NSAID

PROJEKT

af Tommy Frisgaard Øhlenschlæger, Dansk Idrætsmedicinsk Selskab

1) Hvad er NSAID

a) Hvad er NSAID/Virkningb) Anvendelsec) Bivirkninger

c1) Gastro-intestinale bivirkningerc2) Kardielle bivirkninger

d) Kontraindikationere) Forsigtighedsreglerf) NSAID afsluttende

2) Gigtmidler er skadesbehandling

3) Hvornår bruges NSAID i skadesbehandling

4) Principper for skadesbehandling

5) Konklusion

6) Referencer

Indledning

Denne information omhandler den type af medicin som kaldes NSAID (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug).Informationen vil omhandle stofgruppen NSAID, og visse af dens undergrupper. Den vil omhandle bivirkningerne heraf. Endelig vil der være information om brugen af NSAID i forbindelse med idrætslivet.Informationen kan aldrig give svar på alle spørgsmål, og det er derfor vigtigt at man i tvivls tilfælde kontakter sin læge. Dette er især gældende hvis man får anden medicin, eller man lider af anden sygdom, kronisk sygdom, allergi eller på anden måde er svækket. Desuden er anbefalingerne/informationerne omkring NSAID kun gældende for voksne.

1) Hvad er NSAID

a) Virkinng:

1

NSAID (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug), er en gruppe af lægemidler der har følgende virkninger:

1) Febernedsættende/anti pyretisk2) Smertestillende/analgetisk3) Blodfortyndende/thrombocytaggresationshæmmende4) Anti-inflamatorisk (dæmper vævsreaktionen ved skade på væv)

b) Anvendelse:

NSAID bruges til de ovennævnte formål (1-4).Her til kommer at NSAID i specielle tilfælde bruges i forbindelse med fødsel, menstruationsproblematikker/dysmenorré, sten i urinrøret/ureterstensmerter, medfødte blodkarfejl/lukning af ductus arteriosus, hindring af for tidlig fødsel m.fl., men disse kræver speciellæge viden.

Der er i Danmark omkring 60 præparater/navne på lægemidler, der hører under gruppen NSAID. (2,3)En detaljeret gennemgang af de enkelte stoffer (pakninger, opbevaring, bivirkninger m.fl.) kan findes hos EMEA (European Medicines Agency) (4)NSAID er en gruppe af medicin, hvor af de fleste, har været på markedet i årevis, og som på verdensplan bruges af mere end 30 millioner mennesker dagligt (1).Salget af NSAID har været stabilt i flere år, men i forbindelse med introduktionen af COX-2 hæmmere i Danmark (1999), steg salget af NSAID i Danmark med 44 % (primært grundet introduktionen og salg af Cox-2 hæmmere) (5)Det er muligt at se udviklingen/salget af NSAID og enkeltpræparater på lægemiddelstyrelsens hjemmeside, her under også undergrupper som køn, alder og region.(6)

NSAID som creme/gel, er vist at have smertestillende effekt ved akut smertetilstand i forhold til placebo(number needed to treat (NNT)=5)), og ved kronisk smertetilstand er NNT=3 (8)NSAID i Creme/gel form er ikke blevet undersøgt(kvalitets studier) i forhold til per oral behandling eller paracetamol, hvorfor der ikke er viden om at creme/gel skulle have en fordel frem for disse.(8)En nyere metaanalyse, af 25 studier, har vist som tidligere at lokal behandling med NSAID er effektiv i forhold til placebo (NNT=4,6), men tillige var tre af studierne sammenlignende mellem per oral NSAID og lokal NSAID, og man konkluderede at lokal behandling var lige så effektiv som per oral behandling, uden flere bivirkninger.(64)

c) Bivirkninger

NSAID præparaterne har som alle typer af medicin risiko for at fremkalde bivirkninger hos patienten.Nogle af disse bivirkninger er så veldokumenteret med videnskabelige undersøgelser, at man er sikker på at NSAID præparaterne kan være årsag til en defineret bivirkning.Andre bivirkninger ved brug af NSAID, er mindre veldokumenteret (eller helt udokumenteret), hvorfor man kun kan have mistanke om at en given bivirkning kan skyldes brug af NSAID. Der arbejdes konstant i videnskabelige kredse for at af-kræfte eller be-kræfte sådanne mistanker.

2

Misforståelser opstår ofte i disse områder hvor der ikke er sikker dokumentation for om en given type medicin har en given bivirkning eller ej. Dette ses ikke mindst i pressen, hvor der er adskillige eksempler på at mistanker til et præparat, er blevet fremlagt som sikre ”facts”, og dermed har været med til at fejlinformere befolkningen, og i nogle tilfælde unødigt har skræmt brugere af helt relevant medicin.

Har man behov for medicin, og læser listen over mulige bivirkninger, kan man ofte blive skræmt af de mange potentielle bivirkninger. Her skal man også være opmærksom på at hyppigheden af de pågældende bivirkninger er mindst lige så vigtig information. Det er ofte ikke muligt at fastlægge en eksakt risikovurdering for den enkelte patient, da faktorer som alder, sygdom, anden medicin m.fl. har betydning for risikoen for at udvikle en bivirkning.

Desuden skal man være opmærksom på at NSAID medicin består af flere forskellige undergrupper af medicin(acetylsalisylsyre, Cox-2 hæmmere, uspecifikke NSAID og så kombinationer af NSAID og andre præparater), og ikke alle grupperne har samme grad af nedenstående bivirkninger.En gennemgang af litteraturen, viste ingen betydende forskel på effekten af NSAID, men der imod forskelle i bivirkningsprofilerne (8).

