OObebezzititás fokozza ás fokozza a vesebetegséga vesebetegségprogressziójprogressziójátát

DE OEC Belgyógyászati Intézet, I.sz. Belgyógyászati Klinika, DebrecenDE OEC Belgyógyászati Intézet, I.sz. Belgyógyászati Klinika, Debrecen

Prof. Dr. Paragh GyörgyProf. Dr. Paragh Györgyegyetemi tanáregyetemi tanár

Obezitás fokozza a vesebetegség progresszióját

Prof. Dr. Paragh Györgyegyetemi tanár

DEOEC I.sz. Belgyógyászati Klinika

A modern társadalomban az energiadús ételek fokozott felvétele és az energialeadás csökkenése hozzájárul a súlygyarapodáshoz.Naponta 100 kilókalória/nap különbség a felvétel és a leadás között fokozatos súlygyarapodást eredményez.

Hill JO: Science 2003;299:852-855.Seeley RJ: Nat Rev 2003;4:901-909.

Szülők tápláltsági állapota meghatározza a gyermek súlyát, ennek következtében nő a gyerekek és a jövő generációjának a testsúlya.

Holemans K: J Physiol 2003;547:11-20. Barker DJP: Ann Intern Med 1999;130:322-323.

Obezitás világszerte epidémiának számít.Az amerikai lakosság 65%-ának a súlya az ideális súly felett van.

Tüdő

Neurológiaibetegségek

Gasztrointestinálisbetegségek

Mozgásszervibetegségek

Kardiológiaibetegségek

Endokrinbetegségek

Marx J: Science 2003;299:836-849.Hill JO: Science 2003;299:852-855.

Egyesül Királyságban

minden 4. felnőttből 1

és minden 6. gyerekből 1 obez.

A BMI 30 kg/m22 felett van.

2012-ben

minden 3. felnőttből 1 obez hasonlóan, mint az USA-ban.

The National Health Service Information Centre, Lifestyles Statistics. Statistics on obesity, physical activity, and diet: England, 2010. Available at: http://www.ic.nhs.uk/webfiles/publications/opad10/Statistics_on_Obesity_Physical_Activity_and_Diet_Eng-land_2010.pdf.

Bíró, Zajkás1985-1988 között

16 000 beteg

1992-1994 ismétlés

FÉRFIAK 58% 9% súlyosan elhízottNŐK 61.7% 15% súlyosan elhízott

Halmy

20 000 BM dolgozó

40% túlsúly20% elhízott

Tanulmányok vizsgálataObezitás és a krónikus vesebetegség közötti kapcsolat

Esetkontrollos tanulmány.18-74 év közötti svéd lakosokat krónikus veseelégtelenséggelA kreatinin tartósan 3,4 mg/dl felett volt férfiakban és 2,8 mg/dl felett volt nőkben.

926 esetet vizsgáltak és 998 kontroll egyént.Random szerűen vonták be a tanulmányba. Interjút készítettek velük, melyet kiegészítettek kérdésekkel. Antropometriai méréseket végeztek és egyéb életmód faktorokat vizsgáltak.

Mimran A: J Diabetes Complications 1994;8: 150–156. Esmatjes E: Diabetes Res Clin Pract 1996;32: 157–163.

Spangler JG: J Am Board Fam Pract 1996;9: 1–6.

25 kg/m2 feletti BMI 20 éveseknél 3-szor növelte a krónikus veseelégtelenség rizikóját a 25 kg/m2-nél kisebbekhez képest.

30 kg/m2 feletti BMI férfiaknál és 35 kg/m2 feletti BMI nőknél 3-4-szer növelte a krónikus veseelégtelenség rizikóját.

Elisabeth Ejerblad: J Am Soc Nephrol 2006;ł17:1695-1702.

A BMI pozitív összefüggést mutat az IGA glomerulonephritis progressziójával.

Bonnet F: Am J Kidney Dis 2001;37: 720–727.

Az átlagpopulációban olyan egyéneknél, akiknek nincs hypertoniája, diabetese, vagy korábbi vesebetegsége az obezitás károsítja a vesét.

Cirillo M: Arch Intern Med 1998;158: 1933–1939. Tozawa M: Kidney Int 2002;62: 956–962.

Szívroham

Szívelégtelenség

Vesebetegség

Atherosclerosis

Stroke

BMI pozitív összefüggést

mutatott az ötödik, vagy

alacsony perceptilisbe tartozó

GFR-rel.

