NÜKLEER KAZA veyaTERÖR‹ST ATAK SONRASI

S‹TOK‹N KULLANIMI

Yener KOÇ

Myelosupresif dozlarda radyasyona maruz kalınması askeri olaylar, teröristeylemler veya kaza nedeni ile olabilir. Yüksek dozda radyasyona maruz kalanbireylerin tedavisi birçok zorluğu beraberinde getirir. Bu bireylerde kök hücrenakli veya ağır myelosupresif kemoterapiye benzer şekilde bir hematopoietiksendrom gözlenmektedir. Bu nedenle radyasyon kurbanlarının tedavisinde he-matoloji, onkoloji ve transplantasyon hekimlerinin iş birliği ile tedavi planlan-ması gerekmektedir.

Destekleyici tedavide eğer erken kullanılır ise hematopoietik büyüme fak-törlerinin(CSF) olumlu rolü olabilir. Orta veya yüksek dozlarda radyasyonalanlara (4-10 Gy) kök hücre transplantasyonu gerekli olabilir. İyonize ediciradyasyona maruziyet sonrası savaşmak zorunda kalınan diğer bir problem iseinfeksiyon ve kanamadır. İnfeksiyon ve kanamaya karşı kişide radyasyon son-rası kalan radyasyona dirençli kök hücre havuzunun stimüle edilmesi yoluylasavaşılabilir. Radyasyon sonrası hematopoietik hücrelerin önemli bir kısmıapoptoz ile öldüğünden stem cell factor, Flt-3 ligandı, trombopoetin ve inter-lökin-3 gibi antiapoptotik sitokin kombinasyonları birden fazla hücre dizisininkurtarılmasında olumlu rol oynayabilir. Tüm müdahalelerin erken dönemdeyapılması başarı şansını artıracaktır.

Yüksek doz radyasyonun geç etkisi multiple organ disfonksiyonu sendro-mu olduğundan dokuya spesifik sitokinlerin de kullanımı gündeme gelmekte-dir. Bunların arasında keratinosit büyüme faktörü (KGF), eritropoetik ve anti-inflamatuar ajanlar ön planda gelmektedir. Radyasyona karşı daha hazırlıklıolabilmek için temel biyolojik çalışmaların artırılması dokuyu koruyan yeni si-tokinlerin etkilerinin belirlenerek insanda kullanılabilir ilaçlar şekline getiril-mesi ve stoklanması gerekmektedir.

Hayvan çalışmaları ile belirlenen radyasyona karşı koruma kapasitesine sa-hip sitokinler IL-1, TNF, IL-12, SCF olup en etkin sonuç radyasyona maruzi-yetten 18-24 saat sonra verildiğinde elde edilmektedir. Sitokinler primitif pro-genitor hücrelerin siklusunu hızlandırmak suretiyle (IL-1, IL-7, SCF) apopito-zu engelleyerek (SCF, FLT-3 ligand, TPO, SDF-1) ve koruyucu protein ve en-zimleri indükleyerek (IL-1, TNF, KGF) etkili olmaktadır. Bu ajanlar akut rad-yasyon sendromunun komponentleri olan hematopoietik, nörovasküler, gast-rointestinal ve kutanöz sendromların tedavisinde yararlı olabilir.

Nükleer veya radyasyon kazalarında kuruluşların biodozimetri ölçüm kapa-sitelerinin artırılması bireylerin maruz kaldığı radyasyon dozunun ölçümünükolaylaştıracak, gerekli müdahalelerin daha etkin planlanmasını sağlayacaktır.

KAYNAKLAR

1. Herodin F, Drouet M: Cytokine-based treatment of accidentally irradiated victims and newapproaches. Exp Hematol. 2005 Oct;33(10):1071-80. Review.

219

Nükleer Kaza veya Terörist Atak Sonrası Sitokin Kullanımı

2. Weisdorf D, Chao N, Waselenko JK, Dainiak N, Armitage JO, McNiece I, Confer D: Acuteradiation injury: contingency planning for triage, supportive care, and transplantation. Bi-ol Blood Marrow Transplant. 2006 Jun;12(6):672-82. Review.

3. Drouet M, Mathieu J, Grenier N, Multon E, Sotto JJ, Herodin F: The reduction of in vitroradiation-induced Fas-related apoptosis in CD34+ progenitor cells by SCF, FLT-3 ligand,TPO, and IL-3 in combination resulted in CD34+ cell proliferation and differentiation.Stem Cells. 1999;17(5):273-85.

