diabetológiaobezitológia‘14

Moderná liečba diabetes Mellitus 2. typu

novinky v liečbe diabetu

očné koMplikácie pri ochorení diabetes Mellitus

FarMakologická liečba obezity

odborná príloha časopisu

1

Vážení čitatelia.Dovoľte mi privítať vás na stránkach aktuálneho vydania suplementu Diabetológia a obezitológia 2014 – odbornej prílohy časopisu Bedeker zdravia, ktorý sme venovali problematike diabetes mellitus. Pripravili sme ho spoločne s odborníkmi z iných medicínskych odborov, s ktorými pri liečbe našich pacientov pravidelne spolupracujeme. Diabetes mellitus je jedným z najčastejších, najzávažnejších a ekonomicky najnáročnejších chronických ochorení, ktoré významne ovplyvňuje morbiditu, mortalitu, rovnako ako aj kvalitu života pacientov. Počet pacientov s diabetes mellitus pritom celosvetovo neustále narastá a predpokladá sa, že v roku 2030 bude týmto ochorením trpieť viac ako 550 miliónov obyvateľov planéty, ako dôsledok starnutia populácie a epidémie obezity. V Európskej únii tento údaj predstavuje približne 43 miliónov obyvateľov. Aj na Slovensku sa podľa štatistík NCZI počet pacientov s diabe-tes mellitus za posledných 20 rokov zdvojnásobil. Hoci v porovnaní s okolitými krajinami EÚ je Slovensko krajinou s relatívne nižším výskytom tohto ochorenia (postihuje asi 7 % obyvateľov SR), počet a súčasne aj podiel pacientov s diabetes mellitus každoročne neustále narastajú. Hlavným problémom diabetes mellitus sú komplikácie, ku ktorým ochorenie vedie a  prostredníctvom ktorých zvyšuje aj morbiditu a mortalitu. Diabetes je v súčasnosti hlavnou príčinou slepoty, zlyhania obličiek, ako aj am-putácií na dolných končatinách a významne (dva- až štyrikrát) zvyšuje najmä riziko kardio-vaskulárnych ochorení. Slovenská diabetologická spoločnosť (SDS) iniciovala viaceré projekty zamerané na zodpovedanie otázok súvisia- cich s ochorením na diabetes mellitus. Spomeniem projekty ako Register diabetikov, zakladanie Oftalmologických Reading Centier, projekt Eskulap, či v súčasnej dobe prebiehajúci a doposiaľ najväčší epidemiologický projekt SDS pod názvom NEFRITI, ktorého cieľom je nielen zmapovať reálny výskyt stavu komplikácií a markerov starostlivosti, ale tiež identifikovať a následne zabezpečiť riešenie nedostatkov a chýb ovplyvňujúcich výsledky starostlivosti o pa-cienta. Snaha o implementáciu „EBM postupov“ na Slovensku vychádza z medzinárodných štandardov Európskej asociácie pre štúdium diabetu (EASD) a Americkej diabetologickej asociácie (ADA), ktoré sú vypracované na základe najnovších vedeckých poznatkov a súčasne dôkazov cost-efektivity. Implementácia teda predpokladá aj ekonomickú výhodnosť. Aby však boli optimálne stratégie postupov realizovateľné aj v klinickej praxi, musí sa zjednocovať pohľad odborníka aj „platcov“ zdravotnej starostlivosti. Z tohto hľadiska sme radi, že v priebehu rokov 2013 – 2014 vďaka argumentácii odbornej pracovnej skupiny pre diabetológiu a SDS došlo k nielen k zakategorizovaniu viacerých nových molekúl, ale aj k racionálnej úprave v zneniach indikačných obmedzení a tiež k zakategorizovaniu niektorých liekov pre liečbu špecifických komplikácií (retinopatia, neuropatia) a sprístupneniu analógov inzulínu (t. j. bez doplatku) pre rizikové skupiny pacientov. Umožňuje to využívať najmodernejšie prípravky v zmysle aktuálnych odporúčaní a realizovať efektívnejší terapeutický prístup už v úvode ochorenia a vo včasných štádiách komplikácií. Práve z hľadiska prognózy pacienta je to rozhodujúce. Na druhej strane však ani tie najmodernejšie postupy neprinesú optimálny efekt bez adekvátnej spolupráce pacienta podmienenej edukáciou. SDS veľmi silne zdôrazňuje význam edukácie ako vysoko cost-efektívnu súčasť zdravotnej starostlivosti aj v rokovaniach so zdravotnými poisťovňami a veľmi by sme ocenili racionálnejší postoj poisťovní k tejto otázke. SDS sa snaží povedomie o diabete ako závažnom civilizačnom ochorení budovať aj formou celonárodnej edukácie o tomto ochorení, jeho prejavoch, možných dôsledkoch a možnostiach ako znižovať individuálne riziko. Tieto aktivity by nebolo možné realizovať bez podpory sponzorov, zväčša farma-ceutických firiem.

Vážení čitatelia, som rád a veľmi si cením, že do suplementu svojimi článkami prispeli viaceré osobnosti slovenskej medicíny, a to nielen z odboru diabetológia (MUDr. Z. Némethyová, CSc. – hlavná odborníčka MZ SR pre diabetoló-giu, doc. MUDr. K. Rašlová, CSc., MUDr. Ľ. Fábryová, CSc., MUDr. V. Uličiansky a ďalší), ale aj z odboru kardiológia (prof. MUDr. J. Murín, CSc.), oftalmológia (MUDr. M. Ondrejková, CSc. – hlavná odborníčka MZ SR pre oftalmológiu) a tiež z odboru gynekológia a pôrodníctvo (doc. MUDr. M. Korbeľ, CSc.) a ďalší. Patrí im vďaka nielen za aktuálne príspevky, ale aj za trvalú spoluprácu, ktorú opakovane demonštrovali na viacerých spoločných stretnutiach a pri tvorbe dôležitých odborných materiálov o ochorení diabetes mellitus. Práve táto tematika bude aj hlavnou náplňou nadchádzajúcich XXIV. Diabetologických dní, ktoré sa v dňoch 5. až 7. júna uskutočnia v hoteli Patria na Štrbskom Plese vo Vysokých Tatrách. Na toto najvýznamnejšie podujatie SDS vás srdečne pozývam a teším sa na vás.

doc. MUDr. Emil Martinka, PhD.Predseda Slovenskej diabetologickej spoločnosti

editoriál

xx

obsah

3 ...Lieky a dietologické prípravky pre liečbu diabetes mellitus na Slovensku kategorizované v roku 2013 — 2014 a ich indikačné obmedzeniadoc. Mudr. Emil Martinka, PhD.

14 ...Moderná liečba diabetes mellitus 2. typuMUDr. Vladimír Uličiansky

17 ...Diabetes mellitus a dyslipoproteinémiadoc. MUDr. Katarína Rašlová, CSc.

21 ...Akútne komplikácie v súvislosti s diabetes mellitusMUDr. Zbynek Schroner, PhD.

26 ...Diabetická noha. Epidemiologické údaje a aktuálne možnosti lokálnej liečbydoc. MUDr. Emil Martinka, PhD.

34 ...Ako postupovať v liečbe kardio-vaskulárnych ochorení diabetikovprof. MUDr. Ján Murín, CSc., FESC a FACP

38 ... Metformín – stálica v liečbe diabetes mellitus 2. typuMUDr. Zuzana Némethyová, CSc.

42 ...Gestačný diabetes mellitusMUDr. Lucia Féderová, doc. MUDr. Miroslav Korbeľ, CSc.

44 ...Selfmonitoring glykémií – dôležitá súčasť liečby diabetikaMUDr. Radovan Plášil

46 ...Inzulínové pumpyRozhovor s doc. MUDr. Emilom Martinkom, PhD.

49 ...Očné komplikácie pri ochorení diabetes mellitusMUDr. Marta Ondrejková, PhD. MUDr. Monika Gajdošová

54 ...Farmakologická liečba obezityMUDr. Ľubomíra Fábryová, PhD.

57...Hormonálne zmeny a obezitaMUDr. Peter Jackuliak, MUDr. Jana Kollerová, prof. MUDr. Juraj Payer, CSc.

odborná príloha časopisu

Diabetológia a obezitológia 2014

Odborní partmeri:

3

„Evidence-based medicine“ v koncepcii modernej slovenskej diabetológie Diabetes mellitus je heterogénne ochorenie a dnes už poznáme viac ako 150 rôznych príčin (defektov) vedúcich v konečnom dôsledku k vzostupu hladiny glukózy v krvi (hyperglykémii). Navyše, tieto defekty sa môžu navzájom kombinovať, čím sa heterogenita ešte zvýrazňuje. To znamená (a prax to potvr- dzuje), že rovnako liečba vyžaduje terapeutické ovplyvnenie ochorenia na rôznych úrovniach a  obvykle je potrebná aj kombinácia viacerých mechanizmov účinkov (viacerých farmák). Súčasne ide o ochorenie, kde patogénne mechanizmy progredujú (prehlbujú sa) aj v dobe po diagnóze ochorenia, čo zas vyžaduje stupňovitú liečbu s postupnou akceleráciou a ti-tráciou (16). Hoci najznámejším prejavom diabetu (a súčasne diagnostic- kým kritériom) je zvýšená hladina glukózy v krvi, nie je celkom jasné, či súčasne ide aj o  najvýznamnejší prejav ochore-nia. Obzvlášť diabetes mellitus 2. typu (DM-2) sa združuje s množstvom ďalších defektov na úrovni porúch metabolizmu tukov, krvného tlaku ale tiež dysfunkcie endotelu, prejavov chronického subklinického zápalu, oxidačným stresom a mno-hými inými mechanizmami. A opäť, mnohé štúdie naznačili, že práve tieto tzv. „extraglykemické“ resp. „pleiotropné“ účinky môžu zohrávať zásadnú úlohu, napríklad pri ovplyvnení

reziduálneho kardio-vaskulárneho rizika a že rovnako v pre-vencii mikrovaskulárnych komplikácií okrem ovplyvnenia samotnej glykémie zohrávajú úlohu aj viaceré extraglykemické faktory. (19, 21, 22,25, 28, 31,36,44).Liečba diabetu, okrem dosiahnutia požadovanej metabolickej kontroly musí byť predovšetkým bezpečná. Inými slovami, nesmie viesť k  zvýšeniu morbiditno-mortalitného rizika. V  poslednej dobe je zvláštna pozornosť venovaná práve ka- rdio-vaskulárnej (KVO) a onkologickej bezpečnosti a regulačné orgány vyžadujú jej dokladovanie od každého nového prípravku. FDA preto požaduje, aby novšie lieky ešte pred uvedením boli testované na riziko KVO a nesmú toto riziko zvyšovať . Ďalšou kľúčovou otázkou sú nežiaduce účinky liečby, medzi ktoré v  prípade antidiabetických farmák patrí najmä riziko hypoglykémie a  prírastku na hmotnosti. Aj tu máme k  di- spozícii viacero štúdií, ktoré ukázali, že aj prírastku na hmotnosti je omnoho dôležitejšie predchádzať, než ho liečiť. Redukcia hmotnosti totiž síce vedie k zlepšeniu ukazovateľov parametrov rizikových faktorov, neovplyvňuje však morbidi- tno-mortalitné parametre (samozrejme s  výnimkou extrém-nej obezity liečenej bariatrickou chirurgiou) (23). A  napokon hypoglykémia. Je nielen rizikovým faktorom náhlej smrti, ale tiež faktorom limitujúcim dosiahnutie adekvátnej glykemick-ej kontroly (tab. 2). Organizmus s  tendenciou hypoglykemi-

doc. MUDr. Emil Martinka, PhD., primár Diabetologického oddelenia, Národný endokrinologický a diabetologický ústav, n. o., Ľubochňa

SúhrNOchorenie diabetes mellitus je závažné najmä pre komplikácie, ku ktorým vedie, v dôsledku čoho zvyšuje morbiditu a mortalitu a zhoršuje tiež kvalitu života pacientov. K dispozícii máme niekoľko štúdií zásadného významu, ktoré ukázali, že intenzívna glykemická kontrola spomaľuje a odďaľuje rozvoj komplikácií a tiež, že pre prognózu pacienta je rozhodujúca kvalita liečby počas prvých desiatich až 15 rokov po zistení ochorenia, a to tak v prípade diabetu 1. typu (1), ako aj diabetu 2. typu (14). Naopak, ak sa v dôsledku nedostatočnej metabolickej kontroly v priebehu prvých rokov trvania ochorenia už komplikácie rozvinuli, resp. vytvoril sa solídny základ pre ich rozvoj, nepriaznivú situáciu už nedokáže zvrátiť ani neskoršia optimálna metabolická kontrola (38, 39).KĽúčOvé SlOvá: diabetes mellitus, indikačné kritériá, hypoglykémia, antidiabetiká, inzulín

SUMMary MEDiciNES aND DiEtary PrEParatiONS fOr thE trEatMENt Of DiabEtES MEllitUS iN SlOvaKia catEgOrizED iN 2013 - 2014 aND thEir iNDicatiON liMitatiONSthe disease diabetes mellitus is significant particularly for complications to which it leads, as a result of which it increases morbidity and mortality and impairs the quality of life of patients. We have a few studies of fundamental importance available which have shown that intensive glycaemic control slows down and delays the development of complications and also that for the prognosis of the patient the quality of treatment during the first 10 to 15 years after the detection of the disease is decisive, and that both in case of type 1 diabetes (1) as well as type 2 diabetes (14). On the contrary if as a result of insufficient metabolic control during the first years of the disease the complications have already developed or a solid foundation for their development has created, the unfavourable situation cannot be returned not even by later optimum metabolic control (38, 39).KEy WOrDS: diabetes mellitus, indication criteria, hypoglycaemia, antidiabetics, insulindoc. Emil Martinka, M. D., Ph.D., chief Physician of the Department of Diabetes, National institute of Endocrinology and Diabetes, non-profit-organisation, Ľubochňa

lieky a dietologické prípravky pre liečbu diabetes mellitus na slovensku kategorizované v roku 2013 – 2014 a ich indikačné obmedzenia

4

ckých reakcií je obvykle ľahšie zraniteľný a práve hypoglykémia a  variabilita glykémií sa v  „záťažových“ situáciách ako je napríklad infarkt myokardu prejavujú už v  najvčasnejších štádiách, resp. ich ovplyvnenie v  týchto štádiách má pre pa-cienta  (paradoxne?) najväčší benefit (40). Ako veľmi dôležitý sa ukazuje aj pleiotropný extra glykemický účinok a možnosť vzájomnej, čo najširšej kombinácie jednotlivých farmák v celej časovej osi ochorenia.Čo z  týchto vyššie uvedených faktov vyplýva pre našu každodennú prax? Predovšetkým potreba včasnej diagnózy

ochorenia a včasnej adekvátnej liečby. Teda aby bol pacient od začiatku vedený odborníkom – diabetológom. Ďalšou potre-bou je, aby diabetológ mal k dispozícii farmaká pôsobiace na rôznych úrovniach a mal možnosť ich reálne použiť (inými slo-vami, musia to umožňovať aj znenia indikačných obmedzení) už vo včasných štádiách liečby, kedy môžu poskytnúť najväčší cost/benefit efektívny prínos. Tieto a  mnohé ďalšie fakty zdôrazňuje aj Slovenská diabetologická spoločnosť vo svojich vyjadreniach ku kategorizácii a tvorbe indikačných obmedzení (tab. 1).

1) O prognóze pacienta rozhoduje kvalita liečby počas prvých desiatich až 15 rokov.2) Komplikáciám je možné predísť (oddialiť), nie však ich zvrátiť, pokiaľ sa už rozvinuli. A keďže včasná intenzívna liečba je cost benefit efektívna, indikačné obmedzenia pre inovatívne lieky by nemali byť podmieňované zlým stavom pacienta.3) Diabetes mellitus je veľmi heterogénne ochorenie. Je preto potrebné mať k dispozícii široký výber prípravkov účinkujúcich na rôznych úrovniach. 4) Diabetes mellitus je ochorenie s progredujúcim vývojom patogénnych mechanizmov aj po diagnóze. Je preto potrebné mať k dispo- zícii možnosť využívať jednotlivé farmaká v optimálnej nadväznej kombinácii od samého začiatku po diagnóze ochorenia.5) Medzinárodne akceptované štandardy liečby (ADA/EASD) odporúčajú pristupovať k zmenám liečby (jej akcentácii) v trojmesačných intervaloch, v prípade, že dovtedajšia liečba nebola dostatočne účinná. Pre akcentáciu liečby je odporúčanou hodnotou HbA1c > 7 %. Intervaly indikačných obmedzení a hodnoty HbA1c by sa preto od týchto parametrov nemali odlišovať, nakoľko by mohli pacienta poškodzovať.6) Prírastok na hmotnosti je nežiaduci efekt pri liečbe rôznymi farmakami. Následný pokles telesnej hmotnosti sa dosahuje ťažšie a aj v prípade, že sa dosiahne, sa síce zlepšia hodnoty jednotlivých rizikových faktorov, nevedie však k zlepšeniu morbiditno-mortalitných ukazovateľov. Prírastku na hmotnosti je preto potrebné predchádzať, a teda indikačné obmedzenia by nemali byť podmieňované prítomnosťou obezity.7) Hypoglykémia je nežiaduci efekt pri liečbe rôznymi farmakami. Jej negatívny efekt (zvýšené morbiditno-mortalitné riziko a limitácia adekvátnej titrácie liečby) sa uplatňujú už v najvčasnejších štádiách ochorenia. Hypoglykémiám je preto potrebné predchádzať už na začiatku liečby, a teda indikačné obmedzenia nepodmieňovať prítomnosťou hypoglykémií.8) Pri dlhšom trvaní diabetu (> 20 až 25 rokov), vyššom veku, rozvinutých komplikáciách a pridruženej polymorbidite sa nároky na liečbu (intenzitu glykemickej kontroly) znižujú, nakoľko príliš „tesná kompenzácia“ môže pre pacienta predstavovať skôr zvýšené riziko! 9) Zvláštnu pozornosť vyžadujú deti, tehotné ženy, ženy v predkoncepčnej príprave a tzv. zraniteľné (sociálne slabšie) skupiny osôb. Indikačné obmedzenia a doplatky by mali zohľadňovať individualitu týchto skupín.10) Možnosti hradenia liečby závisia od ekonomických možností. Pri návrhoch indikačných obmedzení je tento faktor (ekonomickú náročnosť a jej limity) potrebné vždy dôsledne zohľadniť 11) Ani najmodernejšie postupy a ich široká dostupnosť nezabezpečia adekvátne výsledky bez osobnej zaangažovanosti a zodpovednosti každého pacienta. 12) Peliotropné extra glykemické účinky v rámci celkového účinku zohrávajú dôležitú úlohu.

1) Hypoglykémia limituje intenzifikáciu glykemickej kontroly. Intenzifikácia glykemickej kontroly (približovanie sa k normálnym hodnotám glykémie) zvyšuje riziko hypoglykémie. V prípade významnej časti pacientov sa požadované kritériá liečby nedosiahnu práve pre hypoglykémie, z čoho vyplýva ich horšia prognóza a vyššie celkové náklady na liečbu. Najvyššie riziko a výskyt hypoglykémie sprevádzajú liečbu inzulínom, ktorý je však v prípade mnohých pacientov nevyhnutnou požiadavkou liečby. 2) Každá epizóda predchádzajúcej hypoglykémie zvyšuje riziko následnej hypoglykémie,opakované hypoglykémie vedú k syndrómu neuvedomovania hypoglykémie, čo je veľmi závažný stav charakterizovaný redukciou až vymiznutím varovných príznakov a vysokým rizikom náhleho úmrtia. 3) Polovica hypoglykemických príhod sa objavuje počas noci, čo riziko a dôsledky znásobuje.4) Hypoglykémia redukuje adherenciu k liečbe vzhľadom k obave z ďalšej hypoglykémie.5) Hypoglykémia zvyšuje kardio-vaskulárnu aj celkovú morbiditu a mortalitu (IM, CMP, náhla smrť). 6) Hypoglykémia je najčastejšou priamu príčinou úmrtia pacientov s diabetes mellitus (vedie k fatálnym arytmiám) a závažným dôsledkom. 7) Hypoglykémia sa častejšie vyskytuje v špecifických skupinách pacientov. To znamená, že sú skupiny pacientov, v prípade ktorých sa pri rovnakej liečbe a rovnakých základných podmienkach hypoglykémia vyskytuje častejšie, nakoľko sú k takejto reakcii viac predi- sponovaní (v literatúre sa označujú ako tzv. „viac chorí“ pacienti). Práve v skupine takýchto pacientov sú morbitida a mortalita najvyššie. 8) Hypoglykémia významne zvyšuje ekonomické nároky na liečbu pacienta (výjazdy RZP, časté hospitalizácie, časté indikácie inzulínovej pumpy, zvýšené náklady na liečbu komplikácií súvisiacich s hypoglykémiou). 9) Hypoglykémia zásadným spôsobom zhoršuje kvalitu života pacienta a limituje jeho ekonomické možnosti. Pacienti s hypoglykémiou sú limitovaní výberom zamestnania, sú častejšie PN a invalidizovaní.

tab. 1 hlavné argumenty OPS a SDS používané pri návrhoch znení indikačných obmedzení.

tab. 2 hypoglykémia predstavuje závažný medicínsky problém

5

„Evidence-based medicine“ v liečbe diabetes mellitus 2. typu prostredníctvom kategorizácie a indikačných obmedzení Za základnú a  najvýznamnejšiu podmienku správnej liečby diabetu mellitu 2. typu (DM-2) od samého začiatku ochorenia sa trvale považuje racionalizácia životného štýlu, čo zahŕňa najmä racionálnu výživu s  výberom zdravých zdrojov živín, primeranú fyzickú aktivitu a  prevenciu/redukciu telesnej hmotnosti, pokiaľ je zvýšená. Dosahuje sa predovšetkým edukáciou pacienta a potenciál takejto liečby je porovnateľný s  výsledkami farmakologickej liečby. Cieľom liečby v  tomto období je podľa možností normalizácia glykémií. Ak samotná racionalizácia nepostačuje, je nutné začať s farmakoterapiou. V súčasnej dobe sa za zlatý štandard iniciácie farmakologickej liečby DM-2 považuje liečba metformínom (16). Výhody lieku spočívajú nielen v  signifikantnom účinku na glykémiu, ale aj v širokom spektre extraglykemických účinkov. Hlavným dôvodom, pre ktorý je Metformín dlhodobo považovaný za zlatý štandard liečby, je okrem efektívnej kontroly glykémie najmä nízke riziko hypoglykémie, hmotnostná neutralita a potenciálny kardio-vaskulárny benefit (14, 16). Pomerne veľký podiel pacientov však tento liek netoleruje, v dôsledku gastrointestinálnych nežiaducich účinkov (nauzea, hnačka) alebo je kontraindikovaný (pacienti so zlyhávaním srdca, renálnou či hepatálnou insuficienciou, respiračnou insuficien-ciou či akútnou alebo chronickou acidózou). Podľa viacerých údajov sa podiel takýchto pacientov pohybuje v  rozsahu 15 – 20 % (4). Alternatívou liečby bola donedávna obvykle sulfo-nylurea alebo glitazóny. V súčasnej dobe sa však tieto prípravky (s výnimkou gliklazidu) využívajú čoraz menej, a  to pre neistotu ich bezpečnosti. V  prípade sulfonylurey je hlavnou limitáciou zvýšené riziko hypoglykémie a  prírastok na hmotnosti. Tieto limitácie sú najevidentnejšie práve v prí-pade pacientov vo včasných štádiách, t. j. len s mierne vyšším HbA1c v rozsahu 7 až 8 %, u ktorých je žiaduca normalizácia glykemickej kontroly, a  v skupine  starších pacientov, ktorí sú v  riziku častejších a  ťažších hypoglykémií s  potenciálne závažnejšími dôsledkami (4). Okrem toho, prípravkom su- lfonylurey (s  výnimkou gliklazidu) sa pripisuje aj zvýšená kardio-vaskulárna morbidita a  mortalita (18) a  v  dôsledku nefyziologickej stimulácie sekrécie inzulínu aj rýchlejšie ro-zvinutie dysfunkcie sekrécie inzulínu. V  prípade glitazonov (v súčasnej dobe zostal na trhu už iba pioglitazón) je limitácia ešte výraznejšia v dôsledku neistoty o bezpečnosti aj tohto far-maka z hľadiska rizika retencie tekutín, srdcového zlyhávania, fraktúr či rakoviny močového mechúra (4,16). Ako výhodná alternatíva metformínu v monoterapii sa ukazuje a čoraz viac presadzuje liečba pomocou inhibítorov dipeptidylpeptidázy-4, čiže gliptínmi (4, 16). Veľmi podobné úvahy týkajúce sa efektivity, bezpečnosti, rizika hypoglykémie a  prírastku na hmotnosti sa vynárajú aj pri intenzifikácii liečby v prípade, že samotná monoterapia me- tformínom postupom času stratila schopnosť udržať adekvát-nu úroveň glykemickej kontroly a do kombinácie je potrebné priradiť ďalšie antidiabetikum. Aj tu sa ako výhodnejšia alte- rnatíva sulfonylurey jasne presadzuje liečba akcentáciou in- kretínového účinku prostredníctvom gliptínov, ako sú lina-gliptín, saxagliptin, sitagliptín, vildagliptín alebo agonistov GLP-1 receptorov (exenatid, liraglutid, lixisenatid). O gliptínoch bolo v našej literatúre popísané už mnoho článkov. V skratke, ide o  skupinu farmák, ktoré nielenže významne rozširujú

doterajšie možnosti liečby, tým že dopĺňajú účinok na viaceré „terapeutické terče“, ktoré donedávna neboli pokryté účinkom žiadnych iných farmák, ale prinášajú aj úplne nové perspektívy. Liečba pomocou gliptínov je založená na fyziologických me- chanizmoch a ich hlavná pridaná hodnota spočíva v efektívnej glykemickej kontrole, ktorá je dlhodobá. Tá sa môže uplatniť tak v iniciálnej liečbe alebo aditívnym efektom pri rôznych te- rapeutických kombináciách (dvojkombinácia, trojkombinácia orálnymi antidiabetikami), vrátane kombinácie s  inzulínom. Aj keď v absolútnych hodnotách sa môže zdať pokles HbA1c pri liečbe gliptínmi relatívne nízky (0,6 % - 1,1 %) než pri iných prípravkoch, tento pokles sa uplatňuje vo všetkých stupňoch liečby a  kombináciách s  inými prípravkami. Navyše, efekt sa uplatňuje iba v  prípade vzostupu glykémie (glukózode-pendentný účinok), čo znamená, že riziko hypoglykémie je pri liečbe gliptínmi minimálne. Inhibítory DPP-4 účinkujú mechanizmom vzostupu hladín prirodzených inkretínov GLP-1 („glucagon-like peptide 1“) a  GIP („gastric inhibitory polypeptide“) tým, že zabraňujú ich štiepeniu dipeptidylpep-tidázou 4 (DPP-4). Oba tieto hormóny stimulujú sekréciu in-zulínu. GLP-1 okrem toho suprimuje sekréciu glukagónu, čo je hlavný hormón glukoneogenézy (účinok na pokles glykémie je teda duálny). GIP však v  prípade nižších hladín glykémie glukagón stimuluje, čím bráni nadmernému poklesu glykémie (4). Medzi extraglykemické účinky patrí priaznivý efekt na krvné tuky, krvný tlak, telesnú hmotnosť, spoma-lenie vyprázdňovania žalúdka s  dlhším pocitom nasýtenia, priaznivý efekt na chronický subklinický vaskulárny a adi-pogénny zápal a ďalšie (6,21,25). V posledných rokoch sa tieto pleiotropné účinky veľmi intenzívne skúmajú, s  pozoruho- dnými pozorovaniami, ktoré môžu mať kardioprotektívny účinok najmä v prípade akútnych kardio-vaskulárnych kom- plikácií. Výsledky niekoľkých štúdií dokumentovali, že podanie natívnej molekuly GLP-1 alebo agonistov GLP-1 receptorov v  akútnej fáze infarktu myokardu zlepšuje metabolizmus ischemických buniek, bráni reperfúznemu poškodeniu, pri- spieva k  zmenšeniu rozsahu ložiska infarktu, má antiaryt-mický účinok a zlepšuje funkciu ľavej komory (21, 22, 28). Viac-eré z týchto účinkov boli opísané aj pri gliptínoch, či už v expe- rimente na zvierati (19, 36, 43) alebo u človeka (6, 19, 31). Glip-tíny okrem GLP-1 a GIP ovplyvňujú aj ďalšie substráty, spomedzi ktorých v problematike kardio-vaskulárneho benefitu kľúčovú úlohu zohráva tzv. SDF – 1a (stromalderivedfactor 1·), ktorý do miesta ischémie priťahuje multipotentné, endotelové progeni-torové bunky, čím podporuje post-ischemickú angiogenézu. V experimentálne navodenom infarkte myokardu v prípade myší viedlo súčasné podávanie DPP-4 a GCSF (stimuluje mobilizáciu kmeňových buniek) k nasmerovaniu cirkulu-júcich CXCR-4+ kmeňových buniek do myokardu, redukcii remodelácie myokardu a zlepšeniu výkonu myokardu a jeho prežívania (36, 44). Gliptíny okrem benefitu pri akútnych kardio-vaskulárnych príhodách však prejavujú aj neutrálny až potenciálny dlhodobý morbiditno-mortalitný kardio-vaskulárny benefit, na čo poukázali viaceré registrové štúdie a metaanalýzy štúdií s gliptínmi (7, 17, 19, 34). Či sa tieto pozo-rovania potvrdia a uplatnia aj v klinickej praxi, ukážu výsledky viacerých „megaštúdií“, ako sú napríklad TECOS či CAROLINA.

6

SITAGLIPTIN P. O. 100 MGPôvodné znenieSitagliptin: Hradená liečba sa môže indikovať pacientom s diabetes mellitus 2. typu a s nedostatočnou glykemickou kontrolou (HbA1c v intervale 7 – 11 % podľa štandardu DCCT):a) v monoterapii, ak liečba metformínom nie je tolerovaná alebo je kontraindikovaná,b) v kombinovanej terapii s metformínom po najmenej šesťmesačnej liečbe maximálnymi tolerovanými dávkami v skupine obéznych pacientov (BMI > 30),c) v kombinovanej terapii so sulfonylureou, ak je metformín kon-traindikovaný alebo je po metformíne výskyt nežiaducich účinkov, d) v kombinovanej terapii so sulfonylureou a s Sitagliptin p. o. 100 mge) v kombinácii s inzulínom pre pacientov, pre ktorých je met-formín z dôvodu kontraindikácie alebo intolerancie nevhodný.

VILDAGLIPTIN P. O. 50 MGPôvodné znenieHradená liečba sa môže indikovať pacientom s diabetes mellitus 2. typu a s nedostatočnou glykemickou kontrolou (HbA1c v intervale 7 – 11 % podľa štandardu DCCT) po najmenej šesťmesačnej liečbe maximálnymi tolerovanými dávkami metformínu v kombináciách a) s metformínom pre obéznych pacientov (BMI > 30),b) so sulfonylureou, ak je metformín kontraindikovaný alebo je po metformíne výskyt nežiaducich účinkov.

LINAGLIPTIN P. O. 5 MGPôvodné znenieHradená liečba sa môže indikovať pacientom s diabetes mellitus 2. typu a s nedostatočnou glykemickou kontrolou (HbA1c v intervale 7 – 11 % podľa štandardu DCCT) po najmenej šesťmesačnej liečbe maximálnymi tolerovanými dávkami metformínu v kombináciách:a) s metforminom obéznym pacientom (BMI > 30),b) so sulfonylureou a s metformínom (BMI > 30).

SAXAGLIPTIN P. O. 5 MGPôvodné znenieHradená liečba sa môže indikovať pacientom s diabetes mellitus 2. typu a s nedostatočnou glykemickou kontrolou (HbA1c v intervale 7 – 11 % podľa štandardu DCCT) po najmenej šesťmesačnej liečbe maximálnymi tolerovanými dávkami metformínu v kombináciách a) s metformínom v prípade obéznych pacientov (BMI > 30),b) so sulfonylureou, ak je metformín kontraindikovaný alebo je po metformíne výskyt nežiaducich účinkov.

SITAGLIPTIN P. O. 100 MGAktuálne znenieHradená liečba sa môže indikovať dospelým pacientom s diabetes mellitus 2. typu a s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou (HbA1c v intervale ≥7 % podľa štandardu DCCT):a) v monoterapii, ak liečba metformínom nie je tolerovaná alebo je kontraindikovaná,b) v kombinovanej terapii s metformínom po najmenej trojmesačnej liečbe maximálnymi tolerovanými dávkami v prípade obéznych pacientov (BMI > 28),c) v kombinovanej terapii so sulfonylureou, ak je metformín kontraindikovaný alebo je po metformíne výskyt nežiaducich účinkov,d) v kombinovanej terapii so sulfonylureou a s metformínom (BMI > 28),e) v kombinovanej terapii s inzulínom (s metformínom alebo bez neho), keď sa diétou a telesnou aktivitou spolu so stabilnou dávkou inzulínu nedosiahne dostatočná glykemická kompenzácia.

VILDAGLIPTIN P. O. 50 MGAktuálne znenieHradená liečba sa môže indikovať dospelým pacientom s diabetes mellitus 2. typu a s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou (HbA1c v intervale ≥ 7% podľa štandardu DCCT):a) v monoterapii, ak liečba metformínom nie je tolerovaná alebo je kontrain-dikovaná,b) v kombinovanej terapii s metformínom po najmenej trojmesačnej liečbe maximálnymi tolerovanými dávkami v prípade obéznych pacientov (BMI > 28),c) v kombinovanej terapii so sulfonylureou, ak je metformín kontraindikovaný alebo je po metformíne výskyt nežiaducich účinkov,d) v kombinovanej terapii so sulfonylureou a s metformínom (BMI > 28),e) v kombinovanej terapii s inzulínom (s metformínom alebo bez neho), keď sa diétou a telesnou aktivitou spolu so stabilnou dávkou inzulínu nedosiahne dostatočná glykemická kompenzácia.

LINAGLIPTIN P. O. 5 MGAktuálne znenieHradená liečba sa môže indikovať dospelýmpacientom s diabetes mellitus 2. typu a s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou (HbA1c v intervale ≥7 % podľa štandardu DCCT): v monoterapii, ak liečba metformínom nie je tolerov-aná alebo je kontraindikovaná,a) v kombinovanej terapii s metformínom po najmenej trojmesačnej liečbe maximálnymi tolerovanými dávkami v prípade obéznych pacientov (BMI > 28),b) v kombinovanej terapii so sulfonylureou a s metformínom (BMI > 28),c) v kombinovanej terapii s inzulínom (s metformínom alebo bez neho), keď sa diétou a telesnou aktivitou spolu so stabilnou dávkou inzulínu nedosiahne dostatočná glykemická kompenzácia.

SAXAGLIPTIN P. O. 5 MGAktuálne znenieHradená liečba sa môže indikovať dospelým pacientom s diabetes mellitus 2. typu a s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou (HbA1c v intervale ≥ 7 % podľa štandardu DCCT):a) v kombinovanej terapii s metformínom po najmenej trojmesačnej liečbe maximálnymi tolerovanými dávkami v prípade obéznych pacientov (BMI > 28),b) v kombinovanej terapii so sulfonylureou, ak je metformín kontraindikovaný alebo je po metformíne výskyt nežiaducich účinkov,c) v kombinovanej terapii s inzulínom (s metformínom alebo bez neho), keď sa diétou a telesnou aktivitou spolu so stabilnou dávkou inzulínu nedosiahne dostatočná glykemická kompenzácia.

tab. 3 Pôvodné a aktuálne znenie indikačných obmedzení pre inhibítory dipeptidylpeptidázy-4 (gliptíny).

7

Nové znenia indikačných obmedzení pre gliptíny a fixné kombinácie gliptínov s metformínom.Od 1. 7. 2013 na Slovensku platia nové indikačné obmedzenia pre liečbu pomocou gliptínov (tab. 3). Nové znenie vzišlo s kon-senzu rokovania odbornej pracovnej skupiny pre antidiabe-tiká, zástupcov Ministerstva zdravotníctva SR a zdravotných poisťovní na podnet, ktorý iniciovala Slovenská diabetologická spoločnosť na základe poznatkov „evidence-based medicíny“ a aktualizácie SPC jednotlivých gliptínov. Prečo a v čom bolo potrebné dosiahnuť zmeny indikačných obmedzení? V  prí-pade vildagliptínu, linagliptínu a saxagliptínu primárne išlo o rozšírenie jestvujúcich indikácií a kombinácií v zmysle ak-tuálnych SPC týchto molekúl zhruba na úroveň sitagliptínu (tab. 3). Okrem rozšírenia indikačných možností sa však kon-senzus dosiahol aj v štyroch ďalších dôležitých bodoch. Skráti-la sa požiadavka na dĺžku trvania neuspokojivej monoterapie metformínom (ako podmienka pridania gliptínu) zo šiestich na tri mesiace. Upravila sa podmienka minimálnej hladiny HbA1c na 7 %. Znížila sa podmienka hodnoty BMI z 30 na 28 kg.m-2. Rozšírilo sa znenie indikácie pre kombináciu gliptínov s inzulínom aj pri súčasnej liečbe metformínom (teda nielen v  prípade intolerancie alebo kontrandikácie metformínu pri liečbe inzulínom.Ako nedávno ukázala štúdia Look AHEAD (23) nárastu hmo- tnosti je nutné predchádzať, a teda prednostne voliť farmaká, ktoré nevedú k  prírastku na hmotnosti. Takými farmakami

sú práve gliptíny. Neskoršia redukcia hmotnosti (pokiaľ sa dosiahne), síce vedie k vylepšeniu rizikových faktorov (tlak, li-pidy, glykémia), neprináša však zníženie kardio-vaskulárneho rizika, ktoré je hlavnou príčinou morbidity a  mortality pa-cientov s diabetes mellitus 2. typu. Podmienkovanie indikácie vysokým BMI teda nielenže nemalo medicínske zdôvodnenie, ale práve naopak, bolo v  rozpore so súčasnými poznatka-mi. Redukcia podmienkovej hodnoty BMI priniesla nielen medicínsky benefit pre pacienta, ale aj reálny  predpoklad redukcie nákladov v  dôsledku prevencie dôsledkov obezity. Rovnako posunutie podmienky indikácie gliptínov pre trvanie neuspokojivej monoterapie metformínom z  hranice šiestich mesiacov na tri prináša benefit pre pacienta. Vyčkávanie na akcentáciu liečby pri nedostatočnej glykemickej kontrole sa totiž považuje za chybu postupu. Napokon, liečba me- tformínom prináša celý rad priaznivých účinkov a obvykle vedie aj k redukcii potreby dávok inzulínu o 10 až 30 % resp. cca 19 U/deň, čo znamená úsporu liečby inzulínom. Keďže metformín predstavuje základnú súčasť liečby pacienta s dia-betom 2. typu, mala by sa táto liečba ponechať trvalo (vrátane pri liečbe inzulínom) a nemala by byť prekážku pre pridanie gliptínu. Aktuálne indikačné obmedzenia pre gliptíny a  ich fixné kombinácie s  metformínom sú uvedené v  tabuľkách 3 a 4. Možno konštatovať, že tieto indikačné obmedzenia nám umožňujú postupovať v súlade štandardizovaných odporúčaní ADA/EASD pre liečbu DM-2 (16).

MetforMín As sitAgliPtin P. o. 50/850 A 50/10000 MgHradená liečba sa môže indikovať dospelým pacientom s diabetes mellitus 2. typu s nedostatočnou glykemickou kontrolou HbA1c ≥ 7,0 % podľa DCCt:- po najmenej trojmesačnej liečbe maximálnymi tolerovanými dávkami samotného metformínu s BMI > 28 kg/m2- v kombinácii so sulfonylmočovinou (t. j. trojkombinačná liečba) ako doplnok k diéte a cvičeniu pacientov nedostatočne kontrolovaných maximálnou tolerovanou dávkou metformínu a sulfonylmočoviny, s BMI > 28 kg/m2- v kombinácii s inzulínom (t. j. trojkombinačná liečba) ako doplnok k diéte a cvičeniu na zlepšenie kontroly glykémie pacientov, ktorým stabilná dávka inzulínu a metformínu samotná nezabezpečí dostatočnú kontrolu glykémie.

MetforMín A VilDAgliPtín P. o. 50/850 Mg A 50/1000 MgHradená liečba sa môže indikovať dospelým pacientom s diabetes mellitus 2. typu s nedostatočnou glykemickou kontrolou HbA1c ≥ 7,0% podľa DCCt:- po najmenej trojmesačnej liečbe maximálnymi tolerovanými dávkami samotného metformínu s BMI > 28 kg/m2- v kombinácii so sulfonylmočovinou (t. j. trojkombinačná liečba) ako doplnok k diéte a cvičeniu v prípade pacientov nedostatočne kontrolovanýc maximálnou tolerovanou dávkou metformínu a sulfonylmočoviny s BMI > 28 kg/m2- v kombinácii s inzulínom (t. j. trojkombinačná liečba) ako doplnok k diéte a cvičeniu na zlepšenie kontroly glykémie pacientov, ktorým stabilná dávka inzulínu a metformínu samotná nezabezpečí dostatočnú kontrolu glykémie.

MetforMín A linAgliPtin P. o. 2,5/850 A 2,5/1000 Mg Hradená liečba sa môže indikovať dospelým pacientom s diabetes mellitus 2. typu s nedostatočnou glykemickou kontrolou HbA1c ≥ 7,0 % podľa DCCt:- po najmenej trojmesačnej liečbe maximálnymi tolerovanými dávkami samotného metformínu s BMI > 28 kg/m2- v kombinácii so sulfonylmočovinou (t. j. trojkombinačná liečba) ako doplnok k diéte a cvičeniu pacientov nedostatočne kontrolovaných maximálnou tolerovanou dávkou metformínu a sulfonylmočoviny s BMI > 28 kg/m2- v kombinácii s inzulínom (t. j. trojkombinačná liečba) ako doplnok k diéte a cvičeniu na zlepšenie kontroly glykémie pacientov, ktorým stabilná dávka inzulínu a metformínu samotná nezabezpečí dostatočnú kontrolu glykémie.*

MetforMín A sAxAgliPtin P. o. 2,5/850 A 2,5/1000MgHradená liečba sa môže indikovať dospelým pacientom s diabetes mellitus 2. typu s nedostatočnou glykemickou kontrolou HbA1c ≥ 7,0% podľa DCCt:- po najmenej trojmesačnej liečbe maximálnymi tolerovanými dávkami samotného metformínu s BMI > 28 kg/m2- v kombinácii so sulfonylmočovinou (t. j. trojkombinačná liečba) ako doplnok k diéte a cvičeniu pacientov nedostatočne kontrolovaných maximálnou tolerovanou dávkou metformínu a sulfonylmočoviny s BMI > 28 kg/m2- v kombinácii s inzulínom (t. j. trojkombinačná liečba) ako doplnok k diéte a cvičeniu na zlepšenie kontroly glykémie pacientov, ktorým stabilná dávka inzulínu a metformínu samotná nezabezpečí , dostatočnú kontrolu glykémie

* predmet prebiehajúceho procesu schvaľovania IO na základe nového znenia SPC

tab .4. Nové indikačné obmedzenia pre fixné kombinácie gliptínov a metformínu

8

Kategorizácia Lixisenatidu – nového agonistu GLP-1 receptorov s akcentovaným účinkom na postprandiálnu glykémiu. Nový ago-nista GLP-1 receptorov s  účinnou látkou Lixisenatid, pred-stavuje významné rozšírenie možností liečby založenej na báze inkretínového účinku (tzv. agonistov GLP-1 receptorov), ktorá je v súčasnej dobe považovaná za najmodernejší trend liečby DM-2, čo odráža aj jej postavenie v  referenčných algo-ritmoch. Hlavným benefitom liečby je okrem účinku na redukciu glykémie a  HbA1c predovšetkým fakt, že tento sa dosahuje pri nízkom riziku hypoglykémie, nevedie k prírastku na hmotnosti (naopak k  jej redukcii), ako aj relatívne široký benefit na extraglykemické parametre (znižuje tlak krvi, vylepšuje spektrum krvných tukov, prejavuje priaznivý vplyv na viaceré pleiotropné parametre) a  kardio-vaskulá- rna bezpečnosť s reálnym predpokladom zlepšenia prognózy pacienta vrátane kardio-vaskulárnej morbidity a  morta- lity, ktorá je najčastejšou príčinou úmrtí pacientov s  DM-2. V  skupine agonistov GLP-1 receptorov tak máme v  súčasnej dobe zakategorizované tri účinné látky (Exenatid, Liraglutid, Lixisenatid). Vychádzajúc z  relevantných literárnych údajov je zrejmé, že lixisenatid prináša porovnateľný efekt na pokles HbA1c a ostatné relevantné glykemické, ako aj extraglykemické parametre, podobne ako je to pri dvoch predošlých účinných látkach. Ukazuje sa však, že medzi jednotlivými zástupcami jestvujú určité odlišnosti v  trvaní účinku (krátkoúčinkujúce a dlhoúčinkujúce) a v pomere účinku na preprandiálnu a pos- tprandiálnu glykémiu. V tomto zmysle, v prípade lixisenatidu, možno za „pridanú“ hodnotu považovať akcentovaný efekt na postprandiálnu glykémiu, obzvlášť po raňajkách, čo je v praxi najčastejšia a súčasne najťažšie kontrolovateľná postprandiá- lna hyperglykémia v  glykemických profiloch väčšiny pacien-tov. Súčasne ide o  jediný krátkoúčinkujúci GLP-1 receptor agonistu na trhu, ktorý postačuje podať raz denne. S  farma-kokinetickými vlastnosťami môže súvisieť aj nižšie riziko hypoglykémie a výskytu nežiaducich gastrointestinálnych prejavov, ako dokumentovali niektoré štúdie. Je teda reálny predpoklad, že v rámci indikovaných pacientov v jednotlivých prípadoch pacientov vybratých podľa dominancie problému glykemickej odpovede (dominancia preprandiálnej alebo po- stprandiálnej hyperglykémie) prinesie lixisenatid v individuá- lnych prípadoch významné zefektívnenie výsledkov liečby, než poskytovali doterajšie možnosti, pri rovnakých indikačných obmedzeniach.

Kategorizácia prvého zástupcu inhibítorov SGLT-2 transportéra (gliflozínov) dapagliflozínu. Gliflozíny sú novou skupinou pe- rorálnych antidiabetík (tabletiek pre liečbu diabetes mellitus 2. typu). Podľa účinku sa označujú aj ako inhibítory tran- sportéra SGLT-2. Tento transportér sa nachádza prakticky výlučne v proximálnom tubule obličiek (t. j. na začiatku odvod-

ných kanálikov) a za fyziologických okolností zabezpečuje > 90 % spätného vstrebávanie glukózy z  primárneho moču, ktorý prechádza systémom kanálikov obličiek pred jeho vylúčením z organizmu. Inhibícia SGLT-2 transportéra teda vedie k  redukcii spätného vstrebávania glukózy, ktorá sa tak vylučuje do konečného moču. Týmto mechanizmom do-chádza aj k  poklesu glykémie. Gliflozíny tak poskytujú nový a jedinečný účinok, ktorý je úplne odlišný od jestvujúcich farmák (orálnych antidiabetík, agonistov GLP-1 agonistov, či inzulínu). Zjednodušene povedané, gliflozíny vypúšťajú z or-ganizmu glukózu do moču, ak je jej hladina zvýšená. Efekt sa uplatňuje tak v monoterapii (keď sa v liečbe diabetu používa iba ako samostatný liek), ako aj pri vzájomnej kombinácii s inými orálnymi antidiabetikami alebo s inzulínom (vtedy sa účinok navzájom posilňuje). Spôsob, akým gliflozíny účinkujú sa ukázal nielen ako efektívny, ale aj bezpečný. Navyše, okrem úpravy glykémie vedie zvýšené vylučovanie glukózy do moču tiež k redukcii telesnej hmotnosti, poklesu krvného tlaku a  nižšie je aj riziko hypoglykémie (v porovnaní so su- lfonylureou). Rovnako, efekt na hmotnosť a krvný tlak sa po-zorujú tak pri monoterapii, ako aj kombinovanej liečbe. Na Slovensku bol nedávno zakategorizovaný prvý zástupca z te-jto skupiny s účinnou látkou dapagliflozin, ktorý sa zanedlho objaví aj v  lekárňach. Ide o  liek na liečbu diabetes mellitus 2. typu, ktorého indikácia bude obmedzená akceptovateľným indikačným obmedzením.

Kategorizácia prípravku GlucernaTripleCare. Dietologický prípra-vok s  terapeutickým efektom. Racionálna výživa je zá- kladnou požiadavkou pri liečbe pacienta s diabetes mellitus. Podľa rôznych literárnych zdrojov sa výživa spolu s adekvát-nou pohybovou aktivitou podieľa na výsledku metabolickej kontroly až v  50 %. Terapeutický efekt nefarmakologickej liečby (najmä fyzická aktivita a správna výživa) je v mnohých ohľadoch porovnateľný s efektom farmák na liečbu diabetes mellitus. Je to však súčasne najnáročnejšia a  pre pacienta najťažšie realizovateľná súčasť liečby (v porovnaní s užívaním liekov alebo podávaním inzulínu), pretože vyžaduje čas, vedomosti a spoluprácu, čo býva v prípade mnohých pacien-tov problematické (v dôsledku zamestnania, vedomostnej úrovne, sociálneho postavenia a pod.). Okrem toho, možnosti štandardnej dietoterapie sú v mnohých prípadoch prirodzene limitované. Aj z tohto dôvodu boli vyvinuté tzv. „diabetes špecifické nutričné formuly“ (DŠNF), ktoré dokážu napomôcť riešenie viacerých situácií v klinickej praxi, ako je rezistent-ná postprandiálna hyperglykémia (ťažko zvládnuteľná hyper-glykémia po jedle), variabilita glykémií (nadmerné kolísanie

Hradená liečba sa môže indikovať obéznym pacientom (BMI >30 kg/m2) s diabetes mellitus 2. typu v kombinácii s metforminom alebo v kombinácii s metformínom a sulfonylmočovinou, ak predchádza-júca minimálne polročná liečba maximálnymi tolerovanými dávkami orálnych antidiabetík neviedla k uspokojivej metabolickej kompenzácii (HbA1c ≥ 7 % podľa štandardu DCCT). Ak po šiestich mesiacoch nedôjde k poklesu HbA1c o 0,5 % z východiskovej hodnoty, ďalšia liečba nie je hradenou liečbou.

tab. 5. lixisenatid. indikačné obmedzenie (vstúpi do platnosti od 1. 6. 2014).