NSAID præparater kan have følgende bivirkninger:

1) Dannelse af sår i mavesæk og resten af tarmsystemet2) Blødning i mavesæk og resten af tarmsystemet3) Give hul i mavesækken og resten af tarmsystemet4) Give forhøjet blodtryk5) Nedsætte nyrernes funktion6) Ændre saltbalancen7) Ophobning af væske i kroppen (=ødem)8) Allergisk reaktion9) Blodpropper (hjerte, hjerne, lunger og hjertestop)10) Knoglemarvshæmning (knoglemarven producere bla. de røde blodlegemer, de hvide

blodlegemer og blodplader)11) Hovedpine (=cephalgia)12) Svimmelhed (=vertigo)13) Forvirrethed (=konfusion)14) Øresusen(Tinitus)15) Døvhed16) Leverpåvirkning17) Hjernehindepåvirkning(ved samtidig anden sygdom)18) Hæmning af muligheden for graviditetEndelig kan der sjældent forekomme, lysoverfølsomhed, søvnforstyrrelser, føleforstyrrelser, ledsmerter, misfarvning af urin m.fl.

Ved indtagelse af for høje doser ses ud over ovenstående bivirkninger også kramper og koma.

c1)Gastro-intestinale bivirkninger

3

Af ovenstående bivirkninger er mave-tarm forstyrrelserne de kvantitativt og ”kvalitativt” mest betydningsfulde, og det vurderes at der i Danmark årligt er 100 personer der dør af mavetarm problemer under behandling med NSAID(2)Mavesår er en af de hyppigste årsager til perforeret ventrikel og ventrikelblødning, og En af de største risikofaktorer for mavesår, er brug af NSAID præparater. (7)Der er dokumentation for at brug af ”mavebeskyttende” medicin kan reducere risikoen for mavetarm gener (om end det er beskedent) (8)Der har været en del diskussion om Cox-2 hæmmere havde færre gastro-intestinale bivirkninger, end andre NSAID præparater.Der er studier der viser at Cox-2 hæmmere når det gælder alvorlige gastro-intestinale bivirkninger, ikke yder nogen fordel frem for traditionelle NSAID(9). Dette gælder f.eks. ved samtidig brug af magnyl (10).De fleste studier, viser en reduceret bivirkningsprofil af Cox-2 hæmmere når det gælder gastro-intestinale bivirkninger (10,11,12,13,40).Et dansk studie, har vist at trods en 44 % stigning i salg af NSAID ved introduktionen af cox-2 hæmmere i 1999 (udelukkende grundet øget salg af cox-2 hæmmere), kunne der ikke registreres et øget antal tilfælde med gastro-intestinale bivirkninger(registreret i perioden 1996-2004)(5).”European Medicines Agency”(EMEA), konkluderet i november 2006, at der er behov for flere data, før man kan give en endelig anbefaling vedr. cox-2 og gastro-intestinale bivirkninger(14).Det er i flere studier vist, at risikoen for gastro-intestinale bivirkninger er afhængig af dosis og tid i behandling. Studierne er dog generelt dårlige til at vurdere ”time to event”.Der er i de fleste studier fundet en sammenhæng mellem øget dosis og øget risiko for bivirkninger(14,30,35).Der er fundet øget risiko for gastro-intestinale bivirkninger ved kombination af forskellige NSAID præparater (14).Der er ikke eksakt viden om hvor længe efter ophør med NSAID der forsat er risiko for bivirkninger, men de studier der findes tyder på at risikoen aftager hurtigt efter ophør. (14).Det er vist at høj alder, tidligere gastrointestinal sår/blødning/gastrit, hankøn, antikoagulans behandling, steoid behandling, behandling af hjertesygdom, diabetes, stor ryger eller stort indhold af alkohol øger risikoen for gastrointestinale bivirkninger ved NSAID behandling.(19,20)At disse risikofaktorer ikke er uden betydning, ses af at hvis en patient har en af følgende risikofaktorer: alder over 75 år, tidligere, ulcus ventriculi/ulcus blødning og kardiovaskulær sygdom, er der en fordobling af risikoen for alvorlig gastro-intestinal bivirkning(8)Der er ikke fundet klinisk betydende forskelle i effekten af de forskellige NSAID præparater (2,8), men der er forskelle i bivirkningsprofilen. F.eks. er piroxicams bivirknigsprofil ugunstig for gastro-intestinale bivirkninger, og dette medførte at lægemiddelstyrelsen, på foranledning af data fra EMEA udsendte en meddelelse den 26.juni 2007, om ”begrænset brug af piroxicam til smertebehandling”. Det anbefales bla. at piroxicam ikke bør være første valg ved en række lidelser (25).Lægemiddelstyrelsen kom i sommeren 2007, med en ekstra advarsel vedrørende brugen af piroxicam(26)

c2) Kardielle bivirkninger

Det er ved kardielle bivirkninger endnu vigtigere at skelne mellem de forskellige undergrupper af NSAID præparater, da der er direkte modvirkende effekter på hjertet.

4

(Acetylsalisylsyre, Cox-2-hæmmere, Non-specifikke NSAID)

Gruppen acetylsalisylsyre virker forebyggende på thrombo-emboliske episoder. Dette har man vist helt tilbage fra 1950 (21) Der ses ved Stemi (ST elevations myocardie infarkt) en 6 % reduktion i mortalitet (ved brug af acetylsalisylsyre i forhold til placebo).(2)Acetylsalisylsyre binder sig irreversibelt til Cox-1 og har kardiovaskulær beskyttelse i form af at inhibere thrombocytterne.Sub-gruppen Cox-2-hæmmere har tiltrukket sig en del opmærksomhed når det gælder kardielle bivirkninger. Dette kulminerede da Vioxx (rofecoxib) blev trukket fra markedet den 30.september 2004 (22).April 2005 blev valdecoxib trukket fra verdensmarkedet(14)Der har siden da været en del diskussion, om det var et enkelt tilfælde med Vioxx, eller om der er tale om en klasse effekt for Cox-2-hæmmere/NSAID.EMEA konkluderede i juni 2005 at den kardielle risiko ved Cox-2-hæmmere var en klasseeffekt (14). Flere metanaanalyser stiller dog forsat spørgsmåltegn ved dette.(28)

Non-specifikke NSAID er også under mistanke for kardielle bivirkninger.