4. Herodin F, Bourin P, Mayol JF, Lataillade JJ, Drouet M: Short-term injection of antiapopto-tic cytokine combination soon after lethal gamma-irradiation promotes survival. Blood.2003 Apr 1;101(7): 2609-16.

5. Moulder JE: Post-irradiation approaches to treatment of radiation injuries in the context ofradiological terrorism and radiation accidents: a review. Int J Radiat Biol. 2004 Jan;80(1):3-10. Review.

6. Anscher MS, Vujaskovic Z: Mechanisms and potential targets for prevention and treat-ment of normal tissue injury after radiation therapy. Semin Oncol. 2005 Apr;32(2 Suppl3):S86-91. Review.

7. Shi CM, Su YP, Cheng TM: Recent advances in the pathological basis and experimentalmanagement of impaired wound healing due to total-body irradiation. Med Sci Monit.2006 Jan;12(1):RA1-4. Epub 2005 Dec 19. Review.

8. Neta R: Modulation with cytokines of radiation injury: suggested mechanisms of action.Environ Health Perspect. 1997 Dec;105 Suppl 6:1463-5.

9. Coleman CN: Modulating the radiation response. Stem Cells. 1996 Jan;14(1):10-5. Review.

10. Dainiak N, Waselenko JK, Armitage JO, MacVittie TJ, Farese AM: The hematologist and ra-diation casualties. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2003; 473-96. Links

11. Drouet M, Mourcin F, Grenier N, Leroux V, Denis J, Mayol JF, Thullier P, Lataillade JJ, He-rodin F: Single administration of stem cell factor, FLT-3 ligand, megakaryocyte growth anddevelopment factor, and interleukin-3 in combination soon after irradiation prevents non-human primates from myelosuppression: long-term follow-up of hematopoiesis. Blood.2004 Feb 1;103(3):878-85.

220

Nükleer Kaza veya Terörist Atakta Hematopoietik Kök Hücre Transplantasyon Stratejisi

221

ÖZET

222

223

224

225

226

227

228

229

230

231

232

233

234

NÜKLEER KAZA veyaTERÖR‹ST ATAKTAHEMATOPO‹ET‹K

KÖK HÜCRE

TRANSPLANTASYONU

Fikret ARPACI

Radyasyona maruz kalmış kişilerde ortaya çıkan etkilenme ve etkilenmenindereceleri homojen değildir. Karşımızda genellikle sadece hematopoietik siste-mi etkilenmiş bir hasta yoktur. Bu nedenle hematopoietik kök hücre transp-lantasyonu(HKHT)’na aday hastaların belirlenmesi büyük önem taşır. Aksitakdirde HKHT yararlı olmaz, hastaya zarar da verebilir. Hastalarda radyasyo-nun sebep olduğu travmatik etki ve yanıklar mevcut durumu ve tedaviyi dahakomplike hale getirir. Letal doz radyasyona maruz kalmış 58 hastada yapılanincelemede; hastaların %55’nin yanıklar, %41’nin kanamalar, %15’nin enfeksi-yonlar ve %15’nin de akut solunum zorluğu nedeniyle öldüğü anlaşılmıştır.Hastaların çoğunda ölüme 1’den fazla faktörün katkıda bulunduğu gösteril-miştir. Dolayısıyla HKHT’na aday uygun hasta bulma zorluğu en önemli prob-lemdir.

HKHT’na uygun hastayı bulmanın en önemli yolu hastaların ne kadar rad-yasyona maruz kaldıklarının en doğru bir şekilde belirlenmesi ile ortaya konu-labilir.

Bütün vücudun 3 Gy’in altında radyasyona maruz kalması genellikle ölüm-cül değildir ve iyi bir bakımla bu hastalar kendiliğinden düzelirler.

7-8 Gy’e kadar, hastalar HKHT’na gerek duymaksızın agressif destek teda-vi ve sitokin tedavileri ile yaşayabilirler.

Buna karşılık 10 Gy’in üzerinde radyasyon almış hastalarda kemik iliği dı-şında diğer organlarda ağır hasar olacağı bilinmelidir. Bu nedenle HKHT’naiçin genellikle “dar bir pencere” vardır ve uygun hastaların seçimi için maruzkalınan radyasyon dozunun çok hızlı ve doğru bir şekilde belirlenmesi şarttır.

HKHT’na en uygun hastalar 7-10 Gy radyasyon almış, ağır travma ve ya-nıklara sahip olmayan hastalardır.

