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OCTAVIANA BACCIN FIALHO
PLACEBO E EFEITO PLACEBO
Monografia apresentada ao Programa deEducação Tutorial – PET, Curso deFarmácia, Setor de Ciências da Saúde,Universidade Federal do Paraná.
Orientadora: Profa. Dra. Maria AparecidaBarbato Frazão Vital
CURITIBA2004
Dedico essa Monografia à minha irmã muitoespecial, Bruna, que me mostra a cada dia que
é possível superar os limites impostos pela vida.
ii
AGRADECIMENTOS
Agradeço à minha orientadora, Profa. Dra. Maria Aparecida Barbato FrazãoVital, pelo seu auxílio e pela sua dedicação, tornando possível a elaboração destamonografia.
À Profa. Dra. Maria Suely Soares, tutora do Programa Especial de Treinamento(PET), do Curso de Farmácia da Universidade Federal do Paraná, pela compreensão.
À Profa. Gracce Maria Bareta, pelo auxílio na correção deste trabalho.
Às colegas e amigas Francielle Camila Kimura, Marinei Campos Ricieri eRosana Elisa Gonçalves Gonçalves, que juntas comigo venceram mais uma etapa dentrodo grupo.
Aos meus pais, Dora e Carlos Alberto, pelo apoio que sempre me deram, paraque eu pudesse alcançar todos os meus objetivos.
E aos demais amigos petianos pela força dada durante a realização destamonografia.
iii
“Quando amamos e acreditamos
no fundo de nossa alma, em algo,
nos sentimos mais fortes que o mundo,
e somos tomados de uma serenidade
que vem da certeza de que
nada poderá vencer nossa fé.
Esta força estranha
faz com que sempre tomemos a decisão certa,
na hora exata e,
quando atingimos nosso objetivo,
ficamos surpresos com nossa capacidade”
(Paulo Coelho)
iv
SUMÁRIO
LISTA DE ILUSTRAÇÕES................................................................................ viRESUMO............................................................................................................... vii1 INTRODUÇÃO.................................................................................................. 082 OBJETIVO......................................................................................................... 093 HISTÓRICO...................................................................................................... 104 PLACEBO E EFEITO PLACEBO.................................................................. 125 ÉTICA NO USO DO PLACEBO..................................................................... 176 USO DO PLACEBO EM NEUROCIÊNCIA: ESTUDOS SOBRE O MALDE PARKINSON E SOBRE A DOR...................................................................... 236.1 MAL DE PARKINSON................................................................................... 236.2 DOR............................................................................................................................. 287 DISCUSSÃO E CONCLUSÃO................................................................................... 35REFERÊNCIAS.................................................................................................... 37
v
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
TABELA 1- APLICAÇÃO DE CORES EM FÓRMULAS FARMACÊUTICAS...... 16FIGURA 1 - LIGAÇÃO DA [11C] RACLOPRIDA EM PACIENTES
PARKSONIANOS................................................................................... 23FIGURA 2 - LIGAÇÃO DE [11C] RACLOPRIDA NO CÉREBRO DE
PARKSONIANOS TRATADOS COM PLACEBO.............................. 25FIGURA 3 - DIFERENÇA DO POTENCIAL DE LIGAÇÃO DE [11C]
RACLOPRIDA ENTRE PACIENTES TRATADOS E NÃOTRATADOS COM PLACEBO............................................................... 26
FIGURA 4 - POTENCIAL DE LIGAÇÃO DA [11C] RACLOPRIDA ANTES DAADMINISTRAÇÃO DE APOMORFINA (APO 0) E DEPOIS (APO 1E APO 2).................................................................................................. 27
TABELA 2- ANÁLISE DA ANALGESIA PRODUZIDA PELOPLACEBO............................................................................................... 31
FIGURA 5 - MECANISMOS ENVOLVIDOS NA ANALGESIA DOPLACEBO............................................................................................... 32
FIGURA 6 - DIAGRAMA ESQUEMÁTICO DA ATIVAÇÃO DO SISTEMAOPIÓIDE ENDÓGENO E DO SISTEMA NÃO OPIÓIDE NAANALGESIA DO PLACEBO……………………………………......... 33
vi
RESUMO
O chamando efeito placebo, ou seja, qualquer tratamento sem efeito específico paraa condição patológica do paciente, é um dos assuntos que mais fascinam e, ao mesmotempo, mais causam controvérsias entre a classe científica. Para esta classe conhecer oplacebo, suas possibilidades e seus efeitos é fundamental, pois seu bom ou mau uso podesignificar uma vida.
O objetivo desta monografia é analisar as bases neurobiológicas do efeito placebo,bem como avaliar sua importância em pesquisa, além das repercussões éticas pertinentes.
A palavra placebo é derivada do verbo “placere”, que em latim quer dizer agradar.Define-se placebo como qualquer tratamento que não tem efeito específico nos sintomasou doenças do paciente, mas que, de qualquer forma, pode causar um efeito neste paciente(AMARAL & SABBATINI, 1999). Já o efeito placebo é denominado como o conjunto defatores não farmacológicos que influenciam a ação dos medicamentos (VALLE, 1991).Segundo WOLF (1959), o efeito placebo é “qualquer efeito atribuído a uma pílula, poção,ou procedimento, mas não à sua farmacodinâmica ou alguma propriedade farmacológica”.Esta é mais uma definição que reforça que o placebo não tem nenhuma propriedadeespecífica.
A utilização de placebos em estudos científicos, assim como a discussão sobre osaspectos éticos e metodológicos envolvidos no seu uso, não é recente. Inúmeros artigosforam publicados a este respeito, diretrizes e normas foram estabelecidas, porém estetema continua tendo extrema relevância. Frente às discussões surgidas sobre a ética nouso do placebo, surgiram dois grupos com opiniões distintas sobre o assunto: o grupoplacebo ortodoxo, que considera o uso necessário e o grupo controle ativo ortodoxo, quediz que o grupo placebo ortodoxo sacrifica a ética e os direitos do paciente não existe umconsenso em relação à ética que envolve o uso do placebo, nem mesmo no meio científicoConsiderando os fatos relatados acima, pode-se perceber que os fatos históricos vêmcontribuindo para a humanização da ciência. No entanto, para que esta humanizaçãoocorresse se fez necessário que muitas atrocidades acontecessem, demonstrando umagrande falha por parte dos pesquisadores. Isto mostra que na maioria destes casosremediar se mostrou melhor do que prevenir.
