. 1

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA Zithromax 2 g granule s produljenim oslobađanjem za oralnu suspenziju 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna bočica s granulama sadržava 2,0 g azitromicina u obliku azitromicin dihidrata. Jedna bočica s granulama sadržava 19,36 g saharoze i 148 mg natrija. Za popis pomoćnih tvari vidi odjeljak 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Granule s produljenim oslobađanjem za oralnu suspenziju. Bijeli do gotovo bijeli prašak/ mješavina granula s okusom trešnje i banane. 4. KLINIČKI PODACI 4.1. Terapijske indikacije U odraslih s infekcijama blage do umjerene težine, azitromicin granule s produljenim oslobađanjem za oralnu suspenziju indicirane su u liječenju sljedećih infekcija izazvanih mikroorganizmima osjetljivim na azitromicin:

- Akutne bakterijske egzacerbacije kroničnog bronhitisa (adekvatno dijagnosticirane u skladu s nacionalnim i/ili lokalnim smjernicama za liječenje infekcija dišnih puteva te u slučajevima kada se neodgovarajućom smatra primjena antibakterijskih lijekova koji se uobičajeno preporučuju za početnu terapiju ove infekcije, ili u slučajevima kada ti lijekovi ne uspijevaju izliječiti infekciju).

- Akutni bakterijski sinusitis (adekvatno dijagnosticiran u skladu s nacionalnim i/ili lokalnim

smjernicama za liječenje infekcija dišnih puteva te u slučajevima kada se neodgovarajućom smatra primjena antibakterijskih lijekova koji se uobičajeno preporučuju za početnu terapiju ove infekcije, ili u slučajevima kada ti lijekovi ne uspijevaju izliječiti infekciju).

- Izvanbolnički stečena upala pluća (adekvatno dijagnosticirana u skladu s nacionalnim i/ili

lokalnim smjernicama za liječenje infekcija dišnih puteva te u slučajevima kada se neodgovarajućom smatra primjena antibakterijskih lijekova koji se uobičajeno preporučuju za početnu terapiju ove infekcije).

- Faringitis/tonzilitis uzrokovan bakterijom Streptococcus pyogenes (adekvatno dijagnosticirani u

skladu s nacionalnim i/ili lokalnim smjernicama za liječenje infekcija dišnih puteva) u bolesnika koji ne podnose beta-laktamske antibiotike.

Azitromicin nije pogodan za empirijsko liječenje infekcija u područjima u kojima je prevalencija izolata rezistentnih na makrolide 10% ili viša. Potrebno je razmotriti službene smjernice u svezi s odgovarajućom primjenom antibakterijskih lijekova te lokalne podatke o osjetljivosti specifičnih bakterija.

H A L M E D

30 - 09 - 2014

O D O B R E N O

. 2

4.2. Doziranje i način primjene Bolesnicima se preporučuje uzimanje Azitromicin granula s produljenim oslobađanjem za oralnu suspenziju na prazan želudac (najmanje 1 sat prije ili 2 sata nakon obroka) (vidjeti dio 5.2.). Preporučena doza za odrasle je jednokratna doza od 2,0 g azitromicin granula s produljenim oslobađanjem za oralnu suspenziju. U slučaju povraćanja unutar 5 minuta od primjene lijeka, potrebno je uzeti još jednu dozu ili primijeniti neku alternativnu antibiotsku terapiju. Budući da nema dovoljno podataka o apsorpciji azitromicina u slučaju povraćanja unutar 5 do 60 minuta nakon primjene lijeka, u tim slučajevima potrebno je razmotriti alternativnu terapiju. U bolesnika s normalnim pražnjenjem želuca, druga doza azitromicin granula s produljenim oslobađanjem za oralnu suspenziju nije potrebna ako povraćanje nastupi ≥60 minuta nakon primjene lijeka. Pedijatrijska populacija: Azitromicin granule s produljenim oslobađanjem za oralnu suspenziju ne preporučuju se za primjenu u djece mlađe od 18 godina, budući da nema dovoljno podataka o njihovoj sigurnosti i djelotvornosti u toj populaciji. Primjena u starijih bolesnika: Iskustvo u liječenju bolesnika starijih od 75 godina je ograničeno (vidjeti dio 5.2.). Primjena u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega: Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (stopa glomerularne filtracije (GFR) 10-80 ml/min). U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR <10 ml/min) Azitromicin granule s produljenim oslobađanjem za oralnu suspenziju potrebno je primjenjivati s oprezom. Primjena u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre: Farmakokinetika azitromicina u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre nije utvrđena u slučaju azitromicin granula s produljenim oslobađanjem za oralnu suspenziju. Temeljem ispitivanja oblika s trenutačnim oslobađanjem, ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Azitromicin je potrebno primjenjivati s oprezom u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. 4.3. Kontraindikacije Preosjetljivost na azitromicin, eritromicin ili bilo koji od makrolidnih ili ketolidnih antibiotika. Preosjetljivost na bilo koju od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. (Popis pomoćnih tvari) 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Kao i u slučaju eritromicina i drugih makrolida, zabilježene su rijetke ozbiljne alergijske reakcije, uključujući angioedem i anafilaksiju (rijetko smrtonosne). Neke su od ovih reakcija s azitromicinom rezultirale rekurentnim simptomima te su zahtijevale dulje razdoblje promatranja i liječenja. Budući da se azitromicin uglavnom izlučuje putem jetre, azitromicin je potrebno primjenjivati s oprezom u bolesnika s teškom bolešću jetre. Slučajevi fulminantnog hepatitisa koji je potencijalno mogao dovesti do životno ugrožavajućeg zatajenja jetre zabilježeni su s primjenom azitromicina (vidjeti dio 4.8.). Testove funkcije jetre potrebno je provesti u slučaju pojave znakova i simptoma disfunkcije jetre kao što su astenija koja se brzo razvija popraćena žuticom, tamnom mokraćom, sklonošću krvarenju ili hepatičkom encefalopatijom.

