Zinforo_SmPC_Facta LENC_Apr 2019 1 od 12

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA

Zinforo®

Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 600 mg Pakovanje sa 10 bočica

Proizvođač/Adresa: ACS Dobfar S.p.A. Nucleo Industriale S. Atto - S.Nicolo a Tordino, 64100 Teramo (TE), Italija

Podnosilac zahteva: Pfizer SRB d.o.o. Adresa: Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd

Zinforo_SmPC_Facta LENC_Apr 2019 2 od 12

Ovaj lek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek. Za način prijavljivanja neželjenih reakcija videti odeljak 4.8. 1. IME LEKA

Zinforo®, 600 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

INN: ceftarolin fosamil

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Jedna bočica sadrži 600 mg ceftarolin fosamila u obliku ceftarolin fosamil, solvata sirćetne kiseline, monohidrata. Posle rekonstitucije, 1 mL ovog rastvora sadrži 30 mg ceftarolin fosamila. Za kompletnu listu pomoćnih supstanci videti odeljak 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.

Bledo žućkasto-beli do svetložuti prašak. 4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije Zinforo je indikovan kod odraslih za lečenje sledećih infekcija (videti odeljke 4.4 i 5.1): • Komplikovanih infekcija kože i mekih tkiva (cSSTI) • Vanbolničke pneumonije (CAP) Treba razmotriti zvanične smernice o adekvatnoj upotrebi antibakterijskih agenasa.

4.2. Doziranje i način primene Doziranje Za lečenje cSSTI i CAP, preporučena doza je 600 mg i ona se daje na svakih 12 sati intravenskom infuzijom u trajanju od 60 minuta kod pacijenata starih 18 i više godina. Preporučeno trajanje terapije cSSTI je 5 do 14 dana, a preporučeno trajanje terapije kod CAP je 5 do 7 dana. Posebne populacije Stariji pacijenti (≥ 65 godina) Prilagođavanje doze nije potrebno kod starijih osoba kod kojih je klirens kreatinina > 50 mL/min (videti odeljak 5.2). Oštećenje bubrega Dozu treba prilagoditi ukoliko je klirens kreatinina (CrCL) ≤ 50 mL/min, kako je prikazano u tabeli (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Zinforo_SmPC_Facta LENC_Apr 2019 3 od 12

Klirens kreatinina (mL/min)

Režim doziranja Učestalost

> 30 do ≤ 50 400 mg intravenski (tokom 60 minuta)

na svakih 12 sati

Nema dovoljno podataka da bi se dale specifične preporuke o prilagođavanju doza kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (CrCL ≤ 30 mL/min) i pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (ESRD), uključujući i pacijente na hemodijalizi (videti odeljak 4.4). Oštećenje jetre Smatra se da prilagođavanje doze nije neophodno kod pacijenata sa oštećenjem jetre (videti odeljak 5.2). Pedijatrijska populacija Bezbednost i efikasnost leka Zinforo kod dece od rođenja pa do osamnaeste godine nisu ustanovljene. Nema raspoloživih podataka (videti odeljak 5.2). Način primene Lek Zinforo se daje intravenskom infuzijom koja traje 60 minuta (videti odeljak 6.6).

4.3. Kontraindikacije Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu koja je navedena u odeljku 6.1. Preosetljivost na antibakterijske lekove iz klase cefalosporina. Trenutna i teška reakcija preosetljivosti (npr. anafilaktička reakcija) pri primeni bilo kog tipa beta-laktamskih antibakterijskih agenasa (npr. penicilini ili karbapenemi).