Hradená liečba sa môže indikovať dospelým pacientom s diabetes mellitus 2. typu s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou (HbA1c ≥ 7 % podľa štandardu DCCT): - v kombinácii s metformínom a sulfonylureou (t. j. trojkombinačná liečba), ako doplnok k diéte a cvičeniu pacientov nedostatočne kontrolovaných maximálnou tolerovanou dávkou metformínu a sulfonylmočoviny, s BMI > 28kg/m2

- v kombinácii s inzulínom a metformínom (t. j. trojkombinačná liečba) ako doplnok k diéte a cvičeniu na zlepšenie kontroly glykémie pacientov, ktorým samotná stabilná dávka inzulínu a metformínu nezabezpečí dostatočnú kontrolu glykémie.“

tab. 6. Dapagliflozín. indikačné obmedzenie od 1. 7. 2014.

9

a menlivosť glykémií), častý výskyt hypoglykémie a pod. Efekt DŠNF sa dosahuje na princípe ekvikalorickej náhrady časti (alebo celého) bežného jedla, najčastejšie na raňajky, kde býva problematika rezistentnej postprandiálnej hyperglykémie najvýraznejšia. Inými slovami, prípravkom sa nahrádza časť alebo celé príslušné jedlo tak, aby prípravok nahradil rovnaký počet kalórií, ktorý je obsiahnutý v  príslušnom jedle. Časť energie (kalórií) zo sacharidov v  potrave sa nahrádza rovnakým množstvom kalórií z  mononenasýtených mast-ných kyselín, ktorých najznámejším zdrojom je olivový olej. Je známe, že mononenasýtené mastné kyseliny (a olivový olej) majú celý rad priaznivých účinkov na organizmus. Ich dostatočný príjem znižuje riziko srdcovo-cievnych kom- plikácií a naopak, ich nedostatok zhoršuje citlivosť na in-zulín a pod.). Okrem redukcie vzostupu glykémie teda posky-tujú aj ďalšie benefity. Medzi najznámejšie prípravky DŠNF patrí Glucerna. V klinických štúdiách Glucerna viedla k nižšej glykemickej odozve a významnému poklesu postprandiálnej glykémie, k významnému poklesu HbA1c, telesnej hmotnosti, úprave hladín krvných tukov (vzostup „dobrého“ HDL choles-terolu, pokles triglyceridov) a ďalším benefitom. DŠNF, ako je Glucerna, sú v dnešnej dobe už aj súčasťou medzinárodných terapeutických algoritmov liečby diabetes mellitus. Na Slo- vensku bol nedávno zakategorizovaný prípravok GlucernaTri-pleCare, ktorý bude možné využívať aj pri vyššie uvedených stavoch s cieľom dosiahnuť pokles HbA1c, telesnej hmotnosti, krvného tlaku, zlepšeniu profilu krvných tukov. Prípravok bude hradený zo zdravotného poistenia v  počte dva kusy / deň, čo v priemere postačuje na pokrytie približne jedného kompletného jedla. Jeho použitie usmerňuje indikačné obmedzenie (viď nižšie). Prípravok je určený tak pre pacien-tov s diabetes mellitus 1. typu, ako aj 2. typu

Nový bazáLNy aNaLóG iNzuLíNu – iNzuLíN DeGLuDeK. Inzulín Degludek je nový bazálny inzulín s  významne predlženým a  vyrovnaným účinkom, ktorý vďaka svojim farmakoki-netickým a  farmakodynamickým vlastnostiam prejavuje signifikantne nižšie riziko hypoglykémie (obzvlášť nočnej hypoglykémie) a  nižšiu variabilitu glykémií než donedávna najmodernejšie bazálne analógy inzulínu (inzulín glargin a inzulín detemir). Dĺžka účinku inzulínu Degludek presahu-je 42 hodín (pri bazálnych analógoch glargin a detemir do 24 hodín), čo v klinickej praxi znamená, že pri dennom podávaní dochádza k  žiaducemu prekrývaniu účinku a vytvára sa

tak určitá vyrovnaná hladina inzulínu („steady-state“), bez zjavných maxím a miním účinku. Práve minimá a maximá účinku totiž predstavujú zásadný nedostatok pri všetkých doteraz používaných bazálnych inzulínoch vrátane analógov, nakoľko obdobia maxím zvyšujú riziko hypoglykémie a obdo-bia miním zasa zvyšujú výskyt hyperglykémie. Hypoglykémia je nepochybne jedným z  najvýznamnejších nežiaducich účinkov liečby diabetes mellitus a  jej riziko narastá so sna-hou a približovaním k normálnym hodnotám glykémií (tab. 2). Riziko hypoglykémie je prirodzene najvyššie pri liečbe inzulínom. Hoci sme od čias objavenia inzulínu a  vývoja prípravkov pre substitúciu jeho bazálnej sekrécie prešli významným vývojom, ktorý viedol aj k  redukcii rizika hy-poglykémie (významne nižšie riziko hypoglykémie sa v  po-rovnaní s NPH inzulínmi dosiahlo pri bazálnych analógoch inzulínu, ako sú inzulín detemir a  inzulín glargín), predsa len, toto riziko pretrváva. Dôsledky hypoglykémie sú rôzno-rodé (tab. 2). Okrem skutočnosti, že hypoglykémia predstavuje najvýznamnejší faktor limitujúci intenzifikáciu glykemickej kontroly (t. j. približovanie k ideálnym hodnotám glykémií), združuje sa tiež so zvýšenou celkovou aj kardio-vaskulárnou morbiditou a mortalitou a predstavuje aj marker identifiku-júci zvýšene rizikových pacientov (pacienti, ktorým sa hy-poglykémie objavujú často, obvykle majú okrem cukrovky aj iné závažné ochorenia). Hoci účinok bazálnych analógov inzulínu (detemir, glargin) je významne dlhší (asi 16 až 24 hodín) a  významne vyrovnanejší než pri NPH inzulínoch, predsa sa len objavujú určité maximá a minimá účinku, čo v konečnom dôsledku v prípade mnohých pacientov vedie ku kolísaniu glykémií, vrátane výskytu hypoglykémií. Odborná verejnosť preto veľmi oceňuje, že sa na slovenský trh dostáva nový bazálny analóg inzulínu, ktorý na rozdiel od tých, ktoré máme k dispozícii v súčasnej dobe, účinkuje až viac ako 40 hodín a jeho účinok je ešte vyrovnanejší. To znamená, že pri podávaní v denných intervaloch sa rýchlo vytvára tzv. „steady state“, ktorý prakticky eliminuje maximá a minimá a poskytu-je dlhodobo vyrovnaný efekt. Vďaka uvedeným vlastnostiam, ktoré sa dosahujú vďaka špeciálnej technológii výroby, je riziko hypoglykémie pri inzulíne Degludek významne nižšie, a to nielen v celkovom počte hypoglykémií, ale predovšetkým vo výskyte nočných hypoglykémií. To je obzvlášť dôležité, nakoľko nočné hypoglykémie môžu mať pre pacienta om-noho vážnejšie dôsledky než denné hypoglykémie. Inzulín Degludek je možné podávať v ktorúkoľvek dobu dňa a očakáva sa tiež nižšia spotreba inzulínu. Je určený tak pre pacientov s  diabetes mellitus 1. typu, ako aj 2. typu. Ďalšou význam-nou farmakokinetickou a  glukodynamickou prednosťou inzulínu Degludek je vyrovnanejšie vstrebávanie inzulínu z miesta vpichu, čo zabezpečuje vyrovnaný účinok a nižšiu vnútrodennú a  medzidennú variabilitu účinku a  následne glykémií. Obdobne problematika variability glykémií (t. j. hodnoty glykémií pri danej liečbe nadmerne kolíšu v  prie-behu dňa, ako aj medzi rôznymi dňami) zásadným spôsobom sťažuje glykemickú kontrolu a urýchľuje rozvoj komplikácií. Aj v tomto prípade sú pacienti významne častejšie hospitali-zovaní a významne častejšie je im indikovaná liečba pomo-cou inzulínovej pumpy a  významne sú zvýšené aj náklady na liečbu súvisiacich komplikácií. Všetky klinické štúdie, ktoré hodnotili účinnosť inzulínu Degludek, boli dizajno-vané spôsobom „treat-to-target” (t. j. s  cieľom dosiahnutia optimálnej glykemickej kontroly). Preukázali dobrú kom-

Hradenú liečbu môže indikovať lekár pacientom s diabetes mellitus a) 1. typu HbA1c > 8%, ak sa v ich prípade napriek využitiu prandiálnych analógov inzulínu vyskytujú rezistentné postprandiálne hyperglykémie a/ alebo opakované hypoglykémie a/alebo nadmerná variabilita glykémií (presahujúca rozmedzie menej ako 4 a viac ako 8 mmol/l),b) 2. typu na liečbe inzulínom s HbA1c > 8% a BMI > 30 kg/m2, ak sa u nich napriek využitiu prandiálnych analógov inzulínu, pri celkovej dávke inzulínu > 0,8 U/kg telesnej hmotnosti vyskytujú rezistentné postprandiálne hyperglykémie a/ alebo opakované hypoglykémie a/alebo nadmerná variabilita glykémií (presahujúca rozmedzie menej ako 4 a viac ako 8 mmol/l).Podmienkou pokračujúcej hradenej liečby je zhodnotenie účinnosti terapeutického efektu po šiestich mesiacoch liečby na základe kontroly HbA1c, ktorého hodnota musí byť nižšia aspoň o 0,5 % oproti východis-kovej hodnote, úpravy rezistentných postprandiálných hyperglykémií alebo opakovaných hypoglykémií alebo nadmernej variability glykémií.

tab. 7. glucernatriplecare. aktuálne platné indikačné obmedzenie.

10

penzáciu diabetu s nižším výskytom hypoglykémií (až o 36 % nižší výskyt závažnej nočnej hypoglykémie), nižšou va- riabilitou a lepšími hladinami glykémie nalačno. SPC inzulínu Degludek umožňuje použitie samostatne, alebo v kombinácii s prandiálnym inzulínom a/alebo perorálnymi antidiabetika-mi. Výhodou pre pacienta tiež je, že inzulín Degludek je vďaka farmakokinetickým vlastnostiam možné podávať s  určitým posunom v čase s ohľadom na individuálnu situáciu, pričom tento posun nevedie k  zhoršeniu glykemickej kontroly. To by mali zdôvodňovať najmä zásadné medicínske benefity, ktorými je pri prípravku Degludek významne nižšie riziko hypoglykémie a nižšia variabilita glykémií. S konsenzu roko-vania odbornej pracovnej skupiny pre antidiabetiká, Minis-terstva zdravotníctva SR a zdravotných poisťovní na zasadaní kategorizačnej komisie vzišlo nasledovné znenie IO:

bazáLNe aNaLóGy iNzuLíNu – PoSuN Liečby Do včaSNýCh šTáDií oChoreNia. Nové iNDiKačNé obmeDzeNia Pre bazáLNe aNaLóGy iNzuLíNu. Od 1. 7. 2013 na Slovensku platia nové indikačné obmedzenia pre liečbu pomocou bazálnych analógov inzulínu (tab. 3). Aj toto nové znenie vzišlo s kon-

senzu rokovania odbornej pracovnej skupiny pre antidiabe-tiká, Ministerstva zdravotníctva a zdravotných poisťovní na podnet, ktorý iniciovala Slovenská diabetologická spoločnosť na základe poznakov „evidence-based“ medicíny. Naša ar-gumentácia bola založená na skutočnosti, že diabetes mel-litus 2. typu je veľmi heterogénne ochorenie, čo zdôrazňuje aj referenčný algoritmus ADA a EASD, keď odporúča širokú možnosť kombinácie farmák v  kombinácii s metformínom pri nedostatočnom účinku metformínu samotného. Miesto na tejto pozícii majú nielen prípravky sulfonylurey, glita-zony, inhibítory DPP-4, agonisty GLP-1 receptora, ale logicky aj inzulín. Pridanie bazálneho analógu k metformínu, ako prvý krok intenzifikácie, sa využíva pre niekoľko špecifických predností, medzi ktoré patrí najmä najsilnejší efekt na zníženie glykémie a HbA1c a najdlhšie pretrvávanie takéhoto efektu spomedzi všetkých antidiabetických farmák, overená bezpečnosť a spomalenie progresie vývoja diabetes mellitus, čo je dôležité z hľadiska prevencie chronických komplikácií (41). Keďže pre prognózu pacienta je rozhodujúca intenzívna glykemická kontrola počas prvých desiatich až 15 rokov od di-agnózy ochorenia, je dôležité, aby pridanie bazálneho analógu bolo možné už od najvčasnejších štádií. V súčasnej dobe sa za takéto považuje možnosť pridania k liečbe po zlyhaní monot-erapie metformínom, resp. iným OAD pri intolerancii met-formínu. Podľa predtým platných indikačných obmedzení pre bazálne analógy inzulínu takýto postup nebol možný. Podmienkou bola predošlá minimálne dvojkombinácia orá- lnych antidiabetík a  navyše aj prítomnosť obezity a  iných čŕt metabolického syndrómu, čo znemožňovalo ich využitie práve v skupine  pacientov, pre  ktorých to bolo medicín-sky aj ekonomicky najefektívnejšie a  najracionálnejšie. V pôvodných podmienkach IO teda nielenže chýbalo medicí- nske zdôvodnenie, ale boli aj priamo v rozpore s najnovšími poznatkami.

bifáziCKé aNaLóGy iNzuLíNu – PoSuN Liečby Do včaSNýCh šTáDií oChoreNia. Nové iNDiKačNé obmeDzeNia Pre bifá- ziCKé aNaLóGy iNzuLíNu PreDmeTom aKTuáLNyCh roKovaNí. Významný posun sa dosiahol aj pri úpravách indikačných obmedzení pre bifázické analógy inzulínu. Na podnet SDS sa začalo rokovanie s  cieľom zjednodušiť použitie týchto prípravkov a  posunúť možnosť ich používania už do štádia

zlyhania monoterapie OAD. Použitie bifázických analóg-tov inzulínu je podľa odporúčaní referenčných algoritmov (EASD/ADA) podobne ako pri bazálnych analógoch prefe- rovanou voľbou výberu pre pacientov s  nedostatočnou glykemickou kontrolou jedným alebo viacerými orálnymi antidiabetikami. V  porovnaní s  klasickými prípravkami na báze humánneho inzulínu poskytujú predovšetkým

inzulín glargín parent. pôsobiace dlhodobo solostar100 iU/ml,inzulín glargín parent. pôsobiace dlhodobo náplň 100 iU/mlinzulín detemir parent. pôsobiace dlhodobo náplň 100 iU/ml,inzulín detemir parent. flexPen100 iU/ml

Pôvodné znenieHradená liečba sa môže indikovať a) pacientom na intenzifikovanom inzulínovom režime alebo na bazálnom alebo premixovanom inzulíne s najmenej tromi dokumentovanými hy-poglykémiami za mesiac, ktorí nie sú dostatočne metabolicky kompenzovaní (HbA1C > 7 %) alebo so závažnou poruchou vízu alebo motorickým postihnutím horných končatín, c) po kombinovanej liečbe dvomi perorálnymi antidiabetikami v maximálnej dávke s nedostatočnou metabolickou kompenzáciou (HbA1C > 7 %). Podmienkou hradenej liečby sú hodnoty BMI nad 30 a iné črty metabolického syndrómu (hypertenzia, hyperlipoproteinémia) pred jej začatím.

inzulín glargín parent. pôsobiace dlhodobo solostar100 iU/ml,inzulín glargín parent. pôsobiace dlhodobo náplň 100 iU/mlinzulín detemir parent. pôsobiace dlhodobo náplň 100 iU/ml,inzulín detemir parent. flexPen100 iU/ml

Aktuálne znenieHradená liečba sa môže indikovať pacientoma) na intenzifikovanom inzulínovom režime alebo na bazálnom alebo premixovanom inzulíne s najmenej tromi dokumentovaný-mi hypoglykémiami za mesiac, ktorí nie sú dostatočne meta-bolicky kompenzovaní (HbA1C > 7 %) alebo so závažnou poruchou vízu alebo motorickým postihnutím horných končatín,b) na liečbe minimálne jedným PAD v maximálne tolerovanej dávke s nedostatočnou metabolickou kompenzáciou (HbA1C > 7 %).

Hradená liečba sa môže indikovať v súlade s SPC pacientom s diabetes mellitus a) na intenzifikovanom inzulínovom režime alebo na bazálnom alebo bázickom inzulíne, po predošlom použití bazálnych alebo bifázických analógov inzulínu, ktorí nie sú dostatočne metabolicky kompenzovaní (HbA1C > 7% podľa štandardu DCCT) v dôsledku výskytu hypoglykémie alebo variability glykémií, a to s najmenej tromi dokumentovanými hypoglykémiami za mesiac alebo ťažkou hypoglykémiou v priebehu posledného mesiaca alebo syndrómom neuvedomovania hypoglykémie alebo variabilitou bazálnych glykémií s rozdielom > 4 mmol/l.b) na liečbe minimálne jedným PAD v maximálne tolerovanej dávke s HbA1C, s nedostatočnou metabolickou kompenzáciou ( > 7 %).

tab. 8. inzulín Degludek. indikačné obmedzenie (vstúpi do platnosti od 1. 7. 2014).

tab. 9 Pôvodné a aktuálne znenia indikačných obmedzení pre bazálne analógy inzulínu

11

nižšie riziko hypoglykémie, prírastku na hmotnosti a nižšiu variabilitu účinku. Podľa zatiaľ ešte stále platných indikačných obmedzení pre bifázické analógy inzulínu je podmienkou použitia predošlá minimálne dvojkombinácia orálnych antidiabetík a navyše aj prítomnosť obezity a iných čŕt metabolického syndrómu, čo znemožňuje ich využitie

práve pre  pacientov, pre  ktorých by to bolo medicínsky aj ekonomicky najefektívnejšie a najracionálnejšie. SDS a OPS podobne ako pri bazálnych analógoch predložila návrh na zmenu IO pre bifázické analógy, ktorý sa stretol aj s pozití- vnym postojom poisťovní a bol posunutý do konečného roko-vania na kategorizačnej komisii.

LITERATÚRA1. Albers, J. W., Herman, W.H., Pop-Bussui, H. et al.: Effect of Prior Intensive Insulin Treatment During the Diabetes Control and Com-plications Trial (DCCT) on Peripheral Neuropathy in Type 1 Diabetes During the Epidemiology of Diabetes Interventions and Complica-tions (EDIC) Study Diabetes Care May 2010 vol. 33 no. 5 1090-10962. Aschner, P., Kipnes, M. S. et al. Effect of the Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor Sitagliptin as Monotherapy on Glycemic Control in Pa-tients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2006;29:2632–26373. Bosi, E., Camisasca, R. P., Collober, C. et al. Effects of vildagliptin on glucose control over 24 weeks in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin. Diabetes Care 2007; 30: 890-895.4. Dejager, S., Schweizer, A., Foley, J.: Evidence to support the use of vildagliptin monotherapy in the treatment of type 2 diabetes mel-litus. Vascular Health and Risk Management 2012; 8: 339-348. 5. Del Prato, S., Barnett, A. H. et al. Effect of linagliptin monothera-py on glycaemic control and markers of β-cell function in patients with inadequately controlled type 2 diabetes: a randomized control-led trial.Diabetes Obesity and Metabolism 2011;13(3):258–267.6. Fadini, G. P., Boscaro, E. et al.: The oral dipeptidyl peptidase-4 in-hibitor sitagliptin increases circulating endothelial progenitor cells in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Care, 33, 2010, 1607-1609. 7. Frederich, R., Alexander, J. H., Fiedorek, F. T. et al. A systematic assessment of cardiovascular outcomes in the saxagliptin drug de-velopment program for type 2 diabetes.Postgrad Med 2010; 122:16-27. 8. Ferrannini, E., Fonseca, V., Zinmanet al. Fifty-two-week efficacy

and safety of vildagliptin vs. glimepiride in patients with type 2 dia-betes mellitus inadequately controlled on metformin monothera-py. Diabetes ObesMetab. 2009; 11: 157–166.9. Gallwitz, B. et al. ADA 2011 Late Breaker 39-LB10. Gallwitz, B., Rosenstock, J., Rauch, T. et al.: 2-year efficacy and safety of linagliptin compared with glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a rand-omized, double-blind, non-inferiority trial, Lancet 2012; 380: 475-48311. Garber, A. J., Foley, J. E., Banerji, M. A. et al.: Effects of vildaglip-tin on glucose control in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with a sulphonylurea.DiabetesObesMetab 2008; doi: 10.1111/j.1463-1326.2008.00859.x12. Göke, B., Hershon, K., Kerr, D. et al. Efficacy and Safety of Vil-dagliptin monotherapy during 2 year treatment of drug naïve pa-tients with type 2 diabetes: Comparison with metformin. HormMe-tab Res. 2008; 40: 892–895. 13. Hermansen, K., Kipnes, M. et al. Efficacy and safety of the dipep-tidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, in patients with type 2 dia-betes mellitus inadequately controlled on glimepiride alone or on glimepiride and metformin. Diabetes, Obesity and Metabolism, 9,5, 733–745, September 200714. Holman, R. et al.: 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2008, 359, 1577-1589 15. Charbonnel, B., Karasik, A., Liu, J., Wu, M., Meininger, G: Efficacy and safety of the dipeptidylpeptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2diabetes inade-quately controlled on metformin alone. DiabetesCare29:2638–2643, 2006

inzulín lisproparent. KwikPen 25 100 iU/ml,inzulín lisproparent. KwikPen 50 100 iU/ml,inzulín lisproparentdualrelease náplne 100 iU/mlinzulín aspartparent. dualreleasesusinj. 100 iU/ml,inzulín aspartparent. dualreleaseflexPen100 iU/ml

AKTUáLNE ZNENIEHradená liečba sa môže indikovať pacientom po a) predchádzajúcej, najmenej polročnej, liečbe konvenčným inzulínovým režimom (dve dávky kombinovaného inzulínu alebo NPH inzulínu alebo kombinácie NPH inzulínu a rýchlo pôsobiaceho inzulínu) s nevyhovujúcou metabolickou kompenzá-ciou s dominanciou postprandiálnych glykémií nad 10,0 mmol/l a HbA1c nad 7 % alebo s najmenej tromi dokumentovanými nočnými hypoglykémiami za mesiac,b) kombinovanej liečbe perorálnymi antidiabetikami v maximá- lnej terapeutickej dávke s nedostatočnou metabolickou kompe- nzáciou (HbA1c nad 7 %). Podmienkou začatia hradenej liečby sú hodnoty BMI nad 30, hypertenzia a dyslipidémia. Ak do pol roka od začatia liečby nedôjde k poklesu HbA1c o 0,5 %, ďalšia liečba nie je hradenou liečbou.

inzulín lisproparent. KwikPen 25 100 iU/ml,inzulín lisproparent. KwikPen 50 100 iU/ml,inzulín lisproparentdualrelease náplne 100 iU/mlinzulín aspartparent. dualreleasesusinj. 100 iU/ml,inzulín aspartparent. dualreleaseflexPen100 iU/ml

NáVRH ZNENIA Hradená liečba sa môže indikovať u pacientova) na liečbe minimálne jedným PAD v maximálne tolerovanej dávke s nedostatočnou metabolickou kompenzáciou (HbA1C > 7 %, podľa štandardu DCCT). b) po predchádzajúcej minimálne trojmesačnej liečbe konvenčnými inzulínovými režimami s NPH inzulínom, alebo NPH inzulínom a prandiálnym inzulínom, alebo bifázickými humánnymi inzulínmi, alebo bazálnym analogom inzulínu s nedostatočnou metabolickou kompenzáciou (HbA1C > 7 %, podľa štandardu DCCT).

tab. 10 Pôvodné a aktuálne navrhované znenia indikačných obmedzení pre bifázické analógy inzulínu, ktoré sú v súčasnej dobe predmetom rokovania

12

16. Inzucchi, S. E., Bergenstal, R. M., Buse, J. B. et al.: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Patient-Centered Approach. Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care, 35, 2012, 1364-137917. Johansen, O. E., Neubacher, D., Eynatten, M. et al.: Cardiovas-cular safety with linagliptin in patients with type 2 diabetes mel-litus: a pre-specified, prospective, and adjudicated meta-analysis of a phase 3 programmeCardiovascDiabetol. 2012; 11: 3. 18. Johnson, J. A., Majumdar, S. R. Simpson, S. H.: Decreased mor-tality associatedwiththeuse of metformincomparedwithsulfonylu-reamonotherapy in type 2 diabetes. Diabetes Care, 25, 2002 2244 – 2248.19. Jose, E., Inzucchi, E: Cardiovascular effects of the DPP-4 inhibi-torsDiabetes and Cardiovascular Disease Research ,9 , 2012 20. Kothny, W., Foley J., et al. Improved glycaemic control with vildgliptin added to insulin, with or without metformin in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes, Obesity and Metabolism 2012, doi:10.1111/dom.12020. 21. Laviola, L. et al.: Glucagon-Like Peptide-1 Counteracts Oxidative Stress-Dependent Apoptosis of Human Cardiac Progenitor Cells by Inhibiting the Activation of the c-Jun N-terminal Protein Kinase Signaling Pathway. Endocrinology October 17, 2012 en.2012-1461 22. Lonborg, J., Vejlstrup, N. et al.: Exenatide reduces reperfusion injury in patients with ST-elevation myocardial infarction. Euro-pean Heart Journal, 2011. Doi: 10.1093/eurheartj/ehr 309.23. Look AHEAD Research Group, et al Long-term effects of a life-style intervention on weight and cardiovascular risk factors in individuals with type 2 diabetes mellitus: four-year results of the Look AHEAD trial. Arch Intern Med. 2010 Sep 27;170(17):1566-75. doi: 10.1001/archinternmed.2010.334.24. Lukashevich, V., Wang, M., DelPrato, S. et al.: Vildagliptin efficacy and safety in patients with type 2 diabetes inadfequately controlled on dual metformin plus sulfonylurea therapy. Poster 856; Presented at the 48th EASD 2012, 1-5th Oct, Berlin, Germany. 25. Makdissi, A., Ghanim, H., Vora, M. et al.: Sitagliptin ex-erts an antinflammatory action.J ClinEndocrinolMetab. 2012 Sep;97(9):3333-41. doi: 10.1210/jc.2012-1544. Epub 2012 Jun 28.26. Nathan, D. M. et al.: Intensive diabetes treatment and cardiovas-cular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med, 353(25), December 22, 2005.27. Nauck, M. A., Meininger, G., Sheng, D., Terranella, L., Stein, P. P. and Sitagliptin Study 024 Group (2007), Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with thesul-fonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone: a randomized, double-blind, non-inferiority trial.Diabetes, Obesity and Metabolism, 9: 194–205. Dia-betes ObesMetab. 2007;9:194–20528. Nikolaidis, L. A.: Effects of glucagon like peptide -1 in patients with accutemyoacardial infarction and left ventricular dysfunction after successful reperfusion. Circulation, 109, 962-965, 200429. Owens, D. R., Swallow, R., Dugi, K. A., Woerle, H. J.: Efficacy and safety of linagliptin in persons with type 2 diabetes inadequately controlled by a combination of metformin and sulphonylurea: a 24-week randomized study. Diabet Med. 2011 Nov;28(11):1352-61. doi: 10.1111/j.1464-5491.2011.03387.x.36. 30. 37. Pratley, R. E, Rosenstock, J., Schweizer, A. et al.: Management of Type 2 diabetes in treatment –naive elderly patients. Diabetes Care 30, 12, 2007, 3017-3020.31. Read, P. et al.: DPP-4 inhibition by sitagliptin improves myocar-dial response to dobutamine stress and mitigate stunning in a pilot

study of patients with acute coronary syndrome. CircCardiovasc Image, 3, 2010, 195 – 201 32. Scheen, A., Paquot, N.: Gliptin versus a sulphonylurea as add-on to metformin The Lancet, 380, 9840, 2012, 450 - 45233. Schweizer, A., Dejager, S., Bosi, E.: Comparison of vildagliptin and metformin monotherapy in elderly patients with type 2 diabe-tes: a 24-week, double-blind, randomized trial Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 8, 804–812, 200934. Schweizer, A., Couturier, A., Foley, J. E., Dejager, S.: Compari-son between vildagliptin and metformin to sustain reductions in HbA1cDiabetic Medicine 24, 9, 2007, 955–96135. Schweizer, A., Dejager, S., Foley, J. E., Couturier, A., Ligueros-Say-lan, M., Kothny, W.: Assessing the cardio-cerebrovascular safety of vildagliptin: meta-analysis of adjudicated events from a large Phase III type 2 diabetes population. DiabetesObesMetab2010; 12: 485–494. 36. Takahashi, M. Role of the SDF-1/CXCR4 system in myocardial inf-arction .Circ J. 2010 Mar; 74(3): 418-23. Epub 2010 Jan 30.37. Taskinen, M. R., Rosenstock, J., Tamminen, I. et al. Safety and efficacy of linagliptin as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-control-led study.Diabetes Obesity and Metabolism 2011;13(1):65–74.38. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group.: Effect of intensive glucose lowering in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2008, 358, 2545-2559 over 1 year in drug-naïve patients with Type 2 diabetes. 39. The ADVANCE Collaborative Goup.: Intensive blood glucose con-trol and Vascular Outcomes in type 2 diabetes. ADVANCE N Engl J Med, 2008, 358, 2560-256940. The NICE-SUGAR Study Investigators Intensive versus Con-ventional Glucose Control in Critically Ill Patients N Engl J Med 2009;360:1283-97. 41. The Origin Trial Investigators.:Basal Insulin and Cardiovascular and Other Outcomes in Dysglycemia N Engl J Med, 2012, 367:319-32842. Trajenta® (linagliptin) tablets. EMA Summary of Product Char-acteristics. Approval 25 September 2011. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_- Product_Information/hu-man/002110/WC500115745.pdf43. Vilsbøll, T., Rosenstock, J., Yki-Järvinen, H. et.al:.Efficacy and safety of sitagliptinwhenadded to insulintherapy in patientswith type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2010 Feb;12(2):167-77. doi: 10.1111/j.1463-1326.2009.01173.x.44. Zaruba, M. M., Theiss, H. D. et al.: Synergy between CD26/DPP-IV inhibition and G-CSF improves cardiac function during acute myo-cardial infarction. Cell stem cell 4, 2009, 313-323.

Kontakt: doc. MUDr. Emil Martinka, PhD.Diabetologické oddelenieNárodný endokrinologický a diabetologický ústav, n. o.Ľubochňa 144034 91 Ľubochňae-mial:emil.martinka@nedu.sk

14

Diabetes mellitus 2. typu (DM2) je heterogénne ochorenie. Lekár v  klinickej praxi by mal pri rozhodovaní o  liečbe pa-cienta zvažovať aj patofyziologické hľadisko. Odpovede na niektoré otázky sú jasné, iné sú otvorené. Ide hlavne o zložité vzťahy inzulínovej rezistencie a dysfunkcie B buniek, vplyvu masy B buniek a  dysfunkcie B buniek na sekréciu inzulínu. Otvorené sú otázky reverzibility dysfunkcie B buniek, vzťahu génov a prostredia. Na zložitosť vzťahov pri DM 2. typu opako-vane poukázal DeFronzo. Na vzniku hyperglykémie sa podieľa minimálne osem metabolických a  hormonálnych faktorov, ktoré sú uvedené na obrázku 1.

farmakoterapia DM 2. typu Na základe výsledkov kontrolovaných klinických štúdií je dokázané, že dlhodobé zlepšenie glykemickej kompenzácie znižuje riziko vaskulárnych komplikácií DM. Liečivá, ktoré sa používajú v  klinickej praxi pri liečbe DM 2. typu sa líšia chemickou štruktúrou, farmakokinetickými a  farmakody-namickými vlastnosťami, ale ich spoločnou črtou je vplyv na znižovanie glykémie. Podľa mechanizmu účinku môžeme rozdeliť antidiabetiká do viacerých skupín: a) liečivá zvyšujúce citlivosť na inzulín (inzulínové senzi-tizéry) - metformín (metformín, metformín XR) - tiazolidíndióny (pioglitazón)b) stimulátory sekrécie inzulínu (inzulínové sekretagogá)- deriváty sulfonylurey (gliklazid,gliklazid MR, glibenklamid, glipizid, glipizid GITS, gliquidón) - glinidy (repaglinid)c) liečivá obmedzujúce vstrebávanie glukózy z čreva - in-

hibítory alfa-glukozidázy (akarbóza) d) liečba založená na inkretínovom účinkuagonisty GLP-1 receptorov (agonisty GLP-1 RA) (exenatid, exenatid QW, liraglutid, lixisenatid)inhibítory dipeptidyl-peptidázy-4 (inhibítory DPP-4) (sitagli- ptín, vildagliptín, linagliptín, saxagliptín, alogliptín)e) inzulín a inzulínové analógyprandiálne inzulíny: - krátkodobo pôsobiaci humánny inzulín- rýchlo pôsobiace inzulínové analógy (lispro, glulizín, aspart)bazálne inzulíny: - stredne dlhodobo pôsobiaci inzulín (NPH inzulín)- dlhodobo pôsobiace inzulínové analógy (glargín, detemir)- ultradlhodobo pôsobiaci bazálny inzulínový analóg (degludek) premixované (bifázické) inzulíny- premixovaný inzulínový analógli s pro MIX 25/75, lispro MIX 50/50, - bifázický inzulínový analógaspart MIX 30/70, - premixovaný inzulínový analóg: aspart + ultra dlhodobo

moderná liečba diabetes mellitus 2. typu

MUDr. vladimír Uličianskyviamedica, s. r. o., Košice

SúhrNNa vzniku hyperglykémie sa podieľa najmenej osem metabolických alebo hormonálnych abnormalít. Progresívne zhoršovanie funkcie b buniek pankreasu pri diabetes mellitus 2. typu vyžaduje v priebehu času intenzifikáciu liečby. Dlhodobé zlepšenie glykemickej kompenzácie znižuje riziko vaskulárnych komplikácií. Mnoho pacientov s diabetes mellitus 2. typu vyžaduje antidiabetickú liečbu s rôznym mechanizmom účinku alebo in-zulínovú liečbu. čo je nové na tomto terapeutickom poli?KĽúčOvé SlOvá: patofyziológia diabetes mellitus 2. typu, liečba diabetes mellitus 2. typu, nové lieky

SUMMary MODErN trEatMENt Of tyPE 2 DiabEtES MEllitUSat least eight metabolic or hormonal abnormalities contribute to the development of hyperglycaemia. the progressive deterioration of pancreatic b-cell function in type 2 diabetes necessitates the intensification of treatment over time. Many patients with type 2 diabetes mellitus require antidi-abetic agents with different mechanism of action or insulin sincelong-term glycaemic improvement reduces the risks of vascular complications. What is new in this therapeutic field?KEy WOrDS: pathophysiology of type 2 diabetes mellitus, treatment of type 2 diabetes mellitius, new drugs

vladimír Uličiansky, M. D., viamedica, ltd., Košice

obr 1. Patogenéza diabetes mellitus 2. typu – oktet

15

pôsobiaci inzulín degludek 30/70f) inhibítory sodík-glukózového kotransportéru-2 (sglt2) – dapagliflozín, kanagliflozín, empagliflozínKlAsiCKá liečbA DM 2 zahrňuje podávanie metformínu, derivátov sulfonylurey a humánnych inzulínov. V súčasnosti je paleta výberu liekov široká a umožňuje personalizovaný prí- stup k  liečbe pacienta. Aké sú základné charakteristiky anti- diabetických liekov? MetforMín sa považuje za liek prvej voľby za predpokladu, že nie sú prítomné kontraindikácie. Jeho hlavným účinkom je zníženie hepatálnej produkcie glukózy, menej výrazné je zvýšenie periférnej utilizácie glukózy v  kostrovom svalstve a v tukovom tkanive. Metformín patrí medzi inzulínové sen-zitizéry – znižuje hladinu glykémie bez stimulácie sekrécie inzulínu. Výraznejšie znižuje glykémiu nalačno ako post-prandiálnu glykémiu. Podľa štúdie UKPDS metformín v prí-pade  obéznych pacientov viedol k  zníženiu výskytu kardio-vaskulárnych komplikácií. Výsledky observačných štúdií s  metformínom poukazujú na pokles incidencie malígnych ochorení. Medzi najčastejšie nežiaduce účinky metformínu pa-tria gastrointestinálne ťažkosti, ktorým sa dá v niektorých prí-padoch predísť postupnou titráciou dávky metformínu alebo podávaním metformínu XR s predĺženým uvoľňovaním, ktorý má výrazne nižší výskyt gastointestinálnych nežiaducich účinkov a zlepšuje komplianciu pacientov.tiAzoliDínDióny (tzD) sú selektívne agonisty nukleárnych receptorov PPAR-y (receptor y aktivovaný peroxizómovými proliferátormi). Vedú k  aktivácii transkripcie inzulín-sen-zitívnych génov, ktoré sú zapojené do sacharidového a  lipi-dového metabolizmu. TZD zvyšujú senzitivitu svalov, tukového tkaniva a  pečene na endogénny a  exogénny inzulín („in-zulínové senzitizéry“). Počas užívania majú ochranný vplyv na funkciu B-buniek pankreasu. Komplexným spôsobom znižujú hyperinzulinémiu a hyperglykémiu. TZD nezvyšujú riziko hy-poglykémie. V súčasnosti je u nás dostupný pioglitazón.DeriVáty sUlfonylUrey (sU) patria medzi inzulínové sekretagogá. Po väzbe na sulfonylureové receptory B-buniek Langerhansových ostrovčekov pankreasu, uzáverom ATP-de-pendentných káliových kanálov, stimulujú sekréciu inzulínu. Ovplyvňujú bazálnu aj prandiálnu sekréciu inzulínu. Ich meta-bolické účinky sa prekrývajú s účinkom inzulínu. SU deriváty majú rýchly nástup účinku, ich použitie je spojené s určitým rizikom hypoglykémie a miernym prírastkom na hmotnosti Originálny gliklazid MR s  riadeným uvoľňovaním je prípra-vok s  hydrofilnou maticou, ktorá umožňuje uvoľňovanie účinnej látky v  súlade s  24-hodinových glykemickým profi-lom pacientov s DM 2. Podľa výsledkov štúdie ADVANCE ter-apeutická stratégia založená na originálnom gliklazide s ria-deným uvoľňovaním v kombinácii s  inými liekmi umožňuje bezpečným spôsobom dosiahnuť cieľové hodnoty HbA1c 6,5 % (DCCT) a zníženie vaskulárnych komplikácií DM 2. typu s  najväčším efektom na mikrovaskulárne príhody. Pri liečbe gliklazidom je nižšie riziko hypoglykémie v porovnaní s glime-pridiom (štúdia Guide). V klinických štúdiách s  gliklazidom nebol pozorovaný vzostup hmotnosti. Podľa výsledkov z troch dánskych národných registrov, v  ktorých sa hodnotila mor-talita a kardio-vaskulárne riziko spojené s liečbou rôznymi in-zulínovými sekretagogami v porovnaní s metformínom, u pa-cientov s DM 2. typu s prechádzajúcim infarktom myokardu alebo bez neho, monoterapia inzulínovými sekretagogami

(glimepirid, glibenklamid, glipizid a tolbutamid) bola asocio-vaná so zvýšenou mortalitou a  kardio-vaskulárnym rizikom v porovnaní s metformínom. Výsledky s gliklazidom a repa-glinidom sa štatisticky nelíšili od výsledkov pri liečbe met-formínom. Podľa Stanoviska a algoritmu liečby diabetes mel-litus 2. typu Americkej diabetologickej asociácie a Európskej asociácie pre štúdium diabetu pre klinickú prax (ADA/EASD 2012) existujú len obmedzené dáta usmerňujúce liečbu po metformíne. Racionálnym prístupom je kombinovaná liečba s pridaním jedného či dvoch orálnych alebo injekčných liekov so snahou minimalizovať vedľajšie účinky liečby. Podľa algo-ritmu liečby Medzinárodnej federácie diabetu (IDF) a iných al-goritmov môžu byť deriváty SU zvažované aj v prvej línii liečby. SU je v súčasnosti ďalším logickým postupom prídavnej liečby k metformínu pri nedostatočnej metabolickej kompenzácii DM 2. typu. Podľa klinických štúdií, skúseností z praxe a ná-zoru viacerých odborníkov SU má dobrý hypoglykemizujúci účinok, akceptovateľný bezpečnostný profil, je potrebná a cen-ovo prijateľná. V Odporúčaniach Európskej pracovnej skupiny pre liečbu diabetes mellitus 2. typu v prípade starších ľudí (ED-WOP) sa gliklazid hodnotí ako sulfonylurea s nízkym rizikom. gliniDy patria medzi rýchlo a krátkodobo účinkujúce nesu- lfonylureové sekretagogá. Zvyšujú hladinu inzulínu podobným mechanizmom ako SU.inhibítory alfa-glukozidázy spomaľujú vstrebávanie kom-plexných sacharidov a  disacharidov. Tieto lieky sú menej účinné ako ostatné skupiny perorálnych antidiabetík, majú nízke riziko hypoglykémie a sú hmotnostne neutrálne.liečba založená na inkretínovom účinku predstavuje v súčasnosti významný trend v terapii DM 2. typu. Najnovšie sa zdôrazňuje význam tejto liečby v kombinácii s inzulínom. Agonisty glP-1 reCePtoroV napodobňujú účinky en-dogénneho GLP-1. Podávajú sa subkutánne, stimulujú pan- kreatickú sekréciu inzulínu v závislosti od glukózy, potláčajú neprimerane zvýšenú sekréciu glukagónu, spomaľujú vyprázdňovanie žalúdka a  potláčajú chuť do jedla. Vedú k  redukcii telesnej hmotnosti. Medzi nežiaduce účinky patrí mierna až stredne závažná nauzea, hlavne pri začiatku liečby. V súčasnosti prebiehajú veľké dlhodobé klinické štúdie so za-meraním na kardio-vaskulárne príhody. Ide o štúdie LEADER s liraglutidom, EXSCEL, v ktorej je sledovaný exenatid QW a o štúdiu ELIXA slixisenatidom v prípade pacientov po akútnom koronárnom syndróme.inHibítory DiPePtiDylPePtiDázy – 4 spôsobujú inhibí- ciu DPP-4, ktorá vedie k  zvýšeniu hladín GLP-1 vo fyziolog-ickom rozmedzí. Následne dochádza k  zvýšenej odpovedi sekrécie inzulínu na glukózový podnet a k zníženiu hladín glu-kagónu. V dôsledku týchto faktorov dochádza k zníženiu výky-vov glykémie po perorálnom príjme glukózy alebo jedla a tiež k  zníženiu glykémie nalačno. Inhibítory DPP-4 nevyvolávajú hypoglykémiu a sú hmotnostne neutrálne. Inhibítory DPP-4 sú hodnotené v týchto klinických kardio-vaskulárnych štúdiách: štúdia SAVOR (saxagliptín), EXAMINE (alogliptín), štúdia TE-COS (sitagliptín) a CAROLINA (linagliptín),liečbA inzUlínoM je najúčinnejším spôsobom zlepšenia metabolickej kompenzácie pacienta s  DM. V  posledných rokoch boli zavedené do praxe nové inzulínové analógy, ktoré našli uplatnenie v konvenčnej aj v intenzifikovanej inzulínovej liečbe.

Nové lieky prichádzajúce do klinickej praxe na Slovensku v roku 2014Prvým inhibítorom sglt2, ktorý bol schválený Európskou liekovou agentúrou (EMA) pre použitie v Európskej únii (EÚ) je dapagliflozín (12. 11. 2012). Dapagliflozín je kompetitívny vysoko selektívny inhibítor SGLT2, znižuje reabsorpciu glukózy v obličkách, v závislosti od dávky zvyšuje vylučovanie glukózy močom a znižuje hyperglykémiu pacientov s DM2. Účinok da-pagliflozínu je nezávislý od sekrécie alebo účinku inzulínu. DAPAgliflozín môže poskytovať prídavnú glykemickú kontrolu, keď je použitý v prípade  pacientov s  pokročilým zlyhaním B buniek. Podľa SPC liečba dapagliflozínom je in-dikovaná  pacientom s  DM 2. typu na zlepšenie kontroly glykémie v  monoterapii a  ako prídavná kombinovaná liečba v kombinácii s inými liekmi znižujúcimi hladinu glykémie, vrátane inzulínu. Od 1. 2. 2013 je v rámci EÚ schválený selektívny agonista glP-1 receptorov lixisenAtiD, ktorého základná štruktúra je odvodená od exendínu-4. Lixisenatid je zaradený do skupiny krátkodobo pôsobiacich agonistov GLP-1 receptorov. Podľa EMA lixisenatid je indikovaný na liečbu dospelých s diabetom me- llitus 2. typu na dosiahnutie kontroly glykémie v kombinácii perorálnymi antidiabetikami a/alebo bazálnym inzulínom, ak tieto spolu s diétou a cvičením nepostačujú na adekvátnu kon-trolu glykémie. Na Slovensku podľa indikačných obmedzení (IO) Kategorizačnej komisie MZ SR je možné podávať GLP-1 RA v  kombinácii s  metformínom alebo v  kombinácii s met-formínom a  sulfonylureou (platné znenie do 30. 4. 2014). Lixisenatid má pozitívne účinky spojené s GLP-1 RA. Poskytuje ďalšiu terapeutickú možnosť pre širokú populáciu pacientov. Má výrazný vplyv na postprandiálnu glykémiu. Poskytuje alternatívu liečby pre pacientov, pre  ktorých je dôležité sa vyhnúť hypoglykémii a je nutný pokles hmotnosti. Od 21. 01. 2013 je schválený EMA ultra dlhodobo pôsobiaci bazálny inzulínový analóg degludek pre liečbu diabetes mellitus 1. a  2. typu. inzulín DeglUDeK má dlhotrvajúci stabilný účinok s nízkou medzidennou variabilitou. Pri jeho podávaní je nízky výskyt hypoglykémie, hlavne nočnej, čo umožňuje jeho bezpečnejšiu a intenzívnejšiu titráciu na dosi-ahnutie cieľových hodnôt glykemickej kompenzácie v  snahe o minimalizáciu rizika chronických komplikácií DM. Pacien-tom s diabetes mellitus 2. typu sa môže podávať samostatne, v kombinácii s perorálnymi antidiabetikami, ako aj v kombi- nácii s bolusovým inzulínom. V prípade diabetes mellitus 1. typu sa musí kombinovať s krátkodobo pôsobiacim alebo rýchlo pôsobiacim inzulínom na pokrytie potreby inzulínu v čase jedla.

závErDiabetes mellitus predstavuje závažný medicínsky problém. Pri liečbe DM je dôležitá zmena životného štýlu a  farmako- terapia. V klinickej praxi vychádzame z osvedčených postupov a máme nádej, že nová liečba prinesie zlepšenie kvality života pacientov, zníženie morbidity a mortality na DM a jeho kom- plikácie.

LITERATÚRA1. DeFronzo, R. A. From the Triumvirate to the Ominous Octet: A New Paradigm for theTreatmentof Type 2 Diabetes Mellitus. Diabetes 2009; 58:773-95.2. Uličiansky, V., Schroner, Z., Galajda, P., Mokáň, M.: Diabetes mellitus v zrelom veku. Martin, QuickPrint 2013, 171 s.3. Inzucchi, S. E., Bergenstal, R. M., Buse, J. B. et al.; Ameri-can Diabetes Association (ADA); European Association for the Study of Diabetes (EASD). Management of hyperglycemia in type 2 diabetes. A patient-centered approach. Position state-ment of the American Diabetes Association (ADA) and the Eu-ropean Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care 2012; 35 (6): 1364–1379.4. Clinical Guidelines Task Force. Global Guideline for Type 2 Diabetes. International Diabetes Federation, 2012, 117 s.5. Uličiansky. V., Schroner, Z., Galajda, P., Mokáň, M., Németh-yová, Z.: Algoritmus liečby diabetes mellitus 2. typu v klinickej praxi. Diabetes a obezita 2011; 11 (22): 9–32.6. European Diabetes Working Party for Older People 2011. Clinical Guidelines for Type 2 Diabetes Mellitus (EDWOP). Dia-betes & Metabolism 2011; 37: S27-S38. 7. Avogaro, A.: Treating diabetes today with gliclazide MR: a mater of numbers. Diabetes, Obesity and Metabolism 2012; Suppl. 1: 14-19.8. DeFronzo, R. A., Davidson, J. A., Del Prato, S.: The role of the kidneys in glucose homeostasis: a new path towards normaliz-ing glycaemia. Diabetes, Obesity and Metabolism 2012; 14: 5-14.9. Wilding, J. P. H., Woo, V., Rohwedder, K. et al.: Dapagliflozin in patients with type 2 diabetes receiving high doses of insulin: efficacy and safety over 2 years. Diabetes, Obesity and Metabo-lism 2014;16: 124-136.10. Bolli, G. B,, Owens, D. R. Lixisenatide: A novel GLP1 recep-tor agonist: efficacy, safety and clinical implications for type 2 diabetes melliutus. Diabetes, Obesity and Metabolism 2014; doi:10.1111/dom.12253: 1-14.11. Ratner, R. E. et al.: Hypoglycaemia risk with insulin deglu-dec compared with insulin glargine in type 2 and type 1 dia-betes: a pre-plannedmeta-analysis of phase 3 trials. Diabetes, Obesity and Metabolism 2013; 15: 175-184.12. Európska lieková agentúra (EMA). www.ema.europa.eu13. Ministerstvo zdravotníctva. Indikačné obmedzenia. www.health.gov.sk14. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes – 2014. Position Statement. Diabetes Care 2014; Supl. 1: S14-S80.