Apesar deste trabalho mostrar que a resposta do Mal de Parkinson frente aoplacebo se deve à liberação de dopamina, ainda há necessidade de se realizar mais estudoscom o propósito de elucidar este fenômeno, pois as bases bioquímicas deste efeito nãoforam completamente compreendidas.
Este estudo mostra que o placebo age de forma direcionada, ou seja, a analgesiacausada por ele só aparece nas partes do corpo as quais havia alguma expectativa de alívioda dor. Além disso, esta resposta específica é mediada pelo sistema opióide, o qual atuasobre circuitos neuronais específicos, sendo que estes estão de acordo com a expectativado indivíduo.
vii
1 INTRODUÇÃO
O chamando efeito placebo, ou seja, qualquer tratamento sem efeito específico para
a condição patológica do paciente, é um dos assuntos que mais fascinam e, ao mesmo
tempo, mais causam controvérsias na classe científica. Para esta classe conhecer o
placebo, suas possibilidades e seus efeitos é fundamental, pois seu bom ou mau uso pode
significar uma vida.
Várias discussões têm sido realizadas quanto à ética no uso do placebo. Para tanto,
é necessário que se tenha em mente que o paciente é, certamente, o componente mais
importante no processo de tratamento, demonstrando que a humanização tem sido um
ponto relevante na ciência, sendo fruto do desenvolvimento humano. Sendo assim, é de
suma importância que sejam levados em consideração tanto os efeitos placebo quanto os
nocebo, ou seja, o efeito placebo negativo, na escolha de um tratamento.
Muitas histórias são relatadas sobre pacientes que melhoraram de forma
surpreendente sem recorrer a medicamentos ou cirurgias, como por exemplo, ter a insônia
aliviada ou um câncer curado. Algumas pessoas acreditam que o efeito placebo associado
a este alívio e esta cura não passa de uma espécie de “mentira que cura”, mas na realidade
este efeito mostra que a melhora depende da intenção curativa do próprio paciente,
demonstrando que há participação ativa da mente, ou seja, das emoções, crenças e
expectativas.
Estudos sobre o efeito placebo têm sido desenvolvidos para tentar elucidar os
fenômenos relacionados ao mesmo, e percebeu-se que patologias onde o cérebro e o
sistema nervoso central participam da expressão do sintoma são particularmente capazes
de responder ao placebo (BROW, 2002), por exemplo, a dor e o mal de Parkinson. Nesta
revisão serão abordados os possíveis fatores que podem vir a influenciar a ação do
placebo nestas duas patologias.
A elucidação do poder “desconhecido” do placebo é essencial, principalmente
enquanto seus efeitos são pouco conhecidos.
8
2 OBJETIVO
O objetivo desta monografia é analisar o conhecimento sobre as bases
neurobiológicas do efeito placebo, bem como a sua importância em pesquisa, e
repercussões éticas pertinentes.
9
3 HISTÓRICO
Em 1811, de acordo com o Hooper´s Medical Dictionary1, citado por BRODY
(1980) o placebo foi definido como “qualificativo dado a toda medicação prescrita mais
para agradar o doente do que para lhe ser útil”. Muitos medicamentos2, poções3 e
remédios4 usados na antigüidade seriam, atualmente, chamados de placebo (SHAPIRO &
SHAPIRO, 1997). Se qualquer um desses tratamentos apresentassem eficácia, deveriam
ser relacionados ao efeito placebo. Esta suposição tem conduzido algumas especulações
sobre o efeito placebo (MORRIS, 1997).
O placebo foi introduzido lentamente na metodologia científica. Um dos primeiros
estudos envolvendo controle com placebos foi realizado em 1912 por Hollongsworth,
para avaliar os aspectos psicológicos da cafeína. Em 1916, Macht realizou um estudo
clínico controlado com a utilização de placebo para comparar a ação analgésica da
morfina com uma solução salina (KIPPER & HOSSNE, 199?).
Contudo, foi somente nas décadas de 40 e 50, do século XX, que a utilização de
placebos em projetos de pesquisa em saúde tornou-se habitual. Nessa época, vários
estudos foram realizados, inclusive utilizando cirurgias-falsas como forma de controlar os
resultados obtidos em outros procedimentos (DIAMOND et al., 1958). O primeiro estudo
clínico randomizado5, duplo-cego, controlado com placebo foi realizado, possivelmente,
no final da década de 1940. O objetivo deste estudo foi verificar o efeito de drogas anti-
histamínicas em pacientes com resfriados comuns (HOSSNE & VIEIRA, 1987).
BEECHER (1996), responsável pela histórica denúncia de abusos em pesquisas
realizadas após a promulgação do Código de Nuremberg6 (formulado depois da Segunda1 HOOPER, R. Hooper’s Medical Dictionary. 18432 Medicamento é produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa,paliativa ou para fins diagnóstico.3 Poções são o medicamento líquido açucarado destinado à administração oral por colheres.4 Remédios são, em linguagem comum, medicamento, agente terapêutico.5 Estudo clínico cuja amostragem de pacientes reflita a população geral, os participantes deverão ser alocadosaleatoriamente para cada tratamento.6 O Código de Nuremberg é composto por dez princípios que visam salvaguardar dos direitos dos sujeitossusceptíveis de participar em investigações (quaisquer investigações em qualquer área). O aspecto mais importante
10
Guerra Mundial em resposta às atrocidades nazistas), também realizou estudos sobre o
efeito placebo, nos quais constatou que 35% dos pacientes tinham alívio de dores com a
sua utilização. No seu artigo mais contundente, publicado em 1966, relatou 22 exemplos
de trabalhos veiculados, no período de 1952 a 1965, em periódicos da área médica New
England Journal of Medicine, The Lancet, Journal of Clinical Investigation, Circulation
entre outros, e que apresentavam condutas inadequadas quanto à ética. Um dos exemplos
citados foi o experimento realizado com 109 militares que apresentavam infecção
respiratória estreptocócica e que receberam injeções de placebo ao invés de penicilina.
Em 1964, a Organização Mundial da Saúde adotou uma versão do Código de
Nuremberg, representada pela Declaração de Helsinki7, que diz respeito à saúde e aos
direitos dos pacientes participantes dos estudos de grande interesse para a sociedade
(ANNAS & GRODIN, 1992).
Segundo CARLINI (2001), até 1953 a literatura médica contava com 15 trabalhos
sobre o efeito placebo; a partir de então, com a introdução das drogas fenotiazídicas e o
nascimento da psicofarmacologia o número de publicações a respeito cresceu para mais
de 1500, até o ano de 1978.