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka Reakcije peosetljivosti Moguće su ozbiljne, a nekad i fatalne reakcije preosetljivosti (videti odeljke 4.3 i 4.8). Pacijenti sa prethodnom istorijom preosetljivosti na cefalosporine, peniciline ili druge beta-laktamske antibiotike, mogu takođe biti preosetljivi na ceftarolin fosamil. Lek Zinforo je kontraindikovan kod pacijenata sa ranijom preosetljivošću na cefalosporine. Osim toga, on je kontraindikovan kod pacijenata koji su prethodno imali trenutnu i tešku reakciju preosetljivosti (npr. anafilaktička reakcija) pri primeni bilo kog tipa beta-laktamskih antibiotika (videti odeljak 4.3). Lek Zinforo treba primenjivati oprezno kod pacijenata koji su prethodno imali bilo koji drugi tip reakcije preosetljivosti na peniciline ili karbapeneme. Ukoliko se teška alergijska reakcija javi tokom terapije lekom Zinforo, primenu ovog leka treba prekinuti i preduzeti odgovarajuće mere. Dijareja izazvana bakterijom Clostridium difficile Pri primeni ceftarolin fosamila zabeležen je kolitis izazvan primenom antibakterisjkih lekova kao i pseudomembranozni kolitis a njihova težina može varirati od blagog oblika do oblika opasnog po život. Stoga je važno uzeti u obzir ovu dijagnozu kod pacijenata koji se jave sa dijarejom tokom ili nakon primene ceftarolin fosamila (videti odeljak 4.8). U takvim okolnostima treba razmotriti prekid terapije ceftarolin fosamilom i primenu potpornih mera zajedno sa primenom specifične terapije za Clostridium difficile.

Zinforo_SmPC_Facta LENC_Apr 2019 4 od 12

Neosetljivi organizmi Superinfekcije mogu da se jave tokom ili nakon terapije lekom Zinforo. Pacijenti sa prethodno prisutnim konvulzivnim poremećajem Konvulzije su se javljale u studijama toksičnosti kada je vrednost Cmax ceftarolina bila 7-25 puta veća nego kod ljudi (videti odeljak 5.3). Iskustvo iz kliničkih studija sa ceftarolin fosamilom kod pacijenata sa prethodno prisutnim konvulzivnim poremećajem je veoma ograničeno. Iz tog razloga lek Zinforo treba koristiti oprezno kod ove populacije pacijenata. Oštećenje funkcije bubrega Nema dovoljno podataka da bi se dale specifične preporuke vezane za prilagođavanje doze kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL ≤ 30 mL/min) i pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (ESRD), uključujući i pacijente na hemodijalizi. Iz tog razloga se upotreba leka Zinforo ne preporučuje kod ovih populacija pacijenata (videti odeljak 5.2). Serokonverzija dokazana direktnim antiglobulinskim testom (Coombs testom) i potencijalni rizik od hemolitičke anemije Do razvoja pozitivnog nalaza direktnog antiglobulinskog testa (DAGT) može da dođe tokom terapije cefalosporinima. Incidenca serokonverzije DAGT kod pacijenata koji su dobijali ceftarolin fosamil iznosila je 10,7% u objedinjenim podacima iz pivotalnih kliničkih studija. U kliničkim studijama nije bilo dokaza o hemolizi kod pacijenata kod kojih je došlo do razvoja pozitivnog DAGT tokom terapije. Međutim, mogućnost pojave hemolitičke anemije koja je udružena sa primenom cefalosporina, uključujući i terapiju lekom Zinforo, ne može se uključiti. Kod pacijenata kod kojih se javi anemija tokom terapije lekom Zinforo treba ispitati ovu mogućnost. Ograničenja kliničkih podataka Nema iskustava sa primenom ceftarolina u lečenju CAP kod sledećih grupa pacijenata: imunokompromitovanih pacijenata, pacijenata sa teškom sepsom/septičnim šokom, postojećom teškom bolešću pluća, onih sa klasom rizika V prema PORT skor sistemu, i/ili CAP koja zahteva veštačku ventilaciju pri dolasku u bolnicu, CAP koja je posledica meticilin-rezistentne S. aureus ili kod pacijenta kojima je potrebna intenzivna nega. Savetuje se oprez u lečenju takvih pacijenata. Nema iskustava sa primenom ceftarolina u lečenju cSSTI kod sledećih grupa pacijenata: imunokompromitovanih pacijenata, pacijenata sa teškom sepsom/septičnim šokom, nekrozirajućim fascitisom, perirektalnim apscesom kao i kod pacijenata sa opekotinama trećeg stepena i ekstenzivnim opekotinama. Iskustvo je ograničeno u lečenju pacijenata s infekcijama dijabetskog stopala. Savetuje se oprez u lečenju takvih pacijenata.