Kontakt:MUDr. Vladimír UličianskyViamedica, s. r. o.Trieda SNP 1, 040 11 Košicee.mail: vladouli@centrum.skmobil: + 421 907 92 52 04

16

17

úvODInzulín má významnú úlohu v regulácií metabolizmu plaz-matických lipoproteínov a preto neprekvapuje, že pri diabetes mellitus (DM) je veľmi vysoký výskyt dyslipoproteinémie. DLP a DM predstavujú nezávislé rizikové faktory aterosklerózy, ktorých súčasný vplyv exponenciálne zvyšuje riziko kardio-vaskulárnych príhod a úmrtí. Je preto logické, že diagnostika a liečba DLP patria k základným postupom v prevencií diabet-ickej makroangiopatie, ktorá je príčinou šesťnásobne vyššej kardio-vaskulárnej mortality pacientov s diabetes mellitus 1. typu (DM 1) a trojnásobne vyššej v prípade osôb s diabetes mellitus 2. typu (DM 2). Obzvlášť vysoké riziko majú premeno-pauzálne ženy, ktorým, sa zdá, DM podmieňuje stratu prote- ktívneho efektu ženského pohlavia pred aterosklerózou.Abnormálny profil plazmatických lipoproteínov sa vyskytuje oveľa častejšie v skupine diabetikov s ischemickou chorobou srdca (ICHS) ako diabetikov, ktorí ICHS nemajú.Prospektívne randomizované placebom kontrolované štúdie ukázali, že hypolipemická liečba významne znižuje riziko kardio-vaskulárnej mortality a morbidity pacientov s  DM v primárnej aj sekundárnej prevencii. Kardioprotektívny efekt sa potvrdil v prípade fibrátov i statínov. Collaborative Atorv-astatin Diabetes Study (CARDS) bola predčasne ukončená, keďže sa už v jej priebehu ukázalo, že pacienti, ktorí dostávali atorvastatín mali štatisticky významne nižší výskyt kardio-vaskulárnych príhod a úmrtí ako pacienti, ktorí mali placebo.

Pri dekompenzobvanom diabetes mellitus 1. typu vzniká sekundárna DlPDobre kompenzovaní pacienti s DM 1 majú koncentrácie pla- zmatických lipidov a lipoproteínov porovnateľné s nediabe- tickou populáciou. Pri DM 1 sa DLP vyskytuje sekundárne, ako výsledok zlej meta-bolickej kontroly, lipidový profil býva charakterizovaný hlavne vysokou hladinou triacylglycerolov. Tieto zmeny sa zväčša normalizujú s úpravou diabetickej liečby a metabolickej kom-penzácie. Pri ťažkej inzulínovej deficiencii sa zisťuje v sére hyperchylo-mikronémia (HLP typ I), pri ktorej je zvýšené riziko akútnej pankreatitídy a môže byť sprevádzaná eruptívnou xantomató-zou. Vývin mikroalbuminúrie a nefropatie pri DM 1 je však spojený s trvalou poruchou metabolizmu lipoproteínov, ktorá je je- dným z významných rizikových faktorov aterosklerózy v prí-pade pacientov s diabetickou nefropatiou.

aterogénna DlP ako prejav inzulínovej rezistencie pri diabetes mellitus 2. typuIná situácia je v populácii pacientov s DM 2, kde je porucha glukózového metabolizmu v úzkom vzťahu k inzulínovej rezistencii (IR). DLP sa často zisťuje už v štádiu poruchy glukózovej tolerancie (PGT), ale tiež mnoho rokov pred man-ifestáciou PGT a  DM 2. Populačné a klinické štúdie veľmi konzistentne poukázali na to, že pri DM 2 sa dva- až trikrát častejšie vyskytuje typická dyslipidémia, ktorá je charakteri-zovaná miernou hypertriglyceridémiou, nízkou hladinou HDL, normálnou koncentráciou LDL a vysokým pomerom

diabetes mellitus a dyslipoproteinémia

doc. MUDr. Katarína rašlová, cSc.Metabolické centrum, bratislava

SúhrNinzulín má významnú úlohu v regulácii metabolizmu plazmatických lipoproteínov a preto neprekvapuje, že pri diabetes mellitus je veľmi vysoký výskyt dyslipoproteinémie (DlP). DlP a diabetes mellitus predstavujú nezávislé rizikové faktory aterosklerózy, ktorých súčasný vplyv exponenciálne zvyšuje riziko kardio-vaskulárnych príhod a úmrtí. to je dôvodom prečo diagnostika a liečba DlP patria k základným postupom v prevencii diabet-ickej makroangiopatie, ktorá je príčinou šesťnásobne vyššej kardio-vaskulárnej mortality pacientov s diabetes mellitus 1. typu a trojnásobne vyššej v prípade osôb s diabetes mellitus 2. typu. Prehľadný článok informuje o charakteristike DlP pri diabetes mellitus 1. typu a diabetes mellitus 2. typu, ako aj o význame včasnej a efektívnej liečby.KĽúčOvé SlOvá: diabetes mellitus, primárna a sekundárna dislipoproteinémia, lipoproteíny, farmakologická liečba

SUMMary DiabEtES MEllitUS aND DySliPOPrOtEiNaEMiainsulin plays an important role in regulating the metabolism of plasma lipoproteins and therefore it is not surprising that at diabetes mellitus there is very high incidence of dyslipoproteinemia (DlP). DlP and diabetes mellitus represent independent risk factors for atherosclerosis whose simulta-neous influence exponentially increases the risk of cardio-vascular events and deaths. this is the reason why DlP diagnostics and treatment patria belong to fundamental procedures in the diabetic macroangiopathy prevention which is the reason of 6-times higher cardio-vascular mortality of patients with diabetes mellitus type 1 and three times higher in case of persons with diabetes mellitus type 2. the well-arranged article informs on the DlP characteristics at diabetes mellitus type 1 and type 2 as well as on the importance of early and efficient treatment.KEy WOrDS: diabetes mellitus, primary and secondary dyslipoproteinaemia, lipoproteins, pharmacological treatment

doc. Katarína rašlová, M. D., cSc., Metabolic centre, bratislava

18

LDL a HDL. LDL partikuly majú charakteristické kvalitatívne zmeny v  zmysle prevahy malých denzných častíc LDL (md-LDL). Tieto malé a husté LDL sa podstatne pomalšie katabolizujú prostredníctvom LDL-receptora, ich polčas v cirkulácii je viac ako desaťnásobne vyšš, a preto ľahko podlie-hajú oxidatívnej modifikácii a glykácii. Takto modifikované md-LDL sa preferenčne katabolizujú scavangerovou cestou za vzniku aterosklerotických plátov.Epidemiologické štúdie ukázali, že predovšetkým pri meta-bolickom syndróme je tento lipidový fenotyp spojený s troj- až sedemnásobne vyšším kardio-vaskulárnym rizikom, bez ohľadu na hladinu celkového a LDL cholesterolu. Preto sa nazýva aterogénna DLP.Hypolipemiká, ktoré zvyšujú aktivitu LDL-receptorov, ovplyvňujú predovšetkým hladinu veľkých LDL. Hypoli-pemiká, ktoré znižujú hladinu triglyceridov, znižujú koncen-tráciu md-LDL.

liečba V liečbe DLP pacientov s DM 1 je vždy nutné snažiť sa dosiahnuť optimálnu glykemickú kontrolu, pri ktorej sa veľmi často hodnoty lipidov normalizujú. V prípade, že napriek dobrej glykemickej kontrole pretrváva DLP, treba zahájiť jej liečbu.Pacientom s DM 2 dobrá glykemická kontrola často nestačí k normalizácii hodnôt lipoproteínov.Klinické štúdie potvrdili, že pacienti s DM majú vždy vysoké kardio-vaskulárne riziko a z toho hľadiska sa DM považuje za ekvivalent ischemickej choroby srdca. Preto sú pri liečbe DLP pri DM najprísnejšie kritériá pre cieľové koncentrácie lipidov a lipoproteínov. Pacient s diabetom by mal mať optimálne hladinu LDL-cholesterolu pod 1,8 mmol/l a triglyceridy pod 1,7 mmol/l. základný postup pri liečbe dyslipoproteinémie1. Edukácia. (Pre dobrú compliance pacienta s DLP je potrebné realizovať jeho edukáciu a pri kontrolných vyšetreniach s ním v rámci reedukácie vyhodnotiť jedálny lístok.)2. Nefarmakologická liečba. (Zmena životného štýlu: diéta, nefajčiť, pravidelná fyzická aktivita, redukcia telesnej hmot-nosti.) 3. Farmakologická liečba.4. Komplexné ovplyvnenie ďalších rizikových faktorov.

farmakologická liečbaV liečbe diabetickej DLP sú statíny a fibráty liekmi, ktoré majú klinické dôkazy o účinnom ovplyvnení hladiny lipidov a s tým spojenom znížení rizika aterosklerotických komplikácií.

StatÍNyStatíny (inhibítory 3-hydroxy-3metyl glutaryl CoA reduktázy) sa používajú v klinickej praxi viac ako 25 rokov a majú najviac dôkazov (evidence based medicine – EBM) o tom, že znižujú kardio-vaskulárnu a celkovú morbiditu a mortalitu pri DM 2. Statíny znižujú intracelulárnu syntézu cholesterolu inhibí-ciou kľúčového enzýmu HMG-CoA reduktázy a spätnoväzobne zvýšia počet LDL-receptorov na povrchu bunky, čím zvyšujú katabolizmus cholesterolu a znižujú sérovú koncentráciu celk-ového a LDL-cholesterolu. Mierne až stredne znižujú hladinu triacylglycerolov a mierne zvyšujú hladinu HDL-cholesterolu. Dlhoročné skúsenosti ukázali, že ide o bezpečné lieky. Spomed-

zi nežiaducich účinkov sa v menej ako 3 % môže vyskytovať prechodné zvýšenie aktivity hepatálych enzýmov a zried-ka poškodenie pečene. Obdobný býva výskyt bolestí svalov a myopatie, kedy môže veľmi zriedkavo dôjsť až k rhabdo- myolýze. Preto sa odporúča pri kontrole efektu liečby vyšetriť hladinu kreatinfosfokinázy (CK). Zvýšenie hladiny CK nad desaťnásobok normy je dôvodom na vysadenie.

fibrátyFibráty sú hypolipemiká, ktoré sú liekmi voľby pri závažnej hypertriacylglycerolémii a kombinovanej DLP s  veľmi vy- sokou hladinou triacylglycerolov. Významne znižujú hladinu triacylglycerolov, stredne znižujú celkový a LDL-cholesterol, zvyšujú hladinu HDL-cholesterolu. Fibráty ovplyvňujú expresiu mnohých génov, ktoré sa zúčastňujú v metabolizme lipoproteínov prostredníctvom ak-tivácie nukleárrnych receptorov PPAR. Týmto mechanizmom podporujú lipolýzu lipoproteínov bohatých na triacylglyceroly a znižujú tvorbu md-LDL, ale tiež potencujú reverzný tran- sport cholesterolu.Spomedzi fibrátov máme v SR k dispozícii fenofibrát. Pri liečbe treba pravidelne kontrolovať hladinu sérových transamináz. Niektorým pacientom zvyšuje hladinu sérového kreatinínu, ktorý sa však po vysadení vracia k normálnym hodnotám. Naopak, klinické štúdie ukázali, že fenofibrát priaznivo ovplyvňuje diabetickú mikroangiopatiu, rovnako ako aj dia-betickú nefropatiu.

Kombinovaná liečba statín – fibrát Ak pri kombinovanej DLP prevažuje zvýšená hladina LDL nad VLDL (t. j. cholesterolu nad triacylglycerolmi), liečba sa začína statínom. Ak prevažuje zvýšená hladina triacylglycerolov nad cholesterolom alebo je veľmi nízky HDL-cholesterol, začína sa liečba fibrátom. Na dosiahnutie cieľových hodnôt lipidov je často potrebná kombinovaná liečba statín – fibrát. Štúdia Izreali Surveys data, presvedčivo dokázala, že liečba statín – fibrát nielen efek-tívne ovplyvňuje aterogénnu DLP, ale v porovnaní s monotera-piou statínom, signifikantne znižuje veľké kardio-vaskulárne príhody a rehospitalizácie 30 dní po prekonaní akútnej ko-ronárnej príhody (počet pacientov 437 pre statín – fibrát a 8 545 monoterapia statínom). Medicína dôkazov ako prehľad najdôležitejších randomi-zovaných prospektívnych štúdií, v ktorých boli hodnotení pacienti s DM je uvedený v tabuľke č. 1.

19

tab. 1 Klinické randomizované štúdie , ktoré hodnotili pacientov s DM

ŠTÚDIA

4S simvastatín 20 – 40 mg vs placebo

CAREpravastatín vs. placebo

LIPIDpravastatín 40 vs. placebo

LIPSfluvastatín 80 mg vs. placebo

HPS dizajn 2x2, simvastatín 40 vs. placebo

CARDS atorvastatín 10 vs. placebo

AFCAPS/TexCAPSlovastatín 20 – 40 mg vs. placebo

VA-HIT gemfibrozil 1200 mg vs. placebo

DAIS fenofibrát vs. placebo

FIELDfenofibrát vs. placebo

BIPbezafibrát vs. placebo

p – prospektívna, r – randomizovaná, d-b – dvojito slepá, n – počet, RF – rizikové faktory, PAV – percento aterómového objemu, v  10-mm subsegmente s najzávažnejším nálezom pri vstupnom vyšetrení – totálny aterómový objem v 10-mm subsegmente s najzávažnejším nálezom pri vstupnom vyšetrení; TNT – treating to new targets, ACS – akútny koronárny syndróm, al. – alebo, AS – ateroskleróza, TC – celkový cholesterol, MACE – major adverse cardiac event

CHARAKTERISTIKA / VýSLEDKY

muži s IM al. AP, so závažnou hypercholesterolémiou, n = 4444, prim. cieľ: celková mortal-ita 483 diabetikov. V štúdii 4S došlo v skupine diabetikov k zníženiu incidencie závažných koronárnych príhod (úmrtie na ICHS alebo nefatálny infarkt myokardu) o 42 %.

Muži s prekonaným IM, n = 4159 m, LDL-C 3 – 4,5 mmol/l, trvanie päť rokovCieľ: KVS mortalita a nefat. IMV skupine  586 diabetikov liečených pravastatínom signifikantné zníženie incidencie závažných koronárnych príhod a revaskularizácií o 25 %.

Pacienti po IM al. inst. AP, n = 9014, TC 4 – 7 mmol/l, trvanie 6,1 roka, cieľ: ICHS mortalita1077 diabetikov s ICHS. V skupine s pravastat. signifikantné zníženie incidencie závažných koronárnych príhod, revaskularizácií alebo cievnych mozgových príhod o 21 %.

Pacienti hneď po prvej PCI, n = 1677, bazálny TC 3,5 – 7,0, TAG < 4,5 mmol/l, trvanie3,9 rokov. Cieľ: prežívanie bez MACE.Pri DM na fluvastatíne pozorované zníženie incidencie primárneho kombinovaného ukazovateľa pozostávajúceho z incidencie úmrtí na ICHS, nefatálneho infarktu myokardu a revaskularizácií o 47 % (12).

n = 20,536 s ICHS, periférnou AS alebo DM. Cieľ: celková mortalita a veľké KVS príhody. 5963 DM, z toho bolo 2912 DM bez prejavov aterosklerózy. LDL-C 3,2 mmol/l.Incidencia závažných vaskulárnych príhod (kardio-vaskulárna mortalita, nefatálny in-farkt myokardu, cievna mozgová príhoda alebo revaskularizácie) bola v  celej skupine diabetikov liečených simvastatínom nižšia o 22 %. V podskupine DM bez prejavov ater-osklerózy došlo pri liečbe simvastatínom k zníženiu incidencie závažných vaskulárnych príhod o 33 %. Pri DM s počiatočnými hladinami LDL-Ch < 3,0 mmol/l došlo k poklesu LDL-C pod 1,8 mmol/l, čo viedlo k zníženiu incidencie závažných vaskulárnych príhod o 27 % (15).

DM 2 bez prejavov makroangiopatie, n = 2838 s LDL-C < 4,14, TAG < 6,78 mmol/l a retin-opatia alebo albuminúria, al. fajčiari. Cieľ: výskyt akútnych koronárnych príhod, revasku-larizácií alebo cievnych mozgových príhod. Atorvastatín znížil incidenciu primárneho ukazovateľa o 37 % aj v podskupine, ktorá mala bazálne hladiny LDL-Ch < 3,1 mmol/l (16). Štúdia ukončená o dva roky skôr.

n = 6605, TC 4,65 – 6,82 a HDL-C < 1,16 mmol/l; bez ICHS. Cieľ: prvá závažná koronárna príhodapokles CHD príhod o 37 %. V skupine pacientov s DM liečených gemfibrozilom došlo k sig-nifikantnému zníženiu incidencie vaskulárnych príhod (kardio-vaskulárna mortalita, ne-fatálny infarkt myokardu alebo cievna mozgová príhoda) o 32 % (17).

2531 muži s ICHS, HDL-C < 1,04 a LDL-C ≤ 3,63 mmol/l, trvala 5,1 roka.V  skupine pacientov s DM 32-percentý pokles vaskulárnych príhod (kardio-vaskulárna mortalita, nefatálny infarkt myokardu alebo cievna mozgová príhoda).

Angiografická štúdia. 418 mužov a žien s DM, ktorí mali typickú diabetickú dyslipidémiu trvanie tri roky, a mali prítomnú najmenej jednu viditeľnú koronárnu léziu. Pacienti liečení fenofibrátom mali významne menšiu progresiu aterosklerózy ako tí, čo dostávali placebo.

je morbiditno-mortalitná štúdia pacientov s  DM 2 a hypercholesterolémiou. n= 9795, Cieľ: výskyt prvého nefatálneho IM alebo úmrtia z KVS príčin. Znížený v skupine liečenej fenofibrátom nesignifikantne o 11 %. Ale k signifikantnému zníženiu kombinovaného primárneho end-pointu o 25 % došlo práve v prípade pacientov v primárnej prevencii, ktorí predstavovali 3/4 celkove sledovaného súboru. Pacienti, ktorí dostávali fenofibrát, mali signifikantne menšiu progresiu albuminúrie (p = 0,002) a retinopatie vyžadujúcej laserovú liečbu (5,2 % vs. 3,6 %, p = 0,0003).

3090 pacientov s prekonaným infarktom myokardu alebo so stabilnou anginou pectoris. V celom súbore znížila liečba bezafibrátom incidenciu nefatálneho infarktu myokardu alebo náhlej smrti nesignifikantne o 7 %. Pri post-hoc analýze sa však ukázalo, že efekt v podskupine chorých s bazálnou hladinou TAG2,3 mmol/l bol signifikantný a bolo dosi-ahnuté zníženie primárneho endpointu až o 40 %.V skupine 1470 pacientov s metabolickým syndrómom liečba bezafibrátom viedla k signi-fikantnej redukcii incidencie primárneho endpointu o 25 % a nefatálneho infarktu myok-ardu o 33 % (18).

20

záverKlinické štúdie s hypolipemikami ukázali, že ich účinok na li-pidový profil súčasne znižuje riziko aterosklerotických kom- plikácií a môže spôsobiť aj regresiu aterosklerózy. Statíny sa sta-li liekmi, ktoré má užívať takmer každý pacient v sekundárnej prevencii a s  vysokým kardio-vaskulárnym rizikom, teda aj diabetici. Ich účinok na aterosklerózu spočíva v ich schopnosti znížiť obsah cholesterolu v ateróme, a tým ho stabilizovať. Má byť súčasťou liečby všetkých pacientov s  akútnym koronár-nym syndrómom. Nedávno publikované práce však pouka-zujú na to, že diabetici s aterogénnou DLP ešte viac profitujú z kombinovanej liečby statín – fibrát.

LITERATÚRA:1. Stamler, J., Vaccaro, O., Neaton, J. D., Wentworth, D.: For the Multiple risk factor intervention trial research group. Diabe-tes, other risk factors and 12-year cardiovascular mortality for men screened in the Multiple risk factor intervention trial. Di-abtes Care 1993, 16:434-4442. Barret-Connor, E., Wingard, D. L.: Sex differnetial in ischem-ic heart disease mortality in diabetics: a prospective popula-tion-based study. AmJEpidemiol 1983, 118:489-4963. Tkáč, I., Fábryová, L., Rašlová, K.: Manažment dyslipidémií pacientov s diabetes mellitus. Interná med. 2006; 6 (1): 45-504. Koskinen, P., Manttari, M., Manninen, V., Huttunen, J. K., Heinonen, O. P, Frick, M. H., Tenkanen, L.: Coronary heart dis-ease incidence in NIDDM patients in the Helsinki Heart Study joint effects of serum triglyceride and HDL cholesterol concen-trations on coronary heart disease risk in the Heslinki heart Study. Implications for treatment. Diabetes Care 1992, 85:37-455. Rubins, H. B., Robins, S. J., Collins, D. et al.: For the Veter-ans Affairs –High density lipoprotein Intervention Trial study group. Diabetes, plasma insulin and cardiovascular disease. Subgroup analysis from the VA-HIT. Arch Intern Med 2002, 1662: 2597-26046. Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. Effect of fenofibrate on porgression of coronary artery disease in type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomised study. Lancet 2001, 357: 905-9107. Haffner, S. M., Alexander, C. M., Cook, T. J. et al.: Reduced coronary events in simvastatin treated patients with coronary heart disease and diabetes or impaired glucose levels. Arch In-tern Med , 1999, 159: 2661-16678. Keech, A., Colquhoun, D., Best, J. et al.: Secondary preven-tion of cardiovascular events with long-term pravastatin in pa-tients with diabetes or impaired fasting glucose. Results from the LIPID trial. Diabetes Care 2003, 26: 2713-27219. Serruys, P. W. J. C., de Feyter, P., Macaya, C. et al.: Lescol In-tervention Prevention Study (LIPS) Investigators. Fluvastatin for prevention of cardiac events following successful first per-cutaneous coronary intervention. A randomised controlled trial. JAMA 2002, 287: 3215-322210. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvasta-tin in 5963 peaople with diabetes: a randomised placebo con-trolled trial. Lancet 2003, 361: 2005-2016 11. Lopes-Virella, M. F., Wohltmann, H. J., Loadholt, C. B., Buse, M. G.: Plasma lipids and lipoproteins in young insulin-depend-ent diabetic patients: Relationship with control. Diabetologia 1981, 21:216-223

12. Packard, J. C., Shepherd, J.: Physiology of the lipoprotein transport system: an overview of lipoprotein metabolism. In: Betteridge DJ, Illingworth DR, Shepherd J. Lipoproteins in Health and Diseasee. London : Arnold, 1999: 17-30 13. Tenenbaum, A., Medvedofsky, D, Fisman, E. Z,, Bubyr, L., Matetzky, S., Tanne, D., Klempfner, R., Shemesh, J., Golden-berg, I.: Cardiovascular Events in Patients Received Combined Fibrate/Statin Treatment versus Statin Monotherapy: Acute Coronary Syndrome Israeli Surveys Data PLoS one, 2012, 7, e35298

Kontakt: doc. MUDr. Katarína Rašlová, CSc.Metabolické centrumdoktorky RašlovejĎumbierska 32831 01 Bratislavae-mail: katarina.raslova@yahoo.com

21

úvODV súčasnosti je hlavná pozornosť v starostlivosti o diabetikov zameraná najmä na prevenciu a liečbu chronických kom- plikácií diabetes mellitus (DM). Hodnoty glykémií blízke ho- dnotám, aké majú nediabetici (optimálna metabolická kompe- nzácia) sú veľmi dôležité na prevenciu chronických komplikácií. Akútne komplikácie však zďaleka nie sú ešte minulosťou. Pre-to je vždy nutné myslieť aj na akútne komplikácie DM, ktoré sa môžu v priebehu tohto chronického ochorenia vyskytnúť,

a ktoré sa môžu rýchlo rozvinúť natoľko, že ohrozia až život pacienta s DM. V minulosti ohrozovali akútne komplikácie DM diabetikov oveľa častejšie ako v súčasnosti. Príčiny ich vzniku, klinický obraz aj spôsob liečby zaznamenali v  posledných rokoch významné zmeny. Akútne komplikácie v  súvislosti s DM rozdeľujeme na meta-bolické dekompenzácie a komplikácie antidiabetickej liečby (tabuľka 1). K metabolickým dekompenzáciám zaraďujeme: akútne hype- rglykemické stavy (diabetická ketoacidóza a hyperglykemický

Akú

tne

kom

plik

ácie

v s

úvis

lost

i s D

M

akútne komplikácie v súvislosti s diabetes mellitus

MUDr. zbynek Schroner, PhD. SchronerMED, s. r. o., interná a diabetologická ambulancia, Košice

SúhrNakútne komplikácie v súvislosti s DM rozdeľujeme na metabolické dekompenzácie a komplikácie antidiabetickej liečby. K metabolickým dekompenzáciám zaraďujeme: akútne hyperglykemické stavy (diabetická ketoacidóza a hyperglykemický hyperosmolárny neketotický stav), ku komplikáciám antidia- betickej liečby patrí: laktátová acidóza a hypoglykémie. Diabetická ketoacidóza je akútnou metabolickou komplikáciou predovšetkým DM 1. typu. Je charakterizovaná triádou: hyperglykémia, acidóza, ketóza. hyperglykemický hyperosmolárny neketotický stav je akútnou komplikáciou predovšetkým starších diabetikov 2. typu. Nie je prítomná ketoacidóza, čo sa vysvetľuje vyššou koncentráciou endogénneho inzulínu v portálnej krvi v prípade diabetikov 2. typu, čo bráni úplnej aktivácii hepatálnej ketogenézy. laktátová acidóza je najnebezpečnejším vedľajším účinkom podávania metformínu. z hľadiska prevencie laktátovej acidózy je nutné prísne dodržiavať kontraindikácie podávania metformínu. hypoglykémie sú najčastejšou akútnou komplikáciou predovšetkým diabetikov liečených inzulínom alebo perorálnymi sulfonylureovými antidiabetikami.KĽúčOvé SlOvá: diabetická ketoacidóza, hyperglykemický hyperosmolárny neketotický stav, laktátová acidóza, hypoglykémia

SUMMary acUtE cOMPlicatiONS iN cONNEctiON With DiabEtES MEllitUSacute complications of diabetes mellitus can be divided into: metabolic decompensations and complications of antidiabetic treatment. to metabolic decompensations belong acute hyperglycemic states (diabetic ketoacidosis and hyperglycemic hyperosmolar nonketotic state). Diabetic ketoacidosis is acute metabolic emergency mainly of type 1 diabetes mellitus. it is characterised by: hyperglycemia, acidosis and ketosis. hyperglycemic hyperosmo-lar nonketotic state is acute complication mainly of type 2 diabetes mellitus. the ketoacidosis is not present, what is explained by higher intraportal insulin level, preventing mobilisation of free fatty acids. lactic acidosis is the most serious complication of metformin therapy mainly in patients having risk factors. for this reason it is necessary to observe contraindications of metformin therapy. hypoglycemias are the most frequent acute complications mainly in diabetics treated by insulin or sulphonylurea derivatives. KEy WOrDS: diabetic ketoacidosis, hyperglycemic hyperosmolar nonketotic state, lactic idosis, hypoglycemia

zbynek Schroner, M. D., PhD. , SchronerMED, ltd., internal and a diabetological ambulance, Košice

tabuľka 1. rozdelenie akútnych komplikácií v súvislosti s DM

Metabolické dekompenzácie

Komplikácie antidiabetickej liečby

Laktátová acidóza

Hypoglykémie

Akútne hyperglykemické stavy

-diabetická ketoacidóza-hyperglykemický hyperosmolárny

neketotický stav

22

hyperosmolárny neketotický stav), ku komplikáciám anti- diabetickej liečby patria: laktátová acidóza a hypoglykémie. V  súčasnosti je mortalita na diabetickú ketoacidózu (DKA) menšia ako 5 %, na hyperglykemický hyperosmolárny neketo- tický stav (HHNS) vyššia ako 15 %. Mortalita laktacidotických stavov je stále vysoká a dosahuje až 30 %. Údaje o mortalite na hypoglykémie sa pohybujú medzi 1 až 10 %.

Diabetická ketoacidóza Je akútnou metabolickou komplikáciou predovšetkým DM 1. typu, avšak môže sa vyskytnúť aj pri DM 2. typu. Vyvolaná je nedostatkom inzulínu a zvýšenou produkciou kontraregulačných hormónov (glukagónu, katecholamínov, rastového homónu, kortizolu).Je charakterizovaná triádou:-hyperglykémia,-acidóza,-ketóza.Najťažšie štádium spojené s bezvedomím sa nazýva diabetická kóma.

PRíČINY DKA: 1. faktory zanikajúcej produkcie endogénneho inzulínu alebo nedostatočný vonkajší prísun:-DM 1. typ novovzniknutý, diagnostikovaný až v ketoacidóze-chybná liečba zo strany pacienta alebo ošetrujúceho lekára2. stresogénne faktory:-infekcie-cerebrovaskulárne, kardio-vaskulárne príhody-operácie, úrazy

KLINICKé PRíZNAKY DKA: -polyúria, polydipsia, -strata hmotnosti, slabosť, nausea, zvracanie, bolesti brucha (diabetická pseudoperitonitída), -poruchy zraku, -kŕče v dolných končatinách (DK), -dehydratácia, hypotenzia, tachykardia,-acidotické (Kussmaulovo) dýchanie,-hypotermia,-ketonický, ovocný foetor ex ore, -teplá, suchá koža-v najťažších prípadoch poruchy vedomia až kóma (v 10 %),Klinické príznaky DKA sú vystupňovanými príznakmi DM 1. typu.

ZáKLADNé LABORATóRNE ZNAKY DKA: -glykémia obvykle viac ako 13,9 mmol/l, -metabolická acidóza (obvykle pH menej ako 7,3),-bikarbonát obvykle menej ako 18 mmol/l,-zvýšené hodnoty aniónovej medzery tzv. anion gap, -prítomnosť ketolátok v krvi a moči, -často hyperlipidémia (presnejšie hypertriglyceridémia), -často leukocytóza,-zvýšené amylázy.

DKA podľa závažnosti môžeme rozdeliť na tri stupne (miernu, strednú, ťažkú)(tabuľka 2).

Liečba DKA musí byť zahájená predovšetkým včas. V tabuľke 3 je uvedená organizácia liečby DKA. Začínajúcu metabolickú dekompenzáciu (ľahkú formu DKA) v prípade dobre spolupracujúceho diabetika liečeného inten-zifikovaným inzulínovým režimom s dostatočným rodinným zázemím môžeme riešiť aj ambulantne. Dôležité je odhalenie príčiny, a ak je to možné, aj jej kauzálna liečba. Musí byť tiež zaistený dostatočný príjem tekutín a výživa s  dostatočným množstvom sacharidov. Inzulínovú liečbu je nutné prispôsobiť akútne zhoršenému priebehu diabetu. V žiadnom prípade ne-

smie byť ani pri nižšom energetickom príjme znížená dávka inzulínu. Katabolický stav vyžaduje naopak dávky inzulínu aspoň o jednu tretinu vyššie. K úspešnej ambulantnej liečbe ľahkej formy DKA je nutný kvalitne vykonávaný selfmonito- ring glykémií a tiež ketolátok. Stredne závažná a ťažká forma DKA vyžadujú vždy hospita- lizáciu, či už na štandardnom oddelení alebo metabolickej jednotke intenzívnej starostlivosti (JIS), kam patria všetky závažné stavy s poruchou vedomia. Základné princípy liečby DKA sú uvedené v tabuľke 4.

tabuľka 2. Diagnostické kritériá pre DKa

Glykémia (mmol/l)Arteriálne pHHydrogénkarbonát (mmol/l) KetonúriaKetonémiaOsmolalita séraAniónová medzera (mmol/l) Poruchy vedomia

tabuľka 3. Organizácia liečby DKa

-ambulantne: menej závažný stav, spolupracujúci pacient -štandardné oddelenie: menej závažný stav-metabolická jednotka intenzívnej starostlivosti: závažný stav, porucha vedomia

tabuľka 4. základné princípy liečby DKa

1. Rehydratácia2. Inzulínová terapia3. Úprava elektrolytového rozvratu4. Korekcia acidózy (len pri pH pod 7,0)5. Antibiotická liečba (ak je infekčná etiológia DKA)

Mierna DKA↑13,97,25-7,3015-18++variabilná↑10-

Stredná DKA↑13,97,00-7,2410-15++variabilná↑12↑

Ťažká DKA↑13,9↓7,00↑10++variabilná↑12+

23

hyperglykemický hyperosmolárny neketotický stav (hhNS) Je akútnou komplikáciou predovšetkým starších diabetikov 2. typu. V  patogenéze sa uplatňuje relatívny deficit inzulínu a zvýšená produkcia kontraregulačných hormónov. Nie je prítomná ketoacidóza, čo sa vysvetľuje vyššou koncentráciou endogénneho inzulínu v portálnej krvi u diabetikov 2. typu, čo bráni úplnej aktivácii hepatálnej ketogenézy.Najčastejšími vyvolávajúcimi faktormi HHNS sú stavy, ktoré neumožňujú pacientovi dostatočný príjem vody pri osmoti- ckej diuréze z  narastajúcej hyperglykémie. Najčastejšou príčinou HHNS je infekcia hlavne črevná, ktorá vyvolá zvracanie alebo hnačku. K  rozvoju HHNS môžu prispieť aj viaceré lieky napr.: kortikoidy, diuretiká – hlavne tiazidové, cyklosporín, cimetidín a iné. Príčinou môže byť aj broncho- pneumónia, akútna pankreatitída alebo hypoventilácia pri predávkovaní psychofarmák. Často je HHNS prvým prejavom DM 2. typu.

ZáKLADNé CHARAKTERISTIKY HHNS: -hyperglykémia – obvykle v rozmedzí 30 až 60 mmol/l, -závažná dehydratácia, prerenálna urémia,-hypernatriémia (nad 150 mmol/l), -vysoká osmolalita plazmy,-často porucha vedomia, nie je ketoacidóza.

ZáKLADNé PRINCíPY LIEČBY HYPERGLYKEMICKéHO HYPEROSMOLáRNEHO NEKETOTICKéHO STAVU:Vždy hospitalizácia, intenzívna rehydratácia (pri tomto stave je deficit vody osem až 15 litrov). Z hľadiska prevencie edému mozgu musíme byť veľmi opatrní s rýchlosťou rehy-dratácie a tiež s rýchlosťou znižovania glykémie, keďže často ide o starších pacientov s rôznym kardio-vaskulárnym posti- hnutím. Na rehydratáciu používame fyziologický roztok, ďalší postup ako pri liečbe diabetickej ketoacidózy. (3, 6).

V  tabuľke 5 sú uvedené hlavné zásady prevencie akútnych hyperglykemických stavov

laktátová acidózaJe to metabolická acidóza, ktorá je výsledkom kumulácie laktátu v organizme.Typy laktátovej acidózy sú:1. typ A – laktátová acidóza s tkanivovou hypoxiou (šokové stavy, anémia, srdcová nedostatočnosť, pečeňové, obličkové ochorenia, tumory),2. typ b – laktátová acidóza bez tkanivovej hypoxie spojená s  inými ochoreniami (diabetes mellitus, pečeňové poruchy),spôsobená niektorými jedmi, farmakami (alkohol, biguanidy),vrodené metabolické ochorenia (glykogenózy) ZáKLADNé CHARAKTERISTIKY LAKTáTOVEJ ACIDóZY SPôSOBENEJ LIEČBOU METFORMíNOM: klinické prejavy sú: Kussmaulovo dýchanie, poruchy vedomia, nešpecifické bolesti brucha, liečba: inzulín, glukóza, rehydratácia, bikarbonáty, príp. he-modialýza,z  hľadiska prevencie laktátovej acidózy je nutné prísne dodržiavať kontraindikácie podávania metformínu. Vždy je dôležité pri nasadení metformínu edukovať pacienta, pri akých stavoch je nutné vysadiť metformín a konzultovať svoj- ho lekára. V súčasnosti je laktátová acidóza spôsobená liečbou metformínom našťastie veľmi vzácna (menej ako 0,03 prípa-dov / 1000 pacientov / rok ).

hypoglykémie

Sú najčastejšou akútnou komplikáciou predovšetkým diabeti- kov liečených inzulínom alebo perorálnymi sulfonylureovými (SU) antidiabetikami.Presne definovať hypoglykémiu, najmä čo sa týka absolú- tnych hodnôt, je zložité a kontroverzné. Glykémia na úrovni 2, 5 mmol/l alebo menej v postabsorbčnom stave sa všeobecne považuje za abnormálne nízku a hodnoty medzi 2,5 až 3,3 mmol/l v prípade dospelých za hraničné. V prípade detí sa považujú hodnoty 2,2 mmol/l alebo menej za abnormálne. Plazmatické koncentrácie glukózy sú  približne o  15 % vyššie ako v celej krvi a rozdiely sú tiež medzi plazmatickými hladina-mi glukózy vo venóznom a arteriálnom systéme. Vzhľadom na kontroverzné názory na stanovenie absolútnych hraníc medzi normoglykémiou a hypoglykémiou, sa za jednu z  najlepších charakteristík nízkej hladiny krvného cukru považuje definí-cia známa ako Whippleho triáda. Klinická a biochemická de-finícia hypoglykémií je uvedená v tabuľke 6.

- Správna liečba vyvolávajúcej príčiny (napr. infekcia, dyspepsia, operácia, úraz) - Neprerušovať ani neznižovať inzulínovú liečbu diabetikom 1. typu - Včasná prechodná inzulínová liečba diabetikov 2. typu- Dostatok tekutín- Upravená diéta s dostatkom sacharidov - Častejší selfmonitoring glykémií a konzultácia s lekárom - Časté kontroly starších diabetikov 2. typu - Aktívny prístup k diagnostike DM 2. typu starších pacientov

tabuľka 5. hlavné zásady prevencie akútnych hyperglykemických stavov

tabuľka 6. Klinická a biochemická definícia hypoglykémií

Klinická – Whippleho triáda:-prítomnosť typických klinických symptómov hypoglykémie,-nízka hladina plazmatickej glukózy, -vymiznutie prejavov hypoglykémie po podaní glukózy. biochemická: zníženie glykémie pod fyziologickú hranicu pre daný vek (tradične je to 3,3 mmol/l v kapilárnej plazme).

Klasifikácia hypoglykémií Podľa závažnosti delíme hypoglykémie na štyri stupne. V  tabuľke 7 je rozdelenie hypoglykémií podľa stupňa závažnosti.

Symptómy hypoglykémií Symptómy sú klasifikované ako: -periférne - (adrenergné, autonómne, varovné) -centrálne - (neuroglykopenické) -nešpecifické V tabuľke 8 sú uvedené najčastejšie symptómy hypoglykémií.

Predovšetkým u diabetikov 1. typu s  dlhšie trvajúcim dia-betom (obvykle viac ako 5 rokov) dochádza k  poruche kontraregulačných mechanizmov a k  zvýšenému riziku závažných hypoglykémií bez varovných autonómnych sym- ptómov, hovoríme o fenoméne neuvedomenia si hypoglykémie.

Najčastejšie príčiny hypoglykémií diabetikov V tabuľke 9 sú najčastejšie príčiny hypoglykémií diabetikov.Hypoglykémie sa môžu objaviť kedykoľvek v  priebehu liečby SU derivátmi. Sú často prolongovanejšie a v  svojich dôsled-koch nebezpečnejšie ako hypoglykémie po inzulíne. Zo SU derivátov 2. generácie najväčšie riziko hypoglykémií hrozí pri liečbe glibenklamidom. Pri použití najnovších SU derivátov 3. generácie ( hlavným predstaviteľom je gliklazid), samozre-jme pri dodržaní indikácií a všetkých zásad správneho

podávania týchto preparátov, je riziko hypoglykémií výrazne nižšie, napr. v štúdii GUIDE bol zistený minimálny výskyt hy-poglykémií diabetikov 2. typu, ktorí boli liečení gliklazidom s riadeným uvoľňovaním. Vždy je nutné urobiť rozbor príčin hypoglykémií. Nero-zpoznané a neliečené hypoglykémie môžu vyvolať trvalé poškodenie mozgu.

Nočné hypoglykémie, spôsobené najčastejšie neprimerane vysokou dávkou nočného bazálneho inzulínu, môžu vyvolať stúpnutie kontraregulačných hormónov, akými sú rastový hormón, adrenalín, kortizol. Výsledným efektom stúpnutia hladín týchto hormónov je potom na prvý pohľad paradoxná hyperglykémia. Hovoríme o tzv. Somogyiho efekte, ktorý prvýkrát popísal v roku 1938 americký diabetológ maďarského pôvodu Somogyi. Somogyiho efekt riešime modifikáciou (najčastejšie znížením) dávky nočného inzulínu, úpravou diéty (posilnením druhej večere), alebo znížením večernej fyzickej záťaže. Somogyiho efekt sa nemusí vyskytovať len v nočných hodinách, ale ak sa vyskytne cez deň, býva jeho demaskovanie ľahšie a rýchlejšie.

V  tabuľke 10 je uvedená základná liečba symptomatických hypoglykémií.

Po SU derivátoch môžu byť hypoglykémie prolongovanejšie a samotné podanie glukagónu môže byť vzhľadom k dĺžke hypoglykémie nedostatočné. Odporúčané použitie diazoxidu a octreotidu v  liečbe hypoglykémií po SU derivátoch zatiaľ nie je dostupné v bežnej klinickej praxi.

závErAkútne komplikácie v súvislosti DM sa v súčasnosti našťastie vyskytujú oveľa zriedkavejšie ako v minulosti. V posledných rokoch došlo k  významným pokrokom v  diagnostike, klasi-fikácii, patogenéze aj liečbe akútnych komplikácií v súvislosti s DM. Avšak aj pri i dnešných diagnostických a liečebných

tabuľka 7. rozdelenie hypoglykémií podľa stupňa závažnosti

1. bezpríznakové – len biochemický nález,2. symptomatické mierne – pacient ich zvládne sám,3. symptomatické závažné – pacient potrebuje pomoc druhej osoby,4. hypoglykemická kóma (bezvedomie vznikajúce na základe nízkych hodnôt krvného cukru) .

tabuľka 8. Najčastejšie symptómy hypoglykémií

autonómne (spôsobené zvýšeným uvoľnením hlavne katecholamínov):

-potenie, -tras,-bledosť,-hlad,-búšenie srdca,-strach.

neuroglykopenické (spôsobené znížením metabolickej aktivity mozgu):-neurologické: poruchy koordinácie, poruchy zraku, brnenie okolo úst, poruchy reči, poruchy vedomia až hlboké bezvedomie (hypoglykemická kóma), kŕče, parézy, plégie, -psychiatrické: atypické správanie, zmeny nálady, poruchy myslenia, agresivita, násilie.

nešpecifické: slabosť, nausea, suchosť v ústach, bolesti hlavy.

tabuľka 9. Najčastejšie príčiny hypoglykémií diabetikov

-nadmerná dávka inzulínu alebo tabletiek najmä zo skupiny derivátov sulfonylurey (zo sulfonylureových derivátov 2. generácie hlavne glibenklamid)

-nedostatočný alebo oneskorený príjem potravy-neprimeraná, nadmerne intenzívna fyzická aktivita-konzumácia väčšieho množstva alkoholu-niektoré lieky (napr. neselektívne betablokátory)

-chyby v podávaní (aplikácii) inzulínu (dávka, miesto vpichu)

-závažná porucha funkcie obličiek, pečene-zrýchlená evakuácia žalúdka, gastroparéza -znížená činnosť niektorých žliaz s vnútorným vylučovaním (napr. znížená činnosť štítnej žľazy, nadobličiek)

24

xx

možnostiach môžu mať tieto komplikácie ťažký priebeh a závažné dôsledky. Správne zvládnuť akútne komplikácie v súvislosti s DM by mali vedieť predovšetkým diabetológo-via, internisti a všeobecní lekári, ktorí sú s  diabetikmi v  najtesnejšom kontakte, ale na tieto komplikácie by mali myslieť aj lekári iných špecializácií, ktorí sa v  svojej práci s diabetikmi stretávajú.

ZOZNAM POUžITEJ LITERATÚRY 1. Šmahelová, A.: Akútní hyperglykemické komplikace u diabetu 1. a 2. typu. In: Perušičová, J., Jirkovská, A., Krška, M., Šmahelová, A. Trendy soudobé diabetologie. Praha Galén 2001; 155s.2. Šmahelová, A.: Akutní komplikace diabetu. Postgraduální medicína, 2002; 6, 4: 617- 622.3. Schroner, Z. , Pella, J.:Diabetes mellitus v skratke. Oriens 2002; 72s.4. Carrol, F., Schade, D. S.: Ten pivotal questions about diabetic ketoacidosis. Postgraduate Medicine, 2001; 5: 89- 93.5. Nathan, M. H.: Diabetic ketoacidosis and hyperosmolar coma. In: Leahy, J. L., Clark, N. G., Cefalu, W.T. Medical management of diabetes mellitus. New York Marcel Dekker, Inc., 2000: 738s.6. American Diabetes Association. Hyperglycemic crisis in pa-tients with diabetes mellitus. Diabetes Care, 2002; Suppl. 1:13- 21.7. Šmahelová, A., Perušičová, J.: Akútní komplikace diabetes mel-litus. Interná med., 2001; 1: 38-42.8. American Diabetes Association. Clinical Practice Recommen-dations 2012. Hospital admission guideliness for diabetes. Diabe-tes Care, 2012; 27, Suppl. 1, S103 -104.9. Rybka, J.: Akutní komplikace diabetu. In: Svačina Š. et. al. Trendy soudobé diabetologie. Praha Galén 2005; 225s.

10. Perušičová, J., et. al. Diabetes mellitus 2. typu. Galén , Praha, 1996; 127 s.11. Bartoš, V., Pelikánová, T.: Praktická diabetologie. Maxdorf, 4. vydanie. Praha, 2010; 743s.12. Lalau, J. D., Race, J. M.: Lactic acidosis in metformin therapy: searching for a link with metformin in reports of metformin – as-sociated lactic acidosis. Diabetes. Obesity and Metabolism, 2000; 2:. 1-7. 13. Calabrese, A. T., Coley, K. C., et. al.: Evaluation of prescribing practices: risk of lactic acidosis with metformin therapy. Arch. Intern. Med., 2002; 2: 434- 437.14. Mokáň, M.: Hypoglykémia. P+M Turany 2005; 652s.15. Šmahelová, A.: Hypoglykémie jako komplikace diabetes melli-tus. In: Perušičová, J., Škrha, J., Šmahelová, A., Anděl, M. Trendy soudobé diabetologie. Praha Galén 1998; 147s.16. Škrha, J.: Hypoglykémie, akútní komplikace nebo syndróm? Vnitř. Lék., 2002; 48, 6: 479-482.17. Schroner, Z.: Deriváty sulfonylurey – ich súčasné miesto v  liečbe pacientov s  DM 2. typu. Diabetes a obezita 2005; 10:s. 32-39. 18. Schernthaner, G., Grimaldi, A., Di Mario, U. et al.: GUIDE study: double blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients. Eur. J. Clin. Invest. 2004;34:s.535-542.

KONTAKT: MUDr. Zbynek Schroner, PhD.Pod horou 53, 040 16, KošiceTel/fax: 00421/55/ 460 4680e-mail: zbynek.schroner@gmail.com

tabuľka 10. liečba symptomatických hypoglykémií

-bez poruchy vedomia: 10 až 20 g voľných sacharidov (prípadne opakovať po 20 minútach). Podávame napr. ovocné nápoje obsahujúce sacharózu, sladené nápoje, napr. 2 decilitre kokakoly, 3 - 4 kocky cukru

-s poruchou vedomia: 1 mg glukagónu intramuskulárne alebo intravenózne, alebo 40 - 60 ml. 40 % glukózy, po prebratí 20 g voľných sacharidov perorálne.

-Pretrvávajúce bezvedomie: vždy hospitalizácia, infúzia 40 % glukózy a hydrokortizón a manitol, pri normalizácii glykémie možná revízia diagnózy – iná príčina bezvedomia.

Vždy je nutné urobiť rozbor príčin hypoglykémie

26

SyNDróM DiabEticKEJ NOhyKomplikácia označovaná ako syndróm diabetickej nohy (alebo zjednodušene „diabetická noha“) je podľa WHO definovaná ako infekcia, ulcerácia a/alebo deštrukcia tkanív nohy v dôsledku neuropatie a/alebo ischémie. Táto komplikácia sa v priebehu ochorenia môže rozvinúť až v 15 % prípadov pacientov s diabe-tom mellitom (Tab. 1.).Z hľadiska pacienta ide o komplikáciu, ktorá silne ovplyvňuje jeho ďalší život, a  to zdravotne, psychicky aj sociálne. Z  hľadiska každodennej praxe ide o  medicínsky, časovo aj finančne veľmi náročný problém a  o  jednu z  najčastejších príčin hospitalizácie diabetických pacientov. Hospitalizácie pre diabetickú nohu patria zároveň k najdlhšie trvajúcim. Prie-merná doba hojenia diabetickej ulcerácie sa pohybuje medzi 11 až 14 týždňami. V NEDÚ Ľubochňa sme v roku 2012 z dôvodu indikácie diabetickej nohy vyšetrili spolu 625 pacientov. Z toho hospitalizovaných bolo 265 pacientov, čo predstavovalo asi 19 % spomedzi všetkých hospitalizácií.