Fox CS: JAMA 2004;291: 844–850.

Framingham Offspring cohort tanulmányban

USA-ban Japánban Szignifikáns összefüggés

BMI és a végstádiumú vesebetegség között

Hsu CY: Ann Intern Med 2006;144: 21–28Iseki K: Kidney Int 2004;65: 1870–1876

Obezitás- férfiaknál 15%-ban,

- nőknél 11%-ban felelt a krónikus vesebetegségért

http://www.sciencedaily.com/releases/2006/05/060513122553.htm

Obezitás és vesebetegség

Az obezitás szoros kapcsolatot mutat

- hypertoniával

- 2-es típusú cukorbetegséggel.

DeFronzo RA: Diabetes Care 1991;14:173-194.

Obezitás/Diabetes

1-es típusúdiabetes

1-es típusúdiabetes

Glükóz

Glükóztranszporter

Inzulinreceptor

Glycogen G-6-P Pyruvate

CO2Lactate

Glycogensyntesis

zsírszövet

pancreas

Glükóz InzulinGlükózFFA

Izom

máj

Stout és mtsai

A hyperinsulinaemia szerepet játszik a vascularis károsodásban azáltal, hogy fokozza a simaizomsejt proliferációt a médiában.

Stout RW: Circ Res 1975;36:319-327.

Az inzulin érzékeny sejtek

kontraktilitása fokozódik az

angiotensin-II-re.

Ezzel igazolta a kapcsolatot az

inzulin és az angiotensin-II által

mediált károsodás között.

Kreisberg JI: Proc Natl Acad Sci USA 1982;79:4190-4192.

Streptozotocin kiváltott diabetesben csak

azon állatokban fejlődött ki nephropathia,

ahol nem volt megfelelő a glikémiás kontroll

és azokban is akiket inzulinnal kezeltek.

Abrass CK: Endocrinology 1988;123:2432-2439.

Zatz és Brenner

Szemben az inzulin hiányos állatokkal az inzulinnal kezelt diabeteses patkányokban nőtt az intraglomeruláris nyomás és az ACE gátló kivédte ezt a hatást és megakadályozta a glomeruláris károsodást.

Zatz R: J Clin Invest 1986;77:1925-1930.

Mesangialis sejtkultúrán

az inzulin fokozza az extracellularis matrix képződését.

Abrass CK: Kidney Int 1995;47:25-37.Abrass CK: Kidney Int 1994;46:613-620.

Abrass és mtsai azt mutatták ki, hogy az inzulinnal kezelt egészséges patkányoknál

- glomerularis hypertrophia,

- interstitialis kollagén expresszió fokozódás,

- glomerulosclerosis.

Abrass CK: Endocrinology 1988;123:2432-2439.

Megerősítették a kapcsolatot

a hyperinsulinaemia és a glomerularis

hypertrophia között a diabetes kifejlődése előtt.

Cusumano AM: Am J Kidney Dis 2002;40:1075-1085.

Rhesus majmok

Weidmann P. Diabetes Care. 1991.

1/ a vese natrium reabszorbcióját

2/ növeli a test teljes Na+ tartalmát

3/ minden sejtmembránban a Na+ transzport mechanizmusokat aktiválja

4/ növeli az intracelluláris Na+ és Ca++ cc

6/ ez az ér simaizomsejtek A II és NA iránti érzékenységét fokozza.

7/ stimulálja a szimpatikus idegrendszert

INZULIN

Angiotenzin II

– efferens arteriolák szűkülete• glomeruláris kapilláris nyomás nőtt, filtrációs frakció• intraglomeruláris magas vérnyomás összefügg a szisztémás artériás

hipertóniával• állatkísérletek bizonyítják: hogy a magas intraglomerularis nyomás

rontja a méret-szelektív funkciót a glomerularis permeabilitás gáton– fokozott vizelet albumin kiválasztás, proteinuria

Renin angiotensin rendszer

Jelentősen aktiválódik obezitásban.

A zsírsejtek fontos forrásai ezen

hormonoknak.

A testsúlycsökkenés jelentős mértékben

mérsékli a renin angiotensin aktivitást.

Praga M: Current Opinion in Nephrology & Hypertension: 2006;15:481-486.

Oliverio MI, Coffman TM. Clin Cardiol, 20:3-6; 1997.