H A L M E D

30 - 09 - 2014

O D O B R E N O

. 3

U bolesnika koji uzimaju derivate ražene glavice, zabilježeni su slučajevi ergotizma pri istodobnoj primjeni nekih makrolidnih antibiotika. Nema podataka o mogućnosti interakcije između derivata ražene glavice i azitromicina. Međutim, zbog teorijske mogućnosti pojave ergotizma, ne preporučuje se istodobna primjena azitromicina i derivata ražene glavice. Kao i u slučaju svakog antibiotskog pripravka, preporučuje se promatranje radi uočavanja znakova superinfekcije neosjetljivim organizmima, uključujući i gljive. Uz primjenu gotovo svih antibakterijskih lijekova, uključujući i azitromicin, zabilježen je proljev povezan s Clostridium difficile (Clostridium difficile associated diarrhea – CDAD), koji može varirati u težini od blagog proljeva do fatalnog kolitisa. Liječenje antibakterijskim lijekovima mijenja normalnu floru debelog crijeva dovodeći do prekomjernog rasta C. difficile. C. difficile proizvodi toksine A i B koji pridonose razvoju CDAD. Sojevi C. difficile koji proizvode hipertoksin uzrokuju povećani morbiditet i mortalitet, jer takve infekcije mogu biti otporne na antimikrobnu terapiju te zahtijevati kolektomiju. Mogućnost da se radi o CDAD mora se razmotriti u svih bolesnika u kojih se proljev javlja nakon primjene antibiotika. Nužno je temeljito razmotriti povijest bolesti, budući da je pojava CDAD zabilježena i više od dva mjeseca nakon primjene antibakterijskih lijekova. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (stopa glomerularne filtracije (GFR) <10 ml/min) uočeno je povećanje sistemske izloženosti azitromicinu od 33 % (vidjeti dio 5.2. Farmakokinetička svojstva). Produljenje srčane repolarizacije i QT intervala, povezanih s rizikom razvoja srčane aritmije i torsades de pointes, zabilježeno je tijekom liječenja drugim makrolidima. Sličan učinak terapije azitromicinom ne može se potpuno isključiti u bolesnika s povećanim rizikom produljene srčane repolarizacije (vidjeti dio 4.8. Nuspojave). Stoga je potreban oprez pri liječenju sljedećih bolesnika:

s kongenitalnim ili dokumentiranim produljenjem QT intervala kod onih koji trenutno uzimaju druge djelatne tvari za koje je poznato da mogu produljiti QT

interval, kao što su antiaritmici iz skupine IA i III, cisaprid i terfenadin kod onih s poremećajima elektrolita, posebice u slučajevima hipokalemije i hipomagnezemije kod bolesnika s klinički relevantnom bradikardijom, srčanom aritmijom ili teškom srčanom