Prevalencia diabetickej nohy (DN) v  rozvinutej forme (prítomnosť defektu/ulcerácie) sa podľa viacerých autorov po-hybuje v rozsahu 3 až 10 % všetkých diabetikov, pričom ročná incidencia sa uvádza medzi 2 až 11 % (Tab. 1). Pokročilé štádiá, ako sú defekty komplikované osteomyelitídou alebo gan-grénou, sa vyvinú asi v 2,2 až 4 % prípadov pacientov. Môžu viesť k odumretiu tkanív postihnutej časti nohy a vyžadovať amputáciu, ale tiež k  rýchlemu šíreniu infekcie a  ohrozovať život pacienta septickou reakciou. Amputačnému výkonu na nohe sa ešte stále nevyhne asi 0,25 až 1,8 % pacientov ročne, pričom v  prevahe prípadov ide o  amputácie pod členkom. Komplikácia je častejšia v mužskej populácii (1,6-krát), výskyt narastá s vekom pacienta (maximum medzi 45 až 65 rokom života) a  závisí aj od etnickej príslušnosti. Rekurencia zho-jenej ulcerácie v priebehu piatich rokov sa uvádza 50 až 70 %. Mortalita po amputácii v  priebehu piatich rokov sa uvádza v prípade 39 až 68 % pacientov a je porovnateľná s mortalitou pri malignitách (19).

diabetická noha. epidemiologické údaje a aktuálne možnosti lokálnej liečby

doc. MUDr. Emil Martinka, PhD., Národný endokrinologický a diabetologický ústav v Ľubochni, n. o., MMM consulting s. r. o.

SúhrNDiabetické komplikácie nohy sú v rozvinutých krajinách najčastejšou príčinou amputácií na dolných končatinách z iných ako poúrazových príčin, pričom riziko amputácie nohy majú diabetici 15 až 40-krát vyššie, než aké je v bežnej populácii. Drvivá väčšina diabetických komplikácií nohy vedúcich k amputácii súvisí so syndrómom diabetickej nohy. takýto nález predchádza amputácii až v 85 % prípadov (19).KĽúčOvé SlOvá: diabetická noha, ulcerácie, neuropatia, amputácia, liečba

SUMMary DiabEtic fOOt. EPiDEMiOlOgical Data aND cUrrENt POSSibilitiES Of lOcal trEatMENtDiabetic leg complications are in the developed countries the most common cause of amputations of the lower limbs due to other than posttraumatic causes, at which the risk of leg amputation is 15-40 times higher in diabetic patients than in the general population. the vast majority of the diabetic com-plications of feet leading to amputation are associated with the diabetic foot syndrome. Such a finding precedes amputation in up to 85 % of cases (19).KEy WOrDS: diabetic leg, ulcerations, neuropathy, amputation, treatment

doc. Emil Martinka, M. D., Ph.D., National institute of Endocrinology and Diabetes, non-profit-organisation, MMM consulting, s. r. o.

tab. 1 Epidemilogické údaje k diabetickej nohe

PARAMETER

Riziko rozvinutia ulcerácie v priebehu trvania ochorenia (života)Incidencia ulcerácií za rokPrevalencia ulceráciíRekurencia ulcerácie v priebehu piatich rokovPriemerná doba hojeniaAmputácie za rok na počet pacientovPrevažný typ amputácie Rekurencia amputácie za päť rokovPäťročná mortalita po amputácii Podiel na výdavkoch za diabetesRiziko amputácií v etnikách Afričania resp. Indiáni (verzus kaukazské etnikum)Muži/ženy

HODNOTA

15 %2 –11 %3 –10 %50 – 70 %11 – 14 týždňov0,25 – 1,8 %Pod členkom12 %39 – 68 %20 – 40 %1,6- resp. štyrikrát vyššie 1,6-krát vyššie u mužov

27

Podľa údajov NCZI z roku 2011 bola pri celkovom počte vyká-zaných pacientov s diabetom (336 552) noha s léziou zazna-menaná v prípade  2,3 % pacientov, čo predstavuje oproti predošlým rokom iba minimálny pokles. V porovnaní s úda-jmi vo svete síce ide o  výskyt na dolnej hranici, amputačný výkon sa však v rovnakom roku uskutočnil až v 1,23 % z celk-ového počtu diabetikov, čo predstavovalo asi 41-percentnú amputovanosť. Podobne ako pri iných komplikáciách, aj pri diabetickej nohe je v  našej krajine pozoruhodná rozdielna prevalencia tejto komplikácie. V roku 2011 bola najvyššia pre- valenia nohy s diabetickou léziou vykázaná v Trnavskom kraji (4,3 %), najnižšia v Prešovskom kraji (1,6 %). V Prešovskom kraji však bola najvyššia amputovanosť a to až 87 % pri celoslove- nskom priemere 53 % (25).

typy diabetických defektov na nohách a ich hlavné príčinyDiabetes mellitus k  rozvoju diabetickej nohy prispieva hneď niekoľkými spôsobmi. Kľúčovú úlohu však zohráva prítomnosť neuropatie s  oslabením až stratou ochrannej citlivosti, v dôsledku čoho dochádza k nespoznaným porane-niam kožného krytu s následnou infekciou. Napomáha tomu aj autonómna neuropatia vedúca k  tvorbe zníženej potivo-

sti, tvorbe hyperkeratóz, ich praskaniu a zníženej odolnosti kože na tlak či trenie pri chôdzi. Ďalším dôležitým faktorom sú poruchy prekrvenia z  makro, ale aj mikrovaskulárneho poškodenia a vyššia vnímavosť k  infekciám. Diabetické de-fekty na nohách sa obvykle delia na neuropatické (45 až 62 %), ischemické (7 až 13 %) a neuroischemické (25 až 45 %) a ďalej na infikované a  bez klinických prejavov infekcie. Pre klasi-fikáciu nálezu na nohe (napriek niektorým nedostatkom) najčastejšie používame klasifikáciu podľa Wagnera (Tab. 3.), ktorá vychádza z  rozsahu poškodenia (defektu) a  má aj dokázanú prognostickú hodnotu. V  poslednej dobe, najmä v prípade infikovaného defektu, sa využíva aj klasifikačný sy- stém PEDIS (Tab. 4). Hlavné charakteristiky neuropatického (Obr. 1.) a ischemického (Obr. 2.) defektu sú uvedené v Tab. 2. Predisponujúcim terénom zvyšujúcim riziko syndrómu dia-betickej nohy sú vrodené a získané deformity nôh a poruchy biomechaniky chôdze. Riziko rozvoja diabetickej nohy sa tiež zvyšuje, ak je pacient fajčiar, má vysoký krvný tlak, poruchu metabolizmu tukov, resp. ak má rozvinuté ďalšie mikro- vaskulárne a  makrovaskulárne komplikácie (najmä diabe- tickú nefropatiu a  retinopatiu). Pri ich liečbe sa postupuje podľa štandardných postupov (19, 21).

NEUROPATICKý DEFEKT (OBR. 1)

-Dlhšie trvanie DM (> 10 rokov), -Prejavy neuropatie (strata protektívnej citlivosti), -Prítomnosť aj iných mikroangiopatických komplikácií (nefropatia, retinopatia)

Noha je teplá. Koža je ružová, suchá. Periférne pulzácie hmatné. Býva zvýšená náplň dorzálnych vén. Defekty sú obvykle lokalizované na chodidle nohy, v miestach zvýšeného tlaku (napr. nad výrastkami či deformitami kostí či kĺbov. Defekty sú oválne, pravidelné s hyperkeratóznym valom a suchou spodinou. Sú nebolestivé, a to aj pri lokálnom ošetrovaní nástrojmi. Často je prítomná mediokalcinóza (rtg. nohy a predkolenia)

AN

AM

Né

ZAFY

ZIK

áLN

Y N

áLE

Z

tab. 2. hlavné diferenciálne charakteristiky neuropatických a ischemických defektov nohy

Obr. 1. Neuropatický defekt

Obr. 2. ischemický defekt (gangréna)

DM = diabetes mellitus, ichS = ischemická choroba srdca, ichM = ischemická choroba mozgu

ISCHEMICKý DEFEKT (OBR. 2)

-Poruchy prekrvenia dolných končatín-Prítomnosť aj iných makroangiopatických komplikácií (ICHS, ICHM)-Hyperlipoproteinémia-Artériová hypertenzia-Fajčenie-Anémia, polyglobúlia, zvýšená proagregačná a prokoagulačná pohotovosť krvi

Noha je chladná. Koža je bledá alebo livídna, v mieste defektu fialová, tmavohnedočervená až čierna. Mumifikovaná čierna koža pri suchej gangréne je mimoriadne tuhá a tvrdá. Periférne pulzácie sú hmatné len slabo, resp. sú nehmatné. Defekty sú obvykle lokalizované akrálne (končeky prstov medziprstné priestory, päta, laterálny okraj nohy, pod nechtami). Defekty sú mimoriadne citlivé, pri ošetrovaní už pri ľahkom dotyku nástroja. Časté je pľuzgierovité odlučovanie pokožky v okolí defektu, najmä v oblasti medzi prstami, na dorze nohy a na laterálnych okrajoch nohy.

Obr. 1. Obr. 2.

28

Novšie metódy lokálnej liečby diabetických ulcerácií V  podpornej neuroprotektívnej liečbe sa veľmi dobré výsle- dky dosahujú podávaním kyseliny thioktovej, s  významným ústupom subjektívnych ťažkostí (parestézie, dysestézie), ale aj objektívnych prejavov, potvrdených v  randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdiách. Ďalším prípravkom s  potvrdeným priaznivým efektom sú vitamíny skupiny B (benfotiamín,  kyanokobalamín) vo forme rozpustnej v  tu-koch. V  liečbe neuropatickej bolesti sa s  dobrým efektom využívajú antiepileptiká, najmä gabapentín a  pregabalín a novšie antidepresíva (duloxetin).  V rámci lokálnej liečby neuropatických defektov je kľúčovým faktorom dôsledný debridement (odstránenie nekrotického, devitalizovaného a  infikovaného tkaniva). Uprednostňujú sa vlhké, resp. nevysúšajúce antimikrobiálne, neadhezívne a neadherujúce preväzové techniky. Pri ischemickej nohe a  ischemických defektoch je okrem základnej liečby nevyhnutným predpokladom zlepšenie (obnovenie) prekrvenia, pričom za najúčinnejší spôsob možno považovať intervenčnú revaskularizáciu. Z  farmakologických možností s priaznivým ovplyvnením ischémie treba spomenúť liečbu prostaglandínom – alprostadil. V  lokálnej liečbe ga- ngrény dominujú suché dezinfekčné postupy a  nekrektómia s následnou podporou granulácie a epitelizácie nevysúšujúcimi prípravkami s antimikrobiálnymi vlastnosťami.

V  poslednej dobe k  vyššie uvedeným základným faktorom pribudli aj ďalšie dôležité momenty ako znížená odolnosť voči infekcii, funkčné zmeny mikrocirkulácie a  abnormality v expresii a aktivite rastových faktorov a cytokínov, ktoré sa zúčastňujú hojenia. Tieto faktory sa podieľajú predovšetkým na zhoršenom hojení diabetických defektov (ulkusov a rán).

Keďže základným terapeutickým prístupom v  liečbe diabe- tickej nohy bolo v  posledných rokoch v  slovenskej literatúre venované pomerne veľa prác (16, 18 – 21), na tomto mieste sa zaoberáme len niektorými novšími možnosťami liečby, ako je podpora granulácie riadeným podtlakom, biologický debridement s  využitím lariev, podpora granulácie a epitelizácie pri  dlhodobo sa nehojacich defektoch pomo-cou cytokínov, rastových faktorov a  ďalších komponentov prostredníctvom aplikácie živých bunkových línií, či liečba defektov a ischémie terapeutickou angiogenézou pomocou autotransplantácie kmeňových / progenitorových buniek z kostnej drene alebo periférnej krvi.

biologický debridement s využitím lariev bzučivky zelenej („Maggot therapy“)Využívanie lariev bzučivky zelenej – „larvoterapia“ alebo v an-glickej literatúre „Maggot therapy“, ako metódy biologického debridementu pri liečbe rán, má svoju dlhú históriu, ktorá siaha až do dôb antiky, či Mayskej kultúry. Po zavedení antibi-otík (ATB) táto metóda ustúpila. V posledných rokoch sa opäť teší záujmu najmä v  súvislosti s  chronickými, dlhodobo sa nehojacimi diabetickými ulkusmi infikovanými multireziste- ntnými bakteriálnymi kmeňmi (29, 30).

Debridement (odstránenie devitalizovaných, nekrotických a  infikovaných tkanív) sa považuje za základný predpoklad pre hojenie chronických diabetických defektov. Mnohé neuro- patické a  venózne defekty sú infikované multirezistentnými baktériálnymi kmeňmi ako Staphylococcus aureus, na methi-cilín rezistentný Stahylococcus aureus (MRSA), Pseudomonas aeruginosa a  pod. Klasický debridement býva náročný pre bolesť (venózne defekty) alebo anatomický charakter defektu a ATB ani lokálna liečba nevedú k zlepšeniu klinického nálezu. Alternatívou pre takýchto pacientov môže byť práve aplikácia

stupeň 0 – neporušený kožný kryt, sú však prítomné rizikové faktory (vysokoriziková noha) 1 – povrchová ulcerácia 2 – ulcerácia v subkutánnom tkanive, siahajúca k šľachám, kĺbu, kosti, ale bez ich postihnutia 3 – hlboká ulcerácia s abscesom, flegmónom, osteomyelitickým postihnutím kosti či kĺbu 4 – lokalizovaná povrchová gangréna (napr. prst, päta) 5 – gangréna väčšej časti nohy

tab. 3 Wagnerova klasifikácia diabetickej nohy

KLASIFIKAČNý SYSTéM PEDIS

KATEGóRIAPostihnuté tkanivo/ hĺbka

Infekcia

STUPEň 1Povrchový, fullthicknesss, nepenetrujúci hlbšie než do dermis

Bez prejavov infekcie

STUPEň 2Hlboký defekt, penetrujúci pod dermis do subkutánnych štruktúr, vrátane fascií, svalov alebo šliach

- infekcia obmedzujúca sa na kožu a subkutánne tkanivo (bez postihnutia hlbších štruktúr)- bez celkových prejavov infekciePrítomné sú aspoň dva z nasledovných prejavov: lokálny opuch alebo indurácia- Erytém 0,5 – 2,0 cm okolo defektu- Lokálna citlivosť alebo bolesť- Lokálne preteplenie- Purulentná sekrécia (hustá, opacitná až belavá alebo sanguinolentná sekrécia)

STUPEň 3Postihnuté sú všetky tkanivá nohy vrátane kosti a/alebo kĺbu (odkrytá kosť, sondáž kosti)

- erytém > 2 cm plus jeden z nálezov popísaných pri stupni 2 (opuch, bolesť, teplo, výtok) alebo infekcia hlbších tkanív než koža a subkutánne tkanivo (absces, osteomyelitída, septická artritída, fasci-itída). - bez prejavov systémovej zápalovej reakcie.

STUPEň 4NA

Akákoľvek infekcia nohy so systémovou zápalovou odpoveďou s aspoň dvoma z nasledovných prejavov:- telesná teplota > 38° C alebo < 36 °C,- tachykardia > 90/min., - tachypnoe > 20 dychov min. - PaCO2 < 32 mmHg, - leukocytóza > 12 000- 10 % nezrelých foriem

tab. 4 Klasifikácia diabetickej nohy podľa systému PEDiS.

29

lariev bzučivky zelenej (Lucilia sericata), ktoré sa využívajú pre ich schopnosť diferencovane, prostredníctvom svojich tráviacich štiav, požierať mŕtve a infikované tkanivá, čím ranu dokonale vyčistia. Zdravé tkanivo zostáva nedotknuté. Okrem mechanického efektu sa tiež predpokladá, že niektoré výlučky lariev (obsahujú allantoín, ureu, proteolytické enzýmy a ďalšie látky) majú aj antimikrobiálne účinky, čím eliminujú bakteriálne osídlenie defektu a tiež podporujú aj procesy ho-jenia, a to prostredníctvom amplifikácie hojivého efektu epi-dermálneho rastového faktora a IL-6. Dochádza k stimulácii tvorby granulačného tkaniva, stimulácii rastu fibroblastov, proliferácii chondrocytov, syntéze kolagénu typ II a úlohu zo-hráva pravdepodobne aj „mikromasáž“. Všetky tieto účinky v konečnom dôsledku podporujú hojenie diabetických defe- ktov (26, 32). Larvy sa aplikujú priamo na spodinu defektu v  počte päť až osem na centimeter štvorcový a  prekryjú sa preväzom vo forme vzdušnej „klietky“, ktorá im umožňuje dýchať a súčasne bráni ich úniku z  defektu. Klietka pozostáva z  jednostranne lepivej hydrokoloidnej podložky, ktorá sa adaptuje na okolie defektu ako prstenec. Na podložku sa následne pripevní jem-ná vzdušná, dostatočne hustá tkanina, aby larvy cez ňu neu-nikli. Larvy sa v rane ponechávajú jeden až tri dni. Počas tejto doby znásobia svoju veľkosť, pričom ich metabolickú aktivitu charakterizuje žltozelený sekrét s charakteristickým pachom. Následne sa z rany vypláchnu a zničia sa ako biologický odpad benzín-alkoholom. Podľa potreby možno celý liečebný proces viackrát zopakovať. Po aplikácii lariev je možné konštatovať vyčistenie a  oživenie defektu a dochádza k  podstatnému urýchleniu hojenia defektu (11, 23, 27, 29, 30) (Obr. 3).

Podpora granulácie riadeným podtlakom Liečba pomocou riadeného podtlaku – tzv. „Vacuum Assited Closure Therapy (V. A. C) sa v  ostatnom čase čoraz častejšie využíva ako veľmi účinná metóda pre podporu granulácie a  urýchlenie prirodzeného hojenia diabetických neuropati- ckých ulcerácií a postamputačných defektov z rôznych príčin. K  dispozícii je viacero randomizovaných kontrolovaných štúdií, ktoré dokázali, že pri použití podtlaku sa zvyšuje podiel uzatvorených diabetických defektov, skracuje sa čas ho-jenia a znižuje sa riziko amputácií (2, 3, 4, 8, 9, 22). Pri tejto metóde sa na celý rozsah defektu (po predošlom dôkladnom debridemente) aplikuje špeciálna podložka zo sieťovaného polyuretánu, alebo viacvrstvovej tkaniny, ktorá slúži ako zabezpečenie mechanického rozloženia podtlaku a  tiež ako „nárazníková“ zóna mechanicky ochraňujúca spodinu a okraje defektu. Na podložku a okolie defektu v šírke 2 až 3 cm sa ada- ptuje vzduchotesná fólia, ktorej súčasťou je sacia (odvádzacia hadička), ktorá sa pripája na samotnú pumpu. Pumpa vytvára podtlak v rozsahu od mínus 50 po mínus 250 mm Hg. Podtlak

je možné aplikovať kontinuálne alebo prerušovane. Dnes je na trhu viacero podtlakových púmp, kde sa podtlak dosahuje po-mocou motora alebo ručným pumpovaním. Princíp liečby je rovnaký, odlišnosti sú v postupe adaptácie odsávacieho setu na defekt, možnostiach nastavenia niektorých parametrov a prenosnosti pumpy. Pri aplikácii podtlaku sa v  defekte zvyšuje kapilárny prietok krvi, redukuje sa edém interstícia a  tiež kolonizácia defektu baktériami odsávaním zápalového detritu, čo komplexným spôsobom prispieva k  podpore granulácie spodiny defektu a zásadnému urýchleniu hojenia (3, 4, 13, 22, 28). Systém sa ponecháva dva až tri dni. Metóda je bezpečná a  celý proces možno viackrát zopakovať (Obr. 4). Liečba riadeným podtlakom sa využíva predovšetkým na urýchlenie liečby rozsiahlejších a hlbších neuropatických de-fektov a  postamputačných defektov. Existujú však určité ro-zdiely v taktike aplikácie podtlaku v závislosti od toho, či ide o postamputačný defekt pre ischémiu alebo neuropatiu resp. osteomyelitídu. Pri neuroaptických defektoch, ktoré sú do-bre prekrvené, je možné aplikovať vyšší podtlak (obvykle mí-nus 150 až mínu 175 mmHg) a to kontinuálne, bez prerušenia počas celých troch dní. Pri postamputačných defektoch, dôvo-dom ktorých bola ischémia (gangréna) indikácia použitia pumpy závisí od kvality prekrvenia a  je vhodné, ak súčasťou chirurgického výkonu bol aj revaskularizačný zákrok. Aj v tom prípade je vhodnejšie podtlak aplikovať v nižšej úvodnej inte- nzite 50 až 75 mmHg (aby nedošlo ku kolapsu mikrocirkulácie) a prerušovane, v trvaní do dvoch dní s následným vyhodnote-ním efektu. V  týchto prípadoch sa ako výhodné javí doplniť liečbu podtlakom paralelným podávaním prostaglandínov v i. v. infúzii. Aplikácia vyššieho podtlaku pacientom s isché-miou býva bolestivá a výsledok môže byť kontraproduktívny. Granulácie, pokiaľ sa dosiahnu, nie sú plnohodnotné a  do-bre prekrvené rýchlo zanikajú, čo môže viesť aj k zhoršeniu lokálneho nálezu. Pri defektoch a  postamputačných ranách, pri ktorých sú odkryté kosti, resp. ich pahýle, je rozhodu-júcim momentom dosiahnutie ich prekrytia plnohodnotným granulačným tkanivom. V. A. C možno použiť aj na „zlepenie“ podmínovaných okrajov defektu k spodine. Predpokladom je vždy predošlé vyriešenie známok eventuálnej infekcie. Po vy-plnení defektu možno aj pri  ischemických defektoch použiť vyššiu a  kontinuálnu aplikáciu podtlaku. Samotné gangrény ani postamputačné ichemické defekty bez súčasnej revasku-larizácie a osteomyelitické komplikácie liečiť podtlakom nie je vhodné.

Dermoepidermálne štepy a „mesh“ plastikaV  prípade rozsiahlych defektov a  postamputačných rán (nezávisle od etiológie), ktoré by sa hojili veľmi dlho a  boli by vystavené riziku infekcie a  mechanickému dráždeniu, je

Obr. 3 larvoterapia a – pred aplikáciou, b - aplikácia lariev, c, d - po aplikácii lariev a následnej aplikácii podtlakovej pumpy.

a b c d

30

potrebné po zvládnutí eventuálnej infekcie podporiť vyplnenie defektu zdravým, dobre prekrveným granulačným tkanivom a následne podľa klinickej úvahy defekt prekryť dermoepider-málnym autotransplantátom. Možno použiť väčšie kožné štepy prekrývajúce celý defekt, alebo viacero menších (niekoľko mi- limetrov) štepov, ktoré sa transplantujú na spodinu defektu ako ostrovčeky – tzv. mesh plastika. Ostrovčeky sa obvykle odoberajú z prednej strany a hornej polovice kože stehna. Po naložení sa ostrovčeky rozrastú a preepitelizujú okolie, čím sa následne spoja do súvislého kožného krytu (Obr. 5).

liečba pomocou živých bunkových biopreparátov Porucha hojenia rán a  ich častý prechod do chronicity, je charakteristickým problémom pacientov s diabetes mellitus. Takéto defekty sú vystavené riziku infekcie a  jej progresie na hlbšie štruktúry vrátane kosti a kĺbov, keď často jediným riešením zostáva amputácia. Pri dlhodobo sa nehojacich de-fektoch napriek využitiu obvyklých terapeutických postupov, po zvládnutí infekcie a pri dostatočnom krvnom zásobení je aktuálnou metódou snaha o  nabudenie hojivých procesov vlastnej kože vytvorením prostredia (cytokíny, rastové fak-tory) pomocou živých bunkových prípravkov podobných koži, ktoré takéto prostredie vytvárajú. Takouto metódou je použitie bunkového preparátu Apligraf (Obr. 3.). Ide o  bio-logicky aktívny biopreparát (nie transplantát) pozostávajúci z dvoch vrstiev živých buniek kože (keratinocyty, fibroblasty) v  extracelulárnej matrix, technologicky spracovaný spô-sobom, že sa podobá ľudskej koži. Na rozdiel od kože však neobsahuje melanocyty, makrofágy, lymfocyty, cievy, vla- sové folikuly ani potné žľazy. Bunky pre prípravu preparátu sa získavajú z  kmeňových línií buniek prvotne získaných z  predkožky novorodencov, ktoré sa vyznačujú vysokou proliferačnou a hojivou aktivitou. Prípravok je zdrojom viac ako 46 rastových faktorov, cytokínov, antimikrobiálne a anal-geticky pôsobiacich produktov buniek (EGF, VEGF, Stem Cell Factor, PDGF, „matricové“ proteíny, antimikrobiálne pepti-dy,) ktoré aktivujú hojivé procesy v samotnej rane a súčasne pôsobí ako ochranná bariéra (1, 6, 25). Aplikuje sa priamo na spodinu defektu po predošlej príprave, ktorá spočíva v dôslednom „agresívnom“ debridemente až po zdravé dobre prekrvené tkanivá. Prípravok tak súčasne slúži aj ako bariéra proti infekcii, mechanickému tlaku a vysychaniu defektu (1). Indikáciou pre Apligraf pre pacientov s diabetes mellitus sú dlhodobo sa nehojace neuropatické defekty a venózne defek-ty (ulcera cruris), napriek využitiu bežných dostupných pos-tupov. Randomizované štúdie v oboch indikáciách dokázali

signifikatne väčší podiel vyhojených defektov (asi o 30 až 50 %) v  porovnaní so štandardnou liečbou, ako aj signifikantné skrátenie času (asi o 30 až 50 %) potrebného na zhojenie de-fektu a nižšiu rekurenciu defektov (7, 10, 31). Kontraindikáciou použitia je prítomnosť klinicky významnej infekcie a známa alergia na bovinný kolagén obsiahnutý v extracelulárnej ma-trix prípravku. Efektívnosť liečby znižuje nedostatočné arte- riálne prekrvenie. Apligraf po jeho „vyrobení“ má životnosť asi päť dní a  musí sa uskladňovať pri teplote približne 21 až 30 stupňov Celzia. Po otvorení balenia sa musí aplikovať v  priebehu niekoľkých minút. Pred naložením Apligrafu je nutné preparát „aktivovať“ vytvorením drobných rezov po-mocou skalpela na niekoľkých miestach. Zmyslom tohto pos-tupu je zvýšiť intenzitu uvoľňovania humorálnych faktorov do rany. Apligraf je potrebné po okrajoch prifixovať k okolitej koži, aby sa zabránilo jeho posunutiu a znehodnoteniu. Na prekrytie Apligrafu sa používajú špeciálne neadhezívne a ne-savé silikónové preväzy, aby sa zabránilo odsávaniu humo- rálnych faktorov do preväzu a prirasteniu preväzu do rany. Na takýto primárny preväz sa potom naloží sekundárny preväz pozostávajúci obvykle zo sterilných štvorcov gázy v niekoľkých vrstvách, ktorý súčasne slúži aj ako tlaková fixá-cia Apligrafu na ranu. Primárny preväz je potrebné nechať bez zásahu asi sedem až desať dní. Sekundárny preväz je možné aktualizovať po štyroch či piatich dňoch od naloženia. V našej praxi sme sa pri venóznych ulkusoch stretli aj so situ- áciou, keď sa epitelizácia aktivovala nielen po okrajoch, ale aj v strede defektu, kde sa začali vytvárať akési epitelizačné ostrovčeky. Domnievame sa, že by to mohlo súvisieť s aktivá-ciou a následnou diferenciáciou prítomných prekurzorových (kmeňových) buniek kože príslušnými rastovými faktormi. Tieto nálezy však bude potrebné vyhodnotiť vo  viacerých prípadoch pacientov. Efekt liečby je v niektorých prípadoch možné zvýšiť opakovaným podaním Apligrafu (31).

rastové faktoryAplikácia rastových faktorov (recombinant human platelet-derived growth factor-BB and granulocyte colony-stimula- ting factor), ktoré sa aplikujú na spodinu a/alebo okraje de-fektu (formou spreju, gélu, alebo injekčnou aplikáciou), je perspektívnou metódou v  súčasnej dobe už v  praxi, ale aj v rôznych fázach skúšania (17).

liečba ischémie autotransplantáciou kmeňových/progenitorových buniek z kostnej drene alebo krviVyužívanie kmeňových buniek v  medicíne je predmetom

Obr. 4 liečba defektu pomocou podtlaku (vacuum assisted closure therapy) a – defekt pred naložením vac, b – naložená vac, c – defekt po naložení vac

a b

c

xx

reálnej nádeje a súčasne témou vážnych etických a právnych diskusií, nakoľko viaceré výskumy predpokladali použitie embryonálnych mezenchýmových kmeňových buniek scho- pných diferencovať sa na akékoľvek tkanivá. To však predpo- kladá zahubenie vyvíjajúceho sa jedinca, a je teda z etického hľadiska neprípustné. Kmeňové bunky podobné embryonálnym kmeňovým bunkám s rôznym potenciálom diferenciácie, ale aj iné typy kmeňových progenitorových buniek, sa však nachádzajú aj v pupočníkovej krvi, a niektoré typy kmeňových progenito- rových buniek pretrvávajú aj v  dospelom organizme. Na- chádzajú sa v tkanivách a orgánoch tela a sú zodpovedné za reparačné procesy po poranení. Viacero štúdií z  posledných rokov ukázalo, že autotrans-plantácia (kmeňových/progenitorových) buniek z kostnej drene alebo mononukleárnych buniek periférnej krvi, ktoré obsahujú aj progenitorové endoteliálne bunky, môže zlepšiť prognózu pacientov s kritickou ischémiou dolných končatín, v prípade ktorých nie je možná klasická revaskularizácia (obvyklým riešením je amputácia s vysokým podielom mor-tality), a to vďaka novotvorbe ciev, ktoré sú transplantované bunky schopné navodiť v postihnutom tkanive (5, 12, 14, 15, 33). Za týmto účelom sa v  jednotlivých prácach podávali neselektované bunky kostnej drene, neselektované kmeňové bunky z  periférnej krvi alebo novšie, selektované bunky získané z  drene alebo periférnej krvi so znakmi CD133+ a CD34+ charakteristickými pre funkčné progenitorové endo-teliálne bunky. Predpokladajú sa viaceré možnosti uplatne-nia priaznivého účinku takejto liečby. Jedným nich je nepria-my, parakrinný efekt, kedy kmeňové/progenitorové bunky produkujú angiogénne faktory ako napr. vascular endotelial growth factor, basic fibroblast growth factor, ktoré podporujú angiogenézu. Druhou možnosťou je priama tvorba nových ciev (angiogenéza) prostredníctvom prítomných progenito- rových endotelových buniek (5, 12, 15, 33).Kmeňové/progenitorové endoteliálne bunky za účelom liečby ischémie dolných končatín, sa získavajú buď z kostnej drene alebo z  periférnej krvi po predošlej stimulácii humánnym rekombinantným G-CSF (granulocyte – colon-stimulating factor, Neupogen), po ktorej sa zvýšene vyplavujú do krvi. Krvotvorné kmeňové bunky tvoria v  periférnej krvi totiž len veľmi malú populáciu, asi 0,1-percentnú, patriacu me- dzi mononukleárne bunky. Majú schopnosť sa rozmnožovať a deliť na jednotlivé rady krviniek (erytrocyty, leukocyty, trombocyty). Po stimulácii sa ich podiel niekoľkonásobne zvýši (asi desaťkrát) (5, 15, 33).Pri separácii sa využíva diferenciálna centrifugácia (afe- réza) s  využitím analýzy CD znakov pomocou prietokovej cytometrie, resp. ďalšie selekčné metódy. Získané bunky sa potom aplikujú intramuskulárne do svalov predkolenia a  nohy (v niektorých prácach aj intraarteriálne), kde vy-volávajú novotvorbu ciev. Pacientovi sa teda transplantujú jeho vlastné bunky (autológna transplantácia). Keďže pa- cienti s  diabetom a  ischémiou dolných končatín obvykle majú aj koronárnu chorobu srdca, mali by byť pred zákrokom vyšetrení kardiológom. Počas stimulácie Neupogenom (ob-vykle 10 ug/kg/deň počas štyroch až piatich dní) vzhľadom k  prokoagulačnému vedľajšiemu efektu Neupogenu, by mal pacient dostávať terapeutickú antikoagulačnú liečbu (15, 33). Kmeňové bunky boli s úspechom použité tiež v liečbe neho-jacich sa rán a poranení.

Worwag_neurotes_inzercia_72x265.indd 1 4.4.2014 11:02

32

LITERATÚRA1. Alvarez, O. M. et al. A novel treatment for venous leg ulcers. Wounds, 1998, 10: 97-104.2. Argenta, L. C., Mokykwas, M. J. Vacuum assisted closure – new method for wound control and treatment: clinical expe-rience. Ann Plast Surg, 1997, 38: 563-576. 3. Banwell, P., Withey, S., Holten, I. The use of negative pres-sure to promote healing. Br J Plast Surg 1998; 51(1): 79.4. Blume, P. A., Walters, J., Payne, W. et al. Comparison of neg-ative pressure wound therapy using vacuum-assisted closure with advanced moist wound therapy in the treatment of dia-betic foot ulcers. Diabetes Care 2008, 31: 631-6365. Burt, R. K., Testoti, A., Oyama, Z. et al. Autologous periph-eral blood CD133+ cell implantation for limb salvage in pa-tients with critical limb ischemia. Bone Marrow Transplan-tation 2010, 45: 111-116.6. DeCarbo, W. T. Special Segment: Soft tissue matrices – Apli-graf bilayered skin substitute to augment healing of chronic wounds in diabetic patients. Foot and Ankle specialist, 2009, 6: 299-302.7. Edmonds, M. Apligraf in the treatment of neuropathic dia-betic foot ulcers. The international Journal of lower Extrem-ity Wounds, 2009, 8:11-18.8. Eneroth, M., van Houtum, W. H. The values of debridement and vacuum-assisted closure (VAC) therapy in diabetic foot ul-cers. Diabetes Med Clin Res Rev 2008, suppl 1: S76-80 Frykberg R. G. Diabetic foot ulcers, pathogenesis and management. 9. Etoz, A., Kahveci, R. Negative Pressure wound therapy on diabetic foot ulcers. Wounds, 2007, 19:250-254.10. Falanga, V. et al. Rapid healing of venous ulcers and lack of clinical rejection with an allogenic cultured human skin equivalent. Human Skin Equivalent Investigators Group. Arch Dermatol 1998, 134: 293-300.11. Fleischmann, W., Russ, M. et al. Maggots? Are they really the better surgeons? Chirurg 1999, 70: 1340-1346 12. Gordon, P. R., Leimig, T., Babarin-Dorner, A, et al. Large – scale isolation of CD 133+ progenitor cells from G-CSF mo-bilized peripheral blood stem cells. Bone Marow transplanta-tion, 2003, 31: 17-22.13. Green, A. K., Puder, M. et al. Micro deformational wound therapy: effects on angiogenesis and matrix metalloprotein-ases in chronic wounds of 3 debilitated patients. Ann Plast Surg. 2006, 56: 418-422.14. Hirsch, A. T. Critical limb ischemia and stem cell research anchoring hope with informed adverse event reporting. Cir-culation 2006, 114: 2581-258315. Huang, P., Li, S., Han, M. et al. Autologous transplantation of granulocyte colony - stimulating factor-mobilized periph-eral blood mononuclear cells improves critical limb ischemia in Diabetes. Diabetes Care, 2005, 28: 2155-2160.16. Krahulec, B. Diabetická polyneuropatia. In Mokáň, M., Martinka, E., Galajda P. (Eds). Diabetes mellitus a vybrané metabolické ochorenia. Vydavateľstvo P+M Martin, 2008 17. Kumar, N., Verma, A., Mishra, A., Agrawal, G., Agrawal, A., Mishra, S. Platelet Derived Growth Factor in Healing of Large Diabetic Foot Ulcers in Indian Clinical Set-up: A Pro-tocol-based Approach. WebmedCentral WOUND HEALING 2013;4(2):WMC00398518. Martinka, E. Syndróm diabetickej nohy a jeho moderná liečba. Interná medicína 2005; 5: 547-555.

19. Martinka, E. Syndróm diabetickej nohy. In Mokáň, M., Martinka, E., Galajda, P. (Eds). Diabetes mellitus a vybrané metabolické ochorenia. Vydavateľstvo P+M Martin, 2008 20. Martinka, E. Manažment a liečba chronických komplikácií diabetes mellitus. Metodický list racionálnej farmakoterapie 2007; 1:1-8.21. Mištuna, D. Cievne choroby dolných končatín u diabetik-ov. In Mokáň, M., Martinka, E., Galajda, P. (Eds). Diabetes mel-litus a vybrané metabolické ochorenia. Vydavateľstvo P+M Martin, 2008 22. Mullner, T., Mrkonjic, L., Kwasny, O., Vecsei, V. The use of negative pressure to promote the healing of tissue defects: a clinical trial using the vacuum sealing technique. Br J Plast Surg 1997; 50(3): 194-9. 23. Mumcuoglu, K. Z., Ingber, A. et al. Maggot therapy for the treatment of diabetic foot ulcers. Diabetes Care, 1998, 21: 2030-2031.24. NCZI, Činnosť diabetologických ambulancií v SR 2011, www.nczisk.sk25. Organogenesis Inc. Apligraf (graftskin) label. US 2000.26. Pavillard, E. R., Wright, E. A. An antibiotics from Maggots. Nature 1957, 180: 916-91727. Rayman, A., Stansfield, G., et al. Use of larve in the treat-ment of the diabetic necrotic foot. The Diabetic Foot 1998, 1: 7-1328. Saxena, V., Hwang, C. W. et al. Vacuum assisted closure: micro deformations of wound and cell proliferation. Plast Re-const Surg. 2004, 114: 1086-109629. Sherman, A. Maggot therapy for treating diabetic foot ulcers unresponsive to conventional therapy. Diabetes Care, 2003, 26: 446-451.30. Sherman, R. A., Wyle, F. A., Vulpe, M. Maggot debridement therapy for treatment of pressure ulcersin spinal cord injury patients. J Spinald Med, 1995, 18: 71-74. 31. Veves, A., Falanga, V. et al. The Apligraf diabetic foot ul-cers study. Graftskin, a human skin equivalent is effective in management of no infected neuropathic diabetic foot ulcers: a prospective randomized multicenter clinical trial. Diabetes Care 2001, 24: 290-29532. Vistnes, L. M., Lee, R., Ksander, G. A. Proteolytic activity of blowfly larvae secretions in experimental burns. Surgery, 1986, 60: 835-841 33. Yang, X., Wu, Y., Wang, H. et al. Transplantation of mobi-lized peripheral blood mononuclear cells for peripheral arte-rial occlusive disease of the lower extremity. J Geriatr Car-diol. 2006, 3: 181-183,

Kontakt: doc. MUDr. Emil Martinka, PhD.Národný endokrinologický a diabetologický ústav, n. o.034 91 Ľubochňae-mail:martinka@nedu.sktel.: 044 4306 106 fax.: 044 4306 307

Siofor 500® – 1 filmom obalená tableta obsahuje 500 mg metformín hydrochloridu. Siofor 850® – 1 filmom obalená tableta obsahuje 850 mg metformín hydrochloridu. Siofor 1000® – 1 filmom obalená tableta obsahu- je 1000 mg metformín hydrochloridu. Terapeutické indikácie: Diabetes mellitus 2. typu. Dávkovanie: Zvyčajná úvodná dávka je 500 až 850 mg met- formíniumchloridu 2 alebo 3 krát denne počas jedla, alebo po jedle. Maximál-na odporúčaná dávka metformíniumchloridu je 3 g denne. Starší pacienti: Z dôvodu možnej zníženej renálnej funkcie u starších pacientov je potrebné upraviť dávkovanie metformíniumchloridu na základe funkcie obličiek. Deti nad 10 rokov a mladiství: počiatočná dávka je zvyčajne 500 mg alebo 850 mg jedenkrát denne, maximálna denná dávka 2 g. Kontraindikácie: Hy-persenzitivita na metformín hydrochlorid alebo na ktorúkoľvek zložku lieku, diabetická ketoacidóza, diabetická prekóma, renálne zlyhanie alebo renálna dysfunkcia (klírens kreatinínu < 60 ml/min), akútne stavy s možnosťou zme-ny renálnej funkcie: dehydratácia, ťažká infekcia, šok, intravaskulárne podanie jódových kontrastných látok, akútne alebo chronické ochorenie, ktoré môže spôsobiť tkanivovú hypoxiu ako sú kardiálna alebo respiračná insuficiencia, nedávny infarkt myokardu, šok, hepatálna insuficiencia, akútna intoxikácia alkoholom, alkoholizmus. Fertilita, gravidita a laktácia: Keď pacientka plánuje otehotnieť a počas gravidity nemá byť diabetes liečený metformí- niumchloridom, ale na udržanie hladiny glukózy v krvi má byť použitý inzulín. Či prerušiť dojčenie alebo vysadiť metformíniumchlorid, treba vziať do úvahy dôležitosť užívania lieku pre matku. Špeciálne upozornenia: Laktátová aci- dóza je zriedkavá, ale vážna metabolická komplikácia vyvolaná kumuláciou metformínu. Laktátová acidóza sa vyskytla hlavne u pacientov s vážnym po- škodením obličiek. Incidencia laktátovej acidózy sa môže redukovať prísnym monitorovaním rizikových faktorov ako je zle kompenzovaný diabetes, ketó- za, predĺžené hladovanie, nadmerné používanie alkoholu, poškodenie peče- ne a stavy spojené s hypoxiou. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje: Monoterapia metformíniumchloridom ne- spôsobuje hypoglykémiu, preto nemá žiaden vplyv na schopnosť viesť moto-

rové vozidlá a obsluhovať stroje. Riziku sú však vystavení pacienti, ktorí po- užívajú metformíniumchlorid v kombinácii s inými antidiabetikami (sulfonyl- močovina, inzulín, repaglinid). Liekové a iné interakcie: Súčasné užívanie, ktoré sa neodporúča: alkohol, jódové kontrastné látky. Súčasné užívanie, ktoré vyžaduje opatrnosť: glukokortikoidy (systémové a lokálne podanie), beta-2 agonisti a diuretiká majú vlastnú hyperglykemickú aktivitu. ACE-inhibítory môžu znižovať hladiny glukózy v krvi. Nežiaduce účinky: Nauzea, vra-canie, abdominálne bolesti, strata chuti do jedla, hnačky, zmena chuti. Veľmi zriedkavé kožné reakcie (erytém, svrbenie a žihľavka), znížená absorpcia vi-tamínu B12, laktátová acidóza, hepatobiliárne poruchy. Držiteľ rozhodnu- tia o registrácii: Siofor® 500, 800 Berlin-Chemie AG, Glienicker Weg 125, 12489 Berlín, Nemecko, Siofor®1000 Laboratori Guidotti. S. p. A., Pisa, Talian-sko. Posledná revízia textu: august 2012 (Siofor® 500 a 800), máj 2013 (Siofor® 1000). Spôsob výdaja lieku: na lekársky predpis. Pred predpísa- ním lieku oboznámte sa, prosím, s úplnou informáciou o lieku v Súhrne cha- rakteristických vlastností lieku. Dátum výroby materiálu: apríl 2014. Tento materiál je určený pre odbornú verejnosť a interné účely spoločnosti.

Použitá literatúra: 1. Inzucchi, S. E. et all: Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Pa- tient – Centered Approach. Diabetes Care Publish Ahaed of Print, published online, April 19, 2012.