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija Nisu sprovedene kliničke studije interakcije lekova sa ceftarolin fosamilom. Očekuje se da potencijal za interakcije ceftarolina ili ceftarolin fosamila sa lekovima koji se metabolišu putem enzima P450 bude nizak zato što oni nisu inhibitori niti induktori enzima P450 in vitro. Ceftarolin ili ceftarolin fosamil se ne metabolišu putem enzima P450 in vitro, pa stoga nije verovatno da istovremena primena induktora ili inhibitora P450 može da utiče na farmakokinetiku ceftarolina. Ceftarolin nije ni supstrat ni inhibitor membranskih transportnih proteina bubrega (OCT2, OAT1, i OAT3) in vitro. Stoga ne treba očekivati interakcije ceftarolina sa lekovima koji su supstrati ili inhibitori (npr. probenecid) ovih proteina.

Zinforo_SmPC_Facta LENC_Apr 2019 5 od 12

4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenja Trudnoća Nema podataka o upotrebi ceftarolin fosamila kod trudnica ili su oni ograničeni. Studije na životinjama, sprovedene na pacovima i zečevima, ne ukazuju na štetna dejstva vezana za reproduktivnu toksičnost pri izlaganju koncentracijama koje su slične terapijskim. Nakon primene tokom čitavog perioda trudnoće i dojenja kod pacova nije bilo uticaja na porođajnu težinu mladunaca, mada su zabeležene minimalne promene težine fetusa kao i odložena osifikacija interparietalne kosti kada je ceftarolin fosamil davan tokom organogeneze (videti odeljak 5.3). Iz predostrožnosti, poželjno je da se primena leka Zinforo izbegava tokom trudnoće osim ukoliko kliničko stanje žene ne zahteva terapiju antibiotikom sa antibakterijskim profilom kakav ima lek Zinforo. Dojenje Nije poznato da li se ceftarolin fosamil ili ceftarolin izlučuju u humano mleko. Odluku o tome da li treba prekinuti dojenje ili terapiju lekom Zinforo treba doneti uzimajući u obzir korist od te terapije za ženu. Fertilitet Uticaj ceftarolin fosamila na fertilitet kod ljudi nije ispitivan. Studije na životinjama sprovedene sa ceftarolin fosamilom ne ukazuju na štetna dejstva vezana za fertilitet (videti odeljak 5.3).

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Nisu sprovedene studije o uticaju na sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i upotrebe mašina. Može da se javi vrtoglavica, a to može da utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama (videti odeljak 4.8).

4.8. Neželjena dejstva Sažetak bezbednosnog profila U četiri pivotalne kliničke studije, 1305 odraslih pacijenata je lečeno lekom Zinforo (600 mg koji se primenjuje tokom 60 minuta na svakih 12 sati). Najčešće neželjene reakcije koje su se javile kod ≥ 3% pacijenata lečenih lekom Zinforo bile su dijareja, glavobolja, mučnina i pruritus, i one su generalno bile blage ili umerene težine. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija Sledeće neželjene reakcije su identifikovane tokom kliničkih studija sa lekom Zinforo. Neželjene reakcije su klasifikovane prema klasama sistema organa i učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane na sledeći način: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1000 do < 1/100), retke (≥ 1/10000 do < 1/1000) Tabela 1 Učestalost neželjenih reakcija prema klasama sistema organa

Klasa sistema organa Veoma česte Česte Neuobičajene Infekcije i infestacije Kolitis izazvan Clostridium

difficile (videti odeljak 4.4) Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema

Anemija, leukopenija, trombocitopenija, produženo

Zinforo_SmPC_Facta LENC_Apr 2019 6 od 12

protrombinsko vreme (PT), produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT), povećan internacionalni normalizovani odnos (INR)

