maranghi et al,, 2007) PATOLOGIE TRASCURATE Food high in advanced glycated end products, high exposure to Bisphenol A (BPA) may exacerbate the clinical course of Polycystic Ovary Syndrome (Curr Pharm

Des. 2012) Nonalcoholic fatty liver disease (DEHP !), associated with

insuin resistance (high prevalence) (Curr Mol Med. 2012).

GLI IE SONO OBESOGENI ?

UNA CARRELLATA SUGLI ULTIMI LAVORI (2012)

IE che promuovono la differenziazione degli adipociti in vitro

MEHP (metabolita attivo del DEHP, quello che troviamo negli organismi) ,

4-nonilfenolo (prodotto di degradazione dei detergenti polietossilati, considerato ER agonista)

Tributilstagno (biocida, accumula nei molluschi) l’estrogeno sintetico dietilstilbestrolo (mediante ER) induced the expression of PPARγ as well as its target

genes (Hao et al., 2012, Janesick & Blumberg, 2012)

IE E INSULINA

Bisfenolo A: Rapid insulinotropic action of low doses of bisphenol-A on mouse and human islets of Langerhans: role of estrogen receptor β (la mancata espressione del recettore previene l’effetto) (Soriano et al., 2012)

Mice treated s,c.with BPA were insulin resistant and had increased glucose-stimulated insulin release (Batista et al., 2012)

Un nuovo ED ? The fungicide tolylfluanid impairs insulin signaling in adipocytes through a reduction in insulin receptor substrate-1 levels.(Sargis et al., 2012)

La modulazione della produzione di insulina porta ad

includere fra gli IE anche un contaminate ri-emergente come l’Arsenico inorganico

E metalli”benefici” (??) come il Cr(III) ed il Vanadio

STUDI EPIDEMIOLOGICI

a meta-analysis within 12 European Birth Cohorts = PCB 153 nel sangue di cordone (il più persistente e abbondante usato come marker) è correlato al basso beso alla nascita (fattore di rischio) (il DDE no) (Govarts et al., 2012)

Spagna: banca biologica di sangue di cordone e BMI a 6,5 anni: associazione con PCB, soprattutto nelle bambine: risultati equivoci con DDT/DDE (Valvi et al., 2012)

Dei dati coerenti: importanza dei PCB, effetto sul programming (indiretto ? Primariamente sul basso peso alla nascita?)

IPA: contaminanti atnosferici e alimentari (grigliate, affumicati,,,), interagiscono con AhR (come diossine): risultati nei bambini USA in parallelo con PCB (Rundle et al., 2012)

INFINE LA COMUNICAZIONE DEL RISCHIO

Una ricaduta di PREVIENI: Il Decalogo per i cittadini sugli IE (ottobre 2012: Min.

Ambiente in collaborazione con ISS) informare il cittadino in merito ai rischi derivanti

dall’esposizione a IE largamente presenti in oggetti di uso quotidiano. La conoscenza delle fonti di esposizione e delle possibili alternative esistenti mette il cittadino in grado di adottare scelte e comportamenti consapevoli con conseguente riduzione del rischio.

http://www.iss.it/binary/prvn/cont/decalogo_previeni.pdf

In conclusione

- Per molte patologie multifattoriali a base endocrina gli IE

vanno visti come fattori di rischio prevenibili (interventi

legislativi/programmi di controllo/empowerment del cittadino)

- La ricerca indipendente è indispensabile per integrare la

tossicologia “regolatoria” (= i test prescitti per l’autorizzazione

di sostanze chimiche) con approcci “non convenzionali” e sono

dati che vanno usati nella valutazione del rischio

- Sugli IE Paracelso direbbe che “la dose fa il veleno, a seconda

della fase della vita e del genere, cioé dello “status endocrino”)

- La biologia molecolare e le “omics” possono aiutare il “popolo

inquinato”, identificando dei biomarcatori precoci per la

prevenzione e gestione tempestiva del rischio.

Prevenzione tralazionale (dal bancone del ricercatore

alla gestione del rischio) That’s all Folks…