Det diskuteres hvilken ætiologi der er til de kardielle bivirkninger. Nogle studier peger på affiniteten til Cox-1 hhv. Cox-2, men disse er primært ”in vitro” undersøgelser og ikke ”in vivo”. Der diskuteres sekundært her til muligheden for en skæv ratio for prostacyklin(PGI2) og thromboxan (TXA2). Endelig diskuteres muligheden for en indirekte årsag via nyrerne.Ingen af de ovenstående ætiologier er endelig klarlagt.

Der er til lægemiddelstyrelsen, indberettet 40 dødsfald i forbindelse med NSAID behandling. Størstedelen af disse skyldtes blødning, mavesår og tilfælde hos ældre mennesker. Ingen var associeret med sportsudøvelse hos unge mennesker (Lægemiddelstyrelsen har grundet mistanken om brug af NSAID og pludselig død hos unge idrætsudøvere, ladet dette indgå i vurderingen af sikkerheden ved brug af NSAID) (23)

Der er i Danmark ca. 1-5 der årligt dør af ”sudden cardiac death”(SCD) i aldersgruppen 12-35 år.(24)Disse dødsfald har både i Danmark og internationalt rejst en del diskussion, og det er i f.eks. Italien rutine at screene idrætsudøverene for at forebygge SCD. Men ved denne screening, vil man (unødigt) udelukke 1,8 % af de screenede Idrætsudøvere fra at dyrke idræt. (24)I denne rapport der gennemgår litteraturen, her under obduktioner af de afdøde, er der ikke rejst mistanke om at NSAID skulle være årsag til de rapporterede tilfælde af SCD.

Der er en del studier der forsøger at vurdere den kardielle bivirkning ved brug af NSAID. Generelt foreligger der flere problemer. Ét er at studierne størrelse er suboptimale, tiden man observerer er relativ kort og endelig er (især for studier af Cox-2-hæmmere) i en super-terapeutisk dosering.De vigtigste studier er (29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,41)

Cox-2-hæmmere

”Time to event” ved celecoxib, er vist i to studier at være hhv. 8 måneder og 18 måneder (35,36)

5

De fleste studier antyder dog at dosis relaterede bivirkning sætter tidligt ind, men data er mangelfuld.(42)Det vurderes at der sker en øgning på 3 kardiovaskulære tilfælde per 1000 patientår, for patienter i behandling med Cox-2-hæmmere(14), men risikoen øges ved risikofaktorer for thromboemboli ved baseline.For celecoxib er risikoen 5 tilfælde / 1000 patientår for patienter uden risikofaktorer ved baseline, men stiger til 30/1000 hos patienter med risikofaktorer.(14)

Non-specifikke NSAID

Der er tilsyneladende forskel på de enkelte præparaters tendens til kardielle bivirkninger, men det er ikke muligt at fastslå med den nuværende viden.Her er nogle tendenser for diclofenac, naproxen, meloxicam og ibuprofen.Diclofenac har en næsten lige så stor risiko for kardielle bivirkninger som cox-2-hæmmere.Naproxen har tilsyneladende lavere risiko end diclofenac.Meloxicam ser umiddelbart ikke ud til at have tendens til thrombotiske bivirkninger.Høj dosis Ibuprofen (2400 mg. Dagligt) ser også ud til at have en thombotisk risiko. Dosis under 1200 mg. Dagligt giver ikke mistanke om risiko for myokardie infarkt.(14)Ovenståeende er en tendens, da det ikke er beviseligt med non-specifikke nsaids kardielle bivirkning.

d) Kontraindikationer

Kontraindikationerne ændrer sig jævnligt, grundet ny viden.For nuværende er der følgende kontraindikationer:

Kontraindikationer for NSAID (generelt):

Frisk gastrointestinal blødning eller ulcusTidligere NSAID relateret gastro-intestinal blødning eller perforationBør undgås ved svær lever eller hjerteinsufficiens med vand og salt retention.Bør undgås ved svær hypertension og ved akut nyreinsufficiens.Astma Bronchiale eller andre allergiske reaktioner udløst af acetylsalisylsyre eller andre NSAID

Kontraindikationer for Acetylsalisylsyre:Anvedelse til børn grundet risiko for Reyes syndromSvær ThrombocytopeniAstma Bronchiale

Kontraindikationer for Non-specifikke NSAID:

Svær Thrombocytopeni

6

Kontraindikationer for Cox-2-hæmmere:1. øget risiko for hjerte-karsygdomme 2. iskæmisk hjertesygdom 3. cerebrovaskulær sygdom 4. inkompensatio cordis (NYHA II-IV) 5. ukontrolleret højt blodtryk - særlig ved behandling med etoricoxib.

Selektive COX-2-hæmmere frarådes ved arteriel hypertension, hyperlipidæmi, diabetes mellitus, rygning og åreforkalkning samt ved behandling med ASA.Parecoxib må ikke benyttes som postoperativ smertebehandling af CABG-patienter på grund af øget risiko for AMI eller apopleksi. Det er uvist, om lignende risiko forekommer i forbindelse med PTCA.(2)

Da NSAID præparaternes bivirkningsprofil i øjeblikket undersøges intensivt, ændrer kontraindikationerne sig med jævne mellemrum.