Imunološki poremećaji Osip, pruritus Anafilaksa (videti odeljke 4.3 i 4.4), preosetljivost (npr. urtikaria, otok usana i lica) (videti odeljke 4.3 i 4.4)

Poremećaji nervnog sistema

Glavobolja, vrtoglavica

Vaskularni poremećaji Flebitis Gastrointestinalni poremećaji

Dijareja, mučnina, povraćanje, bol u abdomenu

Hepatobilijarni poremećaji Povišene transaminaze Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Povišen kreatinin u krvi

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Pireksija, reakcije na mestu infuzije (eritem, flebitis, bol)

Laboratorijska ispitivanja Pozitivan Coombs direktan test (videti odeljak 4.4)

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS): Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija fax: +381 (0)11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

4.9. Predoziranje Ograničeni podaci kod pacijenata koji su dobili veće od preporučenih doza leka Zinforo pokazuju da su neželjene reakcije slične kao one koje su zabeležene kod pacijenata koji su dobijali preporučene doze. Relativno predoziranje se može javiti kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Pri lečenju predoziranja treba se pridržavati standardne medicinske prakse.

Zinforo_SmPC_Facta LENC_Apr 2019 7 od 12

Ceftarolin se može eliminisati hemodijalizom; 21,6% doze je eliminisano tokom dijalize koja je trajala 4 sata.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI 5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lekovi za sistemsku primenu, drugi cefalosporini

ATC kod: J01DI02 Aktivni deo nakon primene leka Zinforo je ceftarolin. Mehanizam dejstva In vitro studije su pokazale da ceftarolin ima baktericidno dejstvo i da može da inhibira sitenzu bakterijskog zida kod meticilin-rezistentnog Staphylococcus aureus-a (MRSA) i Streptococcus pneumoniae (PNSP) koji nije osetljiv na penicillin zbog svog afiniteta prema izmenjenim proteinima koji vezuju penicillin (PBP) koji se nalaze u ovim organizmima. Kao rezultat toga, minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) ceftarolina protiv srazmernog dela ovih mikroorganizama koji su ispitivani spadaju u opseg osetljivih (videti dole odeljak Rezistencija). Rezistencija Ceftarolin nije aktivan protiv Enterobacteriaceae koje produkuju beta- laktamaze proširenog spektra delovanja (extended-spectrum beta-lactamases ESBL) iz porodice TEM, SHV ili CTX-M, serinskih karbapenemaza (kao što je KPC), metalo-beta-laktamaza klase B ili cefalosporinaza klase C (AmpC). Stopa u kojoj se javljaju organizami koji proizvode ove enzime i koji su stoga rezistentni na cefalosporin se veoma razilikuje između različitih zemalja i između zdravstvenih ustanova u tim zemljama. Ukoliko se primena ceftarolina započinje pre dobijanja rezultata antibiograma tada treba uzeti u obzir lokalne informacije o riziku od prisustva mikroorganizama koji proizvode ove enzime. Rezistencija takođe može da bude posredovana mehanizmom bakterijske nepropustljivosti ili efluks-pumpe za lek. Jedan ili više ovih mehanizama mogu istovremeno da budu prisutni u jednom bakterijskom izolatu. Interakcija sa drugim antibakterijskim lekovima In vitro studije nisu dokazale bilo kakav antagonizam između ceftarolina i drugih antibakterijskih lekova koji se često koriste (npr. amikacin, azitromicin, aztreonam, daptomicin, levofloksacin, linezolid, meropenem, tigeciklin i vankomicin). Granične vrednosti MIC u testovima osetljivosti U tabeli su prikazane granične vrednosti MIC u testovima osetljivosti koje je utvrdio Evropski komitet za testiranje antimikrobne osetljivosti. (EUCAST).