insuficijencijom U bolesnika koji su dobivali azitromicin zabilježeni su slučajevi egzacerbacije simptoma mijastenije gravis te novi nastup sindroma mijastenije (vidjeti dio 4.8). Azitromicin granule s produljenim oslobađanjem za oralnu suspenziju sadrže 19,36 g saharoze. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, glukoza-galaktoza malapsorpcijom ili saharoza-izomaltaza insuficijencijom ne smiju uzimati ovaj lijek. Azitromicin granule s produljenim oslobađanjem za oralnu suspenziju sadrže 148 mg natrija. 4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Antacidi: U farmakokinetičkoj studiji u kojoj su se ispitivali učinci istodobne primjene antacida i azitromicina, nije uočen učinak na opću bioraspoloživost, iako su vršne koncentracije u serumu bile smanjene za oko 25%. Bolesnici koji uzimaju i azitromicin i antacide, ne smiju ih se primijeniti u istodobno.

H A L M E D

30 - 09 - 2014

O D O B R E N O

. 4

Cetirizin: U zdravih dragovoljaca, istodobna primjena 5-dnevnog režima azitromicina i cetirizina od 20 mg u stanju dinamičke ravnoteže nije rezultirala nikakvom farmakokinetičkom interakcijom niti značajnim promjenama QT intervala. Didanozin: Čini se da istodobna primjena azitromicina u dozi od 1200 mg/dan i didanozina u dozi od 400 mg/dan u 6 HIV-pozitivnih ispitanika nije utjecala na farmakokinetiku u stanju dinamičke ravnoteže didanozina u usporedbi s placebom. Digoksin: Zabilježeno je da neki makrolidni antibiotici narušavaju mikrobijalni metabolizam digoksina u crijevima nekih bolesnika. Stoga u bolesnika koji istodobno s digoksinom dobivaju azitromicin, srodni azalidni antibiotik, potrebno je imati na umu mogućnost povećanih razina digoksina. Zidovudin: Jednokratne doze od 1000 mg i višekratne doze od 1200 mg ili 600 mg azitromicina imale su mali učinak na farmakokinetiku u plazmi odnosno izlučivanje u mokraći zidovudina ili njegovog glukuronidnog metabolita. Međutim, primjena azitromicina povisila je koncentracije fosforiliranog zidovudina, njegovog klinički aktivnog metabolita, u mononuklearnim stanicama periferne krvi. Iako je klinički značaj ovoga nalaza nejasan, on bi mogao biti od koristi za bolesnike. Azitromicin nema stupa u značajniju interakciju s hepatičkim sustavom citokroma P450. Smatra se da ne stupa u farmakokinetičke interakcije poput onih utvrđenih kod eritromicina i drugih makrolida. Prigodom primjene azitromicina ne dolazi do indukcije ili inaktivacije hepatičkog citokroma P450 putem citokromskog metaboličkog kompleksa. Derivati ražene glavice: Zbog teoretske mogućnosti ergotizma, istodobna primjena azitromicina i derivata ražene glavice se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4.). Provedena su farmakokinetička ispitivanja interakcija azitromicina i sljedećih lijekova za koje je poznato da se značajno metaboliziraju posredstvom citokroma P450. Atorvastatin: Istodobna primjena atorvastatina (10 mg na dan) i azitromicina (500 mg na dan) nije dovela do promjene koncentracija atorvaststina u plazmi (temeljem analize inhibicije HMG CoA reduktaze). Karbamazepin: U farmakokinetičkom ispitivanju interakcija na zdravim dragovoljcima, nije uočen značajniji učinak na plazmatske koncentracije karbamazepina ili njegovog aktivnog metabolita u bolesnika koji su istodobno dobivali azitromicin. Cimetidin: U farmakokinetičkom ispitivanju učinaka jednokratne doze cimetidina na farmakokinetiku azitromicina, nije uočena promjena farmakokinetike azitromicina u slučajevima kada je cimetidin primijenjen 2 sata prije azitromicina. Oralni antikoagulansi kumarinskog tipa: U farmakokinetičkom ispitivanju interakcija, azitromicin nije promijenio antikoagulacijski učinak jednokratne doze od 15 mg varfarina primijenjenog u zdravih dragovoljaca. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježeni su slučajevi pojačanog antikoagulacijskog učinka nakon istodobne primjene