Der henvises derfor til Lægemiddelkataloget (2) og indlæggelsessedlerne i de enkelte præparater.Lægemiddelstyrelsen kommer også flere gange årligt med nye anbefalinger/rekommendationer (primært på baggrund af samarbejdet med EMEA (17,18)

e) Forsigtighedsregler:Ved samtidig antikoagulationsbehandling må forsigtighed tilrådes på grund af øget blødningsrisiko som følge af nedsat trombocytaggregation, øget ventrikelslimhindeirritation og binding til plasmaproteiner, som kan medføre øget koncentration af antikoagulans i blodet. Gastro-intestinal blødningsrisiko er ens for COX-2-hæmmere og uspecifikke NSAID ved samtidig behandling med ASA og warfarin. Det skal understreges, at hverken uspecifikke NSAID eller COX-2-hæmmere kan erstatte lavdosis ASA som forebyggelse mod blodpropper.Der tilrådes tilbageholdenhed med brug af NSAID til ældre (> 65 år), ved tidligere ulcussygdom, samt ved samtidig glukokortikoidbehandling på grund af øget risiko for ulcusblødning og -perforation, ved samtidig behandling med SSRI eller ved behandling med trombocytaggregationshæmmere, fx ASA. Endvidere forsigtighed hos patienter med astma, porfyri eller nedsat nyrefunktion, da disse lidelser kan forværres af NSAID. Desuden anbefales forsigtighed ved anamnestisk Crohns sygdom eller colitis ulcerosa på grund af risiko for opblussen.(2)Lægemiddelstyrelsen kom i sommeren 2007, med en ekstra advarsel vedrørende brugen af piroxicam(26)

f) NSAID afsluttende

Trods de nyere mistanker om NSAID bivirkningsprofil (ikke mindst de kardielle), konkluderer lægemiddelstyrelsen at fordelene ved NSAID stadig er større end ulemperne.(27)Der er ikke endelig bevis, men der er en tendens til at Cox-2-hæmmere har en lavere risiko for gastro-intestinale bivirkninger, men til gengæld en tendens til større kardiel bivirkningsprofil.

7

Da NSAID præpraraterne har stort set samme virkning, men forskellig bivirknigsprofil er det derfor vigtigt at udskrivelse af NSAID sker på baggrund af en grundig vurdering af patientens risikofaktorer.

Der er kun ét studie der viser en betydelig bivirkning ved korttidsbehandling, og det var intravenøs parecoxib i forbindelse med koronar By-pass. (63)

2) Gigtmidler er skadesbehandling

Generelt må man desværre konkludere at viden omkring idrætsskader og brug af NSAID er yderst beskeden.Ved opslag i pubmed på ”athletic injuries and nsaid”, og randomiserede kontrollerede forsøg, kommer der beskedne 38 hits. Hvis man søger på ”MeSH Terms” (Medical Subject Heading), kommer der ved ”athletic injuries and anti-inflammatiory agents,non-steroidal” kommer der 92 hits uden begrænsninger, 16 randomiserede kontrollerede forsøg og 0 metaanalyser.Når man udvider søgningerne til flere termer m.fl. kommer der naturligvis flere hits, men de anbefalinger som selskaber, institutter, klinikker og enkelt personer kommer med vedrørende brug af NSAID præparater i den idrætsmedicinske sammenhæng, er derfor ofte baseret på erfaring, i stedet for robust videnskabelig forskning.

NSAID præparater er det mest brugte smertestillende ved akutte sportsskader. Årsagen til dette er sikkert mangfoldig, men noget af årsagen skal nok findes i at man i dyremodeller har fundet inflammation ved både akutte muskel og sene skader. Da denne inflammation er med til at skabe den klassiske calor, dolor, rubor og functio laesi kaskade, har man a priori vurderet at den analgetiske effekt ville være større hvis man angreb både med analgetisk og anti-inflammatorisk lægemiddel som NSAID.Evidensen for ovenstående hypotese er ikke solid, og som det ses af nedenstående er den relative større effekt af NSAID i forhold til f.eks. paracetamol, så bekseden at det ikke godtgør den øget bivirkningsprofil. Her til kommer at der i nogle år har været rejst mistanke om at inflammationen er nødvendig for at kunne danne en tilfredsstillende heling af det skadet væv.I et dyrestudie er der ved dæmpning af den inflammatoriske reaktion ved akut skade (dæmpningen skete med kortikosteroid (et af de kraftigste anti-inflammatoriske midler)), set kortvarig bedring af skaden, men en betydelig forværring ved langtidshelingen. (49)

Et andet dyrestudie undersøgte om satelitcelle proliferationen (disse er nødvendige for at kunne regenerer muskelskader) var påvirket af naproxen behandling (non-specifik- NSAID). Der kunne ikke vises en forskel i satelitcellerne, og heller ikke i fibroblasterne trods naproxen.(50)

Endnu et dyrestudie undersøgte paracetamol mod rofecoxib (cox-2-hæmmer), kombineret med en tidsmæssig administration af lægemiddelet i forhold til muskelskaden.Studiet kunne ikke vise at rofecoxib havde en målbar antiinflammatorisk effekt i skaden (målt på test og histologi).(51)

8

Endnu et dyrestudie, viste med piroxicam at der initialt efter muskelskade var en øget styrke i muskelen, men at ved langtidshelingen kom der problemer i den pirioxicam behandlede gruppe. (52)

I et humant studie blev patinter med hamstrings muskelskade delt i tre grupper (placebo, diclofenac og meclofemanate) der alle fik fysioterapi oven i medicinsk behandling.Der kunne ikke findes forskel i grupperne på smerte, hævelse eller muskelstyrke. Man lavede subanalyse af resultaterne, og fandt at ved de sværeste muskelskader var der på 7. dagen færre smerter i placebo gruppen end i de to grupper behandlet med NSAID. (53)Samme studie havde også undersøgt om NSAID havde effekt på ”delayede onset muscle soreness (DOMS), som oftest ses som en muskelømhed et par dage efter en belastning. Her fandt man ingen effekt af NSAID, om end resultaterne er modsatrettede (53).