Obchodné zastúpenie v SR:Berlin-Chemie AG, Palisády 29, 811 06 Bratislava, Slovenská republikatel.: 02/544 30 730, fax: 02/544 30 724e-mail: bratislava@bcsk.sk

INZE

RCIA

DI

A 20

14-0

01

Metformín ako základ

perorálnej liečby DM typu 21

www.e-diabetes.sk

Siofor_ Inzercia na vysku_ 205x265.indd 1 7.4.2014 17:05:57

úvODV  priebehu jednej generácie, t. j. asi 30 až 35 rokov, sa výskyt diabetu zdvojnásobil vo svete, v  Európe i  na Slovensku (v roku 1970 – 3,5 % v Československu a v roku 2008 – 7 % na Slovensku; a prediabetes 12,5 %) (1). Môžeme hovoriť o epidémii diabetu (asi 20 % občanov na Slovensku je v riziku, že na diabetes v priebehu života ochorie), súvisiacej s paralelnou epidémiou obezity a s ne-dostatkom času pre šport. Spoločným rizikovým faktorom je ne-priaznivá zmena nášho životného štýlu. Epidémia diabetu dnes ešte akceleruje. Len úpravou dnešných „zlých životných návykov“ môžeme tento nepriaznivý vývoj spomaliť či zastaviť. Potrebné však je celospoločenské úsilie, teda priaznivý vplyv médií, re- klamy, edukácia v školách, výchova v  rodinách, dostatok športovísk, správne stravovanie a zvýšený telesný pohyb. Zatiaľ sú však tieto aktivity veľmi slabé. Diabetici zomierajú takmer vždy na srdcovo-cievne ochorenia (SCO) a asi 70 až 80 % diabetikov, ak žijú dostatočne dlho, trpí závažnými SCO. Tie diabetikom zhoršujú kvalitu života, sú príčinou častých návštev lekára, rovnako ako aj častých hospita- lizácií pre ich komplikácie či vážne dôsledky.

rizikové faktory a srdcovo-cievne ochoreniaTakmer každý diabetik (až 95 % má tzv. diabetes 2. typu) trpí hy-pertenziou. Diabetes sa obvykle objavuje po päťdesiatke. O niečo neskôr ochorejú chudší ľudia. Podobne je to aj s  hypertenziou, jej výskyt tiež vekom narastá. Väčšina diabetikov býva obéznych, a  teda obezita často rozhoduje o  tom, ako zavčasu sa pacient stane diabetikom, t. j. obéznejší skôr, chudší neskôr. Obezita je súčasne častým spolufaktorom pre vznik hypertenzie. Hyperte- nzia sprevádzajúca diabetes je obvykle ťažká, s vysokými hodnota-mi krvného tlaku (TK) a ťažšie reagujúca na liečbu. Na úpravu TK, t. j. k dosiahnutiu hodnôt krvného tlaku pod 140/90 mm Hg (lepšie

aj o niečo menej), potrebujeme obvykle tri alebo až štyri súčasne užívané antihypertenzíva, a niekedy i viac. V prípade nediabetikov rovnakého veku, ak trpia hypertenziou, potrebujeme k úprave ich TK len jedno či dve antihypertenzíva. Dôsledky hypertenzie u dia-betikov sú často devastujúce. Hypertenzia významne prispieva k vzniku mozgovej porážky, k poškodeniu srdca (zhrubnutie stien, k vzniku srdcového zlyhávania a jeho progresii, k arytmiám, ako je fibrilácia predsiení alebo iné arytmie podporujúce často vznik náhleho úmrtia), ktoré potom nevie odolávať ischémii (nedo- krveniu) srdcového svalu a je zraniteľnejšie pokiaľ ide o vznik in-farktu a jeho komplikácie (2). Ide tu potom o  ďalšie faktory pre progresiu srdcového zlyhávania s  podporou vzniku fibrilácie predsiení. Ďalším vážnym rizikovým faktorom v prípade diabetikov 2. typu je porucha metabolizmu lipidov, t. j. sérový cholesterol sa kvali-tatívne zmení a  je aterogénnejší, zvyšuje sa hladina sérových triglyceridov a nepriaznivo sa zmenia aj iné lipidy. To významne podporuje aterosklerózu tepien, vrátane koronárnych tepien. Dôsledkom je podpora vzniku srdcového zlyhávania, podpora výskytu infarktov myokardu a vzniku arytmií. Každý diabetik by sa okrem diétnych zmien v stravovaní mal podrobiť hypolipidem-ickej liečbe, obvykle statínmi.Ak je diabetik aj fajčiar, treba ho pokladať za „samovraha". Jeho cievy a srdce sú veľmi vnímavé na poškodenie fajčením. Pritom riešenie je „relatívne ľahké“, odstrániť fajčenie. Ide tu hlavne o edukáciu, prečo treba hneď prestať s fajčením. V reálnej praxi to však až také jednoduché nie je.Vlastná liečba diabetu je veľmi dôležitá a  rieši sa v  spolupráci s  diabetológom a  jeho diétnou sestrou. Len vzdelaný diabetik vie s chorobou aktívne zápasiť. Má vedieť ako sa treba stravovať, prečo treba „športovať“ a  znížiť nadváhu či obezitu,  aké lieky a ako má užívať, aby dosiahol dobré sérové hladiny krvného cukru (glykémie) (4). Nadmerné hladiny krvného cukru sú totiž toxické

ako postupovať v liečbe kardio-vaskulárnych ochorení diabetikov

prof. MUDr. Ján Murín, CSc., FESC a FACPi. interná klinika lf UK a UN bratislava

SúhrNDiabetes mellitus 2. typu nadobúda aj na Slovensku epidemický rozmer. vzniká obvykle po päťdesiatke, ale mnohí pacienti už pri jeho vzniku trpia viacerými rizikovými faktormi (obezita, hypertenzia, porucha metabolizmu lipidov), aj ochoreniami súvisiacimi s diabetom (ischemická choroba srdca, poškodenie artérií, niekedy má už pacient prekonaný infarkt, poškodenie ciev sietnice, poškodenie obličkových ciev). Prevencia vzniku diabetu je lepšia ako jeho liečba. Ovládnuť epidémiu diabetu možno len prevenciou. Diabetes treba liečiť spolu s jeho komplikáciami, viaceré z nich sú srdcovo-cievne. len dôsledná liečba rizikových faktorov a spomínaných ochorení zlepší kvalitu i kvantitu života diabetikov. čím skôr sa s tým začne, tým lepšie pre pacienta. KĽúčOvé SlOvá: diabetes mellitus 2. typu, obezita, srdcovo-cievne ochorenia, prevencia diabetu

SUMMary OPtiMUM MaNagEMENt Of trEatMENt Of carDiOvaScUlar DiSEaSES by DiabEtEStype 2 diabetes mellitus gains today also in Slovakia epidemic proportion. it originates usually after fifty years of age, but many patients suffer already by its origin multiple risk factors (obesity, hypertension, lipid metabolism defects), as well as diseases related to diabetes (ischemic heart disease, damage of arteries, the patient has sometimes suffered heart attack, damage of retinal vessels, damage of kidney vessels). Prevention of diabetes origination is better than its cure. gain control of epidemic is possible only through the prevention. Diabetes must be treated together with its complications, many of which are cardiovascular. Only consistent treatment of risk factors and above mentioned diseases will improve the quality and quantity of life of diabetics. the sooner you start with it, the better for the patient.KEy WOrDS: type 2 diabetes mellitus, obesity, cardiovascular diseases, prevention of diabetes

prof. Ján Murín, M. D., cSc. FESC a FACPUniversity department of the internal medicine of faculty of medicine of commenius University and University hospital bratislava

34

35

pre srdcovo-cievne štruktúry, a preto ich treba upravovať. Vlastná farmakologická liečba nie je jednoduchá a patrí do rúk diabetoló-ga. Vo veľkej miere sa na nej podieľajú i kardiológ či internista, liečbou spomínaných rizikových faktorov a KV ochorení.

chronické komplikácie diabetuInfarkt (myokardu) srdca v prípade diabetika je často bezprízna-kový (pre diabetom poškodené nervové vlákna pacient infarktové bolesti nemá alebo sú omnoho miernejšie), a preto nepoznaný. Je to špecifické pre diabetes a nebezpečné pre pacienta, nakoľko niekedy nevie, čo sa s  ním udialo. Nepoznaný prekonaný in-farkt niekedy vedie rýchlo (ak je svojím rozsahom veľký či veľmi veľký) k srdcovému zlyhávaniu, k  arytmiám a  v  ich dôsledku niekedy i k náhlemu úmrtiu (3). Diabetes ťažšie postihuje ženy ako mužov, čo nie je celkom patofyziologicky vysvetlené, ale je to v praktickej medicíne tak. Je teda „viac ženským ochorením“. ženy prekonávajúce infarkt myokardu niekedy tiež nepociťujú infarktové bolesti, ale namiesto toho je prítomná veľká slabosť a dýchavičnosť (nemusí isť ani o diabetičky). V prípade diabetičiek možnú „bezpríznakovosť prítomného infarktu“ podporuje nielen diabetes, ale aj ženské pohlavie. Lekár má byť preto pri kontrolách diabetičiek ostražitejší, v  prípade diabetičiek dokonca viac než diabetikov, aj z  pohľadu hľadania prekonaného infarktu (treba využiť EKG vyšetrenie). Diabetici obvykle mávajú infarkt väčšieho rozsahu ako nediabetici a akútny stav infarktu často sprevádzajú akútne srdcové zlyhávanie a  arytmie. Diabetik s  akútnym infa- rktom ochoreniu často podľahne.Cievne mozgové príhody sú tiež u diabetikov častejšie a obvykle rozsahom a dôsledkami (invalidizácia) väčšie. Je to teda podobné ako pri  infarkte myokardu. Vznik mozgových príhod podporuje tiež často prítomná (už spomínaná) fibrilácia predsiení. Diabetes sa totiž pokladá, podľa klinických sledovaní, aj za rizikový faktor vzniku predsieňovej fibrilácie. Samotná predsieňová fibrilácia podporuje vznik srdcového zlyhávania, ale aj vznik mozgových príhod, a to embóliou krvnej zrazeniny zo srdca (obvykle z ľavej predsiene) do mozgového riečiska. Takéto mozgové príhody sú ťažšie ako klasické mozgové príhody (nespôsobené fibriláciou predsiení). Preto treba v  tejto súvislosti v prípade  diabetikov pátrať po prítomnosti predsieňovej fibrilácie, a ak sa dá, treba ju odstrániť alebo správne liečiť, aby k embolizáciám do mozgového riečiska nedochádzalo. Takéto opakované mozgové mikroinfarkty podporujú aj vznik demencie, ktorá obrovsky sťaží kvalitu života pacienta a nositeľ je potom závislý od sociálnej podpory alebo po-moci rodinných príslušníkov. Aj tu preto platí, že prevencia vzniku mozgovej porážky je lepšia ako jej liečba a rehabilitácia.Diabetes významne poškodzuje tiež cievy (tepny) v dolných končatinách. Ide o kombináciu pôsobenia aterosklerózy vo veľkých cievach a o diabetické zmeny v malých (a veľmi malých) cievach. Poškodený má pri progresii ochorenia sťaženú chôdzu, niekedy prejde sotva 50 až 100 m. V  dôsledku trofických (výživových) zmien na nohách hrozí odumretie časti končatiny. Stáva sa tak v  súvislosti s poraneniami nohy a zanesením infekcie. Diabetes potláča obranyschopnosť proti infekcii, ktorá sa potom prudko šíri v tkanivách tela. Postihnuté sú často práve nohy. Pacienti s diabe-tom často podstupujú operácie ciev (by-pass) na nohách, alebo aj amputácie časti dolnej končatiny, keď ide o záchranu života pre rozsiahlu infekciu (gangrénu) nohy. Ďalšou komplikáciou diabetu je diabetická retinopatia – poškodenie malých ciev (kapilár) v očiach na sietnici. Preto je dôležité, aby diabetika odsledoval aj oftalmológ, a pravidelne mu vyšetroval očné pozadie. Ak sa diabetická retinopatia skôr zachytí, môže sa aj skôr začať liečiť. Vysoká hladina glykémie poškodzuje tiež obličky (vlastne ich cievy), čo vedie k postupnému zlyhávaniu ich funkcie a k zvýšenej prie-

pustnosti ich glomerulov so stratou albumínov a niekedy aj ostat-ných bielkovín. Pacient patrí do starostlivosti nefrológa. Poruchy funkcie obličky významne zhoršujú stav kontroly hypertenzie a podporujú vznik srdcovo-cievnych príhod (infarkt, mozgová mŕtvica, arytmie, srdcové zlyhávanie). Obličkové poškodenie často vedie k úmrtiu. Kombinácia diabetu s hypertenziou je najčastejšou príčinou zlyhávania obličiek, a potreby dialýzy. Epidémiou dnešnej doby je tiež srdcové zlyhávanie (SZ). V  po-zadí epidémie SZ je postupné predlžovanie veku pacientov, ale aj lepšia a účinnejšia liečba KV ochorení (napr. infarktu myokardu), pre ktoré dnes menej ľudí zomiera. Diabetes je silným rizikovým faktorom aj pre vznik SZ, ale i pre progresiu ochorenia. Poznáme dva typy SZ: systolické, kde viazne vyvrhovanie krvi z ľavej komory (so zníženou ejekčnou frakciou, EF, pod 50 %, ktorú vyšetrujeme pri echokardiografickom vyšetrení) a tzv. „diastolické“ SZ (EF je nad 50 %), kde viazne zase plnenie ľavej komory. Oba typy SZ sa vyskytujú rovnako, asi po 50 percent každé. Prognóza oboch typov pre mortalitu a morbiditu je zlá, ale niečo horšia je pre systolické SZ. Poznanie príčin a  vývoja systolického SZ je pomerne dobré, a taktiež je pri tomto type k dispozícii aj liečba podľa „Odporúčaní“, ktorú v  klinickej praxi využívame. V  prípade „diastolického“ SZ však ochorenie menej poznáme, je menej prebádané a  liečbu nemáme. Liečime sprievodné rizikové faktory (aj diabetes), KV ochorenia a iné komorbidity a využívame i liečbu systolického SZ. „Diastolickým“ SZ trpia viac ženy, staršie osoby a  diabetici. Vý- skum v  oblasti diabetického SZ prebieha aj v  oblasti poznania metabolizmu myocytu, pričom sa čaká na výsledky štúdií s meta-bolickou liečbou; zatiaľ využívame trimetazidín.Pomocou pacientom so SZ je aj vytvorenie ambulantných jednotiek pre pacientov so SZ, kde sa liečia aj diabetici s týmto ochorením. Prvé skúsenosti z Košíc, Banskej Bystrice a z Bratislavy sú dobré a  možno predpokladať potrebu ďalších podobných ambulancií. Okrem liečby sa v nich pacientovi venuje sestra a edukuje chorého o SZ. Vzdelanejší pacient úspešnejšie chorobe odoláva.

závErPodobne ako v prípade iných ochorení, aj pri diabete platí, že pre-vencia je lacnejšia a účinnejšia ako liečba. Diabetes aj so svojimi komplikáciami je totiž v  konečných číslach v  oblasti praktickej medicíny veľmi drahým ochorením. Stav ochorenia sa vždy dá zlepšiť, hoci ochorenie sa nedá vyliečiť. V prípade geneticky dis-ponovaných pacientov sa nástup ochorenia dá oddialiť zdravým životným štýlom. Dôležité však sú osveta (aj prostredníctvom médií) a edukácia obyvateľstva a skutočne premyslená prevencia. Naše skúsenosti v tomto smere sú však prinajlepšom neutrálne, určite nie pozitívne.

LITERATÚRA1. Mokdad, A. H., Ford, E. S., Bowman, B. A. et al. Prevalence of obesity, diabetes and obesity – related health risk factors. JAMA 2003, s. 76-852. Nichols, G. A. , Hillier, T. A., Erbey, J. R. et al. Congestive heart failure in type 2 diabetes: prevalence, indcidence and risk factors. Diabetes Care 2001, s. 1614-16223. Hellerman, J. P., Jacobsen, S. J., Gersh, B. J. et al. Heart failure after myocardial infarction: a review. Am J Med 2002; s. 341-3504. Kiňová, S., Hulín, I. et al. Interná medicína, 1. vydanie, 2013, ProLitera, 2013, s. 1136

Kontakt: prof. MUDr. Ján Murín, CSc., FESC a FACP I. interná klinika LF UK, Univerzitná nemocnica, Pracovisko Staré Mesto, Mickiewiczova 13, 813 69 Bratislavae-mail:jan.murin@gmail.com, tel: 02/ 57 29 03 59

Limity diétyRacionálna výživa je však pre pacienta - najmä v porovna-ní s užívaním liekov alebo po-dávaním inzulínu - tou ťažšie realizovateľnou súčasťou lieč-by. Vyžaduje si totiž čas, vedo-mosti a spoluprácu. Možnosti štandardnej dietetickej liečby

sú navyše obmedzené; aj na-priek jej uplatňovaniu sa pa-cientom nie vždy darí v liečbe ochorenia dosahovať lepšie výsledky.

Novinka pre diabetikovPreto boli pre pacientov s cuk-rovkou vyvinuté špeciálne prí-pravky - „diabetes špecifické nutričné prípravky“ (DŠNP). Okrem dietetického účinku majú DŠNP aj liečebný vplyv. Vďaka svojmu zloženiu doká-žu diabetikom pomôcť výraz-ne znížiť napr. zvýšenú hla-dinu krvného cukru po jedle, alebo aj častý výskyt hypogly-kémií. Tento efekt je pre pa-cientov mimoriadne výhodný a bol dokázaný niekoľkými kli-nickými štúdiami, ktoré sa rea-lizovali vo viacerých krajinách.

Výhody prípravkuTakýmto špeciálnym nutrič-ným prípravkom sa veľmi jed-noducho nahrádza celé jedlo alebo prípadne jeho časť. Pa-

cient síce prijme rovnaké množstvo energie ako pri bež-nej potrave, no prijme ju vo výhodnejšom zložení základ-ných živín. Zdrojom energie sú predovšetkým mastné ky-seliny (tuky), konkrétne „mononenasýtené mastné kyseliny“. Tie majú mnoho priaznivých účinkov - pokles telesnej hmotnosti, zlepše-nie zloženia krvných tukov (vzostup „dobrého“ HDL cho-lesterolu), či úprava krvné-ho tlaku. Kým ich nedostatok zhoršuje využitie inzulínu, ich dostatočný príjem napríklad znižuje riziko srdcovocievnych komplikácií (srdcový infarkt a  i.). Najznámejším zdrojom mononenasýtených mast-ných kyselín je olivový olej. Navyše, cukry, ktoré tieto špeciálne prípravky obsahu-jú, majú „nízky glykemický index“, ktorý znižuje vzostup krvného cukru po jedle alebo častý výskyt hypoglykémií.

Ako to fungujeV  klinických štúdiách s  tými-to špeciálnymi prípravkami došlo u diabetikov k výrazné-mu poklesu telesnej hmot-nosti, hladín krvného cukru po jedle, poklesu HbA1c (gly-kovaný hemoglobín), úpra-ve hladín krvných tukov (napr. vzostup „dobrého“ HDL cho-lesterolu), ale aj ďalším benefi-tom. Okrem liečebných príno-sov, ktoré už boli spomenuté, prináša použitie týchto špeci-álnych prípravkov aj výhodu vo forme určitého zjednodu-šenia liečby. Najmä pokiaľ ide o čas, ktorý diabetikovi nie vždy umožňuje pravidelnú prípravu jedla s adekvátnym zložením. Odborníci všade vo svete od-porúčajú pri  liečbe cukrovky Diabetes špecifické nutričné prípravky. V súčasnosti sa tie-to prípravky dostávajú už aj na Slovensko. V  prípade záujmu sa o nich pacienti mô-žu dozvedieť viac aj od svojho diabetológa.

Ako je známe, až polovica úspechu liečby cukrovky spočíva vo vhodnej výžive a pravidelnej pohybovej aktivite.

doc. MUDr. Emil Martinka, PhD. primár NárodNého eNdokriNolo-gického a diabetologického ústavu v ĽubochNi,predseda sloveNskej diabetologic-kej spoločNosti

NOVINKA V LIEČBE DIABETU: Špeciálna výživa pomáha chudnúť aj liečiť

Limity diétyRacionálna výživa je však pre pacienta - najmä v porovna-ní s užívaním liekov alebo po-dávaním inzulínu - tou ťažšie realizovateľnou súčasťou lieč-by. Vyžaduje si totiž čas, vedo-mosti a spoluprácu. Možnosti štandardnej dietetickej liečby

sú navyše obmedzené; aj na-priek jej uplatňovaniu sa pa-cientom nie vždy darí v liečbe ochorenia dosahovať lepšie výsledky.

Novinka pre diabetikovPreto boli pre pacientov s cuk-rovkou vyvinuté špeciálne prí-pravky - „diabetes špecifické nutričné prípravky“ (DŠNP). Okrem dietetického účinku majú DŠNP aj liečebný vplyv. Vďaka svojmu zloženiu doká-žu diabetikom pomôcť výraz-ne znížiť napr. zvýšenú hla-dinu krvného cukru po jedle, alebo aj častý výskyt hypogly-kémií. Tento efekt je pre pa-cientov mimoriadne výhodný a bol dokázaný niekoľkými kli-nickými štúdiami, ktoré sa rea-lizovali vo viacerých krajinách.

Výhody prípravkuTakýmto špeciálnym nutrič-ným prípravkom sa veľmi jed-noducho nahrádza celé jedlo alebo prípadne jeho časť. Pa-

cient síce prijme rovnaké množstvo energie ako pri bež-nej potrave, no prijme ju vo výhodnejšom zložení základ-ných živín. Zdrojom energie sú predovšetkým mastné ky-seliny (tuky), konkrétne „mononenasýtené mastné kyseliny“. Tie majú mnoho priaznivých účinkov - pokles telesnej hmotnosti, zlepše-nie zloženia krvných tukov (vzostup „dobrého“ HDL cho-lesterolu), či úprava krvné-ho tlaku. Kým ich nedostatok zhoršuje využitie inzulínu, ich dostatočný príjem napríklad znižuje riziko srdcovocievnych komplikácií (srdcový infarkt a  i.). Najznámejším zdrojom mononenasýtených mast-ných kyselín je olivový olej. Navyše, cukry, ktoré tieto špeciálne prípravky obsahu-jú, majú „nízky glykemický index“, ktorý znižuje vzostup krvného cukru po jedle alebo častý výskyt hypoglykémií.

Ako to fungujeV  klinických štúdiách s  tými-to špeciálnymi prípravkami došlo u diabetikov k výrazné-mu poklesu telesnej hmot-nosti, hladín krvného cukru po jedle, poklesu HbA1c (gly-kovaný hemoglobín), úpra-ve hladín krvných tukov (napr. vzostup „dobrého“ HDL cho-lesterolu), ale aj ďalším benefi-tom. Okrem liečebných príno-sov, ktoré už boli spomenuté, prináša použitie týchto špeci-álnych prípravkov aj výhodu vo forme určitého zjednodu-šenia liečby. Najmä pokiaľ ide o čas, ktorý diabetikovi nie vždy umožňuje pravidelnú prípravu jedla s adekvátnym zložením. Odborníci všade vo svete od-porúčajú pri  liečbe cukrovky Diabetes špecifické nutričné prípravky. V súčasnosti sa tie-to prípravky dostávajú už aj na Slovensko. V  prípade záujmu sa o nich pacienti mô-žu dozvedieť viac aj od svojho diabetológa.

Ako je známe, až polovica úspechu liečby cukrovky spočíva vo vhodnej výžive a pravidelnej pohybovej aktivite.

doc. MUDr. Emil Martinka, PhD. primár NárodNého eNdokriNolo-gického a diabetologického ústavu v ĽubochNi,predseda sloveNskej diabetologic-kej spoločNosti

NOVINKA V LIEČBE DIABETU: Špeciálna výživa pomáha chudnúť aj liečiť

Limity diétyRacionálna výživa je však pre pacienta - najmä v porovna-ní s užívaním liekov alebo po-dávaním inzulínu - tou ťažšie realizovateľnou súčasťou lieč-by. Vyžaduje si totiž čas, vedo-mosti a spoluprácu. Možnosti štandardnej dietetickej liečby

sú navyše obmedzené; aj na-priek jej uplatňovaniu sa pa-cientom nie vždy darí v liečbe ochorenia dosahovať lepšie výsledky.

Novinka pre diabetikovPreto boli pre pacientov s cuk-rovkou vyvinuté špeciálne prí-pravky - „diabetes špecifické nutričné prípravky“ (DŠNP). Okrem dietetického účinku majú DŠNP aj liečebný vplyv. Vďaka svojmu zloženiu doká-žu diabetikom pomôcť výraz-ne znížiť napr. zvýšenú hla-dinu krvného cukru po jedle, alebo aj častý výskyt hypogly-kémií. Tento efekt je pre pa-cientov mimoriadne výhodný a bol dokázaný niekoľkými kli-nickými štúdiami, ktoré sa rea-lizovali vo viacerých krajinách.

Výhody prípravkuTakýmto špeciálnym nutrič-ným prípravkom sa veľmi jed-noducho nahrádza celé jedlo alebo prípadne jeho časť. Pa-

cient síce prijme rovnaké množstvo energie ako pri bež-nej potrave, no prijme ju vo výhodnejšom zložení základ-ných živín. Zdrojom energie sú predovšetkým mastné ky-seliny (tuky), konkrétne „mononenasýtené mastné kyseliny“. Tie majú mnoho priaznivých účinkov - pokles telesnej hmotnosti, zlepše-nie zloženia krvných tukov (vzostup „dobrého“ HDL cho-lesterolu), či úprava krvné-ho tlaku. Kým ich nedostatok zhoršuje využitie inzulínu, ich dostatočný príjem napríklad znižuje riziko srdcovocievnych komplikácií (srdcový infarkt a  i.). Najznámejším zdrojom mononenasýtených mast-ných kyselín je olivový olej. Navyše, cukry, ktoré tieto špeciálne prípravky obsahu-jú, majú „nízky glykemický index“, ktorý znižuje vzostup krvného cukru po jedle alebo častý výskyt hypoglykémií.

Ako to fungujeV  klinických štúdiách s  tými-to špeciálnymi prípravkami došlo u diabetikov k výrazné-mu poklesu telesnej hmot-nosti, hladín krvného cukru po jedle, poklesu HbA1c (gly-kovaný hemoglobín), úpra-ve hladín krvných tukov (napr. vzostup „dobrého“ HDL cho-lesterolu), ale aj ďalším benefi-tom. Okrem liečebných príno-sov, ktoré už boli spomenuté, prináša použitie týchto špeci-álnych prípravkov aj výhodu vo forme určitého zjednodu-šenia liečby. Najmä pokiaľ ide o čas, ktorý diabetikovi nie vždy umožňuje pravidelnú prípravu jedla s adekvátnym zložením. Odborníci všade vo svete od-porúčajú pri  liečbe cukrovky Diabetes špecifické nutričné prípravky. V súčasnosti sa tie-to prípravky dostávajú už aj na Slovensko. V  prípade záujmu sa o nich pacienti mô-žu dozvedieť viac aj od svojho diabetológa.

Ako je známe, až polovica úspechu liečby cukrovky spočíva vo vhodnej výžive a pravidelnej pohybovej aktivite.

doc. MUDr. Emil Martinka, PhD. primár NárodNého eNdokriNolo-gického a diabetologického ústavu v ĽubochNi,predseda sloveNskej diabetologic-kej spoločNosti

NOVINKA V LIEČBE DIABETU: Špeciálna výživa pomáha chudnúť aj liečiť

Limity diétyRacionálna výživa je však pre pacienta - najmä v porovna-ní s užívaním liekov alebo po-dávaním inzulínu - tou ťažšie realizovateľnou súčasťou lieč-by. Vyžaduje si totiž čas, vedo-mosti a spoluprácu. Možnosti štandardnej dietetickej liečby

sú navyše obmedzené; aj na-priek jej uplatňovaniu sa pa-cientom nie vždy darí v liečbe ochorenia dosahovať lepšie výsledky.

Novinka pre diabetikovPreto boli pre pacientov s cuk-rovkou vyvinuté špeciálne prí-pravky - „diabetes špecifické nutričné prípravky“ (DŠNP). Okrem dietetického účinku majú DŠNP aj liečebný vplyv. Vďaka svojmu zloženiu doká-žu diabetikom pomôcť výraz-ne znížiť napr. zvýšenú hla-dinu krvného cukru po jedle, alebo aj častý výskyt hypogly-kémií. Tento efekt je pre pa-cientov mimoriadne výhodný a bol dokázaný niekoľkými kli-nickými štúdiami, ktoré sa rea-lizovali vo viacerých krajinách.

Výhody prípravkuTakýmto špeciálnym nutrič-ným prípravkom sa veľmi jed-noducho nahrádza celé jedlo alebo prípadne jeho časť. Pa-

cient síce prijme rovnaké množstvo energie ako pri bež-nej potrave, no prijme ju vo výhodnejšom zložení základ-ných živín. Zdrojom energie sú predovšetkým mastné ky-seliny (tuky), konkrétne „mononenasýtené mastné kyseliny“. Tie majú mnoho priaznivých účinkov - pokles telesnej hmotnosti, zlepše-nie zloženia krvných tukov (vzostup „dobrého“ HDL cho-lesterolu), či úprava krvné-ho tlaku. Kým ich nedostatok zhoršuje využitie inzulínu, ich dostatočný príjem napríklad znižuje riziko srdcovocievnych komplikácií (srdcový infarkt a  i.). Najznámejším zdrojom mononenasýtených mast-ných kyselín je olivový olej. Navyše, cukry, ktoré tieto špeciálne prípravky obsahu-jú, majú „nízky glykemický index“, ktorý znižuje vzostup krvného cukru po jedle alebo častý výskyt hypoglykémií.

Ako to fungujeV  klinických štúdiách s  tými-to špeciálnymi prípravkami došlo u diabetikov k výrazné-mu poklesu telesnej hmot-nosti, hladín krvného cukru po jedle, poklesu HbA1c (gly-kovaný hemoglobín), úpra-ve hladín krvných tukov (napr. vzostup „dobrého“ HDL cho-lesterolu), ale aj ďalším benefi-tom. Okrem liečebných príno-sov, ktoré už boli spomenuté, prináša použitie týchto špeci-álnych prípravkov aj výhodu vo forme určitého zjednodu-šenia liečby. Najmä pokiaľ ide o čas, ktorý diabetikovi nie vždy umožňuje pravidelnú prípravu jedla s adekvátnym zložením. Odborníci všade vo svete od-porúčajú pri  liečbe cukrovky Diabetes špecifické nutričné prípravky. V súčasnosti sa tie-to prípravky dostávajú už aj na Slovensko. V  prípade záujmu sa o nich pacienti mô-žu dozvedieť viac aj od svojho diabetológa.

Ako je známe, až polovica úspechu liečby cukrovky spočíva vo vhodnej výžive a pravidelnej pohybovej aktivite.

doc. MUDr. Emil Martinka, PhD. primár NárodNého eNdokriNolo-gického a diabetologického ústavu v ĽubochNi,predseda sloveNskej diabetologic-kej spoločNosti

NOVINKA V LIEČBE DIABETU: Špeciálna výživa pomáha chudnúť aj liečiť

Limity diétyRacionálna výživa je však pre pacienta - najmä v porovna-ní s užívaním liekov alebo po-dávaním inzulínu - tou ťažšie realizovateľnou súčasťou lieč-by. Vyžaduje si totiž čas, vedo-mosti a spoluprácu. Možnosti štandardnej dietetickej liečby

sú navyše obmedzené; aj na-priek jej uplatňovaniu sa pa-cientom nie vždy darí v liečbe ochorenia dosahovať lepšie výsledky.

Novinka pre diabetikovPreto boli pre pacientov s cuk-rovkou vyvinuté špeciálne prí-pravky - „diabetes špecifické nutričné prípravky“ (DŠNP). Okrem dietetického účinku majú DŠNP aj liečebný vplyv. Vďaka svojmu zloženiu doká-žu diabetikom pomôcť výraz-ne znížiť napr. zvýšenú hla-dinu krvného cukru po jedle, alebo aj častý výskyt hypogly-kémií. Tento efekt je pre pa-cientov mimoriadne výhodný a bol dokázaný niekoľkými kli-nickými štúdiami, ktoré sa rea-lizovali vo viacerých krajinách.

Výhody prípravkuTakýmto špeciálnym nutrič-ným prípravkom sa veľmi jed-noducho nahrádza celé jedlo alebo prípadne jeho časť. Pa-

cient síce prijme rovnaké množstvo energie ako pri bež-nej potrave, no prijme ju vo výhodnejšom zložení základ-ných živín. Zdrojom energie sú predovšetkým mastné ky-seliny (tuky), konkrétne „mononenasýtené mastné kyseliny“. Tie majú mnoho priaznivých účinkov - pokles telesnej hmotnosti, zlepše-nie zloženia krvných tukov (vzostup „dobrého“ HDL cho-lesterolu), či úprava krvné-ho tlaku. Kým ich nedostatok zhoršuje využitie inzulínu, ich dostatočný príjem napríklad znižuje riziko srdcovocievnych komplikácií (srdcový infarkt a  i.). Najznámejším zdrojom mononenasýtených mast-ných kyselín je olivový olej. Navyše, cukry, ktoré tieto špeciálne prípravky obsahu-jú, majú „nízky glykemický index“, ktorý znižuje vzostup krvného cukru po jedle alebo častý výskyt hypoglykémií.

Ako to fungujeV  klinických štúdiách s  tými-to špeciálnymi prípravkami došlo u diabetikov k výrazné-mu poklesu telesnej hmot-nosti, hladín krvného cukru po jedle, poklesu HbA1c (gly-kovaný hemoglobín), úpra-ve hladín krvných tukov (napr. vzostup „dobrého“ HDL cho-lesterolu), ale aj ďalším benefi-tom. Okrem liečebných príno-sov, ktoré už boli spomenuté, prináša použitie týchto špeci-álnych prípravkov aj výhodu vo forme určitého zjednodu-šenia liečby. Najmä pokiaľ ide o čas, ktorý diabetikovi nie vždy umožňuje pravidelnú prípravu jedla s adekvátnym zložením. Odborníci všade vo svete od-porúčajú pri  liečbe cukrovky Diabetes špecifické nutričné prípravky. V súčasnosti sa tie-to prípravky dostávajú už aj na Slovensko. V  prípade záujmu sa o nich pacienti mô-žu dozvedieť viac aj od svojho diabetológa.

Ako je známe, až polovica úspechu liečby cukrovky spočíva vo vhodnej výžive a pravidelnej pohybovej aktivite.

doc. MUDr. Emil Martinka, PhD. primár NárodNého eNdokriNolo-gického a diabetologického ústavu v ĽubochNi,predseda sloveNskej diabetologic-kej spoločNosti

NOVINKA V LIEČBE DIABETU: Špeciálna výživa pomáha chudnúť aj liečiť

Limity diétyRacionálna výživa je však pre pacienta - najmä v porovna-ní s užívaním liekov alebo po-dávaním inzulínu - tou ťažšie realizovateľnou súčasťou lieč-by. Vyžaduje si totiž čas, vedo-mosti a spoluprácu. Možnosti štandardnej dietetickej liečby

sú navyše obmedzené; aj na-priek jej uplatňovaniu sa pa-cientom nie vždy darí v liečbe ochorenia dosahovať lepšie výsledky.

Novinka pre diabetikovPreto boli pre pacientov s cuk-rovkou vyvinuté špeciálne prí-pravky - „diabetes špecifické nutričné prípravky“ (DŠNP). Okrem dietetického účinku majú DŠNP aj liečebný vplyv. Vďaka svojmu zloženiu doká-žu diabetikom pomôcť výraz-ne znížiť napr. zvýšenú hla-dinu krvného cukru po jedle, alebo aj častý výskyt hypogly-kémií. Tento efekt je pre pa-cientov mimoriadne výhodný a bol dokázaný niekoľkými kli-nickými štúdiami, ktoré sa rea-lizovali vo viacerých krajinách.

Výhody prípravkuTakýmto špeciálnym nutrič-ným prípravkom sa veľmi jed-noducho nahrádza celé jedlo alebo prípadne jeho časť. Pa-

cient síce prijme rovnaké množstvo energie ako pri bež-nej potrave, no prijme ju vo výhodnejšom zložení základ-ných živín. Zdrojom energie sú predovšetkým mastné ky-seliny (tuky), konkrétne „mononenasýtené mastné kyseliny“. Tie majú mnoho priaznivých účinkov - pokles telesnej hmotnosti, zlepše-nie zloženia krvných tukov (vzostup „dobrého“ HDL cho-lesterolu), či úprava krvné-ho tlaku. Kým ich nedostatok zhoršuje využitie inzulínu, ich dostatočný príjem napríklad znižuje riziko srdcovocievnych komplikácií (srdcový infarkt a  i.). Najznámejším zdrojom mononenasýtených mast-ných kyselín je olivový olej. Navyše, cukry, ktoré tieto špeciálne prípravky obsahu-jú, majú „nízky glykemický index“, ktorý znižuje vzostup krvného cukru po jedle alebo častý výskyt hypoglykémií.

Ako to fungujeV  klinických štúdiách s  tými-to špeciálnymi prípravkami došlo u diabetikov k výrazné-mu poklesu telesnej hmot-nosti, hladín krvného cukru po jedle, poklesu HbA1c (gly-kovaný hemoglobín), úpra-ve hladín krvných tukov (napr. vzostup „dobrého“ HDL cho-lesterolu), ale aj ďalším benefi-tom. Okrem liečebných príno-sov, ktoré už boli spomenuté, prináša použitie týchto špeci-álnych prípravkov aj výhodu vo forme určitého zjednodu-šenia liečby. Najmä pokiaľ ide o čas, ktorý diabetikovi nie vždy umožňuje pravidelnú prípravu jedla s adekvátnym zložením. Odborníci všade vo svete od-porúčajú pri  liečbe cukrovky Diabetes špecifické nutričné prípravky. V súčasnosti sa tie-to prípravky dostávajú už aj na Slovensko. V  prípade záujmu sa o nich pacienti mô-žu dozvedieť viac aj od svojho diabetológa.

Ako je známe, až polovica úspechu liečby cukrovky spočíva vo vhodnej výžive a pravidelnej pohybovej aktivite.

doc. MUDr. Emil Martinka, PhD. primár NárodNého eNdokriNolo-gického a diabetologického ústavu v ĽubochNi,predseda sloveNskej diabetologic-kej spoločNosti

NOVINKA V LIEČBE DIABETU: Špeciálna výživa pomáha chudnúť aj liečiť

P<0,001

0

–0,5

–1,0

–1,5

–2,0

–2,5

–3,0

–3,5

(n=291)

Prie

mer

ná zm

ena

LS z

vých

odis

kove

j hod

noty

, %

–1,1%

(n=288)–1,5%

(n=273)–2,4%

(n=271)–3,3%

P<0,001

Podskupina s mediánom hodnoty HbA1C ≤ 9,7 %(priemerná východisková hodnota HbA1C 8,4 %)

Podskupina s mediánom hodnoty HbA1C > 9,7 % (priemerná východiskový hodnota HbA1C 11,4 %)

FAS populácia = analýza celého súboru pacientov

Reasner C et al. The effect of initial therapy with the fixed-dose combination of sitagliptin and metformin compared with metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab. ©2011,s povolením od John Wiley and Sons.

Metformín1 000 mg dvakrát denne

Sitagliptín/metformín 50 mg/1 000 mg dvakrát denne

P<0,001

0

–0,5

–1,0

–1,5

–2,0

–2,5

–3,0

–3,5

(n=291)

Prie

mer

ná zm

ena

LS z

vých

odis

kove

j hod

noty

, %

–1,1%

(n=288)–1,5%

(n=273)–2,4%

(n=271)–3,3%

P<0,001

Podskupina s mediánom hodnoty HbA1C ≤ 9,7 %(priemerná východisková hodnota HbA1C 8,4 %)

Podskupina s mediánom hodnoty HbA1C > 9,7 % (priemerná východiskový hodnota HbA1C 11,4 %)

FAS populácia = analýza celého súboru pacientov

Reasner C et al. The effect of initial therapy with the fixed-dose combination of sitagliptin and metformin compared with metformin monotherapy in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab. ©2011,s povolením od John Wiley and Sons.

Metformín1 000 mg dvakrát denne

Sitagliptín/metformín 50 mg/1 000 mg dvakrát denne

liek prvej voľbyMetformín sa v  posledných rokoch podľa všetkých platných svetových, európskych aj slovenských odporúčaní považuje jednoznačne za liek prvej voľby v  liečbe diabetes mellitus 2. typu, samozrejme rešpektujúc jeho kontraindikácie a prípa- dnú intoleranciu pacientom (1 – 4). Metformín má predstavovať trvalú základnú liečbu v  priebehu trvania diabetes mellitus 2. typu, na začiatku ochorenia v monoterapii, alebo v neskorších fázach ochorenia v  kombinácii s  inými orálnymi antidiabe-tikami alebo v kombinácii s  inzulínom (1 – 4). Metformín sa úspešne používa v  klinickej praxi viac ako 55 rokov, jeho výraznú renesanciu však priniesli výsledky klinickej štúdie UKPDS, ktorá bola ukončená v roku 1998 a ukázala priaznivý vplyv metformínu na znižovanie kardio-vaskulárnej morbidi-ty aj mortality diabetikov 2. typu (5). Metformín je v súčasnosti jediným orálnym antidiabetikom, ktoré má dokázanú nielen kardio-vaskulárnu bezpečnosť, ale aj kardio-vaskulárnu pro-tektivitu (5, 6). Napriek dlhoročným klinickým skúsenostiam a  mnohým experimentálnym aj klinickým štúdiám presný mechanizmus účinku metformínu dosiaľ nepoznáme. Metformín zaraďujeme medzi inzulínové senzitizéry, norma- lizuje glykémiu bez ovplyvnenia sekrécie inzulínu, a teda nevy-voláva hypoglykémie. Za hlavný účinok sa považuje zvýšenie inzulínovej senzitivity v  pečeni, inhibíciou glukoneogenézy,

čím sa dá vysvetliť jeho dominantný vplyv na glykémiu na lačno. Predpokladá sa aj mierne zvýšenie inzulínovej senziti- vity v periférnych tkanivách, následkom mierneho zvýšenia vy-chytávania glukózy v kostrovom svalstve a v tukovom tkanive. Popisuje sa tiež znížené vstrebávanie glukózy v čreve a mierny antilipolytický účinok, ktorý vedie k miernemu poklesu hladín voľných mastných kyselín. V posledných rokoch sa diskutuje aj jeho naznačený inkretínový efekt – zvyšovanie hladiny endogénneho GLP-1 cez čiastočnú inhibíciu enzýmu DPP-4 alebo cez priamu stimuláciu sekrécie GLP-1 (7). Tento efekt sa diskutuje len pri podávaní metformínu vo vyšších dávkach (nad 1 500 mg/deň). Nepredpokladá sa však, že by tento účinok mal zásadnejší klinický význam. Okrem efektu na glykémiu boli potvrdené viaceré paraglykemické účinky. Viac rokov je známy jeho pozitívny vplyv na endoteliálnu dysfunkciu, jeho užívanie vedie k miernemu zníženiu hladín celkového a LDL choleste- rolu a triacylglycerov (8). Keďže viac ako 80 % diabetikov 2. typu je obéznych, priaznivý je aj jeho vplyv na telesnú hmotnosť, ktorý je väčšinou hmotnostne neutrálny, ale v  niektorých štúdiách bol zaznamenaný aj efekt metformínu na znižovanie telesnej hmotnosti. Viaceré klinické štúdie ukázali priaznivý efekt metformínu na prokoagulačný stav, ktorý je v prípade  diabetikov 2. typu častý. Retrospektívne analýzy ukázali taktiež nižšiu incidenciu malígnych ochorení diabetikov liečených

metformín – stálica v liečbe diabetes mellitus 2. typu

MUDr. zuzana Némethyová, cSc.Dia centrum plus, s. r. o., bratislava

SúhrNMetformín sa podľa všetkých v súčasnosti platných svetových, európskych aj slovenských odporúčaní považuje v prípade diabetikov 2. typu za liek-prvej voľby, samozrejme rešpektujúc jeho kontraindikácie a prípadnú intoleranciu pacientom. Metformín sa úspešne využíva v klinickej praxi viac ako 55 rokov napriek tomu, že mechanizmus jeho účinku stále nie je presne známy. Klinická prax ukazuje, že pri preskripcii klasického metformínu (metformínu ir) volíme nižšie dávkovanie, väčšinou neodporúčame ani dennú definovanú dávku, ktorá je 2 000 mg a už takmer vôbec neindikujeme maximálnu dennú dávku, t. j. 3 000 mg. väčšine pacientov vieme vyššími dávkami metformínu zaistiť lepšiu metabolickú kompenzáciu bez zhoršenia tolerancie účinnej látky. Pritom netreba zabúdať ani na dokázané priaznivé paraglykemické účinky metformínu, predovšetkým z hľadiska prevencie kardio-vaskulárneho rizika. v štúdii UKPDS, ktorá potvrdila kardio-vaskulárnu protektivitu metformínu, bola priemerná denná dávka metformínu 2 550 mg. Na Slovensku sa dávka metformínu 2 000 mg prekračuje len veľmi zriedkavo. Priemerná denná dávka metformínu v Sr je len okolo 1 500 až 1 700 mg. Metformín je dnes jediným orálnym antidiabetikom s dokázanou kardio-vaskulárnou protektivitou. Možno konštatovať, že stále sú určité rezervy v predpisovaní metformínu vo včasných fázach diabetes mellitus 2. typu, ale najmä v jeho adekvátnom dávkovaní, odporúčaní dennej definovanej dávky a samozrejme aj maximálnej dennej dávky. KĽúčOvé SlOvá: diabetes mellitus 2. typu, metformín, denná definovaná dávka

SUMMary MEtfOrMiN - thE "fixED Star" iN trEatMENt Of DiabEtES MEllitUS tyPE 2Meformin represents a first line treatment for diabetic patients according to currently valid global, European and Slovak recommendations, taking into account its contraindications and intolerance by patients. Metformin has been successfully used in clinical practice for over 55 years, although the mechanism of its action is not yet clearly understood. clinical practice shows that for the prescription of standard metformin (metformin ir) we select a lower dosing: usually we do not recommend the daily defined dose which is 2 000 mg, and we do not indicate the maxi-mum daily dose at all, i. e. 3 000 mg. We are able to ensure better metabolic control with higher doses of metformin without worsening the effective dose tolerance in most patients. Nevertheless, it is necessary to take into account the proven beneficial paraglycaemic effects of metformin, espe-cially in terms of cardiovascular risk prevention. in the UKPDS study which confirmed the cardiovascular protectivity of metformin, the average daily dose of metformin was 2 550 mg. the dose of 2 000 mg of metformin is exceeded very rarely in Slovakia. the average daily dose of metformin in Slovakia is approximately only 1 500 to 1 700 mg. Metformin is currently the only oral anti-diabetic drug with proven cardiovascular protectivity. it can be concluded that there are still some reserves in prescribing metformin in the early stages of type 2 diabetes mellitus, especially regarding its proper dosing, recommendations for the daily defined doses and, of course, the maximum daily dose.KEy WOrDS: diabetes mellitus type 2, metformin, dayly defined dosiszuzana Némethyová, M. D., cSc.

38

39

metformínom (9, 10). V posledných rokoch bolo preukázané, že metformín pôsobí ako aktivátor AMP-kinázy, enzýmu s poz-itívnymi účinkami na metabolizmus lipidov a sacharidov (7). V súčasnosti sú známe aj práce, ktoré upozorňujú na možný vzťah niektorých génov k  terapeutickej odpovedi na liečbu metformínom. Ukázali, že v prípade homozygotných jedincov dochádza k výraznejšiemu efektu liečby metformínom a tiež k výraznejšiemu poklesu HbA1c. Dnešné odporúčania Americkej diabetologickej asociácie (ADA) umožňujú dokonca podávať metformín aj v prípade pre-diabetu, teda pri  poruche glukózovej tolerancie alebo pri porušenej glykémii nalačno (3), to však nie je v súlade so sú- hrnom charakteristických vlastností (SPC) metformínu, ani s európskymi a ani s našimi odporúčaniami.

Klinické štúdie metformínuŠtúdia UKPDS dokázala kardio-vaskulárnu protekti- vitu pri liečbe metformínom, pacienti randomizovaní na intenzívnu liečbu metformínom mali v  porovnaní s  konvenčne liečenou skupinou signifikantne nižšie riziko rozvoja všetkých komplikácií o  32 %, celkovej morta- lity o  36 %, mortality spojenej s  diabetes mellitus o  42 %, ako aj riziko rozvoja fatálneho a  nefatálneho infarktu myo- kardu o 39 % (5). Všetci pacienti v tomto ramene boli liečení metformínom v dávke vyššej ako 2 000 mg a priemerná dávka metformínu pre týchto pacientov v štúdii UKPDS bola 2 550 mg. Podobne aj neskôr publikovaná štúdia HOME potvrdila signifikantné zníženie relatívneho rizika incidencie makro- vaskulárnych príhod o  40 % v prípade  pacientov, ktorí boli liečení metformínom v kombinácii s inzulínom oproti pacie- ntom liečeným inzulínom v kombinácii s placebom. Navyše, desaťročné sledovanie po ukončení štúdie UKPDS (UKPDS „follow up“) dokázalo priaznivý efekt včasnej intenzívnej liečby metformínom, tento efekt pretrvával aj napriek tomu, že v  čase po ukončení štúdie bola glykemická kompenzácia hodnotená HbA1c v pôvodne intenzívne liečenej a konvenčne liečenej skupine prakticky identická. Pacienti spočiatku inten-zívne liečení mali signifikantne znížený výskyt všetkých komp-likácií diabetu o 21 %, mortality spojenej s diabetom o 30 %, celkovej mortality o 27 % a infarktu myokardu o 33 % (6).Klinická štúdia publikovaná v roku 2001 dokázala významné rozdiely dvoch rôznych dávok metformínu na metabolickú kompenzáciu diabetika. V  štúdii počas šiestich mesiacov metformín v dávke 3 000 mg signifikantne redukoval HbA1c oproti dávke metformínu 1 500 mg (11). Efekt vysokých dá-vok metformínu bol v tejto práci významný aj pri hodnotení glykémie nalačno, ako aj pri hodnotení priemernej glykémie za 24 hodín. V tej istej práci autori potvrdili aj priaznivý vplyv včasnej terapie. Včasná terapia metformínom zaistila lepšiu glykemickú kompenzáciu diabetes mellitus. Pri východiskovej hodnote glykémie nalačno 9,0 mmol/l pacienti pri dávke met-formínu 2 000 mg dosiahli pokles lačnej glykémie o 2,5 mmol/l na hodnotu 6,5 mmol/l. Zatiaľ čo pri východiskovej hodnote glykémie nalačno 12,5 mmol/l ani dávka metformínu 3 000 mg neviedla k dostatočnej úprave hladiny glykémie nalačno, glykémia nalačno klesla len na hodnoty okolo 10 mmol/l. Metaanalýza 35 štúdií hodnotiacich efekt metformínu, ktorá bola publikovaná v roku 2012 v časopise Diabetes Care potvrdi-la lepšiu metabolickú kompenzáciu diabetes mellitus vyššími dávkami metformínu (2 000 až 3 000 mg) či už v monotera-

pii alebo v  kombinácii s  inými OAD. Tí istí autori vykonali metaanalýzu deviatich štúdií hodnotiacich efekt rôznych dá-vok metformínu na glykemickú kompenzáciu. Ukázalo sa, že len jedna z týchto štúdií favorizovala nižšie dávky metformínu, všetky ostatné odporúčali použiť vyššie dávky metformínu 2 500 až 3 000 mg (12). Liečba metformínom sa spája s asi 20-percentným výskytom gastrointestinálnych vedľajších účinkov, tradične sa dávala do vzťahu s jeho dávkou. Práca Scarpella nepotvrdila závislosť gas-trointestinálnych nežiaducich účinkov od veľkosti dávky met-formínu (11). Moja klinická prax ukázala podobnú skúsenosť: pacienti, ktorí tolerujú dávku metformínu 1 500 až 1 700 mg, obyčajne tolerujú aj vyššie dávky 2 500 – 3 000 mg. Lepšej tolerancii metformínu napomáha postupná titrácia dávky, užívanie lieku počas jedla, ako aj zapitie lieku dostatkom vody. Pri intolerancii klasického metformínu je možnosť zvoliť met-formín XR – metformín s predĺženým uvoľňovaním, ktorý má nižší výskyt gastrointestinálnych nežiaducich účinkov. Riziko laktátovej acidózy, ktoré sa popisuje pri liečbe metformínom, je pri správnej indikácii a rešpektovaní kontraindikácií v reál-nej praxi minimálne. Dôležité je, že sa taktiež nepotvrdil vzťah rizika laktacidózy ku koncentrácii metformínu v plazme, teda jej výskyt nesúvisí s dávkou metformínu (11).Vyhodnotením viac ako päťdesiattisíc pacientov s  rôznym stupňom renálneho poškodenia zo švédskeho registra diabe-tikov sa ukázala po štvorročnom sledovaní nižšia všeobecná mortalita diabetikov 2. typu pri liečbe metformínom opro-ti iným orálnym antidiabetikám alebo inzulínu. Pacienti s  obličkovým poškodením prekvapivo nevykazovali zvýšené kardio-vaskulárne riziko, zvýšenú mortalitu alebo acidózu. Autori na základe svojich výsledkov odporúčajú menej strikt-ný prístup v kontraindikácii metformínu v prípade pacientov s renálnym poškodením (13). Podľa SPC je t. č. metformín kon-traindikovaný pri poškodení funkcie obličiek – klírens krea- tinínu < 60 ml/min.

liečba metformínom na SlovenskuScarpello v  svojej publikácii uvádza, že vo väčšine krajín Európy aj v USA je metformín poddávkovaný (11). Na Sloven-sku je situácia podobná, pri preskripcii metformínu volíme skôr nižšie dávkovanie, väčšinou neodporúčame ani den-nú definovanú dávku, ktorá je 2 000 mg a  už takmer vôbec neindikujeme maximálnu dennú odporúčanú dávku, t. j. 3 000 mg. Pritom mnohým pacientom vieme vyššími dávkami met-formínu zaistiť lepšiu metabolickú kompenzáciu, pri dobrej tolerancii a bezpečnosti. V štúdii UKPDS, ktorá prvá dokázala kardio-vaskulárny benefit metformínu, bola priemerná dávka metformínu 2 550 mg/deň. Priaznivé paraglykemické účinky metformínu a  znižovanie kardio-vaskulárneho rizika boli potvrdené viacerými autormi (14, 15, 16, 17). Priemerná denná dávka metformínu na Slovensku je približne len 1 500 až 1 700 mg, dávka metformínu 1 700 mg/deň sa prekračuje len zriedka-vo. Tieto skutočnosti vychádzajú z klinickej praxe, ale potvrd-zujú ich aj dáta z „International medical statistics“ (IMS) Slov-ensko. Podľa údajov IMS preskripcia metformínu na Slovensku v posledných rokoch stúpa, rastie taktiež preskripcia všetkých orálnych antidiabetík, vrátane preparátov sulfonylmočoviny. Nami uvádzané údaje z IMS sú vyhodnocované v DOT (days of treatment), čo je počet odliečených dní liečivom prepočítaných na dennú definovanú dávku (DDD) liečiva.

40

Ako vidno z grafu č. 1 preskripcia preparátov sulfonylmočoviny je na Slovensku stále vyššia ako preskripcia metformínu.