H A L M E D

30 - 09 - 2014

O D O B R E N O

. 5

azitromicina i antikoagulansa kumarinskog tipa. Iako nije utvrđena uzročno-posljedična veza, potrebno je razmotriti učestalost kontrole protrombinskog vremena kad se azitromicin primjenjuje u bolesnika na terapiji oralnim antikoagulansima kumarinskog tipa. Ciklosporin: U farmakokinetičkom ispitivanju na zdravim dragovoljcima kojima je primjenjivana dnevna peroralna doza od 500 mg azitromicina tijekom 3 dana a nakon toga jednokratna peroralna doza od 10 mg/kg ciklosporina, uočene su značajno povišene vrijednosti Cmax i AUC0-5 ciklosporina. Stoga je potreban oprez prije no što se razmotri istodobna primjena ovih dvaju lijekova. Ako je istodobna primjena nužna, potrebno je pratiti razine ciklosporina i po potrebi prilagođavati dozu. Efavirenz: Istodobna primjena jednokratne doze od 600 mg azitromicina i 400 mg efavirenza na dan tijekom 7 dana nije rezultirala nikakvim klinički značajnim farmakokinetičkim interakcijama. Flukonazol: Istodobna primjena jednokratne doze od 1200 mg azitromicina nije promijenila farmakokinetiku jednokratne doze od 800 mg flukonazola. Ukupna izloženost i poluživot azitromicina ostali su nepromijenjeni pri istodovremenoj primjeni flukonazola, iako je uočen klinički beznačajno smanjenje Cmax (18%) azitromicina. Indinavir: Istovremena primjena jednokratne doze od 1200 mg azitromicina nije imala statistički značajan učinak na farmakokinetiku indinavira u dozama od 800 mg tri puta na dan tijekom 5 dana. Metilprednizolon: U farmakokinetičkom ispitivanju interakcije u zdravih dragovoljaca, azitromicin nije imao značajnog učinka na farmakokinetiku metilprednizolona. Midazolam: U zdravih dragovoljaca, istovremena primjena azitromicina u dozi od 500 mg/dan tijekom 3 dana nije uzrokovala klinički značajne promjene farmakokinetike i farmakodinamike jednokratne doze od 15 mg midazolama. Nelfinavir: Istodobna primjena azitromicina (1200 mg) i nelfinavira (750 mg 3 puta na dan) u stanju dinamičke ravnoteže imala je za posljedicu povećane koncentracije azitromicina. Nisu zabilježene klinički značajne nuspojave te nije potrebna prilagodba doze. Rifabutin: Istodobna primjena azitromicina i rifabutina nije utjecala na serumske koncentracije nijednog od ovih lijekova. Neutropenija je uočena u osoba na istodobnoj terapiji azitromicinom i rifabutinom. Iako se neutropenija povezuje s primjenom rifabutina, nije utvrđena uzročno-posljedična povezanost s primjenom u kombinaciji s azitromicinom (vidjeti dio 4.8. Nuspojave). Sildenafil: U normalnih zdravih muških dragovoljaca, nije uočen učinak azitromicina (500 mg na dan tijekom 3 dana) na AUC i Cmax sildenafila ili njegovog glavnog cirkulirajućeg metabolita.