Den nyeste og samlede viden om muskler regeneration efter skade og træning, viser at satellit celler er afgørende for regeneration. Hvordan satellitcellerne aktiveres er forsat ikke endelig afklaret, men det tyder på at inflammationen efter skade og træning, er en nødvendighed for at reparere/adaptere musklen. Meget tyder på at Signalet kunne være medieret af prostaglandiner, der igen er medieret af COX-systemet, hvilke flere undersøgelser understøtter (66,67,68,72)Man kunne derfor forestille sig at brug af NSAID, ville hæmme denne proces og dermed helingen af skadet muskel, samt adaptationen til træning (hvorved effekten af træningen vil udeblive).Der er flere studier der bekræfter denne teori, hvorfor brug af NSAID teoretisk set vil hæmme helingen af skadet muskelvæv, samt her ud over tillige hindre den superadaption som musklen undergår ved træning, og derved hindre effekt af træningen.(66,69,70,71)Hvis denne teori for muskler yderligere bevises, vil det dels få betydning af anbefalingerne for NSAID ved muskelskade (man vil formodentlig fraråde NSAID grundet forringet helingen). Dels vil brug af NSAID i forbindelse med muskelømhed efter træning, ikke kunne anbefales, da træningsindsatsen formodentlig i så fald ville være forspildt.Endelig vil NSAID i forbindelse med optræning efter skade, ligeledes være bandlyst, grundet manglende heling, og manglende fremgang i styrke (om det har betydning for koordinationstræning/koordination er uvist).

Når det gælder knogleskade i forbindelse med sportsskader, er der efterhånden tyngende beviser for at NSAID præparater kan hæmme knoglehelingen.Det er vist at prostaglandiner er nødvendige for knogleheling, og dette kunne være medvirkende til NSAIDs negative effekt på knogleheling.(54)De fleste veldesignede studier er på dyremodeller, men her er det vist at ibuprofen, indomethacin, diclofenac og aspirin har en negativ indflydelse på knogleheling (55,56,57,58,59)De fleste humane studier, er retrospektive, men viser også en tendens til forsinket/forringet heling af frakturer.(60,61)

Ved sene og ligamentskader er der nogen diskrepans mellem dyrestudierne der viser meget variende resultater. De humane studier viser en effekt på smerte og tilbagevenden til sport, om end vigtige parametre som ledstabilitet og langtidseffekt stort set er ubeskrevet. Det skal her bemærkes at et normalt forløb af en seneskade kan tage op til ét år.(62)Ved seneskader og ligamentskaderne er det sværere at vejlede. Dette beror bla. på at en del af tendinopatierne ikke har inflammation (f.eks. en del af achilles-problematikkerne).

9

Samlet er der ikke evidens for behandling med NSAID, og i så fald er dokumentationen kun for korte perioder.Et humant studie (in vitro) viste inhiberende effekt af indomethacin og naproxen på senevæv, men ingen effekt ved brug af diclofenac og aceclofenac. Om dette kan ekstrapoleres til in vivo forhold, er naturligvis usikkert (73).Et dyrestudie undersøgte rotte achillesskader under behandling med indomethacin(non-selektiv NSAID)og celcoxib (selektiv Cox hæmmer).Dette viste generelt at arealet af achilles i den behanlede gruppe var mindre end kontrollerne, men at styrken var øget, og belastning før bristning var uændret.(75).

Et studie der gennemgår det molekylære grundlag for tendinopatier, konkluderes at selv om der er flere der forsøger at ændre definitionen for inflammation i sener, er der yderst sparsomt med studier der viser afgørende rolle af cytokiner, prostaglandiner og andre inflammatoriske celler i tendinopatierne, og dermed er der ikke nogen større teoretisk begrundelse for brug af anti-inflammatoriske farmeka som steroid og NSAID ved tendinopatier (76)

Et klinisk randomiseret studie, viste at brug af piroxicam efter akutte ankel distorsioner, gav mindre smerte, og hurtigere tilbagevenden til aktivitet. Der fandtes større løshed i anklerne i den behandlede gruppe, og mindre bevægelighed i anklen samt øget hævelse (74).

En oversigtsartikel fra 2005, gennemgår brugen af medicamina ved sportsskader, her under NSAID.Der findes dokumentation for analgetisk effekt for en række tilstande, og Number Needed to Treat (NNT) ligger generelt mellem 3 og 4.Artiklen gennemgår en række skader hvor NSAID har dokumenteret effekt, her under også degenerative tendinopatier, men f.eks. er der ikke dokumentation for behandling af achilles tendinopati. Artiklen konkluderer at der ikke bruges NSAID ved tendinopatier, grundet den lille effekt, og risiko for bivirkninger. I stedet anbefales paracetamol og is. (77).

Et relativt almindeligt fænomen som ”patellofemoral pain syndrome”, blev undersøgt at Cochrane i en metaanalyse i 2004. Her fandt man kun 4 studier (1981, 1986, 1998 og 1998) omhandlende emnet. Der var kun analyser af effekt i én uge og det var tvivlsomt om NSAID havde en klinisk relevant smertereduktion ved ”patellofemoralt pain syndrome”.(44)I 2001 lavede Cochrane så et review på ”interventions for treating achilles tendinitis”. Der var 9 ”kvalitetsstudier”, der omhandlede behandling af achilles tendinit. 3 af disse involverede brug af NSAID (ingen studier for kirurgisk behandlingseffekt). Man fandt at evidensen for brug af NSAID var manglende, og at den effekt man fandt, blev vurderet på kort sigt, hvorimod der mangler evidens for langtidseffekterne. (45)

Dansk Idrætsmedicinsk Selskab (DIMS), Team Danmark og Danmarks idræts-forbund (DIF) har lavet en vejledning for behandling af achillessene skader (46) Link: www.achillesseneskader.dif.cursum.net/client/CursumClientViewer.aspx?CAID=266731&ChangedCourse=true

I endnu et review fra 2001, forsøgte Cochrane at vurdere evidensen for brug af NSAID ved laterale albuesmerter. Antallet af studier var igen beskedent, og for alle undtagen ét var ”follow up” tiden et måned. Det blev vist at lokal NSAID (creme/gel) havde effekt på smerter i forhold til placebo.Ved per oral behandling i forhold til placebo, var der konfliktende data og en endelig konklusion kunne ikke gives. Der var ét studie der undersøgte to NSAID (diflunisal og naproxen), og her var ingen