RENIN-ANGIOTENZIN RENDSZER

Alternatívutak

(t-PA,cathepsin G)

MÁJ

Angiotenzinogen

Angiotenzin I

Angiotenzin II

VASOCONSTRICTIO

Bradykinin

Inaktívfragmentek

ACE

AZ ÉR AT1 RECEPTORAIA MELLÉKVESE AT1

RECEPTORAI

VESE Renin

NegatívfeedbackEmelkedett

vérnyomás

Nátriumretenció

Aldoszteron

Proteinuria

• Proteinuria aktiválja a vese tubulusokat és a tubuláris sejteket

– túlszabályozott gyulladásos, vazoaktív citokinek

• Társult komplement komponens aktiválás proximális tubulus apikális membránján

• Intratubuláris komplement aktiváció kulcsfontosságú mechanizmusa lehet a progresszív károsodásnak

– Interstitialis hegesedés• nephronok fokozatos elvesztése• GFR csökkenése

Normál glomerularis capilláris Capilláris proteinuria

vizeletvizelet

vörösvértest

OXIGÉNSZABADGYÖKÖK

MONOKINEK(IL-1,TNF,PDGF)

MEGVÁLTOZOTTGLOMELURÁLIS EIKOZANOID EGYENSÚLY

CHOLESTERIN

MC SÉRÜLÉS

MEGVÁLTOZOTT MC MÁTRIX

MC PROLIFERÁCIÓ

OXIGÉN SZABADGYÖKÖK

ABNORMÁLISGLOMERULÁRISHEMODINAMIKA

MC

GMO

Diamond J.R. : Kidney Int.,1991.Praga M: Current Opinion in Nephrology & Hypertension: 2006;15:481-486.

FFA túlterhelés

• A szabad zsírsav túlterhelés emellett endothel diszfunkcióhoz vezet, valószínűleg a reaktív oxigén gyökök fokozott termelődése miatt.

• A visceralis obezitás állatmodelljében a Zucker diabeteses leptin rezisztens patkányokban az acetylcholin által indukált vazodilatáció károsodott, emellett emelkedett szabadzsírsav és szabadgyök szintet észleltek.

• A szabadzsírsavak emellett a szimpatikus tónus fokozásán keresztül is emelik az érfali tónust, melynek mechanizmusa tisztázatlan.

A zsírsavak szerepe

• Magas zsírtartalmú táplálékkal etetett egerekben szignifikáns vesekárosodás, fokozott triglicerid és koleszterin felhalmozódás jött létre a glomeruláris és tubulointerstitialis sejtekben.

• Szignifikáns SREBP-1 és 2 fehérje, acetyl-coa carboxylase, zsírsav szintáz, PAI-1, IV-es típusú kollagén és fibronektin expressziót észleltek.

• Jelentős glomerulosclerosis és proteinuria fordult elő ezekben az egerekben.

A zsírszövet endokrin szerv

↑ Leptin

↓ Adiponectin

↑ Resistin

↑ IL-6

↑ TNF-α

↑ MCP-1

↑ MIF

↑ PAI-1, Angiotensinogen, IGF-1, TGF-β

↑ Free fatty acid, Steroid, Prostaglandin, Complement factorok

A citokinek szerepe

• Leptin: szerkezete az IL2-éhez hasonlít.

• A leptin receptort a vese expresszálja, működése közvetlen hatást gyakorol a vese struktúrára és funkcióra.

A recombináns leptin• fokozza a glomerularis endothel sejtek

proliferációját• növeli a TGF b1 mRNS expressziót és

termelést.

Leptin

• Patkányban a leptin iv adása:– Szignifikánsan növeli a 4-es típusú kollagén

fehérje termelődését– Fokozza a glomerulosclerosis mértékét,– proteineuria súlyosságát a vérnyomás

emelése nélkül

• Stimulálja a mezangiális sejtek glükóz felvételét

• TGFB 2-es receptor expresszióját

• 2-es típusú kollagén termelődését db/db leptin deficiens obez egerekben.

• A leptin szerepet játszhat a fokális, szegmentális glomerulosclerosis kialakulásában.

IL-6

• Az IL-6 fokozza az endothelialis és

vascularis simaizom sejtekben az

adhéziós molekulák expresszióját,

aktiválja a RAS-t, mely hatások

sejtkárosodást okoznak.