Tento rozdiel však určite nie je absolútny, je skôr zdanlivý a súvisí predovšetkým s tým, že DDD pre jednotlivé preparáty sulfonylmočoviny sú pomerne nízke a v bežnej klinickej praxi sa výrazne, až trojnásobne prekračujú a  často sa podávajú maximálne denné dávky, na rozdiel od metformínu, kde DDD pre metformín je relatívne vysoká (2 000 mg) a v bežnej praxi ju málokedy dosahujeme. Napr. DDD pre gliclazid je 60 mg a v bežnej klinickej praxi sa používa denná dávka až 180 mg/deň, podobne to platí pre glimepirid, kde DDD je 2 mg a bežná dávka 4 až 6 mg/deň, ako aj pre glibenclamid , kde DDD je 10 mg a bežná dávka 15 až 20 mg/deň. Čiže v bežnej klinickej praxi DDD preparátov sulfonylmočoviny prekračujeme aj trojná-sobne a naopak pri metformíne DDD z ďaleka nedosahujeme. Zaujímavé sú aj ďalšie údaje z IMS, ktoré hovoria o dávkovaní jednotlivých síl metformínu. Z grafu č. 2 vyplýva, že 71 % pa-cientov užíva metformín v tablete v dávke 850 mg dvakrát denne a len 6 % pacientov trikrát denne.

A podobne z grafu č. 3 vidíme, že 63 % pacientov užíva tablety metformín v dávke 1 000 mg dvakrát denne, len 17 % trikrát denne.

Teda v  roku 2012 len asi 40 % pacientov užívalo dávku metformínu vo výške 2 000 mg/deň a viac. Priaznivým ukazovateľom je trend predpisovania metformínu, v  rokoch 2009 až 2012 narástol celkový objem preskripcie metformínu, pritom vzrástla hlavne preskripcia vyššej sily metformínu vo forme 1000 mg tabliet – viď graf č. 4.

Podľa vyššie uvedených údajov vidíme, že preskripcia met-formínu pozvoľne rastie. Určité rezervy sú najmä pri zvyšovaní dávkovania metformínu aspoň do hodnôt dennej definovanej dávky, t. j. 2 000 mg/deň a v  indikovaných prípadoch, v prí-pade  pacientov, ktorí ju tolerujú, aj do maximálnej dennej dávky 3 000 mg. Optimalizácia dávok metformínu vychádza z medicíny založenej na dôkazoch, pričom bol dokázaný nie-len glykemický, ale aj klinický benefit vyšších dávok, ako aj ich dobrá tolerancia a  bezpečnosť. Moja doterajšia prax taktiež potvrdzuje dobrú klinickú skúsenosť s používaním vyšších dá-vok metformínu 2 500 až 3 000 mg/deň a hlavne včasnú tera-piu metformínom.

graf č.1: vývoj predaja metformínu a preparátov sulfonylmočoviny v rokoch 2010 až 2013 v DOt na Slovensku.

graf č. 2: Dávkovanie tabliet metformínu v dávke 850 mg v roku 2012 v Sr.

graf č. 4: vývoj predaja tabliet metformínu 1000 mg, resp. 850 mg za posledné dva roky v DOt na Slovensku.

graf č. 3: Dávkovanie tabliet metformínu v dávke 1000 mg v roku 2012 v Sr.

41

závErVšetky súčasné odporúčania považujú pre diabetikov 2. typu metformín jednoznačne za liek prvej voľby. Metformín je je- diné orálne antidiabetikum s dokázaným protektívnym vply-vom na kardio-vaskulárnu morbiditu a mortalitu diabetikov. Súčasná preskripcia metformínu na Slovensku sa ukazuje ako nie celkom dostatočná, síce neustále pozvoľna narastá, ale väčšina pacientov je poddávkovaná, priemerná dávka met-formínu nedosahuje ani dennú definovanú dávku pre klasický metformín – 2 000 mg/deň. Adekvátna titrácia dávky met-formínu s jej intenzifikáciou v rámci dávkovacieho režimu do 2 500 až 3 000 mg/deň reprezentuje racionálnu a  praktickú stratégiu liečby diabetikov 2. typu. Samozrejme len pre  tých pacientov, ktorí túto dávku tolerujú a metformín v ich prípade nie je kontraindikovaný.

LITERATÚRA:1. Uličiansky, V., Schroner, Z., Galajda, P., Mokáň, M., Németh-yová, Z.: Algoritmus liečby diabetes mellitus 2. typu 2011 v kli- nickej praxi. Diabetes a Obezita 2011; 11(22):9-32.2. Inzucchi, S. E., Bergenstal, R. M., Buse, J. B. et al.: Manage-ment of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes. A Patient-centered Approach. Position Statement of the American Diabetes Asso-ciation (ADA) and the European Association for Study of Dia-betes (EASD) Diabetes Care. Epub Ahead of Print, April 2012; doi:10 2337/ dc12-0413.3. Standards of Medical Care in Diabetes – 2012. Diabetes Care 2012; 35 (Suppl 1): S11-S63.4. AACE Diabetes Care Plan Guidelines. Endocr Pract 2011; 17 (Suppl 2). 5. UK Prospective Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352:854-865.6. Holman, R. R., Paul, S. K., Bethel, M. A., Mathews, D. R., Neil, A. W.: 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1577-1589.7. Šmahelová, A.: Metformin. In: Haluzík, M. editor. Trendy soudobé diabetologie. Svazek 12. Praha: Galén; 2008.8. Selvin, E., Bolen, S., Yeh, H. C., Wiley, C., Wilson, L. M., Mari-nopoulos, S. S. et al.: Cardiovascular outcomes in trials of oral diabetes medication. A  systematic review. Arch Intern Med 2008; 168: 2070-2080.9. Zhang, Z. J., Zheng, Z. J., Kan, H. et al.: Reduced risk of Color-ectal Cancer With metformin Therapy in Patients with Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2011; 34: 2323-2328.10. Vigneri, P., Frasca, F., Sciacca, L., Pandini, G., Vigneri, R.: Diabetes and cancer. Endocr Relat Cancer. 2009;16(4):1103-23. 11. Scarpello, J. H. B.: Optimal dosing strategies for maximi- sing the clinical response to metformin in type 2 diabetes. Br J Diabetes Vasc Dis 2001; 1:28-36.12. Hirst, J. A., Farmer, A. J., Ali, R., Roberts, N. W , Stevens, R. J.: Quantifying the Effect of metformin Treatment and Dose on Glycemic Control. Diabetes Care 2012; 35: 446-454. 13. Ekstrom, N., Schioler, L., Svensson, A. M. et al.: Effective-ness and safety of metformin in 51 675 patients with type 2 diabetes and different levels of renal function: a cohort study from the Swedish National Diabetes Register. BMJ 2012;2: e 001076.doi:10.1136.

14. Giannarelli, R., Aragona, M., Coppelli, A., Del Prato, S.: Re-ducing insulin resistance with metformin: the evidence today. Diabetes Metab 2003; 29: 6S28-35.15. Libby, P.: Metformin and vascular protection: a cardiolo-gist's view. Diabetes Metab 2003; 29: 6S117-20. 16. Giannarelli, R., Aragona, M., Coppelli, A., Del Prato, S.: Re-ducing insulin resistance with metformin: the evidence today. Diabetes Metab 2003 29:6S28-35.17. Després, J. P.: Potential contribution of metformin to the management of cardiovascular disease risk in patients with abdominal obesity, the metabolic syndrome and type 2 diabe-tes. Diabetes Metab 2003; 29: 6S53-61.

Kontakt:MUDr. Zuzana Némethyová, CSc.Dia centrum plus, s.r.o., Bratislavazuzana.nemethyova@mail.t-com.sk

42

úvODPočas gravidity je prítomná znížená hladina glukózy nalačno, zvýšená postprandiálna glykémia, zvýšený inzulín nalačno i postprandiálne a zvýšená lipolýza. Gestačný diabetes me- llitus (GDM) charakterizuje intolerancia glukózy, ktorá sa pre-javuje hyperglykémiou rôznej závažnosti. Na diagnostiku GDM je potrebný skríning, ktorý včas odhalí ochorenie a umožní vhodne zvolenou liečbou predchádzať komplikáciám GDM (1).

Skríning gDM Skríning GDM sa riadi Saint Vincentskou deklaráciou prijatou SR v  r. 1991, kritériami WHO z  r. 1997 a 1999, Vestníkom MZ SR z  r. 1997 a  odporúčaniami Európskej asociácie perinatá- lnej medicíny (EAPM) z r. 2006. Skríning GDM sa robí každej tehotnej medzi 24. až 28. gestačným týždňom. Každej teho- tnej s  rizikovými faktormi treba vykonať skríning hneď po stanovení gravidity a ak je negatívny, zopakovať ho v 24. – 28. gestačnom týždni (1-4). Rizikové faktory pre vznik GDM sú obezita, diabetes melli- tus (DM) v  pokrvnom príbuzenstve, vek nad 35 rokov, opa-kované samovoľné aborty, pôrod mŕtveho plodu či dieťaťa s hmotnosťou nad 4 000 g, glykozúria, preeklampsia, hydram-nion alebo GDM v predchádzajúcej gravidite (1, 4, 5). Skríning GDM sa robí tak, že tehotná nalačno (po desiatich až 12 hodinách lačnenia, bez obmedzenia príjmu jedla za posle- dné tri dni) vypije 75 g glukózy rozpustenej v 250 – 300 ml vody. Stanoví sa hladina glykémie v kapilárnej krvi nalačno a za dve hodiny po vypití glukózy. Ak je hodnota glykémie v kapilárnej krvi po dvoch hodinách 7,8 mmol/l a viac, skríning sa hodnotí ako pozitívny. Ide o  poruchu glukózovej tolerancie (impared glucose tolerance – IGT). Ak je hodnota glykémie 11,l mmol/l a viac – ide o GDM (2).Hospitalizácia pacientky je potrebná len pri nastavovaní na in-zulínoterapiu, v prípade zlej metabolickej kompenzácie, alebo ak sa v priebehu gravidity vyskytnú pôrodnícke komplikácie (1).

Epidemiológia gDMPrevalencia GDM v rôznych populačných štúdiách sa pohybuje od 1 do 14 %. Je podmienená geografickou, etnickou a rasovou variabilitou (3, 6). Prevalencia GDM na Slovensku v r. 2011 bola 1,58 % a závisí aj

od kvality skríningu (7). Rekurencia GDM v nasledujúcej tehotnosti sa udáva 20 až 50 %. Až v 50 % prípadov prechádza GDM po desiatich rokoch do DM 2. typu (DM 2) (3).

gDM – riziká pre matku a plodGestačný diabetes mellitus nepriaznivo vplýva na matku i plod. Matka je ohrozená častejšími infekciami – najmä genitou- rinárneho traktu, vyšším výskytom preeklampsie, pôrodných poranení a operačného ukončenia gravidity (1, 4). Plod je častejšie ohrozený intrauterinným odumretím z hypo- xie a acidózy, nezrelosťou pľúc, RDS (respiratory distress syn-drom), hypoglykémiou, hyperbilirubinémiou, hypokalcémiou, polycytémiou, makrozómiou, pôrodným traumatizmom, dys-tokiou ramienok, zhoršenou popôrodnou adaptáciou a  zvý-šeným rizikom neskoršieho vývoja obezity a DM 2. typu (1, 8).

liečba gDMDiabetologická aj pôrodnícka starostlivosť pri zistenej poruche glukózovej tolerancie v  gravidite sa riadia zásadami sta- rostlivosti o tehotnú diabetičku. Nevyhnutnou súčasťou liečby je edukácia tehotnej - poučenie o diétnom a  pohybovom režime. Hmotnostný prírastok v gravidite sa riadi podľa BMI klasifikácie – pri jednoplodovej tehotnosti a normálnej hmo- tnosti by nemal prekročiť 11,5 – 16 kg, v  kategórii nadhmo- tnosti 7 – 11,5 kg a v prípade obéznych tehotných 5 – 9 kg za celú tehotnosť. Pri viacplodovej gravidite v  kategórii normá- lnej hmotnosti by mal byť 17 – 25 kg, nadhmotnosti 14 – 23 kg a v prípade obéznych 11 – 19 kg (1, 9, 10). Ak sa nefarmakologickou liečbou nedosiahne dobrá meta-bolická kompenzácia, treba začať s liečbou inzulínom. Podľa glykémií sa odporúčajú prandiálne bolusy a v prípade potreby dávka bazálneho inzulínu večer. Optimálnym riešením je intenzifikovaný inzulínový režim s  aplikáciou humánnych inzulínov alebo inzulínových analógov. V gravidite sú bezpečné krátko účinkujúce analógy lispro, aspart a dlhodobo účinkujúci analóg detemir, ostatné sú predmetom diskusie (9, 11, 12). Ďalšie indikácie na začatie inzulínovej liečby sú prítomnosť opakovanej ketonúrie pri normálnych hodnotách glykémie a akcelerácia rastu plodu zistená ultrazvukovým vyšetrením napriek diétnej liečbe (4).

gestačný diabetes mellitusMUDr. lucia féderová, doc. MUDr. Miroslav Korbeľ, cSc.i. gynekologicko-pôrodnícka klinika lf UK a UN bratislava

SúhrNgestačný diabetes mellitus (gDM) komplikuje približne 1 až 14 % všetkých tehotností. Je spojený s nepriaznivými ukazovateľmi materskej a perinatá- lnej morbidity, ale aj dlhodobými dôsledkami. článok sa zaoberá skríningom, epidemiológiou, rizikami a liečbou gDM. Sumarizuje odporúčané postupy peripartálnej starostlivosti a najnovšie trendy v liečbe tehotných s gDM.KĽúčOvé SlOvá: gestačný diabetes mellitus, skríning, materská morbidita, perinatálna morbidita

SUMMary gEStatiONal DiabEtES MEllitUSgestational diabetes mellitus (gDM) occurs in 1 – 14 % of all pregnancies. gDM is associated with not only adverse effects on maternal and peri-natal morbidity, but indicates long-term consequences. this article deals with screening, epidemiology, risks and treatment of gDM. it summarizes the recommended approaches of peripartal care and new trends in care of pregnant women with gestational diabetes mellitus. KEy WOrDS: gestational diabetes mellitus, screening, maternal morbidity, perinatal morbidity

lucia féderová, M. D., doc. Miroslav Korbeľ, M. D., cSc.

43

Cieľom liečby je dosiahnuť glykémie nalačno do 5,3 mmol/l, preprandiálne 5,0 – 6,0 mmol/l, postprandiálne za dve hodiny 7,0 – 7,4 mmol/l (3).

Sledovanie tehotnej s gDM V prípade  tehotných s  GDM je potrebná pravidelná kontrola metabolickej kompenzácie. Preferuje sa selfmonitoring a am-bulantné sledovanie minimálne v 14-dňových intervaloch. Pri dobrej metabolickej kompenzácii stačí veľký glykemický pro-fil spolu s  vyšetrením moču na glykozúriu, ketonúriu a  pro-teinúriu raz za dva týždne. Pri neuspokojivej metabolickej kompenzácii a pri inzulínovej liečbe sú potrebné kontroly častejšie, prípadne hospitalizácia (5).Rovnako je potrebné sledovanie stavu plodu pôrodníkom v  dvojtýždňových intervaloch (preferuje sa ambulantné sle-dovanie). Tehotné s  poruchou glukózovej tolerancie môžu byť sledované gynekológom primárneho kontaktu. Pa-cientky s GDM na inzulínovej liečbe by mali byť manažované špecialistom v ambulancii rizikovej gravidity alebo v perina-tologickom centre. V III. trimestri treba monitorovať intraute- rinný vývoj plodu – biometriu, Doppler-flow, biofyzikálny pro-fil, pohybovú aktivitu plodu, kardiotokografické monitoro- vanie, v  indikovaných prípadoch prenatálne echokardio- grafické vyšetrenie (1,3,4).

vedenie pôrodu pri gDMAk sú priebeh gravidity, stav plodu a metabolická kompenzácia diabetu dobrá, potom sa preferuje spontánny pôrod v termíne. Tehotné s  poruchou glukózovej tolerancie pri dobrej kompe- nzácii môžu rodiť aj po termíne. V prípade pacientok s GDM na inzulíne sa prenášať neodporúča. Pôrod pred termínom je indikovaný v prípade komplikácií zo strany matky, alebo zna-koch intrauterinného ohrozenia plodu. Ukončenie gravidity cisárskym rezom je opodstatnené len z pôrodníckej indikácie. Potrebný je monitoring glykémií počas pôrodu, pretože hyper-glykémia matky štyri až šesť hodín pred pôrodom spôsobuje neonatálnu hypoglykémiu (4, 9).

Popôrodné sledovanie

Porucha glukózovej tolerancie sa po pôrode zvyčajne nor-malizuje. Pacientku však treba ponechať v  dispenzárnej sta- rostlivosti diabetologickej ambulancie a poruchu glukózovej to- lerancie preklasifikovať. Riziko vývoja DM 2 sa pohybuje až do 30 % v závislosti od prítomnosti rizikových faktorov. V minu-losti sa odporúčal orálny glukózo-tolerančný test (oGTT) šesť mesiacov po pôrode. EAPM a Americká diabetologická asociá-cia odporúča oGTT šesť až 12 týždňov po pôrode. Ak je výsledok v  norme, odporúča sa racionálna diéta (udržiavanie normá- lnej hmotnosti) a kontroly glykémie u ošetrujúceho lekára raz ročne (3, 4). V prípade ďalšej tehotnosti sú potrebné kontroly v diabetologickej ambulancii od začiatku (1).

haPO a perspektívy skríningu gDMNajnovšie štandardné postupy pre manažment GDM sa opiera-jú o výsledky multicentrickej štúdie HAPO (Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcomes), v ktorej boli sledované súvis-losti medzi hladinami glykémie s  perinatálnymi výsledkami v skupine tehotných žien s gestačným diabetom (13).Z výsledkov štúdie HAPO po prehodnotení IADPSG (Interna-tional Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups)

vyplýva perspektívna potreba znížiť diskriminačné hladiny glykémií na klasifikáciu GDM podľa oGTT: glykémia nalačno = 5,1 mmol/l, po prvej hod. = 10,0 mmol/l a po druhej hod. = 8,5 mmol/l. Zdôrazňuje sa potreba liečby aj miernej formy gestačného diabetu, čo redukuje frekvenciu negatívnych sekundárnych perinatálnych výstupov (6, 8,13,14).Liečba orálnymi antidiabetikami je podľa doteraz platných konvencií v  gravidite kontraindikovaná. Najnovšie trendy (podložené súbormi pacientok) dokazujú porovnateľné výsled-ky pri liečbe GDM orálnymi antidiabetikami (metformín, glybenklamid) s  liečbou inzulínom. Samotné pacientky uprednostňovali liečbu orálnymi antidiabetikami (8, 13, 15).

závErGDM môže nepriaznivo vplývať na matku i  plod. Preto je dôležitá jeho včasná detekcia (celoplošný skríning) a úzka spolupráca gynekológa s  diabetológom. Preferuje sa ambu-lantné sledovanie pacientky. Liečba GDM (aj miernych foriem) zlepšuje perinatologické výsledky.

LITERATÚRA1. Korecová, M.: Gestačný diabetes mellitus. In: Mokáň, M., Martinka, E., Galajda, P., a spol.: Diabetes mellitus a vybrané metabolické ochore-nia. Martin: P+M, 2008, s. 471-479.2. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Report of a WHO Consultation. WHO/ NCD/ NCS/ 99.2. Geneva: WHO 19993. American Diabetes Association: Standards of medical care in diabe-tes – 2009. Diabetes Care 2009; 32 (6): p.13-61.4. EAPM: Diabetes and pregnancy. Evidence based. Update and guide-lines. Prague: Working group on Diabetes and Pregnancy, 2006, 87s.5. Mathiesen, E. R., Ringholm, L., Damm, P.: Pregnancy management of women with pregestational diabetes. Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 2011; 40 (4): p. 727-738. 6. American Diabetes Association: Diagnosis and Classification of Dia-betes mellitus. Diabetes Care 2011; 34 (Suppl 1): p. S62-S69.7. Korbeľ, M., Borovský, M., Danko, J. a spol.: Analýza materskej mor-bidity v Slovenskej Republike v 2011. Gynekol. prax 2013; 11 (1): s. 20-24. 8. Lindsay, R. S.: Gestational diabetes: causes and consequences. Br. J. Diabetes Vasc. Dis. 2009; 9 (1): p. 27-31. 9. Castorino. K., Jovanovic, L.: Pregnancy and diabetes management: advances and controversies. Clin Chem. 2011; 57 (2): p. 221-230.10. Obesity in Pregnancy. SOGC clinical practice guideline No 239. JOGC 2010; 32 (2): p. 165-173.11. Trujillo, A.: Insulin analogs and pregnancy. Diabetes Spectrum 2007; 20 (2): p. 94-101.12. http://www.medscape.org/viewarticle/76194513. Coustan, D. R., Lowe, L. P., Metzger, B. E. et al.: The Hyperglycemia and Adverse Pregancy Outcome ( HAPO) study: paving the way for new diagnostic criteria for gestational diabetes mellitus. Am. J. Obstet. Gynecol. 2010; 202 (6): p.654-656.14. Metzger, B. E., Gabbe, S. G., Persson, B. et al: International associa-tion of diabetes and pregnancy study groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy. Diabetes Care 2010; 33 (4): p. 676-682.15. Rowan, J. A., Hague, W. M., Wanzhen, G. et al.: Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes. N. Eng. J. Med. 2008; 358 (19): p. 2003-2015.

Kontakt: MUDr. Lucia Ďuračková – FéderováI. gynekologicko – pôrodnícka klinika LF UK a UN BratislavaAntolská 11, 851 07 Bratislavae-mail: lucia.federova@gmail.com

Obr. 1. Obr. 2.

44

úvODInformácie získané v  posledných rokoch z  viacerých klinic- kých sledovaní potvrdzujú, že pravidelný monitoring glykémií môže významne zlepšiť kompenzáciu diabetu cestou zvýšenia motivácie pacienta, jeho spolupráce a pochopenia vplyvu diéty a fyzickej aktivity na hladinu krvnej glukózy. Správne vedený monitoring glykémií môže výraznou mierou prispieť k dlho-dobému zlepšeniu kompenzácie diabetu, prevencii či zmie- rneniu chronických komplikácií a  samozrejme k  eliminácii akútnych komplikácií, ako sú ťažké hypoglykémie či potreba hospitalizácie pre dekompenzáciu cukrovky v  zmysle vy- sokých glykémií a vnútorného rozvratu organizmu.

história meraníPrvý prenosný prístroj na meranie glukózy z krvi (glukome-ter) bol vynájdený a patentovaný Antonym Clemensom (USA) v roku 1971. Bol pomerne veľký, vážil viac ako 1 kg a pracoval na princípe reflekčnej fotometrie. Jeho presnosť často kolísa-la, výsledok glykémie poskytoval v  priebehu dvoch minút. Napriek svojim limitáciám predstavoval výrazný posun v ob-lasti diabetológie a otvoril novú cestu v zmysle prevencie akú- tnych a chronických komplikácií diabetu. Niekoľko rokov po zavedení do praxe sa používal výhradne len v nemocničných zariadeniach na jednotkách intenzívnej starostlivosti. Prvým pacientom, ktorý začal realizovať pravidelné merania glykémií v  domácich podmienkach bol už v  roku 1971 Richard Bern-stein, dlhoročný diabetik 1. typu, ktorý sa k tomuto prístroju dostáva len vďaka svojej manželke – lekárke. Veľmi rýchlo spozoroval a  pochopil veľký prínos merania glykémií, a  to najmä v  možnosti lepšej úpravy dávok inzulínu, v  odhalení vplyvu jednotlivých jedál na výšku krvnej glukózy, v možnosti lepšej kontroly diabetu počas fyzickej aktivity a v stresových situáciách. Spoznáva, že pravidelný monitoring glykémií môže výraznou mierou prispieť k eliminácii akútnych komplikácií, ako sú ťažké hypoglykémie či potreba hospitalizácie pre de-

kompenzáciu diabetu. Richard Bernstein sa na základe týchto vlastných skúseností stáva neúnavným šíriteľom myšlienky o potrebe či skôr nutnosti pravidelnej kontroly glykémií diabe-tikov liečených inzulínom. V roku 1978 ako 45-ročný ukončuje kariéru technického inžiniera a začína študovať medicínu. Pos-tupne sa stáva uznávaným diabetológom a niekoľko desaťročí sa zasadzuje o  rozvoj starostlivosti o diabetikov. Je autorom viacerých knižných publikácií určených najmä pre pacientov s diabetom.

lepšia dostupnosťPočas posledných 15 rokov sa na Slovensku výrazne zlepšila dostupnosť merania hladiny glukózy v  krvi (glykémie) v domácich podmienkach. Všetci pacienti liečení na cukrovku majú nárok na určité množstvo testovacích prúžkov na určité obdobie, ktoré bezplatne uhrádza zdravotná poisťovňa. Navyše pacientom liečeným inzulínom zdravotná poisťovňa uhrádza aj samotný prístroj na meranie glykémie (glukometer). V prípade pacientov s diabetom mellitus liečených len pomo-cou diabetickej diéty (bez užívania liekov na cukrovku, bez aplikácie inzulínu) sa meranie hladín glukózy v  domácich podmienkach nevyžaduje. Výnimku predstavujú pacientky s diabetom mellitus (DM) zisteným počas gravidity (gestačný DM), ktoré sú zvyčajne liečené len diabetickou diétou. Tieto pa-cientky pravidelne vykonávajú kontroly glykémií (glykemické profily).Pri štvorročnom retrospektívnom sledovaní (2001 až 2005) v rámci Longitudinal Study of New and Prevalent Use of Self-Monitoring of Blood Glucose bolo sledovaných 5 546 pacientov liečených len orálnymi antidiabetikami bez zásadnej zmeny liečby počas sledovania, ktorým bol poskytnutý selfmonitoring glykémií. Pri kontrole glykémie raz denne došlo k štatisticky významnému poklesu HbA1c o  0,42 % DCCT (p < 0,0001) (1.). Pritom bolo v rámci tohto sledovania pozorované, že častejšie meranie glykémií vedie ešte k výraznejšiemu zlepšeniu kom-penzácie diabetu vyjadrené poklesom HbA1c.

selfmonitoring glykémií – dôležitá súčasť liečby diabetika

MUDr. radovan PlášilDiabetologická ambulancia iriDia, s. r. o., vrútky

SúhrNambulantný monitoring glykémií predstavuje opakované meranie hladín glukózy z kapilárnej krvi, prevažne z oblasti prstov rúk. frekvencia meraní závisí od aktuálnych potrieb pacienta a typu liečby (orálne antidiabetiká, podkožná aplikácia inzulínu, pripadne najnovšie glP-1 agonistov). Model meraní sa stanovuje individuálne po dohovore s ošetrujúcim lekárom – diabetológom a, samozrejme, priamo súvisí s počtom testovacích prúžkov do glukometra, ktoré sú v istom rozsahu hradené zdravotnou poisťovňou.KĽúčOvé SlOvá: glukometer, selfmonitoring glykémie, glykemický profil

SUMMary SElf-MONitOriNg Of blOOD glUcOSE – aN iMPOrtaNt Part Of thE trEatMENt Of a DiabEticOutpatient monitoring of blood glucose represents a repeated measurement of blood glucose in capillary blood, mostly from the area of fingers. the frequency of measurements depends on the actual needs of the patient and the type of treatment (oral antidiabetics, subcutaneous administra-tion of insulin, or optionally latest glP-1 agonists). the measurement model is set individually after consultation with the treating physician – diabe-tologist and is of course directly related to the number of test strips into the glucose meter which are to some extent paid by the health insurance company.KEy WOrDS: glucose meter, self-monitoring of blood glucose, glycemic profile

radovan Plášil, M. D., Diabetes Policlinic, National institute of Endocrinology and Diabetes, non-profit organisation, Ľubochňa

45

Odporúčania meraní pre rôzne skupiny pacientovPacienti liečení orálnymi antidiabetikami (OAD) majú nárok na 50 prúžkov do glukometra na obdobie štyroch mesiacov. Zvyčajne sa im odporúča meranie glykémií prevažne ráno na lačno a  tiež jednu až dve hodiny po hlavných jedlách (t. j. štyri až päť meraní v priebehu dňa), pričom vo väčšine prípadov postačuje realizácia jedného spomínaného celode- nného merania (glykemického profilu) mesačne. V určitej časti pacientov (liečených len metforminom) sa spravidla moni-toring glykémií nevyžaduje, postačuje kontrola glykémií na ambulancii a  pravidelné sledovanie glykovaného hemo-globínu (HbA1c). Pri liečbe derivátmi sulfonylurey (glibencla-mid, glimepirid, gliclazid, glipizid) je zvýšené riziko poklesu hladín krvného cukru (hypoglykémie). Pri náhle vzniknutých ťažkostiach charakteru hypoglykémie je potrebné ešte pred preliečením (glukóza, sladký nápoj) zmeranie glykémie a za-znamenanie do denníka (čas, hodnota glykémie, stručne ťažkosti). Pri najbližšej ambulantnej kontrole musí byť diabe-tológ o hypoglykemických príhodách informovaný. Následne sa upraví stravovací režim, prípadne zmení dávkovanie alebo typ OAD. Častejšie meranie glykémií sa odporúča pacientom, ktorí sa liečia kombináciou viacerých orálnych antidiabetík a ktorí nemajú uspokojivé výsledky a perspektívne sa plánuje prechod na inzulínoterapiu. Namerané hodnoty (optimálne glykemické profily) sa následne použijú pri rozhodovaní o type inzulínovej liečby (bed-side inzulín, konvenčný / intenzifiko-vaný inzulínový režim) a  taktiež pri určení úvodných dávok inzulínu.Diabetici, ktorí si aplikujú inzulín jeden až dvakrát denne (tzv. konvenčná inzulínoterapia) majú k dispozícii v súčasnosti 50 testovacích prúžkov na dva mesiace. Frekvencia a časy mera-nia glykémií pri tomto inzulínovom režime sú individuálne po dohovore s diabetológom. Vzhľadom na to, že väčšina pa-cientov si aplikuje dlhodobo účinkujúci inzulín, pred spaním je potrebné venovať väčšiu pozornosť hodnotám glykémií nie-len ráno na lačno, ale aj v noci (riziko nočnej hypoglykémie). Pri takzvaných nočných glykemických profiloch meriame glykémiu pred spaním, v noci medzi druhou a treťou hodinou a ráno na lačno. Dôležité je hodnoty prehľadne zaznamenávať napríklad tabuľkovou formou do denníka (dostupný na dia-betologickej ambulancii), prípadne elektronicky tabuľkovo spracovať. Pokiaľ pacient liečený inzulínom prichádza na kontrolu bez záznamov glykémií (v najhoršom prípade aj bez glukometra), chýba lekárovi základný zdroj informácií o kom-penzácii diabetu. Len ústne podanie informácií pacientom o hladinách glykémií je často neobjektívne a neprehľadné.Najnáročnejší monitoring glykémií sa vyžaduje od  diabeti- kov na intenzifikovanej inzulínoterapii (aplikácia inzulínu tri a viackrát denne, liečba pomocou inzulínovej pumpy), ktorým sa z verejného zdravotného poistenia uhrádza 75 testovacích prúžkov do glukometra mesačne (v prípade detí, nezaopa-trených pacientov do 25 rokov a tehotných pacientok až 100 prúžkov mesačne). Títo diabetici by mali realizovať aspoň dvakrát mesačne veľké sedem až osembodové glykemické profily (hodnota ráno na lačno, dve hodiny po raňajkách, pred obedom, dve hodiny po obede, pred večerou, pred spaním o  21 hodine, v  noci o  tretej hodine a  na záver opäť ráno na lačno). Zvyšné prúžky poskytnú pacientovi asi dve mera-nia denne, ktoré je vhodné použiť na stanovenie glykémie ráno na lačno, pred spaním, prípadne pred hlavným jedlom.

Hodnoty dve hodiny po jedle je postačujúce merať len vo veľkých glykemických profiloch. Vždy je vhodné ponechať si v rezerve desať až 20 prúžkov na neočakávané udalosti, akými môžu byť poklesy glykémií, nadmerné vzostupy či mimoriadne situácie (horúčkové ochorenie, tráviace ťažkosti, stres a iné).

Diabetes mellitus 1. typu V prípade pacientov s diabetom mellitus 1. typu predstavuje 95 % starostlivosti o diabetes vlastný prístup / starostlivosť (self-care) (2.). Správna interpretácia nameraných hladín glykémie je pre  týchto pacientov kľúčová. Nikdy nekončiaca, sústavná, cielená edukácia im prináša zvýšenie miery sa-mostatnosti v  prípade pochopenia problematiky zladenia dávky inzulínu, množstva prijatých sacharidov, vykonanej fyzickej aktivity, stresového zaťaženia a  toto všetko „v  tieni“ správnej aplikácie inzulínu (či už inzulínovým perom alebo pomocou inzulínovej pumpy).

závErSelfmonitoring glykémií predstavuje jednu zo základných informačných línií v  diabetológii. Zo správnej interpretácie výsledkov meraní glykémie môžu profitovať všetci pacienti s diabetom. Samozrejme, nevyhnutnou podmienkou vedenia liečby je kontrola glykémií diabetika liečeného inzulínom. Správne smerovanie pacienta v  monitoringu glykémií môže výrazne skvalitniť výsledky liečby a zabezpečiť prevenciu akú- tnych a chronických komplikácií cukrovky.

LITERATÚRA:1. Karter, A. J. et al.: Diabetes Care 2006; 29: 1757-17632. Diabetes UK Care Recommendation – Self Monitoring of Blood Glucose, reviewed January 2009. Position Statement updated for accuracy regarding the section on the NICE Clini-cal Guidelines for Type 2 diabetes (CG66), December 2009

Kontakt:MUDr. Radovan PlášilDiabetologická ambulancia IRIDIA, s. r. o., Vrútkye-mail: plasil.r@gmail.com

46

MODERNé DôMYSELNé ZARIADENIA NA DáVKOVANIE INZULíNU – INZULíNOVé PUMPY, PREDSTAVUJÚ PRE PACIENTA NIELEN VäČŠí KOMFORT, ALE AJ VäČŠIU OCHRANU PRED HYPOGLYKéMIAMI. O VýHODáCH TýCH-TO „ZARIADENí“ A TIEž PRAKTICKýCH OTáZKACH O TOM, AKO ICH ZVLáDAŤ, HOVORí PREDSEDA SLOVENSKEJ DIA-BETOLOGICKEJ SPOLOČNOSTI A  PRIMáR DIABETOLO- GICKéHO ODDELENIA NáRODNéHO ENDOKRINOLOGIC- KéHO A DIABETOLOGICKéHO ÚSTAVU, N. O., DOC. MUDR. EMIL MARTINKA, PHD.

aké sú v súčasnosti kritériá na indikáciu inzulínovej pumpy?Podávanie inzulínu pomocou inzulínovej pumpy v  súčasnej dobe považujeme za najdokonalejší spôsob, ktorým sa snažíme čo najviac napodobniť fyziologickú sekréciu inzulínu v  zdravom organizme. Hoci aj tu je ešte stále mnoho nedostatkov, pumpa v  porovnaní s  perami umožňuje predovšetkým omnoho väčšiu individualizáciu podávania inzulínu, čím umožňuje riešiť aj situácie, ktoré sa pri podávaní perom riešiť nedajú (napr. izolované ranné hyperglykémie, hyperglykémie pred večerou, ale tiež nadmerné oscilácie glykémie, časté hypoglykémie a ďalšie. V princípe, toto sú aj hlavné indikácie inzulínovej pumpy. Najčastejšou indikáciou sú nadmerné výkyvy (oscilácie) glykémií, čo sú prudké zmeny v  rozmedzí od hy-poglykémie po hyperglykémiu. Vyskytujú sa v  priebehu dňa, ale aj v  rovnakých obdobiach medzi rôznymi dňami a  obvykle sa neda-jú riešiť ani pomocou analógov inzulínu. Často ide o nočné hy-poglykémie, ale aj výskyt hypoglykémií v priebehu dňa so syndró-mom neuvedomovania hypoglykémie. Ďalšou indikáciou je výrazný a rezistentný „down“ fenomén prejavujúci sa prudkým vzostupom glykémie ráno pred raňajkami (aj po raňajkách), či rezistentné hyper-glykémie pred večerou („dark fenomén“). Z medicínskeho hľadiska je na liečbu pomocou inzulínovej pumpy indikovaný každý pacient, v prípade ktorého sa nedarí dosiahnuť ideálnu glykemickú kontrolu bežným spôsobom podávania inzulínu za predpokladu, že príčinou je nevyhovujúca „farmakodynamika“ (časové rozloženie) účinku inzulínu pri jeho depotnom podávaní perom.Pre aplikáciu inzulínu pumpou sa rozhodujeme obzvlášť promptne, ak ide o tehotnú ženu alebo ženu pripravujúcu sa na materstvo. Rozhodnosť je potrebná aj pri predčasnom výskyte a riziku rých-lej progresie komplikácií (oči, obličky), po transplantácii orgánov, kardio-vaskulárnych chirurgických výkonoch, pri vysokom srdcovo-cievnom riziku, pri zlyhávaní obličiek, liečbe pomocou dialýzy, ale aj keď ide o pacientov s náročným pracovným režimom vyžadujúcim vysoký stupeň flexibility a pod. Výhodou pumpy je tiež zlepšenie kvality života, nakoľko kanyla, prostredníctvom ktorej sa inzulín podáva, sa aplikuje raz za tri dni.Liečba pomocou pumpy je finančne niekoľkonásobne náročnejšia než podávanie inzulínu pomocou pera. Pred indikáciou pumpy je preto potrebné, aby boli splnené viaceré kritériá, ktoré musí posúdiť lekár centra pre nastavovanie na pumpu. Musí byť zjavné, že príčinou zlej glykemickej kontroly nie je zlá spolupráca pacienta ani problém, ktorý je možné riešiť iným spôsobom. Tiež je dôležité uistiť sa, že sa využili všetky adekvátne postupy a schémy podávania pomocou pera a akceptovateľná kontrola sa nedá dosiahnuť ani pri

použití analógov inzulínu (s výnimkou takejto podmienky tehotných žien a žien pripravujúcich sa na otehotnenie). Konečné schválenie pumpy záleží od rozhodnutia zdravotnej poisťovne. Preto ak má byť použitie pumpy hradené zo zdravotného poistenia, je dôležité najmä splnenie tzv. indikačného obmedzenia. Aktuálne znenie indikačného obmedzenia pre inzulínovú pumpu je nasledovné: „Inzulínové pumpy (D10.1.1) sa poskytujú pre pois-tenca na intenzifikovanom inzulínovom režime napriek použitiu dlho účinkujúceho inzulínového analógu, ktorý je nedostatočne kompenzovaný, HbA1c viac ako 7,5 % (podľa DCCT metodiky) pred začatím liečby a  s  opakovanými závažnými hypoglykémiami alebo pri nedostatočnej kompenzácii diabetu pred plánovanou graviditou a počas gravidity.“ Kontraindikácie podávania inzulínu inzulínovou pumpou nie sú známe. Za relatívne kontraindikácie sa pokladajú najmä me- dzery v spolupráci pacienta (nedostatky v edukácii, odmietanie in-tenzívneho selfmonitoringu, nevedomosť a neochota kalkulácie dávok jedla, sklony k sebapoškodzovaniu, mentálna zaostalosť či technická neschopnosť, ktoré sa nedajú korigovať pomocou druhej osoby. Relatívnou kontraindikáciou sú aj prípady, keď dôvodom neu-spokojivej kompenzácie je iná príčina ako nevyhovujúca farmakody-namika účinku a vstrebávania inzulínu. Takými sú poruchy trávenia, zápalové ochorenia, endokrinopatie a pod., keď treba riešiť najprv základné ochorenie. Napokon relatívnu kontraindikáciu predsta-vujú aj psychologické problémy (strach, hanba z ochorenia) a na-jmä závažnejšia psychiatrická choroba, ktorá nie je pod kontrolou, ale aj situácia, keď nie sú zabezpečené pravidelné lekárske kontroly a technická asistencia. Hlavným problémom komplikujúcim liečbu inzulínovou pumpou sú kožné reakcie v mieste vpichu kanyly, čím sa mení dynamika vstrebávania inzulínu. Možno ich však eliminovať napr. častejšou výmenou kanyly (za bežných okolností sa mení každé tri dni). Problémy súvisiace s  technickou poruchou pumpy (zrý- chlené alebo spomalené podávanie inzulínu, upchatie kanyly, a pod.) sú menej časté. Treba si však tiež uvedomiť, že pacienti so sklonom k  náhlym vzostupom glykémie a  metabolickou labilitou z  hľadiska rizika rozvoja ketoacidózy môže mať toto riziko pri pumpe zvýšené!

Súhlasia s liečbou pumpou všetci pacienti, ktorým je indikovaná? Pomerne často sa stretávame s odmietaným postojom indikovaných pacientov, a  to aj z  vedomím rizika pretrvávania zlej glykemickej kontroly. Problémy najčastejšie súvisia s „potrebou mať na tele pripo-jené niečo cudzie“, a to z rôznych pracovných či osobných dôvodov.

Sú pacienti, ktorí sa o liečbu pumpou zaujímajú iniciatívne sami, hoci nemajú na ňu nárok? áno, je to tak. O možnosť podávania inzulínu pomocou inzulínovej pumpy sa často zaujímajú mladší pacienti, pacienti s  technick-ým vzdelaním, rodičia detí s  diabetom, pacienti s veľmi aktívnym životným štýlom a pod. Obvykle ide o veľmi dobre spolupracujúcich pacientov s dobrými vedomosťami o pumpe. A naopak, o pumpu sa často zaujímajú aj pacienti nedostatočne spolupracujúci, ktorí majú predstavu, že pumpa podáva inzulín automaticky podľa glykémie a vyrieši všetky problémy vrátane nedostatkov v spolupráci.

inzulínové pumpy

rozhovor s doc. MUDr. Emilom Martinkom, PhD. Národný endokrinologický a diabetologický ústav v Ľubochni, n. o., MMM consulting s. r. o.

ako sa pacienti stavajú k liečbe pumpou? Prevládajú skôr zvedavosť a očakávania dobrých výsledkov, alebo obavy?Je to individuálne a závisí to od predošlých znalostí a edukácie pa-cienta o pumpe. Niekedy sa prvotné nadšenie zmení na odmietavý postoj. Častejšia je však opačná reakcia, keď pacient po prvotných obavách „či to zvládne“, si na pumpu rýchlo zvyká, najmä ak sa už počas prvých dní dostavia zjavne pozitívne zmeny v jeho glykemickej kontrole.

ako dlho trvá u vás hospitalizácia pri nastavovaní na liečbu pumpou?Optimálne a vo väčšine prípadov nie viac ako päť dní. Je to však indi-viduálne a svoje zohráva aj skutočnosť, či pacient už bol pred-eduko-vaný na niektorú pumpu alebo začíname od začiatku.

ak máte tento údaj k dispozícii, aký najmladší a aký najstarší pacient je nastavený na inzulínovú pumpu?Máme malých pacientov, ktorí boli na pumpu nastavení vo veku dvoch rokov, ale aj pacientov okolo sedemdesiatky, najmä pokiaľ trpia syndrómom neuvedomovania hypoglykémie.

zvládajú mladší ľudia nastavenie na pumpu lepšie ako starší, alebo je to skôr vec postoja daného človeka?Ak sa pri indikácii zohľadnia všetky „pre“ a  „proti“, individuálny terén pacienta a individuálne ciele liečby, potom sa nedá povedať, že by starší pacienti liečbu pomocou inzulínovej pumpy zvládali horšie. Vždy je dôležitá indikácia a  edukácia a  určite aj osobný postoj pa-cienta.

ako sa postupuje pri nastavovaní krok po kroku? Je najskôr teoretická edukácia a potom pacienta učíte prakticky pracovať s pumpou?Predpokladom úspešnosti používania inzulínovej pumpy je správna indikácia (výber vhodných kandidátov, vylúčenie inak riešiteľných situácií a vylúčenie situácií, ktoré tento spôsob aplikácie inzulínu nevyriešia, spolupráca, motivácia a schopnosti pacienta). Ak je pumpa indikovaná a pacient túto možnosť liečby zvažuje po prvýkrát, je najskôr potrebný rozhovor s  pacientom, pri ktorom sa mu vys-vetlia klady aj zápory tohto spôsobu podávania inzulínu, ako pumpa pracuje, aj čo od tejto liečby môžeme reálne očakávať a aké budú na neho kladené nároky. Pri pumpe rovnako ako pri podávaní inzulínu perom je potrebná dobrá spolupráca pacienta. Predošlú všeobecnú edukáciu a  reálne využívanie poznatkov pacientom v  praxi preto považujeme doslova za podmienku indikácie. Pri nájdení spoločného súhlasu k  liečbe pomocou pumpy sa realizuje špeciálna edukácia, počas ktorej pacienta oboznámime s technickým fungovaním pumpy, ovládaním dávkovania, s výmenami infúzneho setu („kanyly“), po-mocou ktorého je pumpa pripojená pod kožu pacienta, poskytneme mu informácie o princípoch vyhodnocovania výsledkov merania glykémie a úpravách dávok a pod. Optimálne je, ak sa pumpa nas-tavuje počas krátkej hospitalizácie. Samotný postup pri nastavovaní na inzulínovú pumpu je nasledovný: Najskôr je potrebné vypočítať a naprogramovať iniciálnu dávku. Robí sa to tak, že od pôvodnej ce-lodennej dávky inzulínu, ktoré si pacient podával pomocou pier, sa odráta 10 až 20 %, alebo sa použije rovnaká dávka. To závisí od vstup-ných hodnôt glykémií a či dominuje hypoglykémia, hyperglykémia alebo oscilácie. Plánovaná dávka sa prerozdelí na bazálnu (40 až 50 %) a prandiálnu substitúciu (50 až 60 %, t. j. cca 20 % pred každým hlavným jedlom). Dávka určená na bazálnu potrebu sa prerozdelí do 24-hodinových intervalov tak, aby sa podávanie inzulínu podo-balo fyziologickej sekrécii (dve denné maximá a dve denné minimá), s ohľadom na individuálnu potrebu, ktorá vyplynie z glykemických

Uzatvárame okruh s Paradigm® Veo™ systémom

Prvá CGM inzulínová pumpa s funkciou automatického vypnutia podávania inzulínu.Väčšia ochrana pred závažnými hypoglykémiami.Funkcia vypnutie pri hypoglykémii použije údaje zo senzora na automatické zastavenie podávania inzulínu, keď glukóza klesne pod predurčenú hraničnú hodnotu.

Lepšia kontrola Senzor a kontinuálne monitorovanie hladín glukózy (CGM) pomáha kontrolovať výkyvy glykémie. Nový kalibračný algoritmus v Paradigm Veo zlepšuje rýchlosť a citlivosť pri detekcii hypoglykémie.

FlexibilitaParadigm Veo sa môže používať s alebo bez vysielača MiniLink™ a glukózového senzora v závislosti na potrebách a prioritách Vášho pacienta.

MiniMed Paradigm® Veo™ systémNová éra v liečbe diabetuwww.medtronic-diabetes.sk

UC200904671 EN HCPad 205x130mm SK.indd 1 28.3.2014 14:36

→

profilov. Prepočet na jednotlivé hodiny sa robí pomocou softvéru, ale dá sa urobiť aj „ručne“, čo je však prácnejšie. Dolaďovanie dávok (titrácia) bazálnej substitúcie sa realizuje podľa preprandiálnych glykémií (pred jedlom) v glykemickom profile tak, že dávka inzulínu v jednotlivých obdobiach sa zvýši / zníži obvykle o ± 0,1 (0,05) j. dve až tri hodiny pred problémovým obdobím. Naprík-lad, ak je vysoká hodnota glykémie pred obedom, dávku podávania zvýšime o 0,1 j.  od 10.00 do 12.00 hodiny. Súvisí to s  vrcholom ki-netiky podávaného inzulínu. V pumpe sa používa iba jeden inzulín, a  to prandiálny, t. j. rýchlo účinkujúci inzulín. Uprednostňujú sa prandiálne analógy, nakoľko majú výhodnejšiu farmakodynamiku účinku než inzulín regular, pričom analógy lispro a aspart je možné používať aj počas gravidity. Titráciu dávok výrazne urýchľuje súčasné použitie prístroja (senzora) na kontinuálne monitorovanie glykémie (CGMS), čo poskytuje priebežné informácie o glykémii v aktuálnom čase. Výhodou kontinuálneho monitorovania je, že umožňuje odhaliť aj také problémové obdobia, ktoré pomocou bežného monitorova-nia neodhalíme (skryté hypoglykémie, atypický diurnálny rytmus glykémií, atypický charakter reakcie organizmu na príjem potravy, fyzickú záťaž a  pod.). Pri niektorých pumpách je takýto senzor už súčasťou zariadenia a pacient si môže bazálnu rýchlosť infúzie (dávku) alebo prandiálny bolus aktuálne upraviť, čo prispieva jed-nak k  dosiahnutiu tesnejšej glykemickej kontroly, jednak k  preve- ncii a včasnému liečeniu hypoglykémie pacientov s  častými a bez-príznakovými hypoglykémiami, resp. syndrómom neuvedomova-nia hypoglykémie. Prístroj na takýto stav pacienta upozorní ala- rmom a v prípade trvajúceho nebezpečenstva hypoglykémie dokáže podávanie inzulínu zastaviť.Dávka určená na prandiálnu substitúciu (asi 60 % z CDDI) sa v úvode rozdelí rovnomerne v pomere 20 % pred raňajkami, 20 % pred obe-dom a  20 % pred večerou a  následne sa titrujú podľa všeobecných princípov, najčastejšie v  krokoch o ± 0,5 j. V  prípade potreby je možné pumpu dočasne (asi na dve hodiny) odpojiť (napr. počas plávania a  pod.), predtým je však potrebné zvýšiť rýchlosť (dávku) podávania inzulínu na približne dvojnásobok (počas dvoch – troch hodín), aby sa vytvorilo určité depo inzulínu a  glykémie následne prekontrolovať. Obvykle sa to odporúča aj pred samotnou výmenou infúzneho setu. Dolaďovanie dávok môže trvať rôzne dlho (sprav-idla do päť dní), pričom po iniciálnom vystabilizovaní glykémií (na-jmä nočnej potreby) počas hospitalizácie možno s úpravami ďalej pokračovať v domácich podmienkach. Počas nastavovania je možné naprogramovať viacero bazálnych režimov podľa rôznych pod-mienok (napr. obdobie pracovného týždňa, režim počas voľných dní, tréningový režim športovca a pod.), ktoré pacient môže pohotovo využívať v  bežnom živote. Vždy je potrebné zabezpečenie pravide- lných kontrol diabetológom so skúsenosťami s liečbou pomocou pumpy a zabezpečenie technickej asistencie (zabezpečuje výrobca).