Considerando os fatos relatados acima, pode-se perceber que os fatos históricos
vêm contribuindo para a humanização da ciência. No entanto, para que esta humanização
ocorresse se fez necessário que muitas atrocidades acontecessem, demonstrando uma
grande falha por parte dos pesquisadores. Isto mostra que na maioria destes casos
remediar se mostrou melhor do que prevenir.
deste Códice, vem referido no primeiro ponto, é a obrigação no consentimento informado na investigação com sereshumanos.7 Declaração de Helsinki diz respeito às recomendações orientando médicos em pesquisa biomédica envolvendoseres humanos.
11
4 PLACEBO E EFEITO PLACEBO
O efeito placebo ocupa um lugar obscuro na história, como a seguir relatado. O
termo faz as pessoas associarem o nome a feitiços ou mágicas. Apenas recentemente, este
efeito começou a ganhar respeito, pelo menos aos olhos de muitos cientistas desse campo.
A palavra placebo é derivada do verbo “placere”, que em latim quer dizer agradar.
Define-se placebo como qualquer tratamento que não tem efeito específico nos sintomas
ou doenças do paciente, mas que, de qualquer forma, pode causar um efeito neste paciente
(AMARAL & SABBATINI, 1999). Já o efeito placebo é denominado como o conjunto de
fatores não farmacológicos que influenciam a ação dos medicamentos (VALLE, 1991).
Segundo WOLF (1959), o efeito placebo é “qualquer efeito atribuído a uma pílula, poção,
ou procedimento, mas não à sua farmacodinâmica ou alguma propriedade farmacológica”.
Esta é mais uma definição que reforça que o placebo não tem nenhuma propriedade
específica.
Os placebos podem ser inertes ou ativos. Os primeiros são aqueles sem ação
farmacológica, como comprimidos de amido, certas infusões de chá e água com açúcar.
Enquanto que os ativos têm ação farmacológica, mas sem especificidade para a doença
para qual ele foi administrado (AMARAL & SABBATINI, 1999).
O placebo pode apresentar tanto efeitos positivos quanto negativos, sendo que
esses últimos são chamados de efeitos nocebo. Os efeitos positivos podem ser
identificados quando: a) o paciente realiza o tratamento e, acreditando estar tomando um
medicamento eficaz, cura-se da doença e/ou dos sintomas; b) o placebo promove a cura, a
melhora ou o alívio da doença; c) o placebo não provoca os efeitos colaterais que a droga
provocaria. Os efeitos nocebo são identificados quando: a) o paciente sente melhora dos
sintomas, mas na realidade a doença continua avançando e pode ser fatal; b) o placebo
promove efeitos colaterais; c) diante de uma droga comprovadamente eficaz para
determinada doença, o médico opta por um placebo (LUCÍRO, 2000).
12
Embora o efeito nocebo seja menos discutido que o efeito positivo do placebo, não
quer dizer que aquele é menos relevante. Como é comum surgirem efeitos colaterais em
pacientes e voluntários em testes de novas drogas, torna-se importante para a prática
clínica que o efeito nocebo seja discutido (NIAURA & GOLDSTEIN, 1995). Numa
revisão de ensaios duplo-cego controlados, com 1228 voluntários saudáveis, que tomaram
o placebo ou a droga, verificou-se o surgimento de 19% de incidência de efeitos colaterais
com o uso do placebo, sendo 7% dor de cabeça, 5% confusão mental, 4% fraqueza
muscular e 3% outros tipos de efeitos. Dentre os pacientes com distúrbio obsessivo-
compulsivo (DOC), 11% dos pacientes que receberam placebo apresentaram vertigem,
sendo que 13% dos indivíduos tratados com fluoxetina relataram este efeito colateral
(MONTVALE, 1995).
O efeito nocebo tem grande importância para a aderência do paciente ao
tratamento, na medida que, o paciente apresenta efeitos colaterais ao medicamento por
não ter boas expectativas quanto ao tratamento, ou quando o efeito colateral transiente do
tratamento produz resposta condicionada a fatores eventuais (SAINTONGUE &
HERXHEIMER, 1994). Os mecanismos do efeito placebo positivo e do efeito nocebo são
análogos. A evidência de que o efeito nocebo é também condicionado, surgiu das
observações de um estudo citado por STRAUS & CAVANAGH (1996).
Pelo fato do efeito placebo não ter associação com qualquer tipo de ação
farmacológica, faz-se necessário determinar o que causa tal efeito. Uma hipótese que
explica o efeito placebo é o reflexo condicionado proposto por Ivan Pavlov 8. Ele definiu o
reflexo condicionado como “uma conexão nervosa temporária entre um dos inumeráveis
fatores do ambiente e uma atividade bem determinada do organismo”. A partir desta
teoria, pode-se perceber que a ação da droga pode ser potencializada ou alterada pelo
sistema nervoso, já que este cria uma certa expectativa sobre os efeitos da droga. Desta
maneira, pode-se perceber que o sistema nervoso se sobrepõe ao efeito farmacológico do
placebo (AMARAL & SABBATINI, 1999).
8 Fisiologista vencedor do prêmio Nobel de medicina em 1902.
13
Apesar de não ter propriedades específicas, o efeito placebo pode ser bem
específico, e esta especificidade depende da informação dada ao paciente. Assim,
placebos podem apresentar efeitos opostos sobre o mesmo fator, ou seja, atuar como
tranqüilizante ou estimulante em determinado órgão. Sendo assim, deve-se distinguir o
placebo como agente, do efeito placebo propriamente dito. A partir do momento em que o
placebo beneficia o paciente, torna-se interessante maximizar o efeito placebo inerente em
qualquer tratamento ativo (KIRSCH, 1997).
Além da teoria proposta por Pavlov, outra pode explicar o efeito placebo: a teoria
mentalística, de acordo com a qual efeito placebo seria psicológico, devido a um efeito
real causado pela expectativa ou por uma ilusão subjetiva: “Se eu acreditar que a pílula
ajuda, ela vai ajudar”; ou “A minha condição física não muda, mas eu sinto que ela
mudou”. Desta maneira, a expectativa e o condicionamento podem ativar diferentes áreas
cerebrais, por exemplo, na analgesia mediada pelo placebo (AMANZIO & BENEDETTI,
1999). Naturalmente, as duas teorias podem contribuir para o efeito placebo no tratamento
do paciente.
