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Novedades en Inhibidores de DPP-4
IIññaki Llorente aki Llorente S. de EndocrinologS. de Endocrinologíía y a y
NutriciNutricióónnH. U. Ntra. Sra. De Candelaria H. U. Ntra. Sra. De Candelaria
(Santa Cruz de Tenerife)(Santa Cruz de Tenerife)ada, 28 de enero de 2011
¿cómo evaluamos el éxito?
MECANISMO DE ACCION
RESULTADOS PUBLICACIONES
GASTOINVERSIONES
0100000002000000030000000400000005000000060000000700000008000000090000000
100000000
Iddp4 Idd4+Met Met SU Glit
Gasto €
1 2 3
Inhibidores de la DPP-4 (iDPP4)
Novedades en Fisiología
Homeostasis de la Glucosa1. Glucemia en ayunas2. Glucemia postprandial
Velocidad de vaciamiento gástricoEfecto incretina
rápido= ▲ glucemia
lento= glucemia▲
35%
Efecto Incretina
65% de la respuesta insulínica postprandialAcción aditiva de GIP y GLP-1
¿MÁS IMPORTANTE?Localización de células K y L In
sulin
a (p
mol
/L)
0 30 60 90 120 150 180 2100
250500750
10001250150017502000
Tiempo (min)
GLP-1GIP
Liberación de IncretinasEn respuesta a la ingesta de carbohidratos digeribles y lípidosAcción
Inicio de secreción: 10-15 min.Pico
GIP: 150-300 pmol / LGLP-1: 25-40 pmol / l
Duración de acción 180 min.Efectos
GIP: INSULINOTRÓPICOGLP-1
INSULINOTRÓPICODisminuye secreción de glucagónRetrasa vaciamiento gástricoInhibe el apetito
Rápida inactivación por DPP-4
40GLP-1
20
0
300GIP
0
400
200
0
Insulina
DPP-4 (Antígeno CD26 células T)GlicoproteGlicoproteíína de membranana de membrana ampliamente representada e implicada en un gran número de procesos fisiológicos
Localización: células endoteliales y epiteliales del lecho vascular, riñón, intestino, páncreas endocrino, tracto gastrointestinal, sistema biliar, timo, ganglios linfáticos, útero, placenta, próstata, miocardio, cerebro, glándulas suprarrenales, sudoríparas, salivares y mamarias
AcciónSeparación del extremo N-Terminal de diferentes oligopéptidos, inactivándolos
SustratosFamilia del Glucagón (GLP-1 y GIP)Familia del Polipéptido Pancreático (Neuropéptido Y y Péptido YY)CitokinasRANTES (regulated on activation, normal T cell expressed and secreted)Sustancia P
H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2GLP-1
LiberaciónintestinalDe GLP-1
GLP-1 (9-36)Inactivo
(> 80% de la reserva)
GLP-1 (9-36)Inactivo
(> 80% de la reserva)
INGESTAINGESTA
DPP-4
t1/2 = 1 a 2 min
Liberación intestinalde GIP
GIP (1-42)Activo
GIP (1-42)Activo
GLP-1 (7-36)Activo
GLP-1 (7-36)Activo
Tiempo después del bolo SC (h)
Log
med
ia (E
E)G
LP-1
Pla
smát
ica
(pM
)
0 1 2 3 4 5 610
10
100
1000
10000
100000
Drucker DJ. Diabetes Care 2003;26:2929–2940.
Novedades en Fisiopatología
Incretinas en la Diabetes tipo 2
El efecto Incretina está reducido en la diabetes 2No está reducido en situaciones de riesgo de diabetesEstá reducido en todos los tipos de diabetes
Incretinas en la Diabetes tipo 2
500
Tiempo (min)
GIP
0
1000
1500
2000
2500
60 120 1800201
20
15
10
5
00 60 120 180 240
GLP-1
GLP
-1 (p
mol
/L) DM TIPO 2
CONTROLES
Tiempo (min)
Incretinas en la Diabetes tipo 2
0 30 60 90 120 150 180 2100
250500750
10001250150017502000
Tiempo (min)
GIP
0 30 60 90 120 150 180 210
250500750
1000
GLP-I
Insu
lina
(pm
ol/L
)
1250150017502000
Tiempo (min)
p NSp<0.001
GIP: Sujetos normalesGIP: Diabetes tipo 2
GLP-1: Sujetos normalesGLP-1: Diabetes tipo 2
Incretinas en la Diabetes tipo 2GIP
Niveles no disminuidosAcción insulinotrópica reducida
GLP-1Niveles no disminuidosAcción insulinotrópica conservada
ALTERACIÓN FUNDAMENTAL EN LA DIABETES TIPO 2ACCIÓN INSULINOTRÓPICA DE GIP
Efectos de GLP-1 en la diabetes tipo 2
Control glucémicoFunción célula β
PesoFRCV
MEJORA
INFUSIÓN I. V.Dosis +++ fisiológicas
Novedades en Inhibidores de DPP-41. Eficacia2. Mecanismo de Acción3. Seguridad
Eficacia (1)