H A L M E D

30 - 09 - 2014

O D O B R E N O

. 6

Terfenadin: Farmakokinetička ispitivanja nisu utvrdila postojanje interakcije između azitromicina i terfenadina. U rijetkim zabilježenim slučajevima nije se posve mogla isključiti mogućnost takve interakcije; međutim, nije bilo specifičnih pokazatelja da je zaista došlo do takve interakcije. Teofilin: Nema znakova klinički značajne farmakokinetičke interakcije u slučaju istodobne primjene azitromicina i teofilina u zdravih dragovoljaca. Triazolam: U 14 zdravih dragovoljaca, istodobna primjena azitromicina u dozi od 500 mg 1. dan i 250 mg 2. dan te 0,125 mg triazolama 2. dan, nije imala značajnog učinka na bilo koju od farmakokinetičkih varijabli za triazolam u usporedbi s primjenom triazolama i placeba. Trimetoprim/sulfametoksazol: Istodobna primjena trimetoprima/sulfametoksazola (160 mg/800 mg) tijekom 7 dana i azitromicina u dozi od 1200 mg 7. dan nije imala značajnog učinka na vršne koncentracije, ukupnu izloženost te izlučivanje u mokraći trimetoprima odnosno sulfametoksazola. Serumske koncentracije azitromicina bile su slične onima uočenim u drugim ispitivanjima. 4.6. Trudnoća i dojenje Ispitivanja reprodukcije na životinjama provedena su pri dozama do koncentracija doza umjerene toksičnosti za majku. U tim ispitivanjima nije pronađen nikakav štetni učinak azitromicina na fetus (vidjeti dio 5.3.). Međutim, nisu provedena adekvatna i dobro kontrolirana ispitivanja u trudnica. Budući da se temeljem ispitivanja reprodukcije na životinjama ne može uvijek predvidjeti odgovor u ljudi, azitromicin se smije primjenjivati u trudnoći samo kada je to izričito neophodno. Nema podataka o izlučivanju u majčino mlijeko. Budući da se mnogi lijekovi izlučuju u majčinom mlijeku, azitromicin se ne smije primjenjivati u dojilja osim ako liječnik ne procijeni da moguća dobrobit za majku opravdava mogući rizik po dojenče. 4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima Nema podataka koji bi ukazivali na to da bi azitromicin mogao imati učinak na bolesnikovu sposobnost upravljanja vozilima ili rada na strojevima. 4.8. Nuspojave U donjoj tablici navedene su nuspojave iz kliničkih ispitivanja te nakon stavljanja lijeka u promet, prema organskim sustavima i učestalosti. Nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet označene su kurzivom. Skupine učestalosti definirane su kako slijedi: vrlo česte (≥1/10); česte (≥1/100 do <1/10); manje česte (≥1/1000 do <1/100); rijetke (≥1/10000 do <1/1000); vrlo rijetke (<1/10000); nepoznato (učestalost se ne može odrediti na temelju dostupnih podataka). Unutar svake skupine prema učestalosti, nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Nuspojave moguće ili vjerojatno povezane s azitromicinom, temeljem iskustava iz kliničkih ispitivanja te praćenja nakon stavljanja lijeka u promet: Organski sustav Nuspojava Učestalost Infekcije i infestacije Kandidijaza, oralna kandidijaza, vaginalna

infekcija Manje česte

H A L M E D

30 - 09 - 2014

O D O B R E N O

. 7

Pseudomembranozni kolitis (vidjeti dio 4.4.)

Nepoznato

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Leukopenija, neutropenija Manje česte Trombocitopenija, hemolitička anemija Nepoznato

Poremećaji imunološkog sustava

Angioedem, preosjetljivost Manje česte Anafilaktička reakcija (vidjeti dio 4.4.) Nepoznato

Poremećaji metabolizma i prehrane

Anoreksija Česte

Psihijatrijski poremećaji Nervoza Manje česte Agitacija Rijetke Agresivnost, anksioznost Nepoznato

Poremećaji živčanog sustava Omaglica, glavobolja, parestezija, disgeuzija

Česte

Hipoestezija, somnolencija, nesanica Manje česte Sinkopa, konvulzije, psihomotorna hiperaktivnost, anosmija, ageuzija, parosmija, miastenija gravis (vidjeti dio 4.4.)

Nepoznato

Poremećaji oka Oštećenje vida Česte Poremećaji uha i labirinta Gluhoća Česte

Oštećenje sluha, tinitus Manje česte Vrtoglavica Rijetke

Srčani poremećaji Palpitacije Manje česte Torsades de pointes (vidjeti dio 4.4.), aritmija (vidjeti dio 4.4.) uključujući ventrikularnu tahikardiju

Nepoznato

Krvožilni poremećaji Hipotenzija Nepoznato Poremećaji probavnog sustava

Proljev, bolovi u abdomenu, mučnina, nadutost

Vrlo česte

Povraćanje, dispepsija Česte Gastritis, konstipacija Manje česte Pankreatitis, promjena boje jezika Nepoznato

Poremećaji jetre i žuči Hepatitis Manje česte Poremećaj jetrene funkcije Rijetke Zatajenje jetre (vidjeti dio 4.4.)**, fulminantni hepatitis, nekroza jetre, kolestatska žutica

Nepoznato

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Osip, svrbež Česte Stevens-Johnsonov sindrom, fotoosjetljivost, urtikarija

Manje česte

Toksična epidermalna nekroliza, (vidjeti dio 4.4.), multiformni eritem

Nepoznato

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiv a

Artralgija Česte

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Akutno zatajenje bubrega, intersticijski nefritis

Nepoznato

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Bol na mjestu primjene injekcije*, upala na mjestu primjene injekcije*, umor

Česte

Bol u prsištu, edem, opće loše stanje, astenija

Manje česte

H A L M E D

30 - 09 - 2014

O D O B R E N O

. 8

Pretrage Smanjen broj limfocita, povećan broj

eozinofila, pad koncentracije bikarbonata u krvi

Česte

Porast aspartat aminotransferaze, porast alanin aminotransferaze, porast bilirubina u krvi, porast ureje u krvi, porast kreatinina u krvi, poremećaj koncentracije kalija u krvi

Manje česte

Produljeni QT interval u EKGu (vidjeti dio 4.4.)