As crenças e esperanças de uma pessoa sobre um tratamento, combinadas com sua
sugestibilidade, podem ter um efeito farmacológico significativo. As experiências
sensoriais e pensamentos podem afetar a neuroquímica, e o sistema neuroquímico do
corpo afeta e é afetado por outros sistemas bioquímicos, inclusive o hormonal e o
imunológico. Assim, há provavelmente uma boa dose de verdade na afirmação de que a
atitude esperançosa e as crenças de uma pessoa são muito importantes para o seu bem
estar físico e sua recuperação de lesões ou doenças. Entretanto, pode ser que o efeito
placebo esteja mais envolvido com a mente controlando o comportamento, do que
controlando moléculas. Uma parcela do comportamento de uma pessoa "doente" é
aprendida. Assim como o choro é parte do comportamento de uma pessoa que sente dor.
Em resumo, há uma certa quantidade de papéis representados pelo doente que não podem
ser considerados falsidade, pelas pessoas doentes ou feridas. O efeito placebo pode ser
14
uma medida da alteração do comportamento, afetado por uma crença no tratamento, que
pode afetar também a química do corpo da pessoa (CARROLL, 2002).
Como nem todo efeito placebo pode ser atribuído à questão psicológica, surgiram
mais duas teorias: a teoria da natureza seguindo seu curso e a teoria do processo de
tratamento. A primeira atribui parte do efeito placebo a uma doença seguindo seu curso
natural, chamada de doença autolimitada, onde a cura surge com o tempo, mesmo que
nada seja feito para tratar uma doença ou lesão. O placebo é, às vezes, erroneamente
considerado como eficaz quando, na verdade, o corpo está se curando espontaneamente.
Entretanto, curas espontâneas e remissão espontânea de doenças não podem explicar
todas as curas ou melhoras que ocorrem devido a placebos, ou devido a medicamentos ou
tratamentos ativos. As pessoas as quais não são dados tratamentos freqüentemente não se
saem tão bem quanto aquelas as quais são dados placebos ou medicamentos e tratamentos
reais. E a segunda teoria diz que a atenção e o cuidado dados ao paciente, além de
encorajar e alimentar esperanças, pode por si só disparar reações físicas no corpo, que
promovem a cura (CARROLL, 2002).
A resposta farmacoterapêutica e a adesão do paciente ao tratamento também
podem ser influenciadas pelas características dos medicamentos. BUCKALEW &
COFFIELD (1982) estudaram a influência do tamanho, tipo, quantidade de pílulas e cor
no efeito da droga. Eles concluíram que pílulas grandes, em grande número, e na forma
de cápsulas, contribuem mais para o efeito placebo, do que comprimidos, poucas e
pequenas pílulas. Além disso, a cor pode sugerir potência e efeito para uma determinada
droga, conforme ilustra a Tabela 1 a seguir representada.
15
TABELA 1 – APLICAÇÃO DE CORES EM FÓRMULAS FARMACÊUTICAS COR GRUPOS FARMACÊUTICOSVerde É, geralmente, usado como tranqüilizantes por ser cor que acalma.Azul É a cor mais comum das drogas contra a ansiedade.Vermelho Aparece, principalmente, em estimulantes do sistema nervoso e
metabolismo.Branco Dá idéia de pureza. É usado em medicamentos como antibióticos e
analgésicos.FONTE: Centro de Informações de Medicamentos do Conselho Regional de Farmácia-PR , 2000
O efeito placebo pode ser observado quando há dor, depressão, ou em portadores
do Mal de Parkinson. Nestes casos, há possibilidade que o efeito placebo seja mediado
por mudanças nos neurotransmissores e neuropeptídeos (FREEDMAN et al., 1999).
O placebo tem os seguintes usos clínicos: a) controla os ensaios clínicos,
destacando os efeitos verdadeiros das drogas, da cirurgia e de outros processos
terapêuticos; b) elimina a tendenciosidade humana do paciente e do médico, de modo que
os reatores e não-reatores ao placebo possam ser estudados com um grupo-controle em
relação à ação da droga; c) o placebo pode ser utilizado com instrumento psicológico no
controle de sintomas de origem emocional; d) como medida provisória antes de
estabelecer um diagnóstico preciso (SILVA, 2002).
16
5 ÉTICA NO USO DO PLACEBO
A utilização de placebos em estudos científicos, assim como a discussão sobre os
aspectos éticos e metodológicos envolvidos no seu uso, não é recente. Inúmeros artigos
foram publicados a este respeito, diretrizes e normas foram estabelecidas, porém este
tema continua sendo extremamente relevante.
Além disso, muitos estudos que utilizam de forma inadequada grupos-controle com
placebo são publicados hoje em dia. Um exemplo foi a denúncia - feita por um grupo de
defesa de consumidores, em Washington, no dia 22 de abril de 1997 - de que uma
pesquisa patrocinada pelo Centro de Controle de Doenças (CDC) de Atlanta teria
ocasionado a morte de cerca de 1.000 bebês, devido ao uso de placebo em um estudo
sobre transmissão vertical da Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS) entre
mães e filhos durante a gestação. O projeto, desenvolvido em países da África, Ásia e
Caribe, envolveu 9.000 mulheres. Os pesquisadores que planejaram e executaram esse
estudo argumentaram que o preço do tratamento proposto com zidovudina (AZT) é
proibitivo para as populações dos países pobres, onde o mesmo estaria ocorrendo. Desta
forma, a utilização de placebo se justificaria por um motivo econômico. Já foram
realizados estudos que demonstraram que a transmissão vertical é reduzida em 2/3 após o
tratamento com o AZT. Cabe salientar que estudos similares, atualmente realizados nos
Estados Unidos, oferecem tratamento anti-HIV efetivo a todas as participantes. Esta
mesma organização também criticou outros seis estudos europeus com drogas anti-HIV
que poderão resultar na morte de 500 bebês. Diante de casos como este se percebe a
grande importância na discussão sobre os aspectos éticos que envolvem este tipo de
pesquisa (KIPPER & HOSSNE, 199?).
A ética no uso do placebo é uma questão na qual se discute a respeito das relações
humanas frente aos valores sociais. Sendo assim, o uso do placebo é uma questão bioética
e não apenas um problema de metodologia científica (ASSOCIAÇÃO MÉDICA
BRASILEIRA, 2002). A bioética é regida por três princípios: 1) princípio da justiça:
17
fundamenta-se no fato de que, qualquer que seja o critério adotado, todas as pessoas
devem receber o mesmo tratamento, devendo-se estabelecer normas básicas para a
distribuição de cargas e benefícios; 2) princípio da beneficência: definido como sendo “o
princípio moral que busca sempre o maior bem do paciente, e portanto, a prestar toda a
ajuda possível e a atuar segundo o critérios da não-malificência” e 3) princípio da
autonomia: está fundamentado na concepção do indivíduo como ser autônomo, capaz de
decidir por si só a fim de dar forma e sentido à sua vida (JOCA, 1996).