Organizmi Granične vrednosti MIC MIC (mg/L) Osetljivi (≤ S) Rezistentni (R>) Staphylococcus aureus 1 1 Streptococcus pneumoniae 0,25 0,25 Streptococcus Groups A, B, C, G Napomena 1 Napomena 1 Haemophilus influenzae 0,03 0,03 Enterobacteriaceae 0,5 0,5 Granične vrednosti MIC koje nisu u vezi sa sojevima2

0,5 0,5

Zinforo_SmPC_Facta LENC_Apr 2019 8 od 12

Napomene: 1. Zaključak o osetljivosti izveden na osnovu osetljivoosti na benzilpenicilin. 2. Na osnovu ciljanog PK/PD odnosa za gram-negativne mikroorganizme. Odnos farmakokinetika/farmakodinamika (PK/PD) Kao i kod drugih beta-laktamskih antimikrobnih lekova, pokazano je da je procenat vremena u kome lek ostaje iznad minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) infektivnog organizma tokom doznog intervala (%T > MIC) predstavlja parametar koji je u najboljoj korelaciji sa efikasnošću ceftarolina. Klinička efikasnost protiv specifičnih patogena U kliničkim studijama je dokazana efikasnost protiv dole navedenih patogena svrstanih po indikacijama koji su bili osetljivi na ceftarolin in vitro.

Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva Gram pozitivni mikroorganizmi • Staphylococcus aureus (uključujući meticilin-rezistentne sojeve) • Streptococcus pyogenes • Streptococcus agalactiae • grupa Streptococcus anginosus (uključuje S. anginosus, S. intermedius, i S. constellatus) • Streptococcus dysgalactiae Gram negativni mikroorganizmi • Escherichia coli • Klebsiella pneumoniae • Klebsiella oxytoca • Morganella morganii Vanbolnička pneumonija

U studije nisu uključeni slučajevi CAP udled MRSA. Raspoloživi klinički podaci ne mogu da dokažu efikasnost protiv sojeva S. pneumoniae koji nisu osetljivi na penicilin. Gram pozitivni mikroorganizmi • Streptococcus pneumoniae • Staphylococcus aureus (samo sojevi osetljivi na meticilin) Gram negativni mikroorganizmi • Escherichia coli • Haemophilus influenzae • Haemophilus parainfluenzae • Klebsiella pneumoniae Antibakterijska aktivnost protiv drugih relevantnih patogena Klinička efikasnost nije ustanovljena protiv sledećih patogena mada in vitro studije ukazuju da bi oni bili osetljivi na ceftarolin ukoliko nema stečenih mehanizama rezistencije:

Anaerobni mikroorganizmi Gram pozitivni mikroorganizmi • Peptostreptococcus spp.

Zinforo_SmPC_Facta LENC_Apr 2019 9 od 12

Gram negativni mikroorganizmi • Fusobacterium spp. In vitro podaci ukazuju da sledeće vrste nisu osetljive na ceftarolin: • Chlamydophila spp. • Legionella spp. • Mycoplasma spp. • Proteus spp. • Pseudomonas aeruginosa Informacije iz kliničkih studija

Pedijatrijska populacija Evropska agencija za lekove je odložila obavezu podnošenja podataka rezultata studija sa lekom Zinforo kod pedijatrijske populacije starosti od rođenja do osamnaeste godine (videti odeljak 4.2 radi informacija o pedijatrijskoj upotrebi).