S čím mávajú pacienti pri nastavovaní pumpy najväčšie problémy?Zvládnutie technického ovládania je podobné ako pri mobilnom tel-efóne. Problém niekedy býva s  aplikáciou infúzneho setu (kanyly), najmä pokiaľ ide o jeho umiestnenie a výmenu.

Ste s vašimi pacientmi v kontakte aj po hospitalizácii, keď sa zaradia do bežného života?Takúto možnosť samozrejme ponúkame. Závisí však od konkrétneho pacienta a  miesta, odkiaľ pacient pochádza. Keďže sme celoslove- nské centrum, máme pacientov od Bratislavy resp. Záhorskej Vsi po Humenné, či Novú Sedlicu. Inými slovami, pre mnohých je výhodnejšie navštevovať svojho lekára, pokiaľ má skúsenosti s používaním inzulínovej pumpy.

aký základný rozdiel nastáva pre pacienta, ktorý musí prejsť s liečby inzulínovými perami na liečbu inzulínovou pumpou? Hlavným rozdielom medzi podávaním inzulínu pomocou in-zulínovej pumpy a pera je, že zatiaľ, čo pri inzulínovom pere alebo striekačke sa bazálny inzulín do podkožia podá ako „depo“, pri in-zulínovej pumpe je „depo“ v pumpe.Pri podávaní perom sa teda celá plánovaná dávka inzulínu podá pod kožu naraz, odkiaľ sa následne postupne uvoľňuje rýchlosťou vopred danou výrobcom pre ten-ktorý typ inzulínu. Pomaly sa uvoľňuje pri bazálnych inzulínoch, ktoré sa obvykle podávajú pred spaním, rých-lo sa uvoľňuje pri prandiálnych inzulínoch, ktoré sa podávajú tesne pred jedlom. Rýchlosť a časová „krivka“ vstrebávania a účinku je teda vopred daná výrobcom. Hoci väčšine pacientov tento spôsob vyhovu-je, niektorým nemusí vyhovovať. Preto je potrebná individualizácia časového priebehu účinku inzulínu. Inzulínová pumpa je elektronicko-mechanické zariadenie veľkosti mobilného telefónu, ktoré je hadičkou spojené s kanylou zavedenou do podkožia, ktorou sa aplikuje inzulín. Umožňuje kontinuálne in-dividualizovanú substitúciu bazálnej potreby inzulínu tým, že ho podáva v malých opakovaných vopred naprogramovaných dávkach. Dávky sa zvyčajne programujú v  hodinových intervaloch (pričom hodinová dávka opäť pozostáva z viacerých podaní), a tak umožňujú časovo optimálnu bazálnu substitúciu. Výhodou pumpy teda je možnosť vymodelovania takej časovej „krivky“ podávania (a teda aj účinku) inzulínu, aká je pre pacienta najvhodnejšia. Pomocou pumpy si pacient aplikuje aj prandiálne bolusy (dávky pred jedlom).Výhody podávania inzulínu pomocou inzulínovej pumpy sú nasle-dovné: Na bazálnu i prandiálnu substitúciu sa používa iba jeden druh inzulínu (najčastejšie krátko účinkujúci analóg inzulínu), čím sa dosahuje pravidelnejšie (reprodukovateľnejšie) vstrebávanie. Keďže pumpa inzulín podáva v malých opakovaných dávkach, nedo-chádza k  jeho akumulácii v podkožných depách a znižuje sa riziko nežiaducej mobilizácie inzulínu počas pohybu (čo znižuje riziko nežiaducej hypoglykémie). K pravidelnosti vstrebávania inzulínu a redukcii medzidenných fluktuácií glykémie prispieva aj apliká-cia do jednej oblasti tela (brucho), čo zamedzuje interregionálnym rozdielom absorpcie, pričom výmena kanyly sa robí raz za tri dni. Ďalšou výhodou je, že vďaka programovateľnosti podávania inzulínu (nezávislý 24-hodinový režim s úpravami obvykle o ±  0,1 j.) je možné dosiahnuť fyziologickejšiu dynamiku substitúcie inzulínu (a znížiť tak CDDI až o 20 až 30 %). K fyziologickejšiemu podávaniu prispieva i možnosť nezávislého upravovania bazálnej aj prandiálnej sub-stitúcie. Napokon časový priebeh a dávku inzulínu je možné pohotovo upraviť (napr. podľa intenzity fyzickej aktivity pacienta) bez toho, aby sme narušili základný režim a vniesli doň chaos. Tieto výhody sa odrážajú v lepšej glykemickej kontrole, čo zlepšuje medicínsku prognózu a umožňuje aj väčšiu flexibilitu pacienta – voľnejší životný štýl a možnosť zladenia požiadaviek ochorenia s väčšinou povolaní vrátane manažérskych pozícií a vrcholového športu.

(red)

48

49

úvODOčné komplikácie diabetes mellitus sú diabetická retinopa-tia, komplikovaná katarakta a  sekundárny neovaskulárny glaukóm. Diabetická retinopatia (DR) patrí medzi najčastejšie príčiny slepoty pacientov vo veku 20 až 74 rokov. V  dôsle- dku chronickej hyperglykémie sa rozvíja diabetikom, skôr ako v  zdravej populácii, komplikovaná katarakta. Riešením je štandardná extrakcia katarakty s  implantáciou umelej vnútroočnej šošovky. Pri indikácii operácie sa prihliada na pokročilosť a aktivitu DR a stav makuly. DM predstavuje rizi- kový faktor aj pre progresiu a rozvoj glaukómového ochorenia (G). Sekundárny neovaskulárny glaukóm je závažnou kom- plikáciou terminálnych štádií DR.

Diabetická retinopatiaDiabetická retinopatia postihuje pacientov s DM 1. typu aj DM 2. typu. V prípade DM 1. typu je však postihnutie častejšie a ob-vykle aj závažnejšie. Kľúčovú úlohu v patogenéze DR zohráva hyperglykémia. Riziko rozvoja diabetickej retinopatie rastie s dĺžkou trvania diabetu. Výskyt DR v závislosti od trvania DM ukazuje Tab. 1.

Klasifikácia Dr:Diabetická retinopatia sa rozdeľuje na neproliferatívnu diabe- tickú retinopatiu (NPDR) a proliferatívnu diabetickú retinopa-tiu (PDR). Podľa rozsahu zmien na očnom pozadí sa NPDR delí na miernu, strednú, pokročilú a veľmi pokročilú formu a PDR na začínajúcu, pokročilú a s veľkým rizikom.

NEPROLIFERATíVNA DIABETICKá RETINOPATIA (NPDR) - mierna nPDr – (hemorágie – flebopatia – IRMA: 1-0-0 až 4-0-0) intraretinálne hemorágie (IRH) a mikroaneuryzmy (MA) v je- dnom až štyroch kvadrantoch, ojedinele tvrdé exsudáty (TE)- stredná nPDr – (hemorágie – flebopatia – IRMA: 4-1-0) IRH, MA, TE, vatovité ložiská, flebopatia – pričom aspoň dve z týchto zmien sa nachádzajú minimálne v dvoch kvadrantoch - pokročilá nPDr – (hemorágie – flebopatia – IRMA: 4-2-1 až 4-4-4 ) IRH v  štyroch kvadrantoch, flebopatia v dvoch kvadrantoch, intraretinálne mikrovaskulárne abnormality (IRMA) v jednom kvadrante, vatovité exsudáty, intracelulárny edém, prázdne cievy, zmeny RPE Proliferatívna diabetická retinopatia (PDr)- začínajúca – neovaskularizácie sietnice ( NVE)- pokročilá – NVE a fibroproliferácie (FP)-s  veľkým rizikom – NVE v  spojitosti so sklovcovými a  pre-retinálnymi hemorágiami, neovaskularizácie terča zrakového nervu veľkosti ¼ až 1/3 TZN (NVD), neovaskularizácie (rubeóza) dúhovky

očné komplikácie pri ochorení diabetes mellitus

MUDr. Marta Ondrejková, PhD., MUDr. Monika gajdošováii. Očná klinika SzU, fNsP f. D. roosevelta, banská bystrica, Oftal, s. r. o., Špecializovaná nemocnica v odbore oftalmológia, zvolen

SúhrNOčné komplikácie diabetes mellitus sú diabetická retinopatia, komplikovaná katarakta a sekundárny neovaskulárny glaukóm. Patria medzi najčastejšie príčiny slepoty v celosvetovom meradle. Slepote v dôsledku diabetu sa dá predchádzať účinným záchytom a dôslednou liečbou základného ochore-nia, rovnako ako záchytom a liečbou očných komplikácií. základom prevencie a liečby očných komplikácií diabetu je vždy kompenzácia diabetu. Nové možnosti diagnostiky a liečby diabetickej retinopatie znižujú riziko nielen straty, ale aj zhoršenia videnia. Okrem moderných metód chirurgickej a laserovej liečby sa stále viac uplatňuje v liečbe diabetickej retinopatie a diabetického edému makuly intravitreálna aplikácia liečiv, hlavne anti vEgf.KĽúčOvé SlOvá: diabetická retinopatia, diabetický edém makuly, komplikovaná katarakta, neovaskulárny glaukóm

SUMMary OcUlar cOMPlicatiONS Of DiabEtES MEllitUSOcular complications of diabetes mellitus are diabetic retinopathy, complicated cataract and secondary neovascular glaucoma. they belong to the most common causes of blindness worldwide. blindness due to diabetes can be prevented by effective capture and consistent treatment of the underlying disease as well as by capture and treatment of ocular complications. basis for prevention and treatment of ocular complications is always compensation of diabetes. New possibilities for diagnosis and treatment of diabetic retinopathy reduce not only the risk of loss, but also of deterioration of seeing. beside modern methods of surgical and laser treatments there is intravitreal application of medicines, mainly anti-vEgf applied more and more in the treatment of diabetic retinopathy and diabetic macular oedema.KEy WOrDS: diabetic retinopathy, diabetic macular oedema, complicated cataract, neovascular glaucoma

Marta Ondrejková, M. D., Ph.D., Monika gajdošová, M. D., 2nd Ophthalmology clinic of the Slovak Medical University, f. D. roosevelt teaching hospital with Policlinic, banská bystrica, Oftal, s. r. o., Specialised hospital in the field of Ophthalmology, zvolen

tab. 1. výskyt Dr a PDr podľa trvania DM

Typ DMDM-1

DM-2

DRPDRDEMDRPDRDEM

< 5 rokov2 – 7 %

20 %3 – 4 %

5 rokov23 %

10 rokov60 %

15 rokov80 %26 %30 %

60 – 85 %5 – 20 %

30 %

20 rokov100 %56 %

50

Prevencia a liečba Dr z hľadiska diabetológa Pri prevencii a  liečbe diabetickej retinopatie je potrebné predovšetkým dosiahnuť a dlhodobo udržať čo najlepšiu kon-trolu glykémie, ktorá prospieva k zníženiu incidencie a spoma-leniu progresie DR. Zároveň je potrebné zabezpečiť odbornú starostlivosť oftalmológa. Tab. 2. Zintenzívnenie režimu liečby a  dosiahnutie lepšej kontroly glykémie v prípade  predtým neuspokojivo liečených pacientov paradoxne môže viesť k zhoršeniu DR, tzv. syndróm včasného zhoršenia – angl. Early Worsening Syndrome (EWS).EWS súvisí pravdepodobne so vzostupom hladiny IGF-1. Na mieru rizika EWS umožňuje usudzovať hladina HbA1c pred

začatím intenzifikovaného režimu. Riziko EWS však nie je dôvodom na odďaľovanie intenzifikácie glykemickej kontroly. Treba však naň pamätať a pred jej začatím indikovať vyšetrenie očného pozadia. Intenzifikácia glykemickej kontroly by mala byť postupná, v  priebehu niekoľkých mesiacov. Pri stredne pokročilej NPDR je potrebná oftalmologická kontrola po troch mesiacoch. Pri pokročilej NPDR a počínajúcej PDR je potrebná pred alebo počas intenzifikácie glykemickej kontroly panre- tinálna laserkoagulácia, prípadne iný výkon.Významným potencujúcim faktorom pre vývoj DR je aj arté- riová hypertenzia. Dôsledná kontrola krvného tlaku prispieva ku klinicky významnému spomaleniu progresie DR.

Diagnostika a špeciálna liečba Dr je v pôsobnosti oftalmoló-ga, ktorý určuje potrebné intervaly kontrolných vyšetrení a or-dinuje špeciálnu liečbu DR v  závislosti od nálezu na očnom pozadí (Tab. 4.). Rutinne sa vykonáva vyšetrenie zrakových funkcií, očného tlaku, refrakcie oka a biomikroskopia oka so zameraním na vyšetrenie očného pozadia. Pri pozitívnom náleze DR sa pred plánovanou liečbou vykonáva optická koher-entná tomografia sietnice (oCt), farebná snímka fundu (ff) a fluoroangiografia sietnice (fAg). Správne indikovaná liečba znižuje riziko straty zraku asi o 50 %. Najstaršou účinnou metódou liečby DR je laserkoagulácia (LK). V  súčasnosti sa LK využíva pri PDR, kde je indikovaná panretinálna laserkoagulácia (PRP). Pri DEM je indikovaná fokálna LK makuly. Pri fokálnej laserkoagulácii makuly sú la-serom koagulované presakujúce mikroaneuryzmy v bezpečnej vzdialenosti od foveoly. Výsledkom úspešnej fokálnej LK je redukcia presakovania, rezorbcia edému a zlepšenie centrál-nej zrakovej ostrosti. Pri PRP je plošne koagulovaná periféria sietnice s  cieľom redukovať zóny nonperfúzie,  zlepšiť per-fúziu makuly, znížiť produkciu VEGF. Výsledkom úspešnej PRP je stabilizácia DR, regresia neovaskularizácií a  stabilizácia centrálnej zrakovej ostrosti. V  minulosti využívaná technika mriežkovej laserkoagulácie makuly sa v súčasnosti nepoužíva.

V  súčasnosti je LK úspešne kombinovaná s  intravitreálnou aplikáciou liečiv (iVt). DEM vzniká pri NPDR aj PDR v dôsle- dku porušenia hematoretinálnej bariéry. Zvýšená permeabili-ta kapilár pri DR je spôsobená zvýšenou hladinou VEGF, ktorý produkujú bunky retinálneho pigmentového epitelu (RPE), pericyty a  endotelové bunky. Ak je pri DEM laserkoagulácia neúčinná, alebo kontraindikovaná (pri DEM nad 400 um), je indikovaná intravitrálna aplikácia anti-Vegf za účelom redukcie DEM s následnou LK. Pri pretrvávajúcom DEM, ktorý nereaguje na antiVEGF, ani na LK je možná IVT aplikácia ko-rtikosteroidov (Ks). IVT aplikácia anti-VEGF je štandardnou prevenciou krvácania z fibroproliferácií pri parsplanavitre- któmii (PPV) pri PDR. Anti-VEGF sa aplikuje jeden až tri dni pred operáciou.V  najpokročilejších štádiách PDR je indikovaná chirurgická liečba. Pri parsplanavitrektómii (PPV) sa odstraňuje krvácanie a  fibroproliferácie zo sklovca a  z  povrchu sietnice. Sietnica sa pri PPV ošetruje aj endolaserom a kryokoaguláciou. Pri vy- sokom riziku recidívy krvácania je možná trvalá tamponáda sklovcového priestoru silikónovým olejom. PPV je indikovaná aj pri NPDR s DEM pri vitreomakulárnej trakcii (VMTS), alebo pri DEM nereagujúcom na liečbu za účelom extrakcie mem-brány limitansinterna (MLI).

Obr č. 1. Pokročilá NPDr

Obr č. 2. Pokročilá PDr

tab. 2. frekvencia preventívnych vyšetrení oftalmológom (odosiela diabetológ)

Typ DM

DM-1

DM-2Gestačný DM

*Intenzifikovaný režim/významná zmena liečby

Prvá kontrolaDo 30 rokov veku, do troch až piatich rokov trvaniaNad 30 rokov veku v čase diagnózyV čase diagnózyPočas prvého trimestra

Na začiatku liečby

Ďalšie kontrolyRaz ročne

Raz ročneKaždý trimester (podľa nálezu aj častejšie)a po šestonedelí (šesť až osem týždňov po pôrode)Za tri mesiace

Frekvencia oftalmologických vyšetrení

1. 2.

51

Najčastejšie používanými farmakami pre dlhodobú podpornú liečbu sú: dobesilát kalcia, prípravky s obsahom výťažku z gink-go biloba (pozor na interakciu s warfarínom alebo kyselinou acetylosalicylovou – môže vyvolať krvácanie), vazodilatanciá (naftidrofuryl), inhibítory angiotezín konvertujúceho enzýmu (ACEI), aescín, sulodexín, antioxidanty, hemostyptiká (napr.

etamsylát) – pri čerstvom krvácaní na sietnici alebo do sklovca (podanie PAMBA je kontraindikované pre podporu fibroproli- ferácie). Lokálne je pri PDR účinná dlhodobá lokálna aplikácia nesteroidných antiflogistík. Dôležité je, že aj samotná kom-penzácia DM môže priniesť regresiu DR a DEM.

Dr a graviditaGravidita je významným faktorom progresie DR. Vývoj a prognóza DR v prípade konkrétnej pacientky závisí od nálezu na očnom pozadí pred začiatkom gravidity.Pacientky, ktorým sa DM rozvinul v  priebehu tehotenstva (gestačný DM), nie sú ohrozené vznikom DR. Postačuje jed-na kontrola očného pozadia v  prvom trimestri gravidity (na vyšetrenie odosiela diabetológ). V prípade gravidných pacientok s DM bez DR alebo s miernou NPDR s minimálnym nálezom obvykle nedochádza k progresii DR. Mierna a stredne pokročilá NPDR však progreduje počas gravidity asi v polovici prípadov pacientok. Po pôrode v časti žien môže prísť k  určitej regresii nálezu. Vyšetrenie očného pozadia je potrebné v mesačných intervaloch. Pri progresii do PDR sa indikuje okamžite PRP.Pacientkam s  PDR sa LK odporúča už v  období pred zamýšľanou graviditou alebo na jej začiatku. PDR má v  gra-vidite tendenciu k rýchlej progresii, nie je však indikáciou na jej predčasné ukončenie. Vyšetrenie očného pozadia je potreb-né v mesačných intervaloch.Aktívna PDR v čase pôrodu je niekedy indikáciou na ukončenie pôrodu cisárskym rezom pre riziko krvácania do sklovca pri Valsalvovom manévri. Názor na indikáciu cisárskeho rezu

medzi pôrodníkmi a oftalmológmi však nie je nateraz jedno- tný.Pokiaľ počas gravidity vznikne klinicky významný edém makuly (DEM), je indikovaná fokálna LK. Vyššie riziko vzniku progresie DR majú  pacientky s nedostatočne kompenzovaným DM, ďalej primigravidné pa-cientky s postihnutím obličiek a pacientky s arteriálnou hy-pertenziou. V prípade multigravidných žien je progresia DR zriedkavá. Perorálne kontraceptíva nemajú dokumentovaný vplyv na vznik alebo progresiu DR.

Dr a kataraktaV dôsledku chronickej hyperglykémie vzniká v populácii dia-betikov skôr ako v zdravej populácii komplikovaná katarakta. Vzhľadom na to, že pokles centrálnej zrakovej ostrosti môže byť spôsobený aj DR a DEM, je operácia indikovaná len pri po- klese transparencie šošovky, ktorá bráni vyšetreniu a ošetreniu sietnice. Katarakta sa extrahuje štandardnou fakoemulzifiká-ciou (FAKO) s implantáciou umelej vnútroočnej šošovky (VOŠ). Pre vyššie riziko vzniku edému makuly, alebo pregresie už existujúceho DEM je vhodná lokálna aplikácia nesteroidných antiflogistík pred, počas i po operácii katarakty.

Obr č. 3. PDr s vysokým rizikom pred PPv

Obrč. 4. PDr s vysokým rizikom po PPv

3. 4.

Ma – mikroaneuryzmy, irh – intraretinálne hemorágie, irMa – intraretinálne mikrovaskulárne abnormality, Nv – neovaskularizácie, fP – fibroproliferácie, h – sklovcové hemorágie, aS – odlúpenie sietnice, SgNv – sekundárny neovaskulárny glaukóm, lK – laserkoagulácia, PrP – panretinálna fotokoagulácia, ivt – intra-vitreálna aplikácia liečiv, PPv – parsplanavitrektómia, kryo – kryoterapia, SO – tamponáda silikónovým olejom

tab. 3. Dispenzarizácia, prevencia a liečba Dr podľa stupňa pokročilosti Dr

DRBezNPDR

PDR

Stupeň

Mierna

stredne závažná

Závažná

*NPDR+DEMZačínajúcaRizikováS komplikáciami*PDR+DEM

NálezVeku primeranýIRH-F-IRMA1-0-0 až 4-0-0IRH-F-IRMA4-1-0IRH-F-IRMA4-2-1 až 4-4-4NPDR+DEMNVNV,FPNV,FP,H,AS, SGNVPDR+DEM

Kontroly oftalmológRaz ročneDavkrát ročne

Trikrát ročne

Štyrikrát ročne

Štyrikrát ročneŠtyrikrát ročneŠesťkrát ročnep. p.p. p.

LiečbaBezBez

Bez

LK (stredná PRP)LK,IVT, PPVPRP (plná)PRP, PPVPPV, PRP, kryo, IVT, SOPPV, PRP, IVT

Riziko progresie

5 %

12 – 24 %

50 %

100 %100 %100 %

DispenzarizáciaDiabetológDiabetológOftalmológ

52

Dr a glaukómDM predstavuje rizikový faktor pre progresiu a rozvoj glaukó-mového ochorenia (G). Spoločnou črtou všetkých typov G je pro-gresívna neuropatia nervus opticus spojená s postupnou stra-tou zorného poľa. Dôkaz zvýšeného vnútroočného tlaku nie je pre diagnózu G nevyhnutný. G môže viesť k úplnej ireverzibilnej slepote. Môže prebiehať asymptomaticky alebo so symptómami: bolesť oka, bolesť hlavy, červené oko, svetloplachosť, zahmlenie videnia, nevoľnosť a  zvracanie. V  prípade náhle vzniknutých symptómov je potrebné pacienta odoslať ihneď na oftalmolog-ické vyšetrenie. Najčastejšou formou G v prípade diabetikov je sekundárny neovaskulárny glaukóm. Príčinou sekundárneho neovaskulárneho glaukómu (SGNV) sú komplikácie neovasku-larizácií dúhovky a komorového uhla, ktoré vznikajú v dôsledku chronickej ischémie sietnice. Klasifikácia glaukómu je uvedená v tab. 5. G vyžaduje dispenzarizáciu u oftalmológa.

Liečba glaukómu môže byť medikamentózna, laserová, kryo-chirurgická a chirurgická.Medikamentózna liečba G sa rozdeľuje: a) lokálnu (alfa-agonisty, beta-blokátory, inhibítory karboan-hydrázy, parasympatikomimetiká, deriváty prostaglandínov a prostamidy)b) celkovú (neuroprotektíva, inhibítory karboanhydrázy, hype- rosmolárne roztoky i. v.).Operačne sa vykonáva bazálna iridektómia a filtrujúce operácie s  aplikáciou antimetabolitov alebo s  implantáciou filtračných implantátov. Laserom sa vykonáva iridotómia na prevenciu akútneho glaukómového záchvatu (LIT). Selektívna laserová trabekolo-plastika (SLT) sa vykonáva pri glaukóme s  otvoreným uhlom na zlepšenie odtoku komorového moku. Cyklofotokoagulácia alebo cyklokryoterapia sa vykonáva na zníženie produkcie ko-morového moku. PRP a  kryoretinopexia sa vykonáva na pre-venciu a  liečbu sekundárneho neovaskulárneho glaukómu. Môže sa kombinovať s  IVT aplikáciou anti-VEGF a  trvalou

tamponádou sklovca silikónovým olejom.Sekundárny neovaskulárny glaukóm je komplikáciou termi- nálnych štádií diabetickej retinopatie spojený s  krvácaním z  neovaskularizácií, vysokým vnútroočným tlakom, výraznou bolestivosťou a s trvalou stratou videnia.

závErZákladom prevencie a  liečby očných komplikácií diabetu je vždy kompenzácia diabetu, preto je nevyhnutná interdisci-plinárna spolupráca diabetológa a oftalmológa. Nové možnosti diagnostiky a liečby diabetickej retinopatie znižujú riziko nie-len straty, ale aj zhoršenia videnia. Okrem moderných metód chirurgickej a laserovej liečby sa stále viac uplatňuje v liečbe diabetickej retinopatie a diabetického edému makuly intravit-reálna aplikácia liečiv, hlavne anti-VEGF. Pri včasnej diagnos-tike a liečbe je možné uchovať pacientom použiteľné videnie po celý život.

LITERATÚRA1. Aiello, L. P., Avery, R. L., Arrigg, P. G. et al.: Vascular endothe-lial growth factor in ocular fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders. N Engl. J. Med 1994, 331,1480-72. Chun, D. W., Heier, J. S., Topping, T. M. et al.: A pilot study of multiple in travitreal injections of ranibizumab in patients with center involving clinically significant diabetic macular edema. Ophthalmology, 2006, 113, 1706-12Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research group. Photocoagulation for diabetic macular edema, ETDRS Study report Number 4. Int. Ophthalmol Clin 1987, 27, 265-72Nguyen, Q. D., Shah, S. M., Heier, J. S., et al.: VEGF is a critical stimulus for diabetic macular edema, Am J Ophthalmol 2006, 142: 961-9Ondrejkova, M. Diabetická retinopatia, Dali-BB, s. r. o., 2008, ISBN 978-80-89090-47-1Yau, J. W., Rogers, S. L., Kawasaki, R., et al.: Global prevalence and major risk factors of diabetic retinopathy. Diabetes care 2012, 35: 556-64

Kontakt: MUDr. Marta Ondrejková, PhD.Hlavná odborníčka pre oftalmológiu a  pedooftalmológiu MZ SR, Prednostka II. očnej kliniky SZU, FNsP F. D. Roosevelta, Banská Bystrica, Námestie L. Svobodu 1, 975 17 Banská Bystrica tel: 048/441 2147, fax: 048/4132047, mobil: 0905 517 774e-mail: mondrejkova@nspbb.sk

Obr č. 5. Komplikovaná katarakta Obr č. 6. Stav po extrakcii katarakty a implantácii vOŠ

Obr č. 7. Sekundárny neovaskulárny glaukóm, rubeóza dúhovky s hyfémou v PK

tab. 4. Stručná klasifikácia glaukómu (podľa EgS 2013)

I. Kongenitálny glaukómII. glaukóm s otvoreným uhlom Primárny SekundárnyIII. glaukóm so zatvoreným uhlom Primárny Sekundárny

54

úvODPodľa v súčasnosti platných európskych odporúčaní pre liečbu obezity prvou líniou je kombinácia nízkokalorickej diéty, zvýšenej pohybovej aktivity a behaviorálnej terapie (1). Modi-fikácia životného štýlu býva zriedkavo dlhodobo (celoživotne) úspešná. Farmakoterapia antiobezitikami je indikovaná pa-cientom s BMI (body mass index) ≥ 27 a < 30 s komorbiditami alebo pacientom, v prípade ktorých zlyhal počas šiestich me-siacov nefarmakologický manažment (nedosiahli pokles hmo- tnosti 5 – 10 %). Farmakoterapia antiobezitikami je bezpochyby určená pre pacientov s BMI ≥ 30. Ďalším krokom v liečbe obe- zity je bariatrická chirurgická liečba, ktorá sa v  ostatných rokoch uplatňuje v  podobe metabolickej chirurgie už aj u  pa-cientov s BMI < 35. (1) Zatiaľ čo prevalencia nadhmotnosti a  obezity dramaticky na- rastá, možnosti účinnej farmakoterapie ostávajú v  súčasnosti obmedzené. Pre dlhodobé použitie máme dnes k dispozícii iba jedno antiobezitikum, avšak mnohé nové lieky sú už v  štádiu klinického skúšania (2). Nové antiobezitiká musia splniť striktné štandardy bezpečnosti a účinnosti stanovené FDA (Food and Drug Administration). Pre vývoj nového antiobezitika je v  súčastnosti nutné splniť viac-eré požiadavky (trvanie štúdie ≥ 1 rok, s > 4 500 zaradenými su- bjektami, z toho 3 000 musí byť zaradených do aktívne liečenej skupiny a 1 500 do skupiny liečenej placebom). Aby FDA schvá-lila antiobezitikum, musí viesť pri ročnom užívaní ≥ 5 % reduk-cii hmotnosti. Obmedzením používaných antiobezitík je ich mierny vplyv

na redukciu hmotnosti oproti veľkým očakávaniam obéznych osôb, nízka compliance (< 10 % obéznych užíva antiobezitiká po roku liečby a < 2 % po dvoch rokoch liečby), vysoká incidencia nežiaducich udalostí pri dlhodobej liečbe (napr. vysoká inciden-cia psychiatrických nežiaducich udalostí – rimonabant).Prísľubom do budúcnosti je využívanie kombinačnej an-tiobezitickej liečby. Aditívne a  synergistické účinky jedno- tlivých medikamentov zvyšujú účinnosť antiobezitickej liečby, vedú k oddialeniu vzniku „plateau“ počas redukcie hmotnosti, umožňujú používanie nižších dávok účinnej látky s redukciou výskytu nežiaducich udalostí, čo zlepšuje tolerabilitu liečby. Na druhej strane možným rizikom je zvýšenie výskytu raritných, ale závažných nežiaducich udalostí, ktoré sa podarí odhaliť v klinickej praxi až pri expozícii väčšieho počtu pacientov (platí ako pre monoterapiu, tak aj pre kombinačnú liečbu) (3).

história farmakoterapie obezityHistória farmakoterapie obezity je príbeh plný pádov a zlyhania antiobezitickej liečby, najmä z dôvodov bezpečnosti a účinnosti. V minulosti sa využívali na liečbu obezity hormóny štítnej žľazy, dinitrofenol, amfetamín, aminorex, fenfluramín, phentermín, phenylpropanolamín, efedrínové alkaloidy (4).

Súčasné možnosti farmakoterapie obezity V súčasnosti máme pre dlhodobý manažment obezity k  di- spozícii už iba jeden liek schválený na používanie v Európskej únii (EÚ) – orlistAt (inhibítor lokálnej absorpcie tukov). Donedávna do kategórie antiobezitík pre dlhodobý manažment

farmakologická liečba obezity

MUDr. Ľubomíra fábryová, PhD. Metabol KliNiK s. r. o.

SúhrNPodľa v súčasnosti platných európskych odporúčaní pre liečbu obezity je farmakoterapia antiobezitikami indikovaná pacientom s bMi ≥ 27 a < 30 s komorbiditami alebo pacientom u ktorých v priebehu šiestich mesiacov zlyhal nefarmakologický manažment (nedosiahli pokles hmotnosti o 5 – 10 %). zatiaľ čo prevalencia nadhmotnosti a obezity dramaticky narastá, možnosti účinnej farmakoterapie ostávajú v súčasnosti obmedzené. Pre dlho-dobé použitie máme dnes k dispozícii iba jedno antiobezitikum, avšak pozitívnou správou je, že mnohé nové lieky sú už v štádiu klinického skúšania. základný výskum sa sústredí na viaceré oblasti pôsobenia antiobezitík (redukcia apetítu alebo navodenie sýtosti cestou účinku na špecifické hor-monálne receptory v mozgu, zvýšenie výdaja energie, oxidácie tukov prostredníctvom aktivácie katecholamínergných mechanizmov v cNS a/alebo periférnych tkanivách, redukcie absorpcie tukov cestou inhibície lipázy v tráviacom trakte a indukcie deplécie nutrientov (napr. blokáda reabsorpcie glukózy v obličkách). KĽúčOvé SlOvá: farmakoterapia obezity, orlistat, lorcaserin, otenabant, taranabant, Qnexa, contrave, inhibítory lipázy, amylín, inkretíny, Sglt2 inhibítory

SUMMary PharMacOthEraPy Of ObESityin the current European recommendations for the treatment of obesity pharmacotherapy is indicated in patients with bMi ≥ 27 and < 30 with co-morbidities or patients who failed for 6 months non-pharmacological management (achieved total weight loss form 5 to 10 %). While the prevalence of overweight and obesity is increasing dramatically, effective pharmacotherapy options remain limited at present. for long-term use, for today we have only one antiobesity agent, but the good news is that many new drugs are already at the stage of clinical trials. basic research will focus on multiple areas of intervention antiobesitic compounds (reduction in appetite or induce satiety with effect on specific hormone receptors in the brain, increased energy expenditure, fat oxidation via activation of catecholaminergic mechanisms in the cNS and /or peripheral tissues, reduce fat absorption by inhibiting lipase in the digestive tract and inducing depletion of nutrients (eg blockade of glucose reabsorption in the kidney). KEyWOrDS: pharmacotherapy of obesity, orlistat, lorcaserin, otenabant, taranabant, Qnexa, contrave, lipase inhibitors, amylin, incretins, Sglt2 inhibitors

Ľubomíra fábryová, M. D., PhD., Metabol KliNiK, ltd.

55

patrili aj ďalšie dva (rimonabant a sibutramín).riMonAbAnt (antagonista centrálnych a  periférnych en-dokanabinoidných CB1 receptorov) bol zaregistrovaný v  EÚ od júna 2006 na liečbu obéznych pacientov alebo pacientov s nadhmotnosťou s pridruženými rizikovými faktormi (diabetes mellitus (DM) 2. typu, dyslipidémia). V čase vydania rozhodnu-tia o registrácii boli v  informáciách o lieku upozornenia týka-júce sa psychiatrických nežiaducich udalostí (depresie, úzkosť, poruchy spánku, agresivita). V dokončených klinických štúdiách bolo dvojnásobne vyššie riziko psychiatrických porúch v prí-pade  pacientov užívajúcich rimonabant vs. placebo. Koncom roka 2008 výbor CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use) EMA na základe uvedených faktov (bola zvážená aj možnosť vyššieho výskytu psychiatrických nežiaducich uda-lostí v bežnej klinickej praxi) odporučila pozastaviť registráciu pre rimonabant. Zastavené boli aj klinické štúdie s niektorými ďalšími liekmi z  tejto skupiny (napr. MK-0364 - taranabant). Avšak je veľmi pravdepodobné, že vývoj liekov pôsobiacich na tomto princípe nie je ešte úplne uzatvorený. Koncom januára 2010 EMA rozhodla o pozastavení registrácie a predaja ďalšieho antiobezitika – sibUtrAMínU (inhibítor vy-chytávania serotonínu a noradrenalínu, centrálne tlmiaci pocit hladu) na základe dlho očakávaných záverov štúdie SCOUT (Sib-utramin Cardiovascular Outcome Trial). Toto rozhodnutie bolo urobené vzhľadom na zvýšený výskyt nefatálnej cievnej mozgo- vej príhody a  infarktu myokardu pri terapii sibutramínom a EMA uzavrela, že „prínos sibutramínu neprevyšuje možné riziká“.Najdlhšie používaným a  predpisovaným liekom na dlhodobý manažment obezity je orlistat (dostupný od roku 1998, Xeni-cal tbl po 120 mg firmy Roche). V súčasnosti (v USA od roku 2007, v 27 krajinách Európy od roku 2009) máme k dispozícii aj voľnopredajný orlistat (Alli 60 mg) (5). Orlistat (tetrahydrolipstatín) je syntetizovaný z  prírodného inhibítora lipázy – lipstatínu izolovaného zo Streptomyces toxytricini. Inhibuje gastrointestinálnu lipázu (predovšetkým pankreatickú lipázu), potrebnú na hydrolýzu diétnych tu-kov (triacylglycerolov – TAG) na absorbovateľné voľné mastné kyseliny (VMK) a monoacylglyceroly v lúmene čreva, čím znižuje absorpciu tukov zo stravy približne o 30 %. Tento mechanizmus vedie k zníženiu celkového energetického príjmu a  ku zníženiu hmotnosti. Orlistat sa podáva v dávke 120 mg v troch denných dávkach pred jedlom, absorbuje sa iba v minimálnej miere, jeho systémové nežiaduce účinky sú zanedbateľné (5). Niektorí autori sa domnievajú, že compliance s nízkotukovou diétou je potencovaná „nechcenými“ príznakmi malabsorpcie (urgentná defekácia, hnačky, abdominálny diskomfort) v prípade pacien-tov, ktorí prijímajú 50 až 60 g tukov denne. Pre účinnosť tohto lieku však jeho vedľajšie účinky nie sú nutné. Pokiaľ sa uvedené ťažkosti vyskytujú, poukazujú skôr na non-compliance pacienta s  liečbou. Pacienti majú byť pred začatím liečby informovaní o nutnosti dodržiavania požadovaných diétnych opatrení. Údaje z klinických štúdií s orlistatom udávajú, že 70 % pacien-tov dosiahlo zníženie hmotnosti > 5 % a viac ako 70 % si túto hmotnosť udržalo dva roky. V súčasnosti máme údaje dokumen-tujúce používanie orlistatu dlhšie ako štyri roky (XENDOS study – Xenical in the Prevention fo Diabetes in Obese Subjects). Orli-stat redukoval incidenciu DM 2. typu z 9 % na 6,2 % a hmotnosť na konci štvrtého roku liečby o 2,8 kg v porovnaní s placebom (6).V štúdii XENDOS, orlistat v kombinácii s modifikáciou životného štýlu viedol k 37 % redukcii progresie do DM 2. typu v porovnaní s  placebovou skupinou na konci štvorročného sledovania.

Po jednom roku liečby došlo k markantnému poklesu systolick-ého (STK) aj diastolického krvného tlaku (DTK) v prípade všetkých pacientov, hoci pokles bol vyšší v skupine liečených orlistatom v  porovnaní s  placebom pri rovnakom stupni redukcie hmo- tnosti. Dvojročné štúdie s orlistatom poukázali aj na markantné zníženie obvodu pása. Analýzy dát zo štúdií s  orlistatom potvrdzujú efekt na pokles LDL-cholesterolu (LDL-C), čo vyplýva z  mechanizmu účinku lieku prostredníctvom blokovania absorpcie diétnych tukov (6).Vzhľadom na iný mechanizmus účinku sibutramínu a orlistatu bol sledovaný efekt ich kombinácie na úbytok hmotnosti v sku-pine 34 obéznych žien. Štúdia demoštrovala, že táto kombinačná liečba neviedla k ďalšej redukcii hmotnosti (7).V  roku 2007 sa prvýkrát objavili práce, ktoré poukazovali na možný vzťah liečby orlistatom k oxalátmi indukovanému akú- tnemu poškodeniu obličiek (AKI). Do úvahy prichádza mechanizmus podobný črevnej hyperoxalatúrii, pri ktorej sa neabsorbované diétne tuky viažu na črevné kalcium a redukujú jeho schopnosť viazať a sekvestrovať oxaláty v čreve. Výsle- dkom je excesívna absorpcia voľných oxalátov s ich ukladaním v parenchýme obličiek. Weir a kol. počas 87-mesačnej periódy zachytili 953 nových užívateľov orlistatu, 12 mesiacov pred začatím užívania orlistatu malo AKI päť pacientov, v porovnaní s 18 pacientmi 12 mesiacov po začatí užívania orlistatu (p = 0,01), momentálne neexistujú dáta o súvise AKI s oxalátovou nefropa-tiou. Avšak publikované kazuistiky treba brať do úvahy a zvážiť liečbu orlistatom pacientov s anamenstickými údajom o AKI (8).

budúcnosť farmakologickej liečby obezityV  súčasnosti sa veľké množstvo potenciálnych antiobezitík nachádza v rôznych štádiách vývoja a výskumu, ako aj v rôznych fázach klinického skúšania. Základný výskum sa sústredí na viaceré oblasti pôsobenia antiobezitík (redukcia apetítu alebo navodenie sýtosti cestou účinku na serotonínergné, noradre- nergné, dopamínergné, opioidné, kanabinoidné alebo špecifické hormonálne receptory v  mozgu, zvýšenie výdaja energie, oxidácie tukov prostredníctvom aktivácie katecholamínergných mechanizmov v  CNS a/alebo periférnych tkanivách, redukcie absorpcie tukov cestou inhibície lipázy v tráviacom trakte a in-dukcie deplécie nutrientov (napr. blokáda reabsorpcie glukózy v obličkách).Z  liekov s  centrálnym mechanizmom účinku máme k  di- spozícii lorCAserín (Belviq) – selektívny agonista 5-hydrox-ytryptamín 2C serotonínových receptorov (5-HT2c) v  hypota-lame. Lorcaserín bol hodnotený v  dvoch klinických štúdiách v 2. fáze klinického skúšania a v troch klinických štúdiách v 3. fáze klinického skúšania: BLOOM (Behavioral modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management), BLOS-SOM (Behavioral modification and LOrcaserin Second Study for Obesity Management) a BLOOM-DM (Behavioral modifica-tion and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management in Diabetes Mellitus). Klinické štúdie poukazujú na pokles hmo- tnosti a zlepšenie kardio-metabolických rizikových faktorov (ob-vod pása, glykémia na lačno, celkový cholesterol, LDL-C, TAG, hs-CRP, fibrinogén). Z nežiaducich udalostí sa vyskytli: nauzea, bolesti hlavy, sucho v ústach, závrate, slabosť, zvracanie a infek-cie močového traktu, ale vo všeobecnosti bol lorcaserín veľmi dobre tolerovaný. V októbri 2010 FDA zamietla jeho schválenie kvôli možnému spojeniu s  tumormi mliečnej žľazy potkanov, navyše si vyžiadala nové dôkazy o jeho účinnosti v populácii dia-betikov. Na základe doplnenia údajov bol v júni 2012 lorcaserín schválený pre chronickú liečbu spolu s nízkokalorickou diétou

56

a  pohybovou aktivitou pre  pacientov s  BMI ≥ 30 alebo s  BMI ≥ 27 a ďalším rizikovým faktorom (artériová hypertenzia, DM 2. typu alebo dyslipidémia). žiadosť o schválenie lorcaserínu v EÚ podaná na EMA bola v máji 2013 stiahnutá (9).V októbri 2008, po stiahnutí rimonabantu z  trhu, sa rozhodli aj ďalšie farmaceutické firmy ukončiť klinické skúšanie se-lektívnych blokátorov endokanabinoidných (CB1) receptorov – otenabantu a  taranabantu. Vo vývoji sa objavujú nové pe- riférne CB1 antagonisty, ktoré neprechádzajú hematoencefa- lickou bariérou (bez výskytu úzkosti a depresie) pri zachovaní priaznivých metabolických účinkov.QnexA (Qsiva v  EÚ, Qsymia v USA) je kombináciou phente- rmínu (PHEN) s  topiramátom CR (TPM-CR) (tab. 4). Phenter-mín je schválený v USA od roku 1959 na krátkodobú liečbu obe- zity (maximálna odporúčaná dávka je 30 mg/deň). Topiramát (agonista GABA – gamma-aminobutyrovej kyseliny) sa používa ako antiepileptikum (v  EÚ od roku 1995, v  USA od roku 1996, v maximálnej odporúčanej dávke 400 mg/deň), antidepresívum a na profylaxiu migrenóznych bolestí hlavy (v EÚ od roku 2003, v USA od roku 2004, v dávke 100 mg/deň). Naše súčasné vedomosti týkajúce sa kombinácie PHEN/TPM-CR v liečbe obezity pochádzajú z rozsiahleho klinického programu, najznámejšie sú štúdie  3. fázy klinického skúšania – OB-301, OB-302 (EQUIP). OB-303 (CONQUER), OB-305 (SEQUEL), do ktorých bolo zaradených 5 551 pacientov (z toho 1893 na placebe) (16-20). V októbri 2010 FDA zamietla schválenie Qnexy pre možný vzťah s vrodenými srdcovými chybami a psychiatrickými pro- blémami. Po doplnení údajov v júli 2012 FDA schválila používanie kombinácie phentermin / topiramát ER v klinickej praxi v USA. EMA sa v  októbri 2012 vyslovila proti schváleniu registrácie Qnexy pre liečbu obezity a vo februári 2013 znovu neodporučila udelenie rozhodnutia o registrácii lieku v EÚ (10-14).ContrAVe (kombinácia naltrexonu SR a bupropiónu SR) je antiobezitikum s  centrálnym mechanizmom účinku. Nal-trexon – antagonista opioidných receptorov sa používa v liečbe alkoholizmu a závislosti od opiátov, avšak doteraz nie sú k dis-pozícii údaje o jeho vplyve na pokles hmotnosti. Bupropión je antidepresívum, inhibítor spätného vychytávania dopamínu. Používa sa v  liečbe depresie a závislosti od nikotínu, efekt na pokles hmotnosti obéznych pacientov bol demonštrovaný vo viacerých klinických štúdiách. Kombinácia naltrexonu a  bupropiónu s  predĺženým uvoľňovaním bola vyvinutá s  predstavou, že bupropión vedie k stimulácii hypotalamických pro-opiomelanokortín (POMC) produkujúcich neurónov (ich stimulácia vedie k  uvoľneniu apetít potláčajúceho a  katabolického neuropeptidu – melano-cyty stimulujúceho hormónu (MSH), zatiaľ čo naltrexon simu- ltánne blokuje opioidmi sprostredkovanú autoinhibíciu POMC. Do COR (Contrave Obesity Research) programu v 3. fáze klini- ckého skúšania COR-I NB-301), COR-II (NB-302) a COR-Diabetes (NB-304) bolo zaradených 4 500 pacientov. V  januári 2011 FDA zamietla schválenie Contrave pre používanie v klinickej praxi pre obavy týkajúce sa dlhotrvajúcej kardio-vaskulárnej bezpečnosti a požiadala o doplnenie randomizovanej dvojito zaslepenej pla-cebom kontrolovanej štúdie s dostatočným počtom pacientom a  dostatočným trvaním, ktorá by objasnila, či riziko kardio-vaskulárnych príhod v prípade  pacientov s  nadhmotnosťou alebo obezitou liečených Contrave neovplyvní pomer prínosov a rizika (15). V júni 2012 bola iniciovaná štúdia The Light Study zameraná na kardio-vaskulárne príhody, do ktorej bude za-radených 10 400 pacientov, ukončenie sa predpokladá v júli 2017. zonisAMiD – antiepileptikum vedie k  poklesu hmotnosti obéznych osôb. 255 obéznych nediabetikov bolo liečených počas

ročnej štúdie placebom (n = 74), 200 mg zonisamidu (n = 76) alebo 400 mg zonisamidu (n = 75) spolu s diétnymi a režimovými opa-treniami. V placebovej skupine došlo k poklesu hmotnosti o 4,0 kg, v skupine liečenej 200 mg zonisamidu o 4,4 kg, a v skupine liečenej 400 mg zonisamidu o 7,1 kg, avšak s vyššou incidenciou nežiaducich udalostí (gastrointestinálne, neurologické, psychi-atrické). V  malej štúdii kombinácia zonisamidu a  bupropiónu viedla k podstatnejšiemu poklesu hmotnosti ako pri použití monoterapie zonisamidom. Najčastejšie nežiaduce udalosti boli úzkosť, nevoľnosť, nespavosť a únava (16).tesofensín – ihibítor spätného vychytávania monoamínov (serotonínu, noradrenalínu, dopamínu) – pôvodne vyvinutý na liečbu Alzheimerovej a  Parkinsonovej choroby s  limitovanou účinnosťou pre tieto diagnózy, avšak na základe výsledkov 2. fázy klinického skúšania so sľubným  potenciálom pre liečbu obezity (17).Z  liekov s  periférnym mechanizmom účinku sú vo vývoji inhibítory lipázy. Zabraňujú absorpcii diétnych tukov z  tráviaceho traktu, resp. kombinácia inhibítora lipázy s  pol-ymérom viažucim nestrávené triacylglyceroly (Cetilistat A – ATL-962, GT389–255) (18). V  liečbe monogénovej obezity zapríčinenej mutáciou leptínu, ktorá vedie k deficitu leptínu, sa využíva rekombinantný lep-tín – metreleptín. Použitie rekombinantného leptínu v  kli- nických štúdiách zameraných na redukciu hmotnosti pacientov s bežnou obezitou viedol iba k miernemu poklesu hmotnosti. AMylín je neuroendokrinný peptid (37 AMK) uvoľňovaný z  endokrinného pankreasu spolu s  inzulínom (znižuje apetít a  zvyšuje pocit sýtosti cestou spomalenia vyprázdňovania žalúdka, cestou redukcie na glukóze závislého postprandiálneho uvoľňovania glukagónu). Podávanie syntetickej verzie amylínu – pramlintidu (3 denné dávky s. c. počas šiestich týždňov) dia-betikom 2. typu (prídavná liečba k inzulínu) viedlo k zníženiu kalorického príjmu potravy, k zvýšeniu sýtosti, spomaleniu mo-tility tráviaceho traktu a k redukcii hmotnosti (v USA je pramlin-tid schválený ako injekčné antidiabetikum, Symlin). Tieto údaje viedli k úvahám o potenciáli tohto analógu ako antiobezitika. Vo vývoji bol aj druhogeneračný analóg amylínu – davalintid, avšak zlyhal pre tvorbu protilátok (19). inKretíny sú inzulínotropné črevné hormóny vylučované L bunkami distálnej časti tenkého červa ako odpoveď na rôzne diétne podnety (ide najmä o GLP-1 – glukagónu podobný peptid – 1)(27). Pre liečbu obezity sú v popredí záujmu údaje o vplyve ink-retínov na redukciu hmotnosti, ako aj o oddialení rozvoja DM 2. typu pacientov s prediabetom. V súčasnosti máme k dispozícii tri GLP-1 analógy – exenatid (podáva sa subkutánne - s. c. dvakrát denne), liraglutid (podáva sa s. c. jedenkrát denne, od začiatku roku 2012 aj formu exenatidu s postupným uvoľňovaním – EQW (Exenatide Once Weekly) – podáva sa s. c. raz týždenne) a lixisenatid (podáva sa s. c. raz denne). GLP-1 sú v súčasnosti schválené pre liečbu obéznych diabetikov 2. typu, avšak nie sú momentálne indikované pre liečbu obezity. Množia sa však údaje a chystajú sa multicentrické klinické štúdie, ktoré by mali pomôcť zaradeniu inkretínov do skupiny antiobezitík (20). V roku 2012 bola publikovaná metanalýza 25 klinických štúdií s  agonistami GLP-1 receptorov, ktorá potvrdila pokles hmot-nosti obéznych pacientov o 3,2 kg (3 štúdie) a diabetikov o 2,8 kg (18 klinických štúdií). Liečba agonistami GLP-1 receptorov priaznivo ovplyvňovala STK a DTK, ako aj glykemickú kontrolu, bez vplyvu na pečeňové enzýmy, avšak táto liečba bola asocio-vaná s  nauzeou, hnačkami a  zvracaním, bez prítomnosti hy-poglykémií (20). Z ďalších nových GLP-1 analógov sú v klinickom skúšaní albiglu-

57

tid a taspoglutid. Vo vývoji sú aj ďalšie GLP-1 agonisty podávané raz týždenne. PePtiD yy (PYY) je podobne ako GLP-1 vylučovaný entero-endokrinnými intestinálnymi L bunkami (21). Hladina PYY sa zvyšuje pomaly počas jedla, vrcholí v čase ukončenia jedla a  ostáva zvýšená niekoľko hodín, vedie ku spomaleniu vyprázdňovania žalúdka a k ovplyvneniu výdaja energie. Súčasné experimentálne štúdie poukazujú na jeho možný význam pre pacientov s nedostatočným poklesom hmo- tnosti po bariatrických zákrokoch. V 2. fáze klinického skúšania je kombinácia orálne podávaného GLP-1 a PYY1-36. Pankreatický polypeptid (PP – 36 AMK) sa vylučuje pankrea- som a hrubým črevom. V 2. fáze klinického skúšania sa nach-ádza subkutánne podávaný duálny analóg PP a Pyy (vplyv na Y2 a Y4 receptory) – obinepitid.oxyntomodulín (OXM, 37 AMK)) je vylučovaný spolu s PYY3-36 črevnými L bunkami. V  súčasnosti je vo fáze klinického skúšania kombinované podávanie OXM a PYY3-36 (predpoklad aditívneho efektu na príjem potravy).Vývoj agonistov CCK-1 (cholecystokinín-1) receptora ako poten-ciálnych antiobezitík bol ukončený v 2. fáze klinického skúšania pre nesignifikantný pokles hmotnosti. ghrelín (28 AMK polypeptid) sa vylučuje žalúdkom, stimu-luje a  zvyšuje príjem potravy. V  štádiu experimentov je anti-grelínová vakcína, mnohé blokátory grelínových receptorov sa nedostali po úroveň klinického skúšania.inhibítory sglt2 (sodium glucose co-transporter 2) – gluku-retiká predstavujú novú možnosť liečby obéznych diabetikov 2. typu. Ovplyvňujú glykemickú kompenzáciu cestou zvýšenej glykozúrie (znížením reabsorpcie glukózy v proximálnom tu-bule obličiek); vedú k redukcii hmotnosti. V novembri 2012 bol v EÚ schválený na liečbu diabetikov 2. typu prvý SGLT2 inhibítor – dapagliflozín (22) a onedlho budeme mať v klinickej praxi aj canagliflozín. V 3. fáze klinického skúšania sa nachádzajú em-pagliflozín, ipragliflozín, luseogliflozín a topogliflozín, v 2. fáze klinického skúšania sú remogliflozín, PF 04971729, LX4211, EGT 000 1442, TS 071. závErFarmakologická liečba obezity vedie k zníženiu telesnej hmo- tnosti a k redukcii kardio-metabolických rizikových faktorov spojených s  obezitou. Doteraz však chýbajú dlhodobé kli- nické štúdie, ktoré by dokázali zníženie mortality pri podávaní antiobezitík. V  súčasnosti máme na dlhodobú liečbu obe- zity k dispozícii iba orlistat. Prísľub nových liekov v nás živí nádej, že niektorý z  nich (samostatne alebo v kombinácii) bude účinný a najmä bezpečný v dlhodobej liečbe obezity vo všetkých vekových kategóriách.