Frente às discussões surgidas sobre a ética no uso do placebo, surgiram dois grupos
com opiniões distintas sobre o assunto: o grupo placebo ortodoxo, que considera o uso
necessário e o grupo controle ativo ortodoxo, que acusa o grupo placebo ortodoxo de
sacrificar a ética e os direitos do paciente (FREEDMAN et al., 1996).
Defensores do grupo placebo ortodoxo argumentam que, pelo fato das respostas
frente a uma droga serem particularmente diferentes para cada paciente, o uso do placebo
se torna necessário para comparação entre os efeitos de uma nova droga e de uma padrão 9
(TEMPLE & ELLENBERG, 2000). Além disso, para que uma nova droga possa ser
considerada clinicamente válida é necessário que ela tenha efeitos colaterais menores,
podendo ser menos eficaz que o padrão (SENN, 1997). No entanto, o grupo placebo
ortodoxo diz que ela não pode ser aprovada caso apresente eficácia menor que a do
placebo. Apesar do rigor que envolve os estudos com placebo, os defensores deste grupo
reconhecem que em algumas circunstâncias o uso do placebo se torna antiético,
principalmente quando este uso pode causar morbidade ou ameaçar a vida do paciente
(TEMPLE & ELLENBERG, 2000), ferindo o princípio da beneficência.
De acordo com EMANUEL et al. (2000), o grupo placebo ortodoxo apresenta
sérios problemas nos critérios utilizados para classificar como ético o uso do placebo. O
primeiro problema é que estes critérios não são estabelecidos de maneira precisa. Esta
falta de precisão pode ser observada nos termos utilizados por TEMPLE & ELLENBERG
(2000), que citam que o uso do placebo é ético: 1) se não provocar “nenhum efeito9 Droga padrão é aquela cujo uso, efeito e eficácia já estão consagrados para uma condição patológica específica.
18
colateral permanente”; 2) se “o desconforto for temporário”; e 3) se “os pacientes não
forem prejudicados”. O segundo problema, diz respeito aos critérios que permitem
sofrimento intolerável por parte dos participantes do estudo. E, finalmente, os
responsáveis pelo estudo envolvendo o uso do placebo dão ênfase a danos físicos, sendo
que os psicológicos ou sociais como depressão, angústia, perda de emprego e rompimento
de relacionamentos, não são considerados.
Devido a esses problemas, os defensores do grupo controle ativo ortodoxo têm dito
que o grupo placebo ortodoxo é antiético (FREEDMAN et al., 1996). FREEDMAN e
colaboradores (1996) argumentam que os estudos controle com placebo são
inapropriados, já que a comparação feita é de uma nova droga com forma farmacêutica
desprovida de efeitos farmacológicos, sendo que a questão clínica relevante é se esse
novo medicamento é melhor que um padrão. Para justificar esta afirmação, os defensores
do controle ativo ortodoxo citam a Declaração de Helsinki10, que diz que “Os benefícios,
riscos e eficácia de um novo tratamento devem ser comparados com aqueles mais
utilizados clinicamente, com melhor diagnóstico, e com métodos terapêuticos mais
eficazes”. Defensores do controle ativo ortodoxo criticam o placebo ortodoxo por colocar
as necessidades da ciência na frente dos direitos e do bem estar dos participantes dos
estudos.
Pelo exposto, pode-se observar que os dois grupos citados apresentam alguns
inconvenientes:
Primeiro, a validade científica constitui uma proteção ética fundamental
(EMANUEL et al., 2000). Se o uso do placebo é necessário ou desejado por razões
científicas, isto constitui uma razão ética para utilizá-lo, o que fica evidenciado na posição
do grupo placebo ortodoxo. No entanto, esta razão pode não ser suficiente, uma vez que a
saúde do indivíduo pode ser prejudicada.
10 ASSOCIAÇÃO MÉDICA MUNDIAL. Declaração de Helsinki I. Adotada na 18ª Assembléia Médica Mundial,Helsinki, Finlândia: 1964.
19
Segundo, em alguns casos, o desconforto associado ao uso do placebo é inexistente
ou tão pequeno, que não há razão para se comparar os novos tratamentos apenas com os
padrões (SENN, 1997). Esta consideração contraria o Princípio da Beneficência, uma vez
que ela permite um desconforto “tão pequeno”, desrespeitando o critério da “não-
malificiência”.
Terceiro, oponentes ao uso do placebo dão pouca atenção ao poder da resposta do
placebo, sendo que, em alguns estudos, um número significativo de pacientes têm
melhora significativa (BIENENFELD et al., 1996). Além disso, estudos com tratamentos
ativos podem expor um número maior de pacientes a lesões do que estudos com placebo.
Para uma pesquisa ser ética, é necessário que muitas exigências universais sejam
cumpridas. Entre muitas destas exigências está que a pesquisa deve ser cientificamente
válida e deve minimizar os riscos aos quais os pacientes estão expostos. Quando estas
exigências entram em conflito, os defensores do uso do placebo optam por manter a
validade científica, enquanto que os defensores do controle ativo ortodoxo optam pela
minimização dos riscos (EMANUEL et al., 2000).
Para resolver as divergências surgiu uma corrente alternativa, cuja principal
divergência é se o uso do placebo é ético quando há um tratamento eficaz, e quando há
algum potencial para prejudicar os pacientes que receberam o placebo. Neste contexto, é
importante reconhecer que o estudo com placebo como controle e aquele com o
tratamento ativo freqüentemente têm objetivos distintos, e cada tipo de estudo pode ter
um papel em uma abordagem para avaliar novos tratamentos. Sempre que os riscos de um
estudo com placebo forem similares aos riscos de outros tipos de estudos, o uso do
placebo é justificável. As triagens com placebo são consideradas importantes para
determinar a eficácia de um novo tratamento e para facilitar o desenvolvimento de muitos
estudos nos quais o novo tratamento é comparado a um padrão (HRÓBJARTSSON &
GTZSCHE, 2001).
