NSAID Complete

N S A I Dnimesulide

“as a promising neuroprotectant in

brain ischemia”

A B S T R A C T

Nimesulide are… Non-steroidal inflammatory drugs COX-2 inhibitor Most prescribed Have neuroprotective properties in

animal model of acute neurologic injury

Highly effective to reducing ischemia brain injury both transient and chronic , embolic stroke

A B S T R A C T

Chronic cerebral hypoperfusion Reduce cerebral infarction Improve brain function Reduce infiltraion of leukocyte to area

of infarction High quality and wide therapeutic

index Stroke is an acute symptom medical

interventions are not effective use nimesulide

Long-lasting neuroprotection

A B S T R A C T

Long-lasting neuroprotection antioxidant properties which produce a delay in cell death , not permanent protection

Desirable and promising candidate as therapy for “acute brain ischemia and brain injury”

I N T R O D U C T I O N

STROKE is the 3rd cause of death STROKE is the 1st cause of disability in

adult of the industrialized countries Acute treatment for CVS disease are

very limited neuroprotective compounds are

believed to stop the ischemic cascade, hope to patients

But no drugs are approved for clinical Currently in development

I N T R O D U C T I O N

Neuroinflammatory play a role in Cerebral ischemia more cell death

Blockade of inflammation has been approved

Arachidonic acid via COX mediator in Inflammatory occlusion in vessel

NSAID inhibit COX Tx: inflammation, fever and pain

Numerous studies have documented the ability of NSAID to be neuroprotective .. Must have been proved

PHARMACOLOGICAL AND MECHANISM

Pharmacological profile and mechanism of action of

nimesulideNimesulide +++++(n-(nitro-2-phenoxyphenyl)-methanesulfonamide)

++++++Sulphonanilide class

++++++Discovered by 3M Phamaceutical

++++++Developed and licensed by swiss company Helsinn Healthcare

++++++Use extensively for many years in Europe,

++++++latin America ,and Asia ,not received any regulatory approval from the FAD


nimesulideClinical uses+++++++rapid anti-inflammatory action and

analgesic action (Rapid and complete absortion form UGIT)+++++++Potent analgesic and antipyretic

propertiesIndicate for treament

+Acute pain +Ostesarthitis+primary dysmenorrhoea+headache+fever and CA pain

+++++++++++Adose of 100 mg b.i.d is the most commonly used in the clinic.


nimesulideNimesulide has

been demonstrated

2.Preferential COX-2 inh potency.

3.Better tolerability

1.Less GIT side effects compared to

classical NSIADs

But increased the relative risk of UGIT bleeding compared with control individuals not taking any NSIDs + Dose exceeding 100 mg


nimesulideConcern about the potential

hepatotoxicity

++Pharmaco-epidemiological studies

++No more common than other NSAIDs

++The european Medicines Agency (EMEA) review and concluded that

+++benefits of nimedslide outweigh its rike

+++need to limit the dulation of use

+++restrict its use in Pt developing liver problem.

Concern about the ++increased Cardiovascular risk

+++Not been studied

++++All COX inh potentially increased CVS risk

+++++Noteworthy to observed after prolong administration to Pt at risk to develop CVS Di

Pharmacological profile and mechanism of action

of nimesulidePharmacokinetics++Rapid and complete absortion

form UGIT (Fast onset pain relief)

+++Rapid clearance (24h)

++++Readily crosses BBB

+++++Complete biotrasformed via heptic cytochrome p450 ,2c9,2c19

+++++++4-hydroxy-nimesulide (active metabolite to anti inflammatory activity)

Therapeutic effects of nimesulide

Blocking prostaniods production

- Inflammatory

process.

Preferential inhibitor COX-2

nimesulide

- Superoxide anions generation form PMN and PAF.