Nepoznato

* samo za prašak za otopinu za infuziju **rijetko sa smrtnim ishodom 4.9. Predoziranje Iskustvo s azitromicinom ukazuje na to da su nuspojave do kojih je došlo uslijed doza viših od preporučenih slične onima zabilježenim pri uobičajenim dozama. U slučaju predoziranja potrebno je primijeniti opće simptomatske i suportivne mjere. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1. Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: Pripravci za liječenje bakterijskih infekcija za sustavnu primjenu, makrolidi ATK oznaka: J01FA10 Mehanizam djelovanja: Azitromicin je prvi predstavnik podskupine makrolidnih antibiotika, poznatih kao makrolidi, a kemijski se razlikuje od eritromicina. S kemijskog aspekta, dobiva se umetanjem jednog atoma dušika u laktonski prsten eritromicina A. Njegovo je kemijsko ime 9-deoksi-9a-aza-9ametil-9a-homoeritromicin A. Molekularna težina iznosi 749,0. Mehanizam djelovanja azitromicina jest inhibicija sinteze bakterijskih proteina vezanjem na 50s podjedinicu ribosoma i sprječavanjem translokacije peptida, pritom ne utječući na sintezu polinukleotida. Mehanizam rezistencije: Dvije su prevladavajuće odrednice rezistencije u kliničkim izolatima Streptococcus pneumoniae i Streptococcus pyogenes: mef i erm. Mef kodira proteinsku pumpu za izbacivanje lijeka koja posreduje rezistenciju samo na 14- i 15-članskim makrolidima. Mef je također opisan u različitim drugim vrstama. Erm gen kodira 23S-rRNA metiltransferazu koja dodaje metilne skupine na adenin 2058 u 23SrRNA (E. coli rRNA brojčani sustav). Metilirani nukleotid je u domeni V i pronađeno je da stupa u interakciju s linkozamidima i streptograminom B, pored makrolida, rezultirajući fenotipom pod nazivom MLSB tip rezistencije. Erm (B) i erm (A) pronađeni su u kliničkim izolatima S. pneumoniae i S. pyogenes. Pumpa AcrAB-TolC u Haemophilus influenzae odgovorna je za urođene više vrijednosti MIK-a na makrolide. U kliničkim izolatima, mutacije 23S rRNA, posebice u nukleotidima 2057-2059 ili u domeni V, ili mutacije u ribosomskim proteinima L4 ili L22, rijetko se nalaze.

H A L M E D

30 - 09 - 2014

O D O B R E N O

. 9

Granice osjetljivosti: Vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) potrebno je utvrditi putem standardiziranih laboratorijskih metoda poput onih određenih od strane CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute – Institut za kliničke i laboratorijske standarde), DIN (Deutsches Institut für Normung – Njemački institut za normiranje) ili BSAC (British Society for Antimicrobial Chemotherapy - Britansko društvo za antimikrobnu kemoterapiju). Granice osjetljivosti MIK određene od strane Europske komisije za testiranja antimikrobne osjetljivosti (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing – EUCAST) jesu kako slijedi: Haemophilus spp: osjetljiv ≤0,12 mg/l i rezistentan >4 mg/l M. catarrhalis: osjetljiva ≤0,5 mg/l i rezistentna >0,5 mg/l Streptokoki (uključujući S. pneumoniae i S. pyogenes): osjetljivi ≤0,25 mg/l i rezistentni >0,5 mg/l Antibakterijski spektar: Osjetljivost bakterijskih vrsta na azitromicin prikazana je u donjoj tablici. Prevalencija stečene rezistencije može za odabrane vrste varirati geografski i vremenski, te je poželjno dobiti lokalne podatke o rezistenciji, posebice pri liječenju teških infekcija. Ako je potrebno, moraju se potražiti savjeti stručnjaka u slučajevima kad je lokalna prevalencija rezistencije takva da je korisnost određenog lijeka kod nekih tipova infekcija upitna. Uobičajeno osjetljive vrste Razine rezistencije¹ Aerobne Gram-pozitivne bakterije Streptococcus agalactiae, streptokoki (skupine C, F, G) i skupina Viridans streptokoka