Mecanismo de acción (2)Previenen la inactivación de las incretinas
1. Incremento de GLP-1 activo ¿total?
2. Elevación poco significativa de GLP-1
3. Acción no totalmente específica
Análogo de GLP-1Dudas razonables
Teorías sobre el mecanismo de acción
Efectos beneficiosos sobre la glucemiaReceptores de GLP-1 en SN parasimpático intestinalSensores de GLP-1 en sistema portal hepáticoAcción de otras incretinas y neuropéptidos regulados por la DPP-4 (PACAP hipofisario)Mejoría en la funcionalidad de la célula β
Efecto neutro sobre el pesoInactivación del Neuropéptido Y
Ausencia de efecto sobre apetito y vaciamiento gástrico
Dosis dependiente
Acción sinérgica con METFORMINA
Acción aditiva con INSULINA
Efectos no glucémicos
Más efectos No glucémicos
Efecto en ancianos
Seguridad (3)
¿ y la temible pancreatitis?
Conclusiones sobre iDPP-4Argumentos a favor de su utilización
Eficacia en la reducción de glucemia basal, postprandial y A1c (no inferioridad, fundamentalmente en asociación con metformina)No incremento de pesoBajo riesgo de hipoglucemiaSeguridad confirmadaPotenciales efectos beneficiosos cardiovascularesPotenciales efectos protectores sobre la célula β
Conclusiones sobre iDPP-4Argumentos en contra de su utilización
Coste del tratamientoRecomendaciones algunos Estamentos Oficiales -GuíasFalta de estudios de eficacia y de seguridad a largo plazo Son inferiores a los análogos de GLP-1
Posicionamiento de los iDPP41. Como 2º escalón tras no consecución de
objetivos (A1c < 6,5%) con metformina en fases iniciales
2. Pacientes que no deberían presentar hipoglucemias
Condición específica de saludTrabajoEdad
3. Pacientes con hiperglucemias postprandiales en tratamiento con insulina basalNo deben ser “retrasadores de la insulinización”
Inhibidores de la DPP-4 (iDPP4)
¡¡ Los iDPP4 son diferentes !!2006
20072009
2010Fase III
QuímicaClasificación química
iDPP4 péptido miméticosSitagliptina (SiT)Vildagliptina (VIL)Saxagliptina (SAX)
iDPP4 no péptido miméticosAlogliptina (ALO)Linagliptina (LIN)
Interacción con DPP4No Covalente: SIT, ALO y LINCovalente en 2 pasos: VIL Y SAX
Eficacia inhibidora
Todos son Inhibidores Competitivos
Vida media
Selectividad
¿INTERPRETACION DE LOS RESULTADOS?
Distribución, Metabolismo y Excreción
Unión a proteínas plasmáticas: 38% SIT, 10% VIL, 0-1% SAX, LIN 100Concentraciones mayores halladas en Intestino, riñón e hígadoNo atraviesan la BHE (VIL, SAX, LIN)Atraviesan barrera placentaria (SIT, VIL y SAX)
Dosificación y Utilización específica
Indicaciones actuales
SITAGLIPTINA VILDAGLIPTINA SAXAGLIPTINA
Monoterapia SI No No
Combinación con Metformina SI SI SI
Combinación con SU SI SI SI
Combinación con Glitazonas SI SI SI
Triple terapia con Met + SU SI No No
Triple terapia con Met +Glitaz SI No No
Combinación con Insulina SI No No
H2H: SIT vs. SAX
-0,62
-0,52
-0,75
-0,6
-0,45
-0,3
-0,15
0
18 SEMANAS Sitagliptin + Metformin Saxagliptin + Metformin
Sitagliptin + metformin(n=398)
Saxagliptin + metformin(n=403)
Patients % %
With AEs 47.2 47.1
With serious AEs 1.3 1.7
Discontinued due to serious AEs – 0.5
With any hypoglycemic event 2.8 3.2
Influenza 5.8 5.7
Urinary tract infection 5.3 5.7