20
Em uma matéria elaborada por KIPPER & HOSSNE (199?) exibida na revista do
Conselho Federal de Medicina, profissionais da bioética deram seus depoimentos sobre a
questão ética que envolve estudos que utilizam placebos. Seguem abaixo alguns trechos:
Segundo José Eduardo de Siqueira, médico, professor de Bioética da Universidade
Estadual de Londrina (UEL) e presidente da Comissão de Ética do Hospital Universitário
da UEL – Paraná, “não é científico e muito menos ético aceitar uma droga proposta para o
tratamento que não ofereça maiores benefícios que os obtidos com o placebo. A não-
utilização dessa metodologia na avaliação da eficácia farmacológica de uma droga pode
nos levar a conclusões incorretas sobre o valor terapêutico da mesma. Há que se
considerar, ainda, os efeitos danosos de muitos medicamentos pesquisados”. A afirmação
de Siqueira é totalmente cabível para justificar o uso do placebo, pois não parece lógico
aprovar uma nova droga sem que ela seja melhor, pelo menos, que o placebo.
De acordo com Ellen Hardy, Ph.D; professora do Departamento de
Tocoginecologia da Faculdade de Ciências Médicas, Universidade de Campinas
(UNICAMP), “a baixa prevalência da doença é uma das razões para descontinuar um
tratamento convencional com resultados satisfatórios e fazer com que os sujeitos sejam
incluídos no grupo-placebo. Entretanto, se a doença é freqüente e bem conhecida,
existindo um tratamento convencional suficientemente estabelecido e avaliado, não é
eticamente justificável utilizar um grupo-controle com placebo. Só justifica-se o uso de
um grupo- placebo quando existe suficiente evidência científica de que o tratamento
disponível não é muito eficaz ou não há nenhum”. O fato do tratamento convencional não
ser satisfatório, não justifica a inclusão de tal paciente no grupo placebo, uma vez que o
paciente correrá certos riscos abandonando tal tratamento, por mais que ele não seja
totalmente efetivo.
Norma Kyriakos, advogada, consultora científica do Núcleo de Estudos da Mulher
e Relações Sociais de Gênero (NEMGE), Universidade de São Paulo (USP), diz que “se o
tratamento tradicional ministrado às pessoas do grupo-placebo produz resultados
satisfatórios, não parece lícito, pois, sob os prismas ético e legal, ou ético-legal, suspender
21
o tratamento com riscos evidentes, mesmo que a enfermidade seja de natureza crônica e
de grau leve ou moderado. Em qualquer hipótese, faz-se indispensável o consentimento
individual, devidamente informado, do grupo pesquisado”. No seu relato, a consultora
científica toca num ponto essencial para a utilização do placebo: o consentimento
informado, ressaltando a importância do Princípio da Autonomia.
Segundo José Roberto Goldim, biólogo, coordenador do Comitê de Ética em
Pesquisa da UFRGS, membro do Kennedy Institute of Ethics - Georgetown
University/EUA, “a utilização de placebo poderá ser eticamente adequada se alguns
cuidados forem tomados: a) não deve haver um tratamento adequado para a doença ou
condição em estudo e/ou tratamento existente ou presumido que apresente graves efeitos
colaterais; b) o tratamento com placebo não deve ter uma duração muito longa; c) o
tratamento com placebo não pode implicar em riscos inaceitáveis ao participante; d) o
participante da pesquisa deve receber informações adequadas e autorizar formalmente a
sua participação por meio de um consentimento informado”. Goldim leva em
consideração vários fatores que envolvem a utilização do placebo, este tipo de análise é
de suma importância para que a decisão de usar ou não o placebo, seja tomada de forma
mais adequada possível.
Pelos depoimentos apresentados acima, percebe-se que não existe um consenso em
relação à ética que envolve o uso do placebo, nem mesmo no meio científico. Sendo
assim, surge a necessidade da atuação de comitês de ética em pesquisa envolvendo seres
humanos e de imposição de leis, com a participação das partes envolvidas, ou seja, os
representantes das pesquisas bem como da comunidade.
22
6 USO DO PLACEBO EM NEUROCIÊNCIA: ESTUDOS SOBRE O MAL DE
PARKINSON E SOBRE A DOR
6.1 MAL DE PARKINSON
O Mal de Parkinson é uma doença dos gânglios da base, que causa tremor em
repouso, rigidez muscular e hipocinesia11, freqüentemente com demência12 (RANG et al.,
1999). Há muito tempo o uso do placebo tem sido reconhecido como um importante
agente na melhora de numerosas patologias, tais como o Mal de Parkinson. O efeito
placebo é mediado pela ativação do sistema danificado, neste caso o sistema
dopaminérgico nigroestriatal, que leva à liberação de dopamina no estriado. A dopamina,
conhecida como a “molécula do prazer”, pode estar potencialmente envolvida no efeito
placebo no Mal de Parkinson (FERNANDEZ et al., 2001). A Figura 1 mostra uma
tomografia por emissão de positrons (PET) que estima a competição entre [11C]
racloprida, que é um antagonista de receptores D2, e a dopamina pelos receptores D2/D3.
A baixa radioatividade observada no estriado após a administração de placebo reflete um
aumento da ocupação de receptores D2 do estriado pela dopamina (FERNÁNDEZ et al.,
2002).
FIGURA 1 – LIGAÇÃO DA [11C] RACLOPRIDA EM PACIENTES PARKSONIANOS Lado esquerdo: antes da administração do placebo. Lado direito: depois da administração do placebo.
FONTE: FUENTE-FERNÁNDEZ et al., 2002
11 Supressão dos movimentos voluntários devida à rigidez muscular e a uma inércia do sistema motor.12 Empobrecimento do recurso mental, enfraquecimento mais ou menos marcado das faculdades intelectuais sob ainfluência de lesões do cérebro.
23
A projeção dopaminérgica para o núcleo accumbens, a região envolvida
especialmente com o mecanismo de recompensa (SCHULTZ, 1998; FERNÁNDEZ &
STOESSL, 2002), também é susceptível ao efeito placebo no Parkinson.
Em um recente estudo, FERNÁNDEZ & STOESSL (2002), demonstraram as
mudanças no estriado através do potencial de ligação da racloprida induzidas por
placebos.
A Figura 2 mostra os valores potenciais de ligação de racloprida de um estudo
aberto (sem intervenção do placebo) e após a administração subcutânea de placebo, no
caso soro fisiológico. As mudanças placebo-induzidas nos valores potenciais de ligação
da racloprida foram altamente significativas tanto para o núcleo caudado (a) quanto para
o putamen (b). O aumento da quantidade de dopamina liberada foi maior naqueles
pacientes que perceberam o efeito placebo em relação aos que não receberam (diminuição
de 22% e 12% no potencial de ligação da racloprida no núcleo caudado, respectivamente;
e diminuição de 24% e 14% no putamen, respectivamente). Isto indica que houve um
efeito placebo no Mal de Parkinson, e este parece estar mediado pela liberação de
dopamina no estriado. Supõe-se que o efeito clínico está relacionado aos níveis
aumentados do dopamina no putamen.