• Az IL-6 fokozza a TGF b1 jelátvitelt a

TGF b1 receptoron keresztül, mely

hatás fokozhatja a renális fibrosis

kialakulását.

TNF-

• A zsírszöveti makrofágok termelik és szintje emelkedett metabolikus szindrómában.

• A zsírszövetben az inzulin rezisztencia mediátora.

• Emellett hatást fejt ki a gyulladásos folyamatokra számos vesekárosodással járó kórképben pl.: glomerulonephritis, akut veseelégtelenség, tubulointerstitialis károsodás.

Inzulin rezisztencia

Inzulin rezisztencia

Inzulin rezisztencia

Adiponectin

• Insulin-érzékenyítő,

gyulladáscsökkentő, anti-atherogen

tulajdonsággal bír.

• Alacsony szintjét írták le vaszkuláris

diszfunkció és kardiovaszkuláris

esemény kapcsán.

Krónikus vesebetegségben az adiponektin szint jelentősége nem egyértelmű

• Az alacsony adiponektin szint enyhe, vagy közepes veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a kardiovaszkuláris események kockázatával korrelált.

Becker et al, JASN 2005

• 3-as és 4-es stádiumú krónikus vesebetegségben a kardiovaszkuláris mortalitást paradox módon magasabbnak találták azoknál, akiknek az adiponektin szintje magasabb volt.

Menon et al,JASN 2006

Egyéb cytokinek

• Az MCP-1, a PAI-1, a resistin, az adipsin, és a pro-inflammatorikus cytokinek, melyeket a zsírszövet és/vagy a gyulladásos sejtek termelnek.

• Direkt vagy indirekt módon befolyásolják a vese struktúráját és funkcióját.

A viscerális zsírszövet okozta emelkedett

intraabdominális nyomás

véna renális kompressziót okozhat,

mely emelheti a renális vénás nyomást,

csökkentve ezzel a vénás elfolyást a

vesevénákból.

PPAR

• PPAR agonisták: (pl. fibrátok) fokozzák a szabad zsírsav oxidációt és az inzulin érzékenységet.

• PPAR lambda és gamma: fokozza az adipogenesist

• az inzulin érzékenységet,• emeli az adiponektin aktivitást• csökkenti a triglycerid és LDL

szintet, • befolyásolja a celluláris lipid

effluxot, módosítva ezzel a habossejt képződést és a makrofág aktivációt.

• PPAR gamma: (pl. TZD) növelik az inzulin érzékenységet 2-es típusú diabetes mellitusban.

ApoA-ILPL

ApoC3

PPARα

RXR

FIBRÁT TranszkripcióshatásDNS

PPAR receptorok agonistái

módosítják a sejt lipid

metabolizmusát

direkt hatást fejtenek ki a

mesangialis matrix szintézisére

megelőzik, vagy visszafordítják a

diabeteses glomerulosclerosist.

Guan Y: Kidney Int 2001;60:14-30. Baylis C: J PHarmacol Exp Ther 2003;307:854-860.

McCarthy KJ: Kidney Int 2000;58:2341-3350.

PPARα

RXR

FIBRÁT TranszkripcióshatásDNS

ApoA-ILPL

ApoC3

Azok az egyének, akiknek csökken a vese

tömege, különösen érzékenyek az obezitás

okozta károsodásra.

A BMI az egyik legfontosabb rizikófaktora a

proteinuria és a veseelégtelenség

kifejlődésének egy oldali vese aganesis és egy

oldalú veseeltávolítás esetén.

A testsúlycsökkenés mérsékli a proteinuriát

krónikus proteinurias nephropathiaban.

Praga M: Current Opinion in Nephrology & Hypertension: 2006;15:481-486.

Eltávolított vese

Egészségesvese

Csökkent vesetömeg

• A hajlamosító tényezők megjelenésekor – a megmaradt nephronok

hypertrophiája kompenzálja a kiesett nehron tömeget és vesefunkciót

– a kompenzatórikus hypertrophia adaptív folyamatnak tekinthető

– a hypertrophia intraglomerularis hypertensióhoz vezet• mely angiotensin-II mediált

folyamat

Csökkent vesetömeg

Eltávolított vese

Egészségesvese

Minden egyes évtizedben

az elmúlt 20 évben

a végstádiumú vesebetegek száma megduplázódott.

2010

600 000-re becsülik a dialízis kezelésre szorulók számát.

Hostetter TH: J Am Soc Nephrol 2003;14:S114-S116.