10

forskel. Endelig blev NSAID undersøgt mod steroid injektion, og her var steroid injektioner bedre til at smertelindre. Ingen af de involverede studier havde problemer med bivirkninger (men det var også korte studier (typisk 4 uger)). Der forelå ingen undersøgelser af Cox-2-hæmmere. (47)

Der er ikke lavet studier(kvalitetsstudier) der sammenligner NSAID og paracetamol ved akut musculoskeletal skader.(8)Så der er ingen dokumentation for at NSAID præparater skulle have en fordel frem for f.eks. paracetamol, ved akut muskoloskeletal skadesbehandling(8).Men en metaanalyse fra cochrane konkluderer at ved let/mild ”osteoarthritis” er paracetamol og NSAID ligeværdige (”pain reduction, Global assesments of efficacy(patient and investigator) and improvment in functional status”). Når der er tale om svær ”osteoarthritis”, er NSAID præparaterne bedre (”pain reduction, Global assesments of efficacy(patient and investigator) and improvment in functional status”). (15)Samme studie konkluderer at ved kort behandlingstid, og ved patienter uden risikofaktorer ved behandlingsstart, er der ikke flere bivirkninger i NSAID gruppen end i paracetamolgruppen.(15).Tidligere anså man paracetamol som et relativ sikkert behandlingsmiddel til smertetilstande. Flere studier har dog rokket ved dette. Især har behandling med paracetamol i doser på mere end 2gr. dagligt, vist en gastro-intestinal bivirkningsprofil, på højde med NSAID: (relativ risiko (RR) for paracetamol (> 2gr.) er 3,7; 95%CI, 2,6-5,1), RR paracetamol(≤2 gr.) 1,9; 95%CI, 1,4-2,6)RR NSAID (lav/medium dosis) 2,4 (1,9-3,1)RR NSAID (høj dosis) 4,9 (4,1-5,8)Den gastro-intestinale bivirkningsprofil bliver endnu mere eklatant ved kombinationen af NSAID og paracetamol (interaktion).RR NSAID og paracetamol 16,6; 95%CI 11-24,9 (16)

Der er flere der afprøver alternative stoffer til at opnå antiinflammatorisk effekt. Det er stoffer som omega-3, chilli peber, grøn the, ”white willow bark” m.fl. Håbet er at opnå anti-inflammatorisk effekt uden NSAIDs bivirkninger. (48).Der vil dog gå år før end der foreligger tilstrækkelig dokumentation for disse stoffer.Endelig er der andre muligheder i fremtiden. Anabole steroider har tilsyneladende vist sig effektiv ved sportsskader, men dette rejser naturligvis en del etiske spørgsmål.Vækstfaktorer og genterapi har også potentiale til at kunne blive fremtidens behandlingsformer ved idrætsskader.

3) Hvornår bruges NSAID i skadesbehandlingen

Diskussionen omkring NSAID og sport, der har verseret i pressen gennem mere end et års tid, har afstedkommet at sundhedsstyrelsen i sommeren 2007 udsendte en officiel meddelelse vedrørende ”vejledning om behandling af idrætsskader med nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler”.Vejledningen anbefaler at man ikke bruger NSAID præparater ved akut sportsskade, men i stedet bruger paracetamol.Ved overbelastningsskader i form af inflammatoriske tilstande, kan NSAID anvendes, men da kun kortvarigt og ved lavest mulige dosis.

11

Ved stresfrakturer frarådes NSAID grundet nedsat heling.Sundhedsstyrelsen kræver tillige en nøje vurdering af risikofaktorer før opstart af NSAID.(43)

Flere har forsøgt at give retningslinjer ud fra den nuværende viden om virkning og ikke mindst bivirkinger. (63) Det må dog til stadighed understreges at generelle retningslinjer ikke kan bruges på det enkelte individ, uden at der er foretaget en grundig individuel vurdering.

4) Principper for skadesbehandling

Da Skader opstår ved at vævet udsættes for større belastninger end det kan tåle, består skadesbehandling af to dele. Ét at undgå belastninger større end vævets kapacitet. To at styrke vævet til at kunne klare de belastninger som idrætsudøvelsen kræver.Det kræver derfor både aflastning og non-farmakologisk behandling, samt ind imellem, kan også farmakologisk og operativ behandling komme på tale.Såfremt en patient modtager farmakologisk behandling, bør patienten principielt ikke deltage i træning og slet ikke kampsituationer, men i stedet genoptrænes under kontrollerede forhold, med mindre skaden initialt kræver fuldstændig ro. En oversigt over genoptræning og øvelser for specifikke lidelser, kan ses på flere hjemmesider(65)

(5) Konklusion

NSAID har forsat en plads i behandlingen af idrætsskader. Indikationerne er imidlertid indskrænket væsentligt i forhold til tidligere. Dette beror på bivirkningerne, og den mindre effekt af NSAID end først antaget.De gastrointestinale bivirkninger er forsat de kvantitativt vigtigste, men de nyere data vedrørende kardielle (og renale) bivirkninger, begrænser brugen af NSAID.For både gastrointestinale og kardielle bivirkninger, er det vist at afklaring af risikofaktorer før opstart af NSAID præparat er yderst vigtigt, da risikoen for disse bivirkninger øges væsentligt ved risikofaktor ved opstart.Lokal NSAID ser ud til at være lige så god som per oral NSAID uden flere bivirkninger.NSAID er let bedre end paracetamol når det gælder smertebehandling, men om dette har klinisk relevans er nok tvivlsomt, og godtgør ikke den øget bivirkningsprofil ved NSAID.Cox-2-hæmmere har en tendens til at have færre gastrointestinale bivirkninger end uspecifikke NSAID.Cox-2-hæmmer har en tendens til at have flere kardio-renale bivirkninger end uspecifikke NSAIDDen analgetiske effekt af NSAID er stort set ens, men bivirkningsprofilen kan være væsentlig forskellig, hvorfor risikofaktorer for den enkelte patients skal vurderes nøje, før valg af NSAID.Dokumentationen for gunstig effekt ved idrætsskader er suboptimal, og der kræves en del flere kvalitetsstudier før idrætslægen/behandleren med stålfast stemme kan anbefale NSAID præparater.Der findes dog evidens for at der er virkning ved visse tilstande, men generelt gælder det at der er tale om korttidseffekter, og at langtidseffekterne ofte er negative på heling.

