Noções básicas de Bioestatística Paula Strassmann PGS Medical Statistics MAIO/2010

Noções básicas de

Bioestatística

Paula Strassmann

PGS Medical StatisticsMAIO/2010

Paula Strassmann


• Condenar um culpado• Libertar um inocente• Condenar um inocente• Libertar um culpado

• Correta rejeição de H0• Correta aceitação de H0 • Erro tipo I ()• Erro tipo II ( )

• Avaliar se as evidências apresentadas são consistentes com a hipótese de inocência

Julgamento

• Calcular o valor de “p”

O que é a estatística? Teste de hipótese

• Inocente• Culpado

• Hipótese nula (H0) • Hipótese alternativa (H1)

• Hipótese nula (H0) • Hipótese alternativa (H1)

MAIO/2010

Paula Strassmann

PGS Medical Statistics

Pesquisa Para aqueles que fazem

pesquisa, ferramentas estatísticas são

fundamentais, e por isso é extremamente

importante entender idéias básicas

relacionadas ao desenho do estudo

(planejamento), tamanho da amostra e

coleta dos dados.

Paula Strassmann


1. Definição do problema: definir objetivos e a pergunta de interesse

2. Planejamento: como? quais dados? tipo de levantamento? cronograma? custos? cálculo do n?

3. Coleta de dados: registro sistemático de dados

4. Apuração dos dados: resumo dos dados através de contagens, agrupamentos, medidas descritivas → condensação e tabulação dos dados

5. Apresentação dos dados: em forma de tabelas e gráficos

6. Análise e Interpretação dos dados: aplicação de testes estatísticos fundamentados na teoria da probabilidade

Fases do Método Estatístico

Paula Strassmann


1. De que forma a estatística interage com a pesquisa clínica

2. Como o estatístico pensa

3. Metodologia de pesquisa na prática

4. O que realmente importa saber na estatística para a pesquisa clínica

A Estatística na Pesquisa Clínica

Paula Strassmann


Estatísticos Não-estatísticos

intuition

math

intuition

mathPaula Strassmann


SIMPLES ASSIM... Paula Strassmann


Pesquisador x Estatístico

Planejamento, execução, interpretação dos

resultados e conclusão

Apoio no planejamento, análise estatística e apoio na interpretação

dos resultados

Pesquisador Estatístico

Comunicação clara

PESQUISADOR - Conhecimento básico de Estatística

ESTATÍSTICO - Conhecimento básico das hipóteses em questão

Paula Strassmann


Desenvolvimento de novas perguntas de

interesse

Coleta de dados

Pesquisa Científica e Estatística

Planejamento de Experimentos e Técnicas de Amostragem

Objetivos / Pergunta de Interesse

Análise Descritiva

Análise Inferencial

Conclusões sobre a pergunta de interesse

Paula Strassmann


Metodologia Estatística

Plano Experimental

Planejamento de experimento e técnicas de amostragem

Organizar e resumir dados gerados por

classificação, contagem ou mensuração

Estatística Descritiva: análise

exploratória de dados

Fazer inferências sobre populações

quando apenas uma parte é

estudada

Estatística Inferencial

Paula Strassmann


O que a Estatística pode fazer

Não existe um remédio para a incerteza, mas a

estatística lhe permite medir e controlar a incerteza.

- Clarificar a pergunta;

- Identificar as variáveis e quais medidas destas

variáveis irão responder os objetivos;

- Verificar se o tamanho amostral planejado é adequado;

- Testar se as amostras tem vícios;

- Responder a questão perguntada limitando o risco de

erro na decisão.Paula Strassmann


O que a Estatística pode fazer

- Permite encontrar ou não resultados nem sempre

esperados (causalidade);

- Permite captar dados imprevisíveis a partir de uma

grande quantidade de dados ;

- Proporciona a credibilidade para as provas

requeridas na Medicina baseada em evidências;

- Reduz a freqüência dos erros em investigações

clínicas.