HKHT için diğer zorluklar doğru radyasyon dozunun tespiti dışında; hastakişilerin doku gruplarının hızlı ve doğru bir şekilde belirlenmesi ve uygun he-matopoietik kök hücre kaynağının bulunmasıdır.

Hematopoietik kök hücre kaynakları olarak daha önceden toplanarak sak-lanmış otolog kök hücreler veya allojeneik (identik ikiz, haploidentik, unrela-ted ve fetal karaciğer) kök hücreler kullanılabilir (Tablo 1). Bunların içindekuşkusuz en uygunu otolog ve identik ikizlere ait kök hücrelerdir. Ancak oto-log kök hücreler için, bugünkü organizasyon ve saklama sistemlerinin yaygınolmaması, ikizlerin nadir olmaları nedeniyle bu iki kaynağın kullanılabilmesi-ni çok sınırlamakta ve minimal hale getirmektedir. Aynı zorluk fetal karaciğeriçin de geçerlidir. Bu durumda en kolay ulaşılabilecek kök hücre kaynağı ola-rak related ve unrelated allojeneik kök hücreler ile haploidentik nakiller özel-likle hasta çocuklar için anne ve babalarından yapılabilir.

237

Nükleer Kaza veya Terörist Atakta Hematopoietik Kök Hücre Transplantasyonu

HKHT için dar bir pencerenin varlığının yanında, mevcut deneyimler so-nuçlarının da çok parlak olmadığını göstermektedir. Allojeneik HKHT’na ya-pılmış 29 hastanın medyan sürvisi sadece 33 gün bulunmuştur. Hastalardaengraftmen erken dönemde oluşmuş olsa da yaşayan hastaların hiçbirinde ka-lıcı bir engraftment gözlenmemiştir. Sadece 3 hasta 1 yıldan fazla yaşamıştır.Bu hastalarda da bu sürenin transplantasyona bağlı olup olmadığı da açık de-ğildir. Allojeneik HKHT’nun en önemli komplikasyonu olan GVHD hastaların%24’ünde (7/29) ölüme sebep olan ana faktör olarak belirlenmiştir.

Çernobil’e Ait Gözlemler:

Çernobil Nükleer Reaktör kazasında kaydedilen ve 31 olan ölüm sayısı son44 yıldır dünyanın her tarafında radyasyon kazalarına maruz kalarak ölen in-sanların toplam sayısına yakındır. Bu kazada toplam 202 kişinin radyasyonamaruz kalarak hastaneye kaldırıldığı bildirilmiştir. 202 hasta aldıkları radyas-yonun dozuna göre ilk 3 gün içinde 4 gruba ayrılmıştır.

En ağır vakaların bulunduğu 25 kişi 600 Rad ve daha fazla dozda yük-sek radyasyon almıştır. Bu hastalarda yarım saat içinde baş ağrısı, ateş, kus-ma ve ardından ilk 6 gün içinde ağır bir lenfopeni yerleşmiştir. Kısa süresonra ağır granülositopeni ve trombositopeninin beklenen bütün sonuçlarıortaya çıkmıştır. Bu gruptaki hastaların 10’u yaygın non-hematolojik hasar-lar nedeniyle, 5’i fetal karaciğerden elde edilen ve içinde hematopoietik kökhücre olan derive infüzyonu yapılmasına rağmen ilk 48 saat içinde ölmüş-tür. Kalan 15 hastanın 1’ne uygun donör bulunmadığı için fetal karaciğertransplantasyonu yapılmış 1 hastaya ise reddetmesinden HKHT yapılama-mıştır. Geri kalan 13 hastaya kazadan sonra 4-16 gün içinde allojeneikHKHT yapılmıştır. Hangi vakalarda transplantasyona gidileceği ilk 36 saatiçinde belirlenmiş, ancak kesin karar kromozom aberasyonlarının saptan-masından sonra verilmiştir. HKHT yapılan hastalardan sadece 2’si yaşamış,11’i yanıklar, interstisyel pnömoni, GVHD, renal yetersizlik ve solunum ye-tersizliği nedeniyle ölmüştür.

238

Nükleer Kaza veya Terörist Atakta Hematopoietik Kök Hücre Transplantasyon Stratejisi

Tablo 1. Tüm vücut radyasyona maruz kalmış ve kök hücre transplantasyo-nuna aday hastalar için öneriler

Alınan HematopoietikBireylerin durumu Doz (Gy) Kök Hücre Kaynağı

Genel durumu iyi 4-7 Otolog, identik ikiz

Multipl travma veya 7-10 Otolog, identik ikiz, allojeneikyanık yok related veya unrelated