Med sundhedsstyrelsen nye vejledning om behandling af idrætsskader med NSAID (43), skal der vægtige argumenter til at behandle idrætsfolk med NSAID ud over de givne indikationer.

12

Paracetamol vil være en af de muligheder der er for at erstatte de områder/indikationer hvor NSAID præparater ikke længere er egnet (dog med en begyndende mistanke om at de gastrointestinale bivirkinger ved paracetamol også er højere end tidligere antaget).DIMS (Dansk IdrætsMedicinsk Selskab)Tommy Frisgaard Øhlenschlæger

(6) Referencer

1) Singh G, Epidemiology of NSAID induced gastrointestinal complications. J Rheumatologi suppl. 1999-56:18-24

2) Lægemiddelkataloget.http://www.medicin.dk 3) Medicinhåndbogen, (http://www.sundhed.dk/wps/portal/_s.155/1983?

contextfolderids=1023031028210358%2C2124030930125108).4) http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/referral/xefo/Xefo_annexI-III_en%20.pdf5) S.Christensen, introduction of newer selective cyclo-osygenase-2 inhibitors and rates of

hospitalization with bleeding and perforated peptic ulcer.Aliment pharmacol ther 2007,25,907-912

6) http://www.medstat.dk/MedStatDataViewer.php 7) M. Michael Wolfe, Gastrointestinal Toxicity of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs,

N Engl J Med. 1999 Jun 17;340(24):1888-998) Peter C Gøtzsche, Extracts from “clinical Evidence”:Non-steroidal anti-inflammatory

drugs,BMJ 2000;320;1058-10619) Loren Laine, Assesment of upper gastrointestinal safety of etoricoxib and diclofenax in

patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the multinational Etorixoxib and Diclofenac arthritis Long-tern (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 2007:369:465-73

10) F.E. Silverstein, Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis, JAMA, sep 13,200-vol 284.no.10

11) G.M.Eisen, meta-analysis: upper gastrointestinal tolerability of valdecoxib, a cyclooxygenase-2-specifik inhibitor, compared with non-specific nonsteroidal anti-inflammatory drugs among patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Aliment pharmacol ther 2005;21:591-98.

12) .Nørgård B.Aliment Pharmacol Ther. 2004 Apr 1;19(7):817-25.COX-2-selective inhibitors and the risk of upper gastrointestinal bleeding in high-risk patients with previous gastrointestinal diseases: a population-based case-control study.

13) Bombardier C.N Engl J Med. 2000 Nov 23;343(21):1520-8, 2 p following 1528. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group.

14) http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/opiniongen/44213006en.pdf 15) Acetaminophen for osteoarthritis, The Cochrane Library 2007, Issue 316) Garcia Rodriguez, Upper Gastrointestinal Complications among users of paracetamol,

Pharmacology & toxicology 2006,98,297-303.17) Lægemiddelstyrelsen www.laegemiddelstyrelsen.dk18) EMEA www.emea.eu19) Gabriel SE., Risk for serious gastrointestinal complications related to use of nonsteroidal

anti-inflammatory drugs. A meta-analysis. : Ann Intern Med. 1991 Nov 15;115(10):787-96

13

20) Lanza.FL, A guideline for the treatment and prevention of NSAID-induced ulcers. Members of the Ad Hoc Committee on Practice Parameters of the American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol. 1998 Nov;93(11):2037-46

21) Minor J.The discovery of aspirin's antithrombotic effects. Tex Heart Inst J. 2007;34(2):179-86

22) (http://www.laegemiddelstyrelsen.dk/1024/visLSArtikel.asp?artikelID=5529&print=true)

23) http://www.laegemiddelstyrelsen.dk/1024/visLSArtikel.asp?artikelID=9403

24) http://cardio.inforce.dk/graphics/toimport/cardio/user_graphics/Dokumenter/ rapporter_pdf/Screening_af_unge_rapport.pdf

25) http://www.laegemiddelstyrelsen.dk/1024/visLSArtikel.asp?artikelID=11279 26) http://www.laegemiddelstyrelsen.dk/1024/visLSArtikel.asp?artikelID=11279 27) http://www.laegemiddelstyrelsen.dk/1024/visLSArtikel.asp?artikelID=9589 28) JAMA october 4, 2006-vol.296, no.13 adverse effect of cyclooxygenase 2 inhibitors on renal and arrythmia events.29) S.Hernandez-Diaz, Non-Steroidal anti-inflammatory drugs and the risk of acute myocardial

infarction, Basic & clinical pharmacology & toxicology;2006,98,266-7430) P.McGettigan, Cardiovascular Risk and inhibition of cyclooxygenase;Jama, October

4,2006-vol 296,no.1331) “Victor”, N engl j med 357;4 july 26 200732) “Vigor”, N Engl J med 2000;343:1520-833) ”Approve”, N Engl J med 2005;352:1092-10234) “Class”, JAMA, September 13, 2000-vol 284,no.1035) “APC”, N Engl J Med 352;11 March 17, 200036) “PreSAP”, Food and Drug Administration. Joint meeting with the Arthritis Advisory

Committee and the Drug Safety and Risk Management Advisory Committee. Available at: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/slides/2005–4090s1.htm . Accessed July 18, 2006.