Paula Strassmann


O que a Estatística não pode fazer

A Estatística não fará com que as incertezas desapareçam

e não dará respostas sem planejamento prévio.

A Estatística não irá fornecer uma conclusão com

credibilidade baseada em dados pobres. Vale a pena manter

em mente que colocar números em uma fórmula irá produzir

uma resposta, e que não necessariamente irá informar ao

usuário se a resposta tem credibilidade.

A responsabilidade é do usuário para coletar dados

consistentes a fim de obter uma resposta com credibilidade.

Paula Strassmann


O que o pesquisador deve ter em mente:

1. WHAT (qual)

2. WHERE (onde)

3. WHEN (quando)

4. WHO (quem)

5. HOW (como)

6. WHY (porque)

Paula Strassmann


Atividades do Estatístico

1. PROTOCOLO

2. GERENCIAMENTO DE BANCO DE DADOS

3. ANÁLISE ESTATÍSTICA

Paula Strassmann


ProtocoloPlanejamento Estatístico

1. Definição das variáveis a serem analisadas

2. Formulação das hipóteses estatísticas baseadas nos

end-points primário e secundário

3. Desenho do estudo

4. Fixação das regras de decisão (α , β , poder do teste)

5. Tamanho da amostra

Paula Strassmann


6. Critérios de inclusão e exclusão7. Definição da técnica de amostragem8. Definição das estatísticas descritivas, tabelas e gráficos

9. Definição da análise inferencial:

a. Diferença entre grupos

b. Diferença entre tempos

c. Associação entre variáveis (correlações)

d. Relações temporais (sobrevida)

ProtocoloPlanejamento Estatístico (cont.)

Paula Strassmann


10. Definição de análises interinas e intermediárias

11. Definição de análise ITT e/ou PP

12. Determinação do tipo de variáveis

13. Tipo do instrumento de coleta

14. Plano de estatística SAP baseado em GCP ,

ICH-E2/E3/E9, 21 CFR part 11, SOPs,...

ProtocoloPlanejamento Estatístico (cont.)

Paula Strassmann


Tipos de Desenhos de Estudos I – Observacionais

Descritivo, levantamento, registro

Caso-controle

Coorte Coorte histórico

Compassivo

II – Experimentais

Ensaios controlados

Estudos sem grupo controle.

III – Intervencionais

IV – Metanálises Paula Strassmann


Tipos de Estudos

Estudo randomizado ou não randomizados

Estudos Prospectivos ou Retrospectivos

Estudos Transversais ou Longitudinais

Aberto ou Simples-cego ou Duplo-cego

Paula Strassmann


Tipos de Desenhos de Estudos

a. controlado

b. paralelo

c. cruzado

d. double dummy (cápsula e comp.)

e. double dummy cross

f. não controlado

Paula Strassmann


Tipos de Estudo 1. Quanto ao controle sobre as variáveis explicativas:

• Experimental;

• Observacional.

2. Quanto ao aspecto temporal da aquisição de dados:

• Prospectivo;

• Retrospectivo.

Paula Strassmann


Tipos de Estudo

3. Quanto ao número de observações em cada unidade amostral:

• Transversal;

• Longitudinal.

4. Quanto ao número de investigadores:

• Unicêntrico;

• Multicêntrico.

Paula Strassmann


Caso-controle TransversalDesenho de Estudo

Coorte

Coorte Histórico

Desenho de Estudo

Randomizado Trial with external controls

Desenho de Estudos

Trial with crossover

Desenho de Estudos

O objetivo do cálculo do tamanho da amostra é garantir o sucesso dos estudos realizados, assegurando a validade dos ensaios clínicos, e garantindo que os ensaios tenham um poder suficiente para detectar corretamente uma diferença clínica significativa da entidade farmacêutica em estudo, se essa diferença realmente existe.