LITERATÚRA1. Tsigos, C., Hainer, V., Basdevant, A. et al. Obesity Management Task Force European Association for the Study of Obesity. Liečba obezity u dospelých: Európske odporúčania pre klinickú prax. Diabetes a obe- zita 2009; 17:10-20.2. Hainer, V., Hainerová, I. A. Do we need anti-obesity drugs? Dia-betes Metab Res Rev 2012;28(Suppl 2):8–20.3. Fábryová, Ľ. Farmakologická liečba obezity. In. Klinická obezi-tológia (Eds. Krahulec, B., Fábryová, Ľ., Holéczy, P., Klimeš, I.) Fac-ta Medica, Brno, 2013: 132-144.4. Fábryová, Ľ. Minulosť, prítomnosť a budúcnosť farmakoterapie obezity. Vnitř Lék 2010; 56(10): 1058-1064.5. McClendon K, Rich DM, Uwaifo GI. Orlistat: current status in clinical therapeutics. Expert Opin Drug Saf 2009;8(6):724-744.6. Torgerson, J. S., Hauptman, J., Boldrin, M. N. et al. Xenical in

the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care 2004;27:155-161.7. Wadden, T. A., Berkowitz, R. I., Womble, L. G. et al. Effects of sibutramine plus orlistat in obese women following 1 year of treat-ment by sibutramine alone: a placebo-controlled trial. Obes Res 2000;8:431-437.8. Weir, M. A., Beyea, M. M., Gome, T. et al. Orlistat and Acute Kid-ney Injury: An Analysis of 953 Patients. Arch Intern Med 2011;171 (7), 703-704.9. Smith, S. R., Prosser, W. A., Donahue, D. J. et al. Lorcaserin (APD356), a selective 5-T(2C) agonist, reduces body weight in obese men and women. Obesity 2009;17(3):494-503.10. Cameron, F., Whiteside, G., McKeage, K. Phentermine and Topiramate Extended Release (QsymiaTM). Drugs 2012;72(15):2033-2042. 11. Allison, D. B., Gadde, K. M., Garvey, W. T. et al. Controlled-Re-lease Phentermine/Topiramate in Severely Obese Adults: A Rand-omized Controlled Trial (EQUIP) Obesity 2011;20,330–342.12. Gadde, K. M., Allison, D. B., Ryan, D. H. et al. Effect of low-dose, controlled release, phentermine plus topiramate combination on weight and associated comorbidities (CONQUER): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2011;377: 1341–1352.13. Garvey, W. T., Ryan, D. H., Look, M. et al. Two-year sustained weight loss and metabolic benefits with controlled-release phen-termine/topiramate in obese and overweight adults (SEQUEL): a randomized, placebo-controlled, phase 3 extension study. Am J Clin Nutr 2012;95(2):297–308.14. Garvey, W. T., Najarian, T., Peterson, C. Weight loss with control-led-release phentermine ⁄ topiramate is associated with significant reductions in use of concomitant medications for cardiometa-bolic diseases over 108 weeks. Obesity (Silver Spring) 2011;19(Suppl 1):S176. 15. Greenway, F. L., Fujioka, K., Plodkowski, R. A. et al. Effect of naltrexone plus bupropion on weight loss in overweight and obese adults (COR-I): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2010;376:595–605.16. Gadde, K. M., Kopping, F. M.,Wagner, H. R. et al. Zonisamide for Weight Reduction in Obese Adults A 1-Year Randomized Control-led Trial. Arch Intern Med. 2012;172(20):1557-1564.17. Astrup, A., Madsbad, S., Breum, L. et al. Effect of tesofensine on bodyweight loss, body composition, and quality of life in obese pa-tients: a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet 2008;372(9653):1906–1913.18. Kopelman, P., Bryson, A., Hickling, R. et al. Cetilistat (ATL-962), a novel lipase inhibitor: a 12-week randomized, placebo-controlled study of weight reduction in obese patients. Int J Obes (Lond). 2007;31(3):494-499.19. Ravussin, E., Smith, S. R., Mitchell, J. A. Enhanced weight loss with pramlintide/metreleptin: an integrated neurohormonal ap-proach to obesity pharmacotherapy. Obesity 2009;17(9):1736-1743.20. Astrup, A., Carraro, R., Finer, N. et al. Safety, tolerability and sustained weight loss over 2 years with the once-daily human GLP-1 analog, liraglutide. Int Journal of Obesity 2012; 36, 843–854. 21. Silva, A., Bloom, S. R. Gut Hormones and Appetite Control: A Focus on PYY and GLP-1 as Therapeutic Targets in Obesity. Gut and Liver 2012; 6:10-20.22. Clar, C,. Gill, J. A., Court, R. et al. Systematic review of SGLT2 re-ceptor inhibitors in dual or triple therapy in type 2 diabetes. BMJ Open 2012;2:e001007. doi:10.1136/bmjopen-2012-001007.

Kontakt: MUDr. Fábryová Ľubomíra, PhD.Metabol KLINIK s. r. o., Ambulancia pre diabetológiu, poruchy látkovej premeny a výživy, Špecializovaná lipidologická ambulanciaMED PED centrum, Cukrová 3, 811 08 BratislavaTel, fax :+421252620738, E-mail: lfabryova@metabolklinik.sk

58

úvODK produkcii hormónov dochádza v  špecifických bunkách endokrinných žliaz, ale i v bunkách, ktoré majú iné základné funkcie. Bunky tukového tkaniva produkujú hormóny a látky, ktorých existencia a presné funkcie sú predmetom skúmania posledných rokov. Nejde pritom len o  zdroj energie, tukové tkanivo je tiež dôležitým endokrinným orgánom s produkciou biologicky aktívnych substancií, s  lokálnymi i  systémovými účinkami a ovplyvňuje metabolické homeostatické mechaniz-my. Následkom obezity dochádza aj k zmenám hladiny hor-monálnych parametrov s nutnosťou adekvátnej interpretácie laboratórnych výsledkov v  kontexte klinického stavu. Hor-monálna regulácia energetickej homeostázy sa odohráva na úrovni CNS (hypotalamické jadrá), v GIT a v tukovom tkanive. Hormonálna hyper-, hypofunkcia alebo dysfunkcia môžu byť príčinou obezity. Ich význam sa však všeobecne preceňuje. Menej ako 1 % pacientov s  obezitou má ochorenie, ktoré ho vysvetľuje, z nich sú najčastejšie endokrinopatie. Patria medzi ne hypotyreóza, Cushingov syndróm, poškodenie hypotalamu inzulinóm.

hypotyreózaTrijódtyronín (T3) ako hlavný výkonný hormón štítnej žľazy zvyšuje spotrebu kyslíka a produkciu tepla stimuláciou Na-K-ATPázy takmer vo všetkých tkanivách, čo prispieva k zvýšeniu bazálneho metabolizmu. Ovplyvňuje hepatálnu glukoneogené-zu a glykogenolýzu, absorpciu glukózy v tenkom čreve. Zvyšuje syntézu aj degradáciu cholesterolu, ale zvyšuje i  lipolýzu. Fyziologické fungovanie štítnej žľazy s primeranou hladinou tyroxínou je dôležitým predpokladom adekvátneho metaboliz-mu organizmu a už i subklinická hypotyreóza bola asociovaná

so zníženou termogenézou a  metabolizmom a  prírastkom hmotnosti. Priberanie na váhe sa uvádza ako prvý príznak hy-potyreózy až v polovici prípadov pacientov. Hypotyreóza býva spojená nielen so spomalením metabolizmu a prírastkom hmotnosti (do určitej miery podmieneným retenciou vody) ale i zvýšením hladiny lipidov, najmä celkového a LDL cholestero-lu. Vplyv hypotyreózy na obezitu sa však často preceňuje a na-jmä pri obezite ťažkého stupňa nebýva hlavným etiologickým faktorom nadváhy.

hormonálne zmeny a obezita

MUDr. Peter Jackuliak, MUDr. Jana Kollerová, prof. MUDr. Juraj Payer, cSc.v. interná klinika lekárskej fakulty UK a Univerzitnej nemocnice bratislava MUDr. Peter Jackuliak

SúhrNvzťah obezity a hormónov je vzájomný. hormóny výrazne ovplyvňujú metabolizmus, a tým môžu viesť aj k hromadeniu tuku a vzniku obezity. Na druhej strane tukové tkanivo je dôležitým endokrinným orgánom, produkujúcim celý rad humorálnych faktorov. Následkom obezity dochádza aj k zmenám hladiny hormonálnych parametrov s nutnosťou adekvátnej interpretácie laboratórnych výsledkov v kontexte klinického stavu. autori prezentujú pohľad na najčastejšie uvádzané endokrinné príčiny obezity. Stručne definujú patofyziologický podklad ochorení so zameraním na vznik obezity a základné diagnostické postupy v rámci diferenciálnej diagnostiky. hormonálna dysfunkcia môže byť príčinou obezity, ale nemala by byť preceňovaná, pretože len asi 1 % pacientov s obezitou má ochorenie, ktoré vysvetľuje vznik obezity. KĽúčOvé SlOvá: obezita, endokrinopatie, hormóny

SUMMary hOrMONal chaNgES aND ObESitythe relationship of obesity and hormones is a mutual one. hormones significantly affect the metabolism and thus may also lead to fat accumulation and obesity. On the other hand, adipose tissue is an important endocrine organ producing a variety of humoral factors. in consequence of obesity it comes also to changes of the level of hormonal parameters with the necessity of an adequate interpretation of laboratory results in the context of a clinical status. the authors present a view of the most frequently stated endocrine causes of obesity. they briefly define the pathophysiologi-cal basis of diseases with a focus on obesity origin and basic diagnostic procedures within differential diagnosis. hormonal dysfunction can be the cause of obesity, but it should not be exaggerated, since only about 1 % of patients with obesity have disease which explains the obesity origin. KEy WOrDS: obesity, endocrinopathies, hormones

Peter Jackuliak, M. D., Jana Kollerová, M. D., prof. Juraj Payer, M. D., cSc.5th internal clinic of the Medicine faculty of the comenius University and the University hospital bratislava

tab. 1: Klinický obraz pri hypotyreóze

Znížená metabolická aktivitaSpomalené psychomotorické tempoSuchá koža, lámavé suché vlasyÚnava, depresia, spavosťZnížené libidoOpuch šliach a kĺbovIntolerancia chladuPrírastok na váheBradykardia, diastolická hypertenziaObstipácia

tab. 2: laboratórny obraz pri hypotyreóze

ZáKLADNý SKRíNING POMOCOU TSH

• TSH v norme = hypotyreóza vylúčená• ↑ TSH = doplniť fT4, event. aTPO, aTG • ↑ TSH + ↓ fT4 = hypotyreóza• ↑ TSH + — fT4 = subklinická hypotyreóza• ↓ TSH + ↓ fT4 = centrálna hypotyreóza (prítomné aj iné znaky hypopituitarizmu, najčastejšie hypogonadizmus)

Pokračovanie tab. 2

59

Pri úprave hormonálneho deficitu zvyčajne dochádza k určitému poklesu hmotnosti, v  závislosti od stupňa poruchy. Zmena môže súvisieť nielen s úpravou metabolizmu a uvoľnením retinovanej vody, ale čiastočne i so zlepšením fy- zickej výkonnosti pacienta. Substitúciu hormonálneho defi-citu zabezpečíme podávaním L-thyroxínu denne, s  titráciou dávky podľa klinického stavu a  laboratórnych parametrov štítnej žľazy.

cushingov syndrómGlukokortikoidy, endogénne alebo exogénne, majú významný vplyv na intermediárny metabolizmus. Počas hladovania pris- pievajú k  udržiavaniu plazmatickej glukózy zvyšovaním glu-koneogenézy, depozíciou glykogénu a uvoľňovaním substrátu na periférii. Zvyšujú hepatálnu produkciu glukózy. Majú kata-bolický efekt na svalstvo, znižujú vychytávanie a metabolizmus glukózy, proteosyntézu a zvýšené uvoľňovanie aminokyselín. V  tukovom tkanive stimulujú lipolýzu. Nadbytok glukokor-tikoidov môže spôsobovať hyperglykémiu, hyperinzulinémiu,

straty svalovej hmoty a  prírastok hmotnosti s  abnormál-nou distribúciou tuku. K hyperkorticizmu môže dochádzať v dôsledku nadprodukcie kortizolu priamo nadobličkou alebo prostredníctvom nadprodukcie ACTH (adrenokortikotropný hormón) z hypofýzy alebo paraneoplasticky, resp. podávaním glukokortikoidov z  inej indikácie, najmä pre ich imunosu-presívny účinok. Hoci majú glukokortikoidy lipolytický efekt, Cushingov syndróm je charakterizovaný pomalým prírastkom hmotnosti pacienta a centrálnym typom obezity. Typicky sa tuk ukladá v oblasti tváre, v cervikálnej oblasti, na trupe a na bruchu, končatiny zvyčajne nebývajú obezitou postihnuté. Dia- gnostika spočíva v laboratórnom potvrdení hyperkorticizmu, vyšetrujeme bazálnu kortizolémiu a  kortizolúriu, skrátený a podľa potreby klasický dexametazónový test, hladiny ACTH. Do diagnostiky hyperkortizolizmu patria i  zobrazovacie me-todiky (MRI hypofýzy, CT nadobličiek, rtg. alebo CT pľúc resp. iných orgánov podľa suspektnej lokalizácie nadprodukcie). Liečba je primárne kauzálna, operačná.

Deficit a nadbytok rastového hormónuRastový hormón zabezpečuje nielen rast, má i početné meta-bolické a biologické účinky, buď priamo, alebo prostredníctvom produkcie IGF-I (insulin-like growth factor). Zvyšuje proteo-syntézu podporou vychytávania aminokyselín. Navyše znižuje katabolizmus proteínov, na získanie energie zabezpečuje uvoľňovanie mastných kyselín z  tukového tkaniva a  pod-poruje ich konverziu na acetyl-koenzým A. Deficit rastového hormónu je spojený s  neadekvátnym pomerom „tuk-svalové tkanivo“, zvyšuje sa množstvo viscerálneho tuku, klesá sva- lová masa, zhoršuje sa kostná denzita. Klinické manifestácie

deficitu rastového hormónu sú variabilné, v závislosti od veku nástupu deficitu. Dospelí pacienti majú zvyčajne zhoršenú fyzickú výkonnosť a zhoršenú kvalitu života, objavuje sa skôr centrálny typ obezity, zvyšuje sa riziko kardio-vaskulárnych komplikácií. Diagnostika spočíva iniciálne vo vyšetrení hla- diny IGF1. Pri podozrení na deficit realizujeme stimuláciu v in-zulínovom teste, pri nemožnosti realizácie inzulínového testu sa využíva arginínový /GHRH (somatoliberín) test. Liečba v prí-pade dospelých pacientov zlepšuje fyzickú kondíciu a svalovú silu, obnovuje fyziologickú kompozíciu tela a  zlepšuje kva- litu života. K  dispozícii je liečba rekombinantným rastovým

↑ = zvýšená hladina, ↓ = znížená hladina, — = hladina v norme, TSH = tyreostimulačný hormón, fT4 = voľná frakcia T4, aTPO = protilátky proti thyreoidálnej peroxidáze, aTG = protilátky proti tyreoglobulínu Vyšetrenie autoprotilátok má význam pri stanovení etiológie hypo-tyreózy.

tab. 3: Klinický obraz a diagnostika cushingovho syndrómu

PRíZNAKY VYSOKOŠPECIFICKé, ALE S NíZKOU SENZITIVITOU

Pletora tváreProximálna myopatiaStrie červenofialové, široké > 1 cmĽahká poraniteľnosť kožeV prípade detí nadváha a nedostatočná výška pre daný vek

ŠPECIáLNE DIAGNOSTICKé TESTY

Voľný kortizol v 24-hodinovom močiNočný kortizol v slinách1-mg dexametazónový supresný test2-mg/d, 48-hodinový dexametazónový supresný test

PRíZNAKY BEžNé, ALE MáLO ŠPECIFICKé

Dorzocervikálny tukový hrboľ„Mesiačikovitá“ tvárAbdominálna obezitaSupraklavikulárny tukTenká koža, zlé hojenie ránPeriférne edémyAknéHirzutizmus alebo plešatosť žienPoruchy menštruácieV prípade detí abnormálna virilzá-cia genitálu, nízky vzrast, predčasná nepravá puberta alebo oneskorená puberta

ĎALŠIE BIOCHEMICKé NáLEZY

• ↑ AST, kreatínkinázy (CK), • ↑ cholesterolu, LDL-cholesterolu, triacylglycerolov (TAG) • ↓ sodíka v sére • ↓ erytrocytov a hemoglobínu• znížený kostný obrat• ↑ prolaktín (už pri subklinickej forme)

60

hormónom. Primeraná substitučná liečba znamená pre pa-cienta stratu nadmerného tuku. Hmotnosť klesá, resp. pri zachovaní telesnej hmotnosti sa pomer mení v prospech sva- lového tkaniva. Pri  nadbytku rastový hormón znižuje utilizáciu sacharidov a zhoršuje vychytávanie glukózy bunkami. Znamená to induk-ciu inzulínovej rezistencie, čo spôsobuje poruchu glukózovej tolerancie a sekundárny hyperinzulinizmus. Klinicky sa nad-bytok rastového hormónu prejavuje v dospelosti ako akrome-gália, lokálne zväčšovanie akrálnych častí skeletu. Zvyšuje sa i objem mäkkých tkanív, ruky i nohy sú zväčšené, koža hrubšia, dochádza k zhrubnutiu čŕt tváre a opuchom viečok. V dôsled-ku uvedeného zvyčajne dochádza k prírastku hmotnosti, nejde však o obezitu. Diagnostika je založená na vyšetrení hladiny IGF1 a  rastového hormónu a  na lokalizačnej diagnostike – MRI hypofýzy. Liečba je podľa možnosti operačná, v prípade potreby radiačná alebo medikamentózna.

Syndróm polycystických ováriíPCOS (polycystic ovary syndrom), chronická hyperandrogénna anovulácia, hyperandrogénny syndróm, Steinov-Leventhalov syndróm je jednou z najčastejších endokrinopatií žien vo fertilnom veku a jeho prevalencia stúpa s nepravidelnosťou menštruačného cyklu. Toto ochorenie sprevádza celý rad en-dokrinných a metabolických abnormalít, ktoré sú známymi rizikovými faktormi rozvoja kardio-vaskulárnych ochorení a DM 2. typu. PCOS je geneticky determinované ochorenie ovárií charakterizované nadmernou produkciou androgénov, ktorého heterogenita môže byť vysvetlená interakciou tejto poruchy s inými génmi a environmentálnymi vplyvmi. PCOS zahŕňa tri základné fenotypické črty, nie vždy úplne spojené, pozostávajúce z hyperandrogenizmu, anovulácie a sekundárneho metabolického syndrómu pri inzulínovej rezistencii. V plne vyvinutej forme ho charakterizujú:

- klinické kritéria – menštruačné abnormality (oligo/ameno-rea), anovulácia, hirzutizmus, akné, acantosis nigricans,-endokrinné kritériá – hyperandrogenizmus, znížená hladina SHBG, zvýšená hladina luteinizačného hormónu (LH) (pomer LH/FSH viac ako 2),-metabolické kritériá – hyperinzulinémia, znížená perifér-na inzulínová senzitivita, obezita, androidná distribúcia tuku,-morfologické kritériá – ultrasonografický nález PCOS

Podľa definície konsenzuálnej konferencie NIH (National In-stitute of Health) nejde o jednu presne vymedzenú chorobu, ale o syndróm so širokým spektrom fenotypických mani-festácií. Je to stav charakterizovaný klinickými androgén-nymi znakmi alebo laboratórnym dôkazom hyperandroge- nizmu v kombinácii s chronickou anovuláciou, po vylúčení iných príčin (tumor s nadprodukciou androgénov, konge- nitálna adrenálna hyperplázia, hyperprolaktinémia, tyroidál-na dysfunkcia či Cushingov syndróm). Ultrasonografický nález je podľa tejto koncepcie len podporným kritériom. Za najdôležitejšie diagnostické kritéria PCOS možno pokladať zvýšenú hladinu androgénov v kombinácii s nepravidel-ným menštruačným cyklom v zmysle oligomenorey alebo sekundárnej amenorey. Ochorenie sa často asociuje s metabolickým syndrómom, najmä s obezitou, inzulínovou rezistenciou a hyperinzuliné-

miou, poruchou lipoproteínového metabolizmu a diabetom 2. typu. Asi 75 % žien s PCOS má nadhmotnosť alebo obez-itu a asi 50 % je obéznych. PCOS predstavuje závažné riziko kardio-vaskulárnych ochorení, najmä artériovej hypertenzie a akútneho infarktu myokardu. Pacientky s PCOS majú výrazne vyššie riziko karcinómu endometria a prsníka, vyšší výskyt preeklampsie, hypertenzie indukovanej graviditou a ďalších perinatálnych komplikácií. Z týchto dôvodov by mal byť manažment žien s PCOS zameraný nielen na liečbu chronickej anovulácie a hyperandrogénneho stavu, ale aj na ovplyvnenie metabolických parametrov a na prevenciu závažných kardio-vaskulárnych komplikácií.Liečba PCOS je zameraná na redukciu hladín androgénov ale-bo na redukciu ich účinkov v cieľových orgánoch. Musí byť in-dividuálna s prihliadnutím na aktuálne požiadavky pacientky (redukcia hyperandrogénnych prejavov, gravidita, navodenie cyklu a  pod). Z  toho vyplýva aj viacero možností liečby: na ovplyvnenie hyperandrogenizmu sa používa kombinácia es-trogénov s  gestagénmi v  preparátoch hormonálnej kontra-cepcie (prvá línia liečby pri hirzutizme a akné), používanie antiandrogénov (cyproterón acetát, spironolaktón, flutamid, finasterid), či GnRH agonisty. Na liečbu chronickej anovulácie a  infertility môžeme pacientkam indikovať klomiféncitrát (prvá línia liečby), rekombinantný FSH, a eventuálne chiru-rgickú indukciu ovulácie v prípade žien s PCOS laparoskop-ickým prístupom. Liečba asociovaného metabolického syn-drómu a inzulínovej rezistencie zahŕňa redukciu hmotnosti a použitie inzulínových senzitizérov (hlavne metformínu 1 až 2-krát 850 mg denne). Úspešnou metódou liečby obéznych pacientok s PCOS je redukcia hmotnosti. Mnoho autorov dokumentovalo v prí-pade pacientok s anovulačnou sterilitou nástup ovulačného cyklu a otehotnenie po samotnom znížení hmotnosti. Redukcia hmotnosti priaznivo ovplyvňuje predovšetkým in-zulínovú senzitivitu a produkciu SHBG. Na základe výrazného zvýšenia hladiny SHBG dochádza po redukcii hmotnosti k významnému zníženiu hladiny voľných androgénov.

zmeny hormonálnych hladín pri obeziteVzostup hladiny v  asociácii s akumuláciou tuku – leptín ovplyvňuje aktivitu dejodáz a stimuluje koncerziu T4 na T3 v adipocytoch. Hladina fT4 býva zvýšená. T3 zvyšuje glykolý-zou a  lipolýzou syntézu leptínu. Leptín spôsobuje i nárast TSH prostredníctvom účinku na TRH. Najmä v prípade pa-cientov s BMI nad 40 kg/m2 bývajú zaznamenané vyššie hla- diny TSH. V tomto prípade však nemusí ísť o tyreoidálnu dys-funkciu. Aj hladinu parathormónu môže mať obézny pacient vyššiu, pri fyziologickej hladine kalciémie a kalciúrie ju však treba odlíšiť od primárnej hyperparatyreózy.

závErTukové tkanivo je dôležitý endokrinný orgán, ovplyvňujúci i hormonálne procesy. Je otázkou, do akej miery ovplyvňuje výskyt endokrinných porúch. V  súčasnosti prebiehajú početné výskumy a štúdie v snahe objasniť ďalšie nové mecha- nizmy vzniku obezity. Je však evidentné, že poruchy hor-monálnej produkcie ovplyvňujú telesnú konštitúciu, obsah tuku v tele. Najmä v prípade pacientov s klinickým obrazom suspektným z  endokrinopatie alebo s  obezitou rezistent-nou na liečbu by vylúčenie hormonálnej príčiny malo byť

xx

súčasťou manažmentu pacienta a  jeho diagnostika by mala prebiehať na endokrinologickom pracovisku.

LITERATÚRA:1. Kollerová, J., Jackuliak, P., Payer, J. Hormonálne zmeny pri obezite a obezita pri endokrinných ochoreniach, s. 61-66 In: Krahulec B., Fábryová Ľ., Holéczy P., Klimeš I. a kol. Klinická obezitológia. Brno: Facta Medica, 2013, 336s. ISBN 978-80-904731-7-12. Krahulec, B., Fábryová, Ľ., Holéczy, P., Klimeš, I. a kol. Klin-ická obezitológia. Brno: Facta Medica, 2013, 336s. ISBN 978-80-904731-7-13. Gardner, Shoback, et al. Greenspan´s Basic and Clinical En-docrinology, 8th Edition, McGraw Hill, 20074. Kronenber, Malmed, Polonsky, Larsen. William´s Textbook of Endocrinology, 11th Edition, Elsevier, 20135. Badman, M,, Flier, J. The gut and energy balance: visceral allies in the obesity wars. Science 2005; 307: 1909-19146. Hindmarsh et al. Current Indications for Growth Hormone Therapy, 2nd Edition, Karger, 20107. Pujanek, M,, Bronisz, A,, Malecki, P,, Junik, R. Patomecha-nisms of the development of obesity in some endocrinopa-

thies – an overview. Endokrynologia Polska, 2013 Mar; 638. Saboor, Aftab S., Kumar, S., Barber, T. The role of obesity and type 2 diabetes mellitus in the development of male obes-ity associated hypogonadism, Clin Endokrinol (Oxf) 2013; 78(3): 330-79. Revised 2003 Consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2004; 19: 41-4710. Lazúrová, I., Dravecká, I. Syndróm polycystických ovárií z pohľadu internistu. Interná med. 2012; 12 (1): 6-911. Legro, R. S, Arslaniam, S. A., Ehrmann, D. A., et al. Di-agnosis and Treatment of Polycystic Ovary syndrome, J Clin Endocrinol Metab, 2013; 98(12): 4565-4592

Kontakt:MUDr. Peter Jackuliak V. interná klinika LF UK a UNBRužinovská 6, 826 06 Bratislavae-mail: peter.jackuliak@gmail.com

Obezita sa stala na prelome tisícročí epidémiou, ktorá dnes postihuje tak rozvinuté, ako aj rozvojové krajiny. Prináša nielen závažné zdravotné dopady, a to v dôsledku asociácie s  kardio-metabolickými a nádorovými ochoreniami, ale následne predstavuje aj podstatnú socioekonomickú záťaž pre spoločnosť.

Nárast nadhmotnosti a  obezity je v  súčasnej dobe alarmu-júci. V európskych krajinách má viac ako polovica obyvateľov a  každé piate dieťa nadhmotnosť, pričom jedna tretina je reálne obéznych. Súčasná epidemiologická situácia v oblasti nadhmotnosti a obezity je vyslovene kritická, so špecifickým dôrazom na deti a dospievajúcich. Podľa najnovších údajov z  roku 2012, optimálnu telesnú hmotnosť má len 38 % po- pulácie na Slovensku, nadhmotnosť 36 % a  25 % má obez-itu. Táto situácia si dokonca vyziadala aj vznik nového medicínskeho odboru – obezitológie, ktorá však na rozdiel od mnohých iných vznikajúcich disciplín, priníša zjednocu-júci pohľad na ochorenie, jeho etiopatogenézu, prevenciu a liečbu.

Poznávanie príčin a následkov, prevencia a  liečba obe- zity by sa mali stať neoddeliteľnou súčasťou pregraduálneho a postgraduálneho vzdelávania a jednou z priorít súčasného zdravotníctva. Aj preto MZ SR a slovenská vláda v roku 2010 odštartovali „Národný program prevencie obezity“.

Monografia vychádza z najnovších vedeckých prameňov, ktoré sú adekvátne citované, čím sa uľahčuje ďalšie smero- vanie hlbšieho samovzdelávania aj pre zanieteného čitateľa. Jednotlivé prístupy k liečbe obezity sú starostlivo spracované a vysvetlené. Osobitne treba podčiarknuť kvantum a kvalitu informácií o bariatrickej chirurgii obezity, čo je v slovenskej (a z časti aj v českej) odbornej literatúre absolútne unikum.

MONOGRAFIU KLINICKá OBEZITOLóGIA SI MôžETE OBJEDNAŤ SECRETARYSMA@BA.TELECOM.SKZA CENU 32,90 EUR + POŠTOVNé A BALNé + DPH

(Možný je aj osobný odber bez platby poštovného a balného, Slovenská lekárska spoločnosti, Cukrová 3, 811 08 Bratislava)

V  NOVEMBRI 2013 PRIŠLA NA SLOVENSKý A  ČESKý

ODBORNý KNIžNý TRH NOVá MONOGRAFIA „KLINICKá

OBEZITOLóGIA“. EDITORMI MONOGRAFIE A  KOORDINá-

TORMI KOLEKTíVU VYŠE 40 SLOVENSKýCH RENO-

MOVANýCH ODBORNíKOV SÚ OSOBNOSTI SLOVENSKEJ

MEDICíNY V  OBLASTI DIABETOLóGIE A  OBEZITOLóGIE,

SKÚSENí LEKáRI A  KLINICI, ČLENOVIA VýBORU OBEZI-

TOLOGICKEJ SEKCIE SLOVENSKEJ DIABETOLOGICKEJ

SPOLOČNOSTI - BORIS KRAHULEC, ĽUBOMíRA FáBRYOVá,

PAVOL HOLéCZY A IWAR KLIMEŠ.

odbornámonografia

Klinická obezitológiafacta Medica s. r. o

brno, 2013

62

63

POZNáMKY:

64

ODbOrNÍ garaNti:doc. MUDr. Emil Martinka, PhD.a MUDr. zuzana Némethyová, cSc.

rEDaKčNá raDa:prof. MUDr. ladislav hegyi, DrSc.prof. MUDr. Peter Krištúfek, cSc.

vyDavatEĽ:rE-PUblic s.r.o.Sídlo: trnavská 28, 821 08 bratislavaOffice: cukrová 14, 813 39 bratislava

riaDitEĽKa:Mgr. iveta KožkováE-mail: kozkova@re-public.sk

accOUNt MaNagErS: Mgr. iva hložková tel: 02/59 324 226E-mail: hlozkova@re-public.skKarol čermáktel: 02/ 59 324 223E-mail: cermak@re-public.sk

EDitOrKa:Mgr. ivana baranovičovátel: 02/59 324 224E-mail: baranovicova@re-public.sk

JazyKOvá KOrEKtOrKa:Mgr. zuzana voštenáková

aDMiNiStrácia:Mgr. Katarína Kožkovátel: 02/59 324 225E-mail: katarina.kozkova@re-public.sk

graficKá úPrava:grEP grafika & propagácia Sylvia chladná

tlač:Devin Printing house, s.r.o.

Upozornenie:Na všetky príspevky sa vzťahuje autorské právo. Za obsah textov a reklám zodpovedajú ich autori a zadávatelia. Vydavateľ si vyhradzuje právo na skrátenie a formálnu úpravu textu, ako aj na jeho jazykovú úpravu. Vydavateľ si tiež vyhradzuje právo na umiestnenie inzercií a reklamných článkov, pokiaľ nebolo doho- dnuté ich umiestnenie so zadávateľom. Kopírovanie a rozširovanie textov, grafov a fotografií, alebo ich častí je povolené len s písomným súhlasom vydavateľa. Uve- rejnené texty, príspevky a reklamy majú výlučne informatívny charakter a v žiadnom prípade nemôžu nahradiť stanovenie diagnózy odborným vyšetrením, stanoviť liečebný postup, meniť spôsob liečby, alebo ho určovať, najmä užívaním liekov, alebo iných prípravkov, ktoré musia byť vždy vykonávané a konzultované s príslušným odborným lekárom. Vydavateľ nezodpovedá za škody, alebo prípadné nepríjemnosti, ktoré by mohli vzniknúť nedodržaním tejto povinnosti.

POZNáMKY:

Diabetológia a obezitológia 2014, Odborná príloha časopisu bedeker zdravia

TRESIBA®

ULTRA-DLHODOBÝÚČINOK1,2

1× denne

Úspešná redukcia HbA1c1,2

Nižšie riziko nočných hypoglykémií oproti inzulínu glargín1,2

Dávkovanie raz denne kedykoľvek počas dňa3

111111ccccc

inzulín degludek

Referencie:1. Zinman B, Philis-Tsmikas A, Cariou B, et al. Insulin degludec versus insulin glargine in insulin-naïve patients with type 2 diabetes: a 1-year, randomized, treat-to-target trial (BEGIN Once Long). Diabetes Care 2012;35(12):2464–71. 2. Heller S, Buse J, Fisher M, et al. Insulin degludec, an ultra-long acting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 1 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 1): a phase 3, randomised, open-label, treat-to target non-inferiority trial. Lancet 2012;379(9825):1489–97. 3. Tresiba SPC, dátum poslednej revízie textu 05/2013.

Skrátená informácia o liekuNázov lieku: Tresiba® 100 jednotiek/ml. Lieková forma: Injekčný roztok v naplnenom pere FlexTouch®. Liečivo: Inzulín degludek. Terapeutické indikácie: Liečba diabetes mellitus u dospelých. Dávkovanie a spôsob podávania: Tresiba® je bazálny inzulín na subkutánne podávanie raz denne kedykoľvek v priebehu dňa, najlepšie každý deň v tom istom čase. Medzi jednotlivými podávaniami injekcie musí byť vždy odstup aspoň 8 hodín. Pacientom s diabetom 2. typu sa môže podávať samostatne, v kombinácii s perorálnymi antidiabetikami, aj v kombinácii s bolusovým inzulínom. Odporúčaná počiatočná denná dávka je 10 jednotiek s následnou individuálnou úpravou dávkovania. Pacientom s diabetom 1. typu sa musí kombinovať s krátkodobo pôsobiacim alebo rýchlo pôsobiacim inzulínom. Má sa používať raz denne spolu s inzulínom podávaným v čase jedla a vyžaduje následnú individuálnu úpravu dávkovania. Môže sa používať u starších pacientov aj u pacientov s poškodením obličiek a pečene. Bezpečnosť a účinnosť u detí a dospievajúcich vo veku menej ako 18 rokov neboli stanovené. Kontraindikácie: Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní: Vynechanie jedla, alebo neplánovaná namáhavá fyzická aktivita môžu viesť k hypoglykémii. Boli zaznamenané prípady zlyhania srdca, keď sa užíval pioglitazón v kombinácii s inzulínom. Intenzi kácia inzulínovej liečby a náhle zlepšenie glykemickej kontroly môžu byť spojené s dočasným zhoršením diabetickej retinopatie. Podávanie inzulínu môže spôsobiť tvorbu protilátok inzulínu. Liekové a iné interakcie: Látky, ktoré môžu znižovať potrebu inzulínu: perorálne antidiabetiká, agonisty receptoru GLP-1, inhibítory monoaminooxidázy (IMAO), betablokátory, inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), salicyláty, anabolické steroidy a sulfónamidy. Látky, ktoré môžu zvyšovať potrebu inzulínu: perorálne kontraceptíva, tiazidy, glukokortikoidy, tyroidálne hormóny, sympatikomimetiká, rastový hormón a danazol. Betablokátory môžu maskovať príznaky hypoglykémie. Oktreotid/lanreotid môže znižovať alebo zvyšovať potrebu inzulínu. Alkohol môže zosilniť, alebo znížiť hypoglykemický účinok inzulínu. Fertilita, gravidita a laktácia: Nie sú k dispozícii žiadne klinické skúsenosti s používaním u gravidných alebo dojčiacich žien. Reprodukčné štúdie na zvieratách s inzulínom degludekom nepreukázali žiadne nežiaduce účinky na fertilitu. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje: Schopnosť koncentrácie ako aj reakčná schopnosť u pacientov môže byť znížená v dôsledku hypoglykémie. Nežiaduce účinky: Veľmi časté: hypoglykémia. Časté: reakcie v mieste podávania injekcie. Menej časté: lipodystro a, periférny edém. Zriedkavé: precitlivenosť, žihľavka. Predávkovanie: Predávkovanie inzulínom nie je možné presne de novať, ak však pacient dostáva viac inzulínu, ako potrebuje, môže sa postupne rozvinúť hypoglykémia. Čas použiteľnosti: 30 mesiacov. Špeciálne upozornenia na uchovávanie: Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C). Veľkosť balenia: 5 naplnených pier. Zatriedenie lieku podľa spôsobu výdaja: Výdaj lieku je viazaný na lekársky predpis. Dátum revízie textu: máj 2013. Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Novo Nordisk A/S, Novo Allé, DK-2880 Bagsværd, Dánsko. Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky (EMEA) http://www.emea.europa.eu/ alebo na adrese spoločnosti: Novo Nordisk Slovakia s.r.o., Žilinská 7-9, 811 05 Bratislava.

DIA

/201

4/AP

R/01

INOVÁCIA V LIEČBE DM 2. TYPU

PRVÝ VYSOKOSELEKTÍVNY SGLT2 INHIBÍTOR2,3

VIACERO BENEFITOV PRE VAŠICH PACIENTOV S DM 2. TYPU

AstraZeneca AB, o. z., Lazaretská 8, 811 08 Bratislava, Tel.: 02/5737 7777, Fax: 02/5737 7778, www.astrazeneca.com PFO

R000

7SK0

5201

4

Na trhu od 1.6.20144

Signifi katné a dlhodobé zníženie hladiny HbA1c

1,2,3

Ďalšie benefi ty: zníženie hmotnosti a redukcia krvného tlaku1,2,3

Nízka incidencia hypoglykemických príhod1,2,3

1. SPC, Forxiga, posledná revízia textu - December 2013; 2. List JF et al. Diabetes Care 2009; 32: 650–57.; 3. Bailey CJ et al. BMC Medicine 2013; 11: 43.; 4. http://kategorizacia.mzsr.sk/Lieky/Common/Details/4064, http://kategorizacia.mzsr.sk/Lieky/Common/Details/4066

Skrátená informácia o lieku:

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

Názov lieku: Forxiga 10 mg � lmom obalené tablety Lieková forma: Filmom obalená tableta Zloženie: Každá tableta obsahuje monohydrát dapagli� ozín propándiolu, čo zodpovedá 10 mg dapagli� ozínu. Terapeutické indikácie: Forxiga je indikovaná u dospelých pacientov vo veku 18 rokov a starších s diabetes mellitus 2. typu na zlepšenie kontroly glykémie ako: Monoterapia, keď samotná diéta a pohybová aktivita neposkytujú dostatočnú kontrolu glykémie u pacientov, u ktorých sa užívanie metformínu kvôli neznášanlivosti považuje za nevhodné. Ako prídavná kombinovaná liečba v kombinácii s inými liekmi znižujúcimi hladinu glukózy vrátane inzulínu, keď tieto spolu s diétou a pohybovou aktivitou neposkytujú dostatočnú kontrolu glykémie. Dávkovanie a spôsob podávania: Monoterapia a prídavná kombinovaná liečba: Odporúčaná dávka je 10 mg dapagli� ozínu jedenkrát denne v monoterapii a v prídavnej kombinovanej liečbe s inými liekmi znižujúcimi hladinu glukózy vrátane inzulínu. Ak sa dapagli� ozín používa v kombinácii s inzulínom alebo antidiabetikom, ako je sulfonylurea, môže sa zvážiť nižšia dávka inzulínu alebo antidiabetika na zníženie rizika hypoglykémie (pozri časti 4.5 a 4.8). Porucha funkcie obličiek: Účinnosť dapagli� ozínu závisí od funkcie obličiek a účinnosť je znížená u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek a pravdepodobne je nedostatočná u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek. Forxiga sa neodporúča používať u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek (pacienti s klírensom kreatinínu [CrCl] < 60 ml/min alebo odhadovanou glomerulárnou � ltráciou [eGFR] < 60 ml/min/1,73 m2. Porucha funkcie pečene: U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa odporúča začiatočná dávka 5 mg. Starší pacienti (≥ 65 rokov): Všeobecne nie je odporúčaná žiadna úprava dávkovania v závislosti od veku. Má sa vziať do úvahy funkcia obličiek a riziko deplécie objemu. Liečba dapagli� ozínom sa neodporúča začať u pacientov vo veku 75 rokov a starších vzhľadom na obmedzené terapeutické skúsenosti. Deti a dospievajúci: Bezpečnosť a účinnosť dapaglifozínu u detí vo veku 0 až < 18 rokov nebola doteraz stanovená. Kontraindikácie: Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Osobitné upozornenia: Forxiga sa nemá používať u pacientov s diabetes mellitus 1. typu alebo na liečbu diabetickej ketoacidózy. Účinnosť dapagli� ozínu závisí od funkcie obličiek a účinnosť je znížená u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek a pravdepodobne je nedostatočná u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek. Forxiga sa neodporúča používať u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek (pacienti s CrCl < 60 ml/min alebo eGFR < 60 ml/min/1,73 m2). Dapagli� ozín sa neodporúča u pacientov užívajúcich slučkové diuretiká alebo u pacientov s depléciou objemu, napr. z dôvodu akútneho ochorenia (ako je gastrointestinálne ochorenie). Opatrnosť je potrebná u pacientov, u ktorých by dapagli� ozínom privodený pokles krvného tlaku mohol predstavovať riziko, ako sú pacienti so známym kardiovaskulárnym ochorením, pacienti na  antihypertenznej liečbe s  anamnézou hypotenzie alebo starší pacienti. U  starších pacientov je väčšia pravdepodobnosť, že majú poruchu funkcie obličiek a  /alebo sú liečení antihypertenzívnymi liekmi, ktoré môžu spôsobiť zmeny renálnych funkcií, ako sú inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE-I) a blokátory receptorov typu 1 pre angiotenzín II (ARB). Starší pacienti môžu mať zvýšené riziko vzniku deplécie objemu a je u nich väčšia pravdepodobnosť, že budú liečení diuretikami. U pacientov užívajúcich dapagli� ozín, v prípade pridružených stavov, ktoré môžu viesť k deplécii objemu, sa odporúča starostlivo sledovať stav objemu a elektrolytov. U pacientov, u ktorých sa vyvinula deplécia objemu, sa odporúča dočasné prerušenie liečby dapagli� ozínom pokiaľ sa neupraví deplécia. Vylučovanie glukózy močom môže súvisieť so zvýšeným rizikom infekcie močových ciest; preto sa má počas liečby pyelonefritídy alebo urosepsy zvážiť dočasné prerušenie liečby dapagli� ozínom. Liekové a iné interakcie: Diuretiká - Dapagli� ozín sa môže pridať k diuretickému účinku tiazidu a slučkových diuretík a môže zvýšiť riziko dehydratácie a hypotenzie. Inzulín a antidiabetiká, ako sú deriváty sulfonylurey spôsobujú hypoglykémiu. Preto sa môže vyžadovať nižšia dávka inzulínu alebo antidiabetík, aby sa znížilo riziko hypoglykémie pri použití v kombinácii s dapagli� ozínom. Interakčné skúšania vykonané u zdravých jedincov, väčšinou s jednodávkovým režimom užívania, naznačujú, že farmakokinetika dapagli� ozínu sa nemení metformínom, pioglitazónom, sitagliptínom, glimepiridom, voglibózou, hydrochlorotiazidom, bumetanidom, valsartanom alebo simvastatínom. Používanie v gravidite a počas laktácie: Ak sa zistí gravidita, liečba dapagli� ozínom sa má ukončiť. Dapagli� ozín sa nemá užívať kým sa dojčí. Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje: Forxiga nemá žiadny alebo zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť upozornení na riziko hypoglykémie pri užívaní dapagli� ozínu v kombinácii so sulfonylureou alebo inzulínom. Nežiaduce účinky: Veľmi časté nežiaduce reakcie: Hypoglykémia (keď sa použil so sulfonylureou alebo inzulínom). Časté nežiaduce reakcie: Vulvovaginitída, balanitída a súvisiace genitálne infekcie, dyslipidémia, zvýšenie hematokritu , infekcia močových ciest, dyzúria, polyúria, bolesť chrbta. Menej časté: Vulvovaginálny pruritus, deplécia objemu, smäd, zápcha, zvýšenie kreatinínu v krvi, zvýšenie močoviny v krvi, hyperhidróza, noktúria Balenie: Alu/Alu blister, balenia po 14, 28 a 98 � lmom obalených tabliet v neperforovaných kalendárnych blistroch, balenia po 30 x 1 a 90 x 1 � lmom obalených tabliet v perforovaných blistroch s jednotlivou dávkou. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh. Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, Bristol-Myers Squibb House, Uxbridge, Veľká Británia; Pred predpísaním lieku Forxiga si, prosím, prečítajte Súhrn charakteristických vlastností lieku. Spôsob výdaja: Na lekársky predpis. Dátum poslednej revízie textu: December 2013.