Scavenges hypocholus acid + Highly reactive species form MPO

Controll the harmful efects of oxidants

The potent ability of nimesulide to block several pathway of the neuroinflammatory casde which follow ischemic stroke

Cyclooxygenase inhibition in brain

ischemia

Cyclooxygenase inhibition in brain ischemia

COX-2 is the key player in the evolution of ischemic brain

injury in experimental animal models++++++Blockade of COX-2 with highly

selectiveinhibitor or geneticablation of COX-2 ++++++++Confers robust neuroprotective in

animal subjected to focal or global cerebral ischemia

Neuroprotective efficacy of nimesulide in animal models

of cerebral ischemiaTwo principal type of acute

ischemic injuryGlobal cerebral ischemia

===generalized reduction of cerebral perfusion (Cardiac

aresst,shock,severe hypotention)

Focal cerebral ischemia +++reduction cessation blood flow to localized area of the

brain (large-vessel disease++ Embo+thombo arterial occlusion,small-vessel disease++Vasculitis)

Nimesulide treament confers neuroprotection in

global cerebral ischemia

Reduced the delayed neuronal death in gerbil hipocampus

Protective effect is independent of the route of administration

Neuroprotection sustained

over time

Sig.attenuated lipid peroxidation and lipid hydroperoxides

Prevented ischemia-induced depletion in reduced glutathione(GSH)

Decrease nitric oxide production Limiting oxidative

injury following cerebral ischemia

Nimesulide

Neuroprotective efficacy of nimesulide in animal

models of cerebral ischemia

Nimesulide treatment confers neuroprotection in global

cerebral ischemia มี�การใช้ Nimesulide เพื่� อเป็�นยาป็�องก�นระบบป็ระสาท

ใหมี�ในglobal cerebral ischemia ซึ่� งเก�ดเมี� อสมีองขาดออกซึ่�เจนและกล$โคสช้� วคราว

ในคนภายหล�งสภาวะcardiac arrest หร�อหล�งไดร�บการการผ่�าตั�ด bypass การท� สมีองขาดเล�อดท,าใหเก�ดป็-ญหาเก� ยวก�บการร�บร$ ความีจ,า ท,าใหเก�ดความีไมี�สมีด/ลในการร�บและควบค/มีระบบป็ระสาท ซึ่� งอาจท,าใหเก�ดการช้�กและตัายได

เซึ่ลล0ป็ระสาทท� มี�กจะเส� อมีท� พื่บในภาวะ global cerebral ischemia ท� พื่บในมีน/ษย0และส�ตัว0ทดลอง มี�กเก�ดช้� วคราวในการขาดเล�อดของสมีองส�วนหนา

เซึ่ลล0ป็ระสาท cornu ammonis 1(CA1) ของ Hippocampus มี�ความีส�มีพื่�นธ์0อย�างมีากก�บการบาดเจ3บของสมีองของส�ตัว0เล�4ยงล$กดวยนมี ท� จะท,าใหเก�ดภาวะ brain ischemia

ความีเส�ยหายของ Hippocampus จะสามีารถส�งเกตัเห3นไดใน - 37 ว�น ภายหล�งการถ$กโจมีตั�ของเซึ่ลล0ป็ระสาทใน CA 1 จะมี�การป็รากฏข�4นของ cox-2 และจะเพื่� มีข�4นมีากใน Hippocampus ซึ่�4งจะสามีารถพื่บไดใน ภาวะ global cerebral ischemia ในส�ตัว0ทดลอง และในการช้�นส$ตัรสมีองของผ่$ป็8วยท� เส�ยช้�ว�ตัดวย ภาวะห�วใจหย/ดเตัน(cardiac arrest )

Nimesulide treatment confers neuroprotection in global

cerebral ischemia

ในแบบจ,าลองการตัายของเซึ่ลล0 CA1 Hippocampal โดยการเหน� ยวน,าจากการขาดเล�อด การร�กษาโดย Nimesulide ป็ร�มีาณของยามี�ผ่ลโดยตัรงก�บ การลดการตัายของเซึ่ลล0ป็ระสาท