24
FIGURA 2 - LIGAÇÃO DE [11C] RACLOPRIDA NO CÉREBRO DEPARKSONIANOS TRATADOS COM PLACEBO
Os pacientes que perceberam um benefício clínico placebo-induzido estão representados por quadrados
“fechados” e linhas contínuas, e os que não perceberam estão representados por quadrados abertos e linhas
quebradas.
FONTE: FERNANDEZ & STOESSL (2002)
Os neurônios dopaminérgicos não são ativados apenas em relação à recompensa,
mas também em resposta a novos estímulos (SCHULTZ, 1998). Então para controlar
possíveis fatores que possam interferir no resultado, FERNANDEZ & STOESSL (2002)
ainda estudaram um segundo grupo de pacientes com Mal de Parkinson, classificados de
acordo com idade e severidade da doença, sendo utilizados como grupo controle. Como
mostra a Figura 3, não houve diferença significativa no potencial de ligação da racloprida
entre o grupo controle e aquele tratado com placebo, nem para o núcleo do caudado
(P=0,59) nem para o putamen (P=0,84). Isto sugere que as observações não refletem a
novidade da situação teste.
25
FIGURA 3 – DIFERENÇA DO POTENCIAL DE LIGAÇÃO DE [11C] RACLOPRIDAENTRE PACIENTES TRATADOS E NÃO TRATADOS COMPLACEBO
Grupo não tratado com placebo (grupo controle, barras abertas, n=6). Grupo previamente tratado complacebo (barras contínuas, n=6). FONTE: FERNANDEZ e STOESSL (2002)
Poderia ser levantada a hipótese de que a mudança induzida por placebo no
potencial de ligação de racloprida deveria ser secundária ao estresse da injeção
subcutânea. Se isto fosse realidade, o grupo placebo e o grupo controle deveriam
demonstrar um grau similar na mudança induzida pela injeção subcutânea de apomorfina
(APO). No entanto este não é o caso, de acordo com a Figura 4. Os valores do potencial
de ligação de racloprida para a APO 0 representam os valores base verdadeiros do grupo
controle, e os valores relatados para o grupo placebo (pacientes que receberam injeções
subcutâneas de salina). Em resposta à apomorfina, os pacientes do grupo tratado com
placebo exibiram valores potenciais de ligação de racloprida significativamente menores
que os pacientes do grupo controle. Este fator elimina outros possíveis fatores que
poderiam causar confusão nos resultados, interferindo na análise do efeito placebo no Mal
de Parkinson podendo dar um falso positivo, como o estresse associado com a injeção
subcutânea de salina.
26
FIGURA 4 - POTENCIAL DE LIGAÇÃO DA [11C] RACLOPRIDA ANTES DAADMINISTRAÇÃO DE APOMORFINA (APO 0) E DEPOIS (APO 1 EAPO 2)
Núcleo caudado (a) e o putamen (b). Potencial de ligação de racloprida para o controle (barras abertas), epara o grupo tratado com placebo (barras fechadas), ambos antes (APO 0) e depois da administraçãosubcutânea de doses particulares de apomorfina (APO 1 = 0,003mg/kg; APO 2 = 0,06mg/kg).FONTE: FERNANDEZ e STOESSL (2002)
Estas observações fortalecem a idéia de que as mudanças na ligação de racloprida
são reflexos do efeito placebo.
A interação do efeito da droga ativa e do efeito placebo no Mal de Parkinson pode
se dar de maneira negativa, ou seja, se o efeito placebo aumenta, o efeito da droga ativa
diminui (FERNÁNDEZ et al., 2001).
Se confirmada, esta interação negativa pode conduzir a uma situação paradoxal,
onde um pesquisador pode querer minimizar o efeito placebo para caracterizar o efeito da
droga ativa, ou maximizar este efeito tendo como objetivo o benefício clínico, e talvez a
diminuição do risco de efeitos colaterais.
27
Os placebos também poderiam ser eficazes no tratamento de dependentes de
drogas. A maioria das drogas de abuso (incluindo cocaína, anfetamina, heroína, álcool e
nicotina) induzem a liberação de dopamina no núcleo accumbens, e a ativação da
liberação de dopamina parece estar relacionada às propriedades de dependência destas
drogas (NESTLER, 1994). Como placebos podem induzir a liberação de dopamina nos
núcleos accumbens, há evidências para sugerir que os placebos podem ser aditivos,
causando retirada dos sintomas quando o tratamento é descontinuado (BRODY, 1980).
Há relatos de sucesso da substituição de drogas ativas em viciados em morfina por salina,
e programas de substituição de metadona para viciados em heroína também podem ser
beneficiados pelo uso de placebos (CURRAN et al., 1999). Embora exista o potencial de
adição para placebo, uma redução do uso de drogas ilícitas pode representar um
importante fato em termos de saúde e segurança social (FERNÁNDEZ & STOESSL,
2002).
Apesar deste trabalho mostrar que a resposta do Mal de Parkinson frente ao
placebo se deve à liberação de dopamina, ainda há necessidade de se realizar mais estudos
com o propósito de elucidar este fenômeno, pois as bases bioquímicas deste efeito não
foram completamente compreendidas.
6.2 DOR
A neurobiologia da dor relacionada ao placebo surgiu com a descoberta da inibição
da analgesia produzida pelo placebo, com a utilização de naloxona. Após este fato,
surgiram muitas evidências indicando que o placebo é responsável pela ativação do
sistema opióide endógeno, produzindo assim a analgesia. No entanto, a naloxona bloqueia
parcialmente a analgesia, o que indica que o placebo está envolvido também em
mecanismos não opióides (AMANZIO & BENEDETTI, 1999).
Muitas condições neurológicas estão associadas à dor, e o efeito placebo é aplicado
a todas estas condições. Por exemplo, uma meta análise realizada por CRAEN et al.
28
(2000) mostrou que o efeito placebo foi efetivo em 26-32% dos pacientes com enxaqueca.
E ainda, a via de administração do placebo influencia o efeito placebo, provavelmente
como uma conseqüência da expectativa frente à potência do tratamento.