5.2. Farmakokinetički podaci Cmax and AUC ceftarolina se povećavaju približno proporcionalno sa dozom u opsegu pojedinačnih doza od 50 do 1000 mg. Nema značajne akumulacije ceftarolina nakon više intravenskih infuzija od 600 mg primenjenih tokom 60 minuta na svakih 12 sati u toku 14 dana kod zdravih odraslih osoba sa normalnom bubrežnom funkcijom. Distribucija Vezivanje ceftarolina za proteine plazme je malo (približno 20%) a ceftarolin se ne distribuira u eritrocite. Srednji volumen distribucije ceftarolina u stanju ravnoteže kod zdravih odraslih osoba muškog pola nakon pojedinačne intravenske doze radioaktivno obeleženog ceftarolin fosamila od 600 mg iznosio je 20,3L, slično volumenu ekstracelularne tečnosti. Biotransformacija Ceftarolin fosamil (prolek) se pretvara u aktivni ceftarolin u plazmi uz pomoć enzima fosfataze, a koncentracije proleka su merljive u plazmi primarno tokom inravenske infuzije. Dolazi do hidrolize beta-laktamskog prstena ceftarolina pri čemu nastaje mikrobiološki neaktivan metabolit otvorenog prstena, ceftarolin M-1. Srednji odnos AUC ceftarolina M-1 i ceftarolina u plazmi nakon pojedinačne intravenske infuzije 600 mg ceftarolin fosamila kod zdravih ispitanika iznosi približno 20-30%. U pulu mikrozoma humane jetre, metabolički promet ceftarolina je bio mali, što ukazuje da se ceftarolin ne mataboliše hepatičkim enzimima P450. Eliminacija Ceftarolin se primarno eliminiše putem bubrega. Bubrežni klirens ceftarolina je približno jednak ili neznatno manji od brzine glomerularne filtracije u bubrezima a in vitro studije transportera ukazuju da aktivna sekrecija ne doprinosi eliminaciji ceftarolina putem bubrega. Srednje terminalno poluvreme eliminacije ceftarolina kod zdravih odraslih osoba iznosi približno 2,5 sata. Nakon primene pojedinačne intravenske doze radioaktivno obeleženog ceftarolin fosamila od 600 mg kod zdravih odraslih osoba muškog pola, približno 88% radioaktivnosti je dobijeno u urinu, a 6% u fecesu.

Zinforo_SmPC_Facta LENC_Apr 2019 10 od 12

Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega Prilagođavanje doze je potrebno kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL > 30 do 50 mL/min). Nema dovoljno podataka da bi se dale specifične preporuke o prilagođavanju doze kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL ≤ 30 mL/min) i pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (ESRD), uključujući i pacijente na hemodijalizi. Oštećenje funkcije jetre Farmakokinetika ceftarolina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre nije ustanovljena. Obzirom da, kako izgleda, ceftarolin ne podleže značajnijem hepatičkom metabolizmu, ne očekuje se da na sistemski klirens ceftarolina značajnije utiče oštećenje funkcije jetre. Iz tog razloga se prilagođavanje doze ne preporučuje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Stariji pacijenti (≥ 65 godina) Nakon primene pojedinačne doze ceftarolin fosamila od 600 mg, farmakokinetika ceftarolina je bila slična kod zdravih starijih ispitanika (starih ≥ 65 godina) i zdravih mladih odraslih ispitanika (starih 18-45 godina). Došlo je do 33% povećanja AUC0-∞ kod starijih osoba koje se uglavnom moglo pripisati promenama funkcije bubrega koje su u vezi sa starošću. Prilagođavanje doze leka Zinforo se ne preporučuje kod starijih pacijenata sa klirensom kreatinina većim od 50 mL/min. Pedijatrijska populacija Bezbednost i efikasnost leka Zinforo kod dece od rođenja do osamnaeste godine starosti nisu ustanovljeni. Pol Farmakokinetika ceftarolina je bila slična kod osoba muškog i ženskog pola. Prilagođavanje doze zasnovano na polu nije potrebno.

5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka Bubreg je bio primarni ciljni organ za toksičnost i kod majmuna i kod pacova. Histopatološki nalazi uključivali su deponovanje pigmenta i zapaljenje tubularnog epitela. Promene na bubrezima nisu bile reverzibilne ali se njihova težina smanjila nakon perioda oporavka od 4 nedelje. Konvulzije su zabeležene pri relativno visokoj izloženosti leku tokom studija sa pojedinačnim i višestrukim dozama kako kod pacova tako i kod majmuna (≥ 7 puta više od procenjenog Cmax nivoa ceftarolina pri primeni doze od 600 mg dva puta na dan). Ostali važni toksikološki nalazi zabeleženi kod pacova i majmuna uključuju histopatološke promene bešike i slezine. Genetska toksičnost Ceftarolin fosamil i ceftarolin su bili klastogeni u jednom in vitro ispitivanju hromozomskih aberacija, međutim nije bilo dokaza o mutagenoj aktivnosti pri Amesovom testu, testu mišjeg limfoma i testu nepredviđene sinteze DNK. Takođe, in vivo mikronuklearni testovi kod pacova i miševa bili su negativni. Studije kancerogenosti nisu sprovedene. Reproduktivna toksičnost Generalno, nisu zabeležena neželjena dejstva na fertilitet ili postnatalni razvoj kod pacova pri izloženosti koja je bila 5 puta veća od kliničke. Kada je ceftarolin primenjivan tokom organogeneze, zabeležene su manje