Aerobne Gram-negativne bakterije Bordetella pertussis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae**, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis* i Neisseria gonorrhoeae

Druge Chlamydophila pneumoniae*, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae* i Ureaplasma urealyticum

Sojevi za koje stečena rezistencija može biti problematična

Aerobne Gram-pozitivne bakterije Streptococcus pneumoniae* 13% Streptococcus pyogenes* 10% - 14% Staphylococcus aureus 28% Inherentno rezistentni organizmi Enterobacteriaceae Pseudomonas spp. 1 Razine rezistencije odražavaju vrijednosti nedavno objavljenih istraživanja Bilješka: Azitromicin pokazuje križnu rezistenciju s Gram-pozitivnim sojevima rezistentnima na eritromicin. * Vrste za koje je djelotvornost dokazana u kliničkim ispitivanjima

H A L M E D

30 - 09 - 2014

O D O B R E N O

. 10

** Vrste s prirodnom intermedijarnom osjetljivošću 5.2. Farmakokinetička svojstva Azitromicin granule s produljenim oslobađanjem za oralnu suspenziju su formulacija s prilagođenim oslobađanjem koja omogućuje puni ciklus antibakterijske terapije putem jednokratne peroralne doze. Podaci dobiveni zasebnim farmakokinetičkim ispitivanjima na zdravim odraslim ispitanicima ukazuju na to da se postižu više vršne serumske koncentracije (Cmax) i veća sistemska izloženost (AUC) azitromicina na dan primjene jednokratne doze azitromicin granula s produljenim oslobađanjem za oralnu suspenziju u usporedbi s primjenom uobičajenih oblika s trenutačnim oslobađanjem. Apsorpcija: Azitromicin granule s produljenim oslobađanjem za oralnu suspenziju načinjene su tako da polagano oslobađaju azitromicin u tanko crijevo. Relativna bioraspoloživost azitromicin granula s produljenim oslobađanjem za oralnu suspenziju u usporedbi s oblikom azitromicina u vrećici iznosi 83%. Vršne serumske koncentracije postižu se približno 2,5 sata kasnije. Učinak pri istodobnom uzimanju s jelom: U slučaju primjene doze od 2,0 g azitromicin granula s produljenim oslobađanjem za oralnu suspenziju u zdravih ispitanika nakon uzimanja obroka s visokim postotkom masti, vršna serumska koncentracija kao i sistemska izloženost bile su povišene (115% odnosno 23%). U slučaju primjene lijeka nakon standardnog obroka u zdravih ispitanika, vršna serumska koncentracija bila je povišena za 119%, ali na sistemsku izloženost obrok nije utjecao. Rezultati kliničkih ispitivanja ukazuju na to da se azitromicin granule s produljenim oslobađanjem za oralnu suspenziju bolje podnose u slučaju primjene natašte. Raspodjela: Vezanje azitromicina na serumske proteine ovisi o koncentraciji, smanjujući se od 51% pri 0,02 μg/ml na 7% pri 2,0 μg/ml. Nakon peroralne primjene azitromicina dolazi do široke raspodjele po cijelom organizmu, s prividnim volumenom distribucije u stanju ravnoteže od 31,1 l/kg. Koncentracije azitromicina više su u tkivima nego u plazmi i serumu. Široka raspodjela lijekova u tkivima može biti značajna za kliničko djelovanje. Antimikrobno djelovanje azitromicina povezano je s pH vrijednostima i čini se da se smanjuje s padom pH vrijednosti. Stoga visoke koncentracije u tkivima ne smiju se interpretirati kao kvantitativno povezane s kliničkom učinkovitošću. Metabolizam: Sistemski dostupni azitromicin većim se dijelom izlučuje u žuč u nepromijenjenom obliku. Nisu provođena in vitro ili in vivo ispitivanja radi procjene metabolizma azitromicina. Eliminacija: Serumske koncentracije azitromicina nakon primjene jednokratne doze od 2,0 g azitromicin granula s produljenim oslobađanjem za oralnu suspenziju smanjivale su se polifazno, uz terminalni poluvrijeme eliminacije od 59 sati. Smatra se da je produljeno terminalno poluvrijeme posljedica povećanog prividnog volumena distribucije. Izlučivanje azitromicina u žuč, pretežito u nepromijenjenom obliku, njegov je glavni put eliminacije. Tijekom jednog tjedna, približno 6% primijenjene doze izlučuje se u urinu u nepromijenjenom obliku.