CÁLCULO DO TAMANHO DA AMOSTRA

Paula Strassmann


• técnica estatística a ser utilizada;

• variabilidade da resposta sob investigação;

• magnitude das diferenças que se pretendem detectar;

• previsão de perdas de pacientes durante o estudo

• tipo de estudo: ensaio clínico, prevalência, coorte,..

• qual é a principal medida de resultado: variável nominal, ordinal, contínua;

• tipo de análise: entre grupos, intra-grupo;

• margem de erro que pode assumir para o estudo: nível de significância, poder do teste;

• conhecimento prévio da variável em estudo.

O cálculo do tamanho da amostra depende de:

Paula Strassmann


Às vezes isso gera alguma polêmica...Paula Strassmann


População

Amostragem

Inferência

amostra

Estimação de parâmetros

Teste de hipóteses

“A distinção entre amostra e população é a chave para a melhor compreensão da estatística.”

Paula Strassmann


Um pesquisador deseja colher informações sobre um grupo numeroso e verifica ser impossível fazer um levantamento do todo.

Por isso, necessita restringir suas observações apenas a uma parte dessa população na qual está interessado.

O universo de uma pesquisa depende do assunto a ser investigado, e a amostra, parcela que realmente será verificada, é obtida por uma técnica de amostragem.

Amostragem

Paula Strassmann


Pesquisa Relação entre objetivo e processo de

pesquisa: coleta e análise de dados.

- Necessidade de se coletarem dados para

responder às perguntas e/ou afirmações indicadas

no objetivo do estudo.

- Entender como os métodos de coleta e

análise de dados permitirão associar a informação

aí contida aos objetivos.Paula Strassmann


Vantagens:

• Reduzir a quantidade de dados, diminuindo tempo e custo da pesquisa;

• Aumentar a representatividade da amostra e a confiabilidade nos resultados.

Amostragem

Paula Strassmann


Métodos probabilísticos: cada elemento da população possui a mesma probabilidade de ser selecionado. • casual ou aleatória simples• estratificada• sistemática• conglomerados Métodos não probabilísticos: escolha deliberada dos elementos da amostra*• acidental• intencional

* Não é representativa da população, logo seus resultados não podem ser generalizados.

Amostragem

Paula Strassmann


Amostragem Aleatória Simples

Técnicas de Amostragem

Paula Strassmann


Amostragem Sistemática


Paula Strassmann


Amostragem Estratificada


Paula Strassmann


Amostragem por Conglomerado


Paula Strassmann


Amostragem de Conveniência


Paula Strassmann


Erro amostral É a diferença entre um resultado amostral e o verdadeiro

resultado populacional (flutuações amostrais aleatórias).

Erro não amostral Quando os dados amostrais são coletados, registrados ou

analisados incorretamente.

• Escolha de uma amostra não aleatória e tendenciosa• Utilização de um instrumento de mensuração defeituoso• Uma questão formulada de modo tendencioso• Um grande número de recusas de resposta• Cópia incorreta dos dados amostrais

Amostragem

Paula Strassmann


Formas de obtenção de dados

Pergunta de Interesse

Comparação de Tratamentos

Caracterização de Grupos

Amostra Casual Simples

Amostra Amostra EstratificadaEstratificada

Amostra Pareada

Amostra Não Pareada

Paula Strassmann


Problema: Estimar a prevalência de desnutridos entre alunos de escolas públicas do Estado de São Paulo.

População: alunos de escolas públicas do Estado de São Paulo.

Amostra: alunos de uma escola estadual do Morumbi.

Parâmetro: prevalência (p) de desnutrição – proporção de crianças desnutridas na população.

Estimador: proporção de crianças desnutridas observada na amostra (p).

Estimativa: valor observado, por exemplo, 15%.

Inferência: generalização dos resultados da amostra para a população.

Termos básicosTermos básicos

Paula Strassmann


Variáveis

Variáveis explicativas ou independentes (fatores):

Conjunto de tratamentos a serem administrados às

unidades de investigação ou de grupos nos quais essas

unidades serão categorizadas.