Zinforo_SmPC_Facta LENC_Apr 2019 11 od 12

promene težine fetusa kao i odložena osifikacija interparietalne kosti kod pacova pri izloženosti koja je bila niža od klinički zabeležene. Međutim, kada je ceftarolin primenjivan tokom cele trudnoće i perioda laktacije, nije bilo uticaja na težinu mladunaca ili rast. Primena ceftarolina kod gravidnih zečeva dovela je do povećane incidence angulacije krila hioidne kosti, česte skeletne promene kod fetusa zečeva, pri izloženosti koja je bila slična onoj koja je klinički zabeležena.

6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1. Lista pomoćnih supstanci

Arginin

6.2. Inkompatibilnost

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima osim onih koji su navedeni u odeljku 6.6.

6.3. Rok upotrebe Rok upotrebe pre otvaranja leka: 3 godine Nakon rekonstitucije: Rekonstituisanu bočicu treba odmah upotrebiti. Nakon razblaženja: Pošto se ovaj intravenski rastvor pripremi uz pomoć rastvarača koji su navedeni u odeljku 6.6 treba ga primeniti u roku od 6 sati nakon pripreme. Hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe su dokazane do 24 sata na 2 - 8 °C. Pošto se izvadi iz frižidera na sobnu temperaturu, rastvoreni lek se mora upotrebiti u roku od 6 sati. Sa mikrobiološke tačke gledišta, ovaj lek treba odmah upotrebiti. Ukoliko se ne upotrebi odmah, za vreme čuvanja tokom upotrebe kao i za uslove pre upotrebe će biti odgovoran korisnik, a to vreme obično ne treba da bude duže od 24 sata na 2 do 8 ºC, osim ukoliko rekonstitucija/razblaženje nisu izvršene u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju Čuvati na temperaturi do 30 °C.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaženja, videti odeljak 6.3.

6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže Staklena (tipa 1) bočica od 20 mL zatvorena gumenim (halobutil) čepom i aluminijumskom kapicom sa flip-off polipropilenskim poklopcem. Spoljnje pakovanje je kartonska kutija sa 10 bočica.

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka Ovaj prašak se mora rekonstituisati vodom za injekcije, a dobijeni koncentrat se potom mora razblažiti

Zinforo_SmPC_Facta LENC_Apr 2019 12 od 12

neposredno pre upotrebe. Rekonstituisani rastvor je bledo žute boje i ne sadrži čestice. Pri pripremi i primeni ovog rastvora treba koristiti standardne aseptične tehnike. Zinforo prašak treba rekonstituisati sa 20 mL sterilne vode za injekcije. Dobijeni rastvor treba promućkati pre prebacivanja u kesu za infuziju ili bočicu koja sadrži rastvor natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) za injekcije, rastvor glukoze za injekcije 50 mg/mL (5%), rastvor za injekcije natrijum-hlorida 4,5 mg/mL i glukoze 25 mg/mL (0,45% natrijum hlorida i 2,5% glukoze) ili laktatni Ringerov rastvor. Rutinski treba koristiti kesu za infuziju od 250 mL za pripremu infuzije a samo u izuzetnim slučajevima, kod pacijenta, kod kojih postoji veća zabrinutost vezana za volumen infuzije, treba koristiti kese za infuziju od 50 mL ili 100 mL. Ukupan vremenski interval između početka rekonstitucije do završetka pripreme intravenske infuzije ne treba da bude duži od 30 minuta. Bočice su namenjene samo za jednokratnu primenu. Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE Pfizer SRB d.o.o.

Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd

8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE 515-01-05570-13-001

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE 26.08.2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA Mart 2019.