H A L M E D

30 - 09 - 2014

O D O B R E N O

. 11

Farmakokinetika u posebnim skupinama bolesnika: Oštećenje funkcije bubrega Farmakokinetika azitromicina u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR 10-80 ml/min) nije bila promijenjena nakon primjene jednokratne doze od 1 g azitromicina s trenutačnim oslobađanjem. Statistički značajne razlike u AUC0-120 (8,8 mg x h/ml vs. 11,7 mg x h/ml), Cmax (1,0 mg/ml vs 1,6 mg/ml) i CLr (2,3 ml/min/kg vs 0,2 ml/min/kg) zabilježene su između skupine s teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR <10 ml/min) i skupine s normalnom bubrežnom funkcijom. Oštećenje funkcije jetre U bolesnika s blagim (klasa A) do umjerenim (klasa B) oštećenjem funkcije jetre nisu utvrđene značajne promjene u serumskoj farmakokinetici azitromicina u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre. Čini se da se u ovih bolesnika pojačava izlučivanje azitromicina mokraćom, možda da bi se nadoknadio smanjeni hepatički klirens. Stariji bolesnici U starijih su dobrovoljaca (>65 godina) zabilježene neznatno više vrijednosti AUC nego u mladih dobrovoljaca (<40 godina), nakon 5-dnevnog režima primjene, ali budući da se one ne smatraju klinički značajnima, prilagodba doze se ne preporučuje. 5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene Fosfolipidoza (nakupljanje fosfolipida unutar stanica) je zabilježena u nekoliko tkiva (npr. oka, ganglija dorzalnog korijena, jetre, žučnog mjehura, bubrega, slezene i/ili gušterače) štakora i pasa kojima su primjenjuje višestruke doze azitromicina. Fosfolipidoza je u sličnom razmjeru zabilježena u tkivima novorođenih štakora i pasa. Učinak se pokazao reverzibilnim nakon prestanka primjene azitromicina. Značaj ovog nalaza za ljude nije poznat. Elektrofiziološka ispitivanja pokazala su slab potencijal za produljenje QT intervala. Azitromicin se nije pokazao genotoksičnim u in vitro i in vivo testovima. Ispitivanja kancerogenosti nisu provedena. U ispitivanjima na štakorima, miševima i kunićima nisu uočeni nikakvi teratogeni učinci. Blaga zaostajanja u fetalnom okoštavanju te zaostajanja u postnatalnom razvoju uočena su samo pri dozama toksičnim za majku. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Popis pomoćnih tvari Gliceroldibehenat Poloksameri Saharoza Natrijev fosfat tribazični, bezvodni Magnezijev hidroksid Hidroksipropilceluloza Ksantanska guma Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni Titanijev dioksid (E171)

H A L M E D

30 - 09 - 2014

O D O B R E N O

. 12

Umjetna aroma trešnje (Br.11929) Umjetna aroma banane (Br.15223) 6.2. Inkompatibilnosti Nisu poznate. 6.3. Rok valjanosti 3 godine za suhe granule. Rok valjanosti pripremljene suspenzije je 12 sati. 6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati na temperaturi do 30ºC. Pakiranje mora biti čvrsto zatvoreno. 6.5. Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika) Zithromax za odrasle pakiran je u bočicama koje sadrže 2,0 g azitromicina (u obliku azitromicin dihidrata) koji se rekonstituira sa 60 ml vode. Lijek je pakiran u polietilenskim bočicama visoke gustoće (HDPE) sa polipropilenskim (PP) zatvaračem koji sprječava dostupnost djeci. 6.6. Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka Rekonstitucija se vrši dodavanjem vode u bočicu do oznake (deblja crna linija između dvije tanje linije) na naljepnici bočice nakon čega se bočica opet zatvara. Pripravljenu suspenziju valja uporabiti unutar narednih 12 sati. Prije uporabe dobro protresti. Popiti sav sadržaj bočice. Neiskorišteni lijek potrebno je zbrinuti u skladu s propisima. 7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET Pfizer Croatia d.o.o. Slavonska avenija 6 10000 Zagreb Republika Hrvatska 8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET UP/-530-09/09-01/101 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET 19.01.2010./-

H A L M E D

30 - 09 - 2014

O D O B R E N O

. 13

10. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA Srpanj, 2014.

H A L M E D

30 - 09 - 2014

O D O B R E N O