A resposta analgésica do placebo pode ser induzida pela expectativa ou pelo
condicionamento. A expectativa está associada com a ativação do sistema opióide,
enquanto que o condicionamento está relacionado com vias neuroquímicas específicas,
dependendo da droga utilizada para o condicionamento (AMANZIO & BENEDETTI,
1999).
Duas possibilidades podem esclarecer como a expectativa pode ativar o sistema
opióide. Primeiro, opióides endógenos podem agir como moduladores do sistema
nervoso, assim afetando a sensibilidade à dor e a resposta do corpo inteiro. Segundo, os
opióides ativados podem agir em níveis locais, por exemplo, como mediadores ou
transmissores em um determinado circuito neuronal. Nesta segunda possibilidade, a
sensibilidade à dor não é alterada no corpo inteiro.
Para entender como os sistemas opióides endógenos são ativados pela expectativa,
BENEDETTI et al. (1999), realizaram um trabalho no qual os procedimentos utilizados
foram conduzidos de acordo com os princípios da Declaração de Helsinki, e com
consentimento informado dos 273 voluntários.
Todos voluntários receberam tratamentos diferentes antes da indução da dor,
causada por injeção subcutânea de capsaicina aplicada nos pés e nas mãos. O grupo 1
recebeu uma injeção endovenosa de salina. O grupo 2 recebeu, sem saber, uma injeção
endovenosa de naloxona. Este grupo foi utilizado para analisar se a naloxona previne a
dor induzida pela capsaicina. No grupo 3, foi aplicado um creme neutro (mistura de óleo e
água) em torno da aplicação subcutânea da mão esquerda. Para os voluntários deste grupo
foi dito que este creme era um potente anestésico local reduzindo a sensação de
queimadura da capsaicina. O grupo 4 recebeu o mesmo tratamento do grupo 3, com a
diferença da administração endovenosa de naloxona, sem que os pacientes soubessem. Os
29
grupos 5 e 6 receberam o mesmo tratamento que os grupos 3 e 4, respectivamente. No
entanto, o creme neutro foi aplicado na mão direita e no pé esquerdo. Para aplicar o creme
neutro como um estudo duplo-cego, em 5 voluntários da cada grupo foi aplicado um
creme de lidocaína 5%, a qual anestesia a pele ao redor da aplicação subcutânea.
Para auxiliar na avaliação dos resultados, quatro eletrodos foram inseridos sob a
pele, do lado dorsal, das duas mãos e dos dois pés e conectados a uma bomba de infusão.
Os dados obtidos no estudo foram armazenados em computador de acordo com um
sistema de coordenada polar, subdividido em quatro quadrantes.
Através da Tabela 2, pode-se comparar as áreas abaixo da curvas dos 6 grupos,
obtidos no experimento. Sendo assim, quando se compara o grupo 1, onde a dor foi
induzida pela capsaicina nas mãos e nos pés, com o grupo 2, observa-se que a naloxona
não afetou o curso da dor, como mostra a área abaixo da curva destes dois grupos.
Quando o creme placebo foi aplicado na mão esquerda, a expectativa de analgesia
foi direcionada para esta mão (grupo 3). Neste caso, observa-se um efeito placebo apenas
na mão esquerda, no entanto a outra mão e os pés não foram afetados. Quando o creme
neutro foi aplicado na mão esquerda dos voluntários tratados previamente com naloxona
endovenosa (grupo 4), nenhum efeito placebo foi detectado, pois a naloxona bloqueou
completamente este efeito.
Quando o creme neutro foi aplicado na mão direita e no pé esquerdo (grupo 5), a
expectativa de analgesia foi específica para cada uma destas duas partes do corpo. Com
uma injeção prévia de naloxona (grupo 6), houve bloqueio completo do efeito placebo.
30
TABELA 2 – ANÁLISE DA ANALGESIA PRODUZIDA PELO PLACEBO
Locais de Aplicação de Capsaicina
Mão esquerda Mão Direita Pé Esquerdo Pé Direito
Grupo 1 45,9 ± 16,1 40,1 ± 14,7 47,0 ± 18,2 44,3 ± 14,3
Grupo 2 40,4 ± 15,7 44,7 ± 16,6 41,8 ± 18,8 45,6 ± 13,9Grupo 3 21.1 ± 18,3 46,1 ±16,1 40,9 ± 16,8 41,7 ± 17,0
Grupo 4 47.2 ± 17.3 42.1 ± 14.6 40.5 ± 15.6 43.2 ± 15.2Grupo 5 45,9 ± 13,8 17.2 ± 14.6 25.4 ± 18.8 46.7 ± 16.2
Grupo 6 39.8 ± 16.8 41.0 ± 15.1 44.2 ± 16.8 43.5 ± 17.1FONTE: Adaptado de BENEDETTI et al., 1999
O efeito placebo específico para cada região pode ser explicado pela interação da
expectativa e crenças com o sistema opióides, interferindo na via da dor; e pelo fato de
que a resposta ao placebo é um fenômeno de condicionamento no qual a experiência
prévia com analgésicos têm um papel crucial. No entanto não é fácil diferenciar quando o
efeito placebo é resultante da expectativa ou do condicionamento. (AMANZIO &
BENEDETTI, 1999).
A analgesia produzida pelo efeito placebo, mediada pelo sistema opióide, só ocorre
naqueles locais onde há determinada expectativa quanto ao alívio da dor. Para que isto
ocorra, expectativas específicas são necessárias para ativar subsistemas opióides
específicos, que vão interagir com determinada topografia do corpo. Este modelo implica
que os opióides endógenos ativados pelo placebo não são liberados por todo sistema
nervoso, mas são dispostos em lugares determinados da rede, como está representado na
Figura 5.
31
FIGURA 5 - MECANISMOS ENVOLVIDOS NA ANALGESIA DO PLACEBO
FONTE: BENEDETTI et al., 1999
A administração do placebo pode conduzir a dois mecanismos: o cognitivo
(expectativa) e o condicionado. A expectativa atua na liberação de opióides endógenos,
enquanto que o condicionamento é mediado por mecanismos mais específicos.
A resposta frente ao placebo induzida pelo condicionamento não está mediada pelo
opióides endógenos por si mesmos, mas por subsistemas específicos, dependendo da
droga utilizada no condicionamento, como mostra a Figura 6. Se um opióide, como a
morfina, é utilizado, o condicionamento ocorre via receptores opióides, sendo que a
resposta ao placebo condicionada é revertida pela naloxona. Inversamente, se o
condicionamento