Nimesulide สามีารถป็�องก�นเซึ่ลล0ป็ระสาทใน Hippocampus ไมี�ใหตัายจากการขาดเล�อด เมี� อมี�การบร�หารยาภายหล�งภาวะการขาดเล�อดภายใน

24 ช้มี . นอกจากน�4 Nimesulide ป็ระส�ทธ์�ภาพื่ในการป็�องก�นระบบป็ระสาท (Neuroprotective)

ในแบบจ,าลองอ� นของการตัายของเซึ่ลล0ป็ระสาทใน Hippocampus Nimesulide จะช้�วยลดความีเส�ยหายของเซึ่ลล0ป็ระสาท

การลดป็ร�มีาณของความีเส�ยหายของเซึ่ลล0ป็ระสาทด$อย$�ภายใตัป็ระส�ทธ์�ภาพื่การป็�องก�นระบบป็ระสาทของ Nimesulide โดย Nimesulide ตั�อตัานการตัายของ CA1 Hippocampus ภายหล�งการขาดเล�อดของสมีอง

การเพื่� มีข�4นของ oxidative injuryจะเก�ดข�4นก�อนก�อนการเส� อมีสลายขอเซึ่ลล0ป็ระสาทท� เป็ล� ยนแป็ลงในตั,าแหน�งของ CA1 การร�กษาดวย Nimesulide มี�ความีส,าค�ญในการลดlipid peroxidation ท� จะเพื่� มีโดยการเขมีขนของสมีอง malondialdehyde,4-hydroxyl-alkanals and lipid peroxidase

นอกจากน�4ใน Nimesulide สามีารถป็�องก�นภาวะ brain ischemia ท� เหน� ยวน,าโดยการลดลงของ glutathione และการเพื่� มีข�4นของ oxidized glutathione

ความสารมารถของ Nimesulide ม�ข อจำ�ากั�ดใน oxidative injury ซึ่��งเกั�ดตามหลั�งภาวะสมองขาดเลั�อดจำะยั�งปรากัฏให เห#นในกัารร�กัษาคร�%งแรกั 6 ชม . หลั�งจำากัเหต(กัารณ์*ขาดเลั�อด เม��อให กัารร�กัษาตามข อกั�าหนด Nimesulide จำะม�ประส�ทธิ�ภาพ ในกัารลัดจำ�านวนเซึ่ลัลั*ประสาท CA1

ในแบบจำ�าลัองกัารทดลัองท��คลั ายักั�นของ transient global ischemia ในหน/ Nimesulide สามารถป0องกั�นอ�นตรายัจำากัปฏ�กั�ร�ยัา oxidation แลัะผลัผลั�ตจำากั nitric oxide ใน hippocampus ได อยั3างสมบ/รณ์*

Neuroprotective ability of nimesulide in model of nimesulide in models of focal cerebral ischemia

- focal ischemic stroke (prolong)--->active of COX-2 (delayed progression of brain damage )- intraluminal suture method (อ/ดตั�นของ middle cerebral artery (MCA) แบบช้� วคราว) โดยผ่ลท� เก�ดข�4นน�4นแป็ลตัามี dose-การใช้ nimesulide ซึ่,4า 2 ว�นด�กว�าใช้แบบ single dose -คงสภาพื่ในการร�กษาระด�บ first dose นาน 3-24 h หล�ง ischemic

Other :nimesulide มี�ฤทธ์�;- ตัานการ disruption ของ blood brain barrier (BBB)-Edema-ลดการ infiltration ของ polymorphonuclear leukocyte-ให MMP-9 & MMP-2 ลดผ่ลขางเค�ยงของ nimesulide-ใช้ในการร�กษา trasient stroke ด�กว�า permanent stroke