Variáveis respostas ou dependentes:

Medida que caracteriza o estado de cada unidade de

investigação relativamente ao fenômeno de interesse.

Paula Strassmann


Qualitativa: resulta de uma classificação por tipos ou atributos

• nominais• ordinais: existe uma ordem natural entre as classes

Quantitativa: valores expressos em números

• Discreta: assume apenas valores pertencentes a um conjunto enumerável (números inteiros não negativos)

• Contínua: resultam, em geral, de uma mensuração, podendo assumir, teoricamente, qualquer valor num intervalo de variação.

Tipos de Variáveis

Paula Strassmann


Tipos de variáveis

Qualitativas Quantitativas

Nominal(classificação)

Ordinal (classificação)

pressão sangüínea (baixa, nl, alta),

nível deescolaridade

sexo, raça,

nacionalidade, grupo

sangüineo

Discreta(contagem)

Contínua(mensuração)

nº de dias de internação,nº de filhos

peso (Kg), altura (cm),

glicemia (mg/dl)

Paula Strassmann


Variáveis

Quantitativas x QualitativasExemplos:

Nível de glicemia no sangue

Índice de Massa Corpórea

Quantitativo

Qualitativo

Quantitativo

Qualitativo

Valor numérico expresso em mg/dl

Normal Alterado

Valor numérico expresso em kg/m²

Normal Sobrepeso

ObesoPaula Strassmann


Análise intermediária: análise de dados acumulados realizada durante o estudo com o objetivo de ter uma prévia dos resultados. Esta análise não interfere na continuação do estudo.

Análise interina: análise de dados acumulados realizada durante o estudo com o objetivo de interromper ou não o estudo de acordo com a regra de término estabelecida antes do início do mesmo.

ANÁLISE INTERMEDIÁRIA e

ANÁLISE INTERINA

Paula Strassmann


POPULAÇÕES: ITT x PPITT – População de Intenção de Tratar – Todos pacientes randomizados (Segurança).

ITTe – Pacientes da ITT que receberam, pelo menos, uma dose da medicação do estudo e que realizaram, pelo menos, uma avaliação de eficácia, com exceção dos pacientes que violaram os critérios de inclusão e de exclusão do estudo (Eficácia do tratamento).

ITTs - Pacientes da ITT que receberam, pelo menos, uma dose da medicação do estudo e que realizaram, pelo menos, uma avaliação de segurança, com exceção dos pacientes que violaram os critérios de inclusão e de exclusão do estudo (Segurança).

PP – População Por-Protocolo – Pacientes randomizados que completaram o estudo de acordo com as diretrizes do protocolo (Eficácia do medicamento).

Paula Strassmann


Violação do Protocolo (ITT) Violação de protocolo são desvios graves, podendo ser ou

não relacionados aos critérios de inclusão / exclusão do estudo. São desvios que comprometem a segurança do paciente e que podem comprometer a integridade dos dados.

A Violação de Protocolo deve ser reportada ao comitê de ética.

Desvio de Protocolo (ITT) Desvio de Protocolo são desvios leves, considerados

menos graves que a violação de protocolo, que geralmente não comprometem a segurança do paciente e não comprometem a integridade dos dados.

Tanto a Violação de Protocolo quantos os desvios são definidos pelo patrocinador e devem ser descritos no monitoring plan.

Violação do Protocolo (ITT) Violação de protocolo são desvios graves, podendo ser ou

não relacionados aos critérios de inclusão / exclusão do estudo. São desvios que comprometem a segurança do paciente e que podem comprometer a integridade dos dados.

A Violação de Protocolo deve ser reportada ao comitê de ética.

Desvio de Protocolo (ITT) Desvio de Protocolo são desvios leves, considerados

menos graves que a violação de protocolo, que geralmente não comprometem a segurança do paciente e não comprometem a integridade dos dados.