37) ”ADAPT” PLoS Clin Trials. 2006 Nov 17;1(7):e3338) “MEDAL”, Lancet. 2006 Nov 18;368(9549):1771-8139) ”TARGET”, Lancet. 2004 Aug 21-27;364(9435):675-8440) Gastroenterology. 2007 Jul;133(1):57-64. Epub 2007 Apr 2741) Cardiovascular outcomes in high risk patients with osteoarthritis treated with ibuprofen,

naproxen or lumiracoxib, ann Rheum Dis 2007; 66:764-77042) CMAJ. 2006 May 23;174(11):1563-9. Epub 2006 May 243) (ugeskrift for læger 2007;169(18):1724 ,

http://www.ugeskriftet.dk/portal/page/portal/LAEGERDK/UGESKRIFT_FOR_LAEGER/TIDLIGERE_NUMRE/2007/UFL_EKCMA_2007_18/UFL_EKCMA_2007_18_52189

44) Pharmacotherapy for patellofemral pain syndrome, The Cochrane Library 2007, issue 345) Interventions for treating achilles tendinitis, The Cochrane Library 2007, issue 3

46) http://www.achillesseneskader.dif.cursum.net/client/CursumClientViewer.aspx?CAID=266731&ChangedCourse=true

47) Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for treating lateral elbow pain in adults (Review), The Cochrane Library 2007, Issue 348) Natural antiimflammatory agents for pain relief in athletes, neurosurg focus 21(4):E11,2006

14

49) The Effect of Anabolic Steroids and Corticosteroids on Healing of Muscle Contusion Injury, John M, Am. J. Sports Med. 1999; 27; 2

50) Effects of Nonsteroidal Antiinflammatory Medication on Satellite Cell Proliferation During Muscle regeneration, Ola Thorsson, Am. J. Sports Med. 1998; 26; 172

51) Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and acetaminophen in the treatment of an acute muscle injury, Frank T.G. Rahusen, Am J Sports Med. 2004 Dec;32(8):1856-9

52) Biomechanical and histologic assessment of a controlled muscle strain injury treated with piroxicam.Obremsky WT, Am J Sports Med. 1994 Jul-Aug;22(4):558-61

53) Non-steroidal anti-inflammatory drugs fail to enhance healing of acute hamstring injuries treated with physiotherapy. Reynolds JF. S Afr Med J. 1995 Jun;85(6):517-22

54) The role of prostaglandins in the regulation of bone metabolism. Kawaguchi H. Clin orthop.1995;313:36-46

55) Effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on fracture helaing. RD Altman.; J Orthop Trauma 1995;9:392-400

56) Indomethasin and aspirin:effect of nonsteroidal nati-inflammatory agents on the rate of fracture repair in the rat. Allen H., Acta Orthop Scand.1980;51:595-600

57) Influence of diclofenac on frature healing. Beck A. Orthop Trauma surg.2003;123:327-33258) The effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on posterior spinal fusions in the rat.

Dimar JR., Spine 1996;21:1870-7659) The effect of indomethacin upon experimental fratures in the rat. Elves M. Acta Orthop

Scand.1982;53:35-4160) Heterotopic ossification prophylaxis with indomethacin increasesthe risk of long-bone non-

union.Burd TA. J Bone Joint Surg BR.2003;85-B:700-70561) Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and nonunion of humeral shaft fractures. Levin

R.Arthritis Rheum. 2005;53: 364-36762) Effects of cyclooxygenase inhibition on bone, tendon, and ligament healing. Radi ZA,

Inflamm Res. 2005;54:358-36663) Practical management:nonsteroidal anti-inflammatory Drug (NSAID)use in athletic injuries.

Christopher J. Clin J Sport Med.Volume 16, Number 2, march 200664) Topical NSAIDs for chronic musculoskeletal pain: systematic review and meta-

analysis.Lorna Mason.BMC Musculoskeletal Disorders 2004,5:2865) www.sportnetdoc.dk 66) The influence of anti-inflammatory medication on exercise-induced myogenic precursor cell

responses in humans. Michael Kjaer, Abigail L.Mackey, Sune Dandanell, Krisstian H.Mikkelsen, Lars Holm, Simon Døssing, Henning Langberg, Satu O. Koskinen m.fl.J.appl Physiol 103:425-431, 2007.

67) The Cox-2 pathway is essential during early stages of skeletal muscle regeneration. BA Bondesen, Mills ST. Am J Physiol Celll Physiol 287:C475-C483,2004 68) Role of cyclooxygenase-1 and -2 in satellite cell proliferation, differentiation and fusion.

Christopher L. Mendias MS. Muscle Nerve 30:497-500,2004 69) Effect of ibuprofen and acetaminophen on postexercise muscle protein synthesis. T.A.Trappe, Am J Physiol Endocrino Metab:282:E551-E556.2002 70) Anti-inflammatory medication after muscle injury.A treatment resulting in short-term improvement but subsequent loss of muscle function. Mishra DK. J Bone Joint Surg Am: 1995;77:1510-1519 71) The COX-2 pathway regulates growth of atrophied muscle via multiple mechanisms. Brenda A.Bondesen.Am J Physiol Cell Physiol 290:1651-1659.2006 72) Changes in satellite cells in human skeletal muscle after a single bout of high intensity

15

exercise. Regina M. Crameri, Henning Langberg, Peter Magnusson, Jens L.Olesen, Charlotte Suetta, Michael Kjaer. J Physiol 558.1 (2004) pp 333-340 73) Inhibition of tendon cell proliferation and matrix glycosaminoglycan stythesis by non- steroidal antiæinflammatory drugs in vitro, G.P.Riley, Journal of hand surgery 26B:3:224- 228 74) A randomized controlled trial of piroxicam in the management of acute ankle sprain in Australian regular army recruits. Michael J. The American journal of sports medicine vol.25 no. 4 1997 s.544-553 75) Indomethacin and celexoxib improve tendon healing in rats. Carina Forslund. Acta orthop scand 2003;74(4):465-469 76) Chronic tendon pathology: molecular basis and therapeutic implications. Graham Riley . www.expertsreviews.org, accession information vol.7;issuer5;24 march 2005 77) The use of therapeutic medications for soft-tissue injuries in sports medicine. Justin A Paoloni and John W Orchard.MJA volume 183 Number 7. 3 octubre 2005

16