White matter damage following chronic cerebral hypoperfusion is

attenuated by nimesulide treatmaent

Neuroprotective ability of nimesulide in model of

nimesulide in models of focal cerebral ischemia

-ใช้หน$เป็�น model ของ chronic hypoperfusion พื่บว�าเมี� อเก�ดการอ/ดตั�นของ common carotid a. ท�4งสองขางอย�างถาวร --- > ท,าให cerebral blood flow ลดลง( prolong) --- > ischemic --- >lesion ท� white matterNote : ใช nimesulide (2 or 5 mg/kg) ให แบบ dialy oral dose เป4นเวลัา 14 ว�น เพ��อป0องกั�น white matter lesion หลั�ง permanent ligation



Other : มี�การทดลองการใช้ nimesulide โดยเป็ร�ยบเท�ยบcase ก�บ control-microglia/macrophages positive ตั�อ immunolabeled for MHC class II antigen -ลด damage ตั�อ white matter และการ active ของ macrophage



Neuroprotective by nimesulide against other types of brain injury

: Evidence from in vitro and in vivo studies

1. Excitotoxic

2.Traumatic

3. Neuroinflammatory brain damageDevelopment of " excitotoxicity " in response to ongoing pain signals from an injured nerve . Illustration by Donald Bliss, adapted from : Richard Gracely, Susan Lynch, and Gary Bennett, Painful neuropathy : altered central processing maintained dynamically by peripheral input

Neuroprotective by nimesulide against other types of brain injury : Evidence from in vitro and in vivo studies

Excessive +ionotropic glutamic receptor

Loss of homeostasis and cell death

Important mechanism

Induction of COX-2 following excitotoxic injury.

Increase prostanoid production and free radical formation

Excitotoxic


Excitotoxic In vitro cortico-hippocampal neuronal cultures

Exposed to excitotoxic concentration of glutamate (50uM)for 24 h.

Nimesulide (1uM) completely prevented chromatin condensation and apoptotic cell death

Neurotoxicity induced by amyloid betapeptide(Aβ1-40)in SH-SY5Y Reduced by nanomolar concentration of nimesulide

In mixed glial cell cultures and in microglial cells exposed to LPS Nimesulide was very effective in reducing the production

of TNF-α,nitrite,and PGE2 systhesis

Neuroprotective by nimesulide against other types of brain injury

: Evidence from in vitro and in vivo studies

ExcitotoxicScali et al demonstrated that nimesulide diminish excitotoxic

brain injury induced by quisqualic acid injection into the nucleus basalis. Strong attenuated of microglial raction Reduction in the number of iNOS-positive cells in the injected

site. Decrease in the levels of IL-1β

In vivo excitotoxic brain injury induced by systemic injection of kainate.

- Significantly reduced kainate-induced oxidative stress

++++ by lower levels of lipid peroxidation and preservation of endogenous antioxidant capacity in hippocampus.


Very limited experimental evedent has been gathered on the effects of nimesulide in traumatic brain injury. One study has found that following diffuse traumatic brain injury in rats.

Nimesulide administration significantly reduced the injury

cognitive deficts and slightly improve motor performance(No sig)

Concluding remarksA critical appraisal of the potential therapeutic use of nimesulide in the management of cerebral ischemia

Recent recommendation for experimental stroke research urge to assess neuroprotective efficacy not only in terms of reduction of infarct size, but demonstration of benefit on functional measures of motor,sensory,or cognotive deficits

Preclinical data shows a signification and remarkable neuroprotective effect of nimesulide in different types of ischemic brain injury in several animal species.

Protection seems to be long-lasting and more importantly

Nimesulide treament result in dramatic improvement of neurological funtion.

Concluding remarks :A critical appraisal of the potential therapeutic use of nimesulide in the management of cerebral ischemia

The protective time window of nimesulide treament,until several hours after the onset of reperfusion, is therapeutically exploitable in the cintext of cerebral ischemia.

Due to the complex cascade of pathological events following stroke,blokade of only one pathway resultin only limited protection ,

In this context ,nimesulide , S unique multifactorial mode of action is another favorable issue to be consider.

Clinical studies are needed to confirm in human the neuroprotective efficacy of nimesulide show in animal studies.

Documents

NSAID Complete