Tanto a Violação de Protocolo quantos os desvios são definidos pelo patrocinador e devem ser descritos no monitoring plan.

Definições no ProtocoloDefinições no Protocolo

Paula Strassmann


Waiver (ITT se aprovado) Waiver é o documento utilizado para notificar a Violação ou

Desvio de Protocolo. Geralmente são utilizados para solicitar ao patrocinador do estudo a aprovação (permissão) para o paciente que apresentou Violação ou Desvio de Protocolo continuar no estudo.

Falha de Seleção – Screen Failure É o paciente que não apresentou todos os critérios de

Inclusão/Exclusão e não teve o Waiver aprovado pelo patrocinador do estudo. Portanto este paciente não poderá continuar no estudo, ou seja, não será randomizado.

Descontinuação Prematura do Paciente (ITT) É o paciente que não completa o estudo. Os motivos que levam o

paciente à descontinuação do estudo são geralmente pré-definidos na ficha clínica do estudo. Os motivos mais comuns são: Eventos Adversos (PP??); Perda de seguimento ; Retirada do Consentimento; Não aderência ao tratamento do estudo.

Waiver (ITT se aprovado) Waiver é o documento utilizado para notificar a Violação ou

Desvio de Protocolo. Geralmente são utilizados para solicitar ao patrocinador do estudo a aprovação (permissão) para o paciente que apresentou Violação ou Desvio de Protocolo continuar no estudo.

Falha de Seleção – Screen Failure É o paciente que não apresentou todos os critérios de

Inclusão/Exclusão e não teve o Waiver aprovado pelo patrocinador do estudo. Portanto este paciente não poderá continuar no estudo, ou seja, não será randomizado.

Descontinuação Prematura do Paciente (ITT) É o paciente que não completa o estudo. Os motivos que levam o

paciente à descontinuação do estudo são geralmente pré-definidos na ficha clínica do estudo. Os motivos mais comuns são: Eventos Adversos (PP??); Perda de seguimento ; Retirada do Consentimento; Não aderência ao tratamento do estudo.

Definições no ProtocoloDefinições no Protocolo

Paula Strassmann


Quem são os indivíduos eleitos para participarem do ensaio clínico?

Os critérios de inclusão / exclusão do

estudo quantificam e qualificam as unidades de

investigação a serem avaliadas.

A generalização dos resultados do estudo

vale para unidades amostrais com características

semelhantes àquelas efetivamente incluídas no

estudo.Paula Strassmann


Atividades do Estatístico

1. PROTOCOLO

2. GERENCIAMENTO DE BANCO DE DADOS

3. ANÁLISE ESTATÍSTICA

Paula Strassmann


Relação entre objetivo e processo de

pesquisa: coleta e análise de dados.

- Necessidade de se coletarem dados para

responder às perguntas e/ou afirmações indicadas no

objetivo do estudo.

- Entender como os métodos de coleta e análise

de dados permitirão associar a informação aí contida

aos objetivos.

MAIO/2010

Paula Strassmann


Paula Strassmann


Ficha de Coleta de Dados

CRF

Ficha de coleta de dados (CRF) é o instrumento

utilizado para o transporte de dados a partir das

informações coletadas no prontuário.

Paula Strassmann


Gerenciamento de Dados

Operações do Gerenciamento de Dados

a. Planejamento de Gerenciamento de Dados (GD);

b. Manual de Gerenciamento de Dados;

c. Desenho do Banco de Dados e programação de queries

d. Tracking dos Dados;

e. Entrada dos Dados;

f. Integração de Dados (dados laboratoriais);

g. Limpeza de Dados;

h. Controle de Qualidade;

i. Transferência dos Dados (importação e exportação);

j. Segurança/Confidencialidade do Banco de Dados. Paula Strassmann


Banco de dadosPaula Strassmann



Paula G. Strassmann

[email protected]

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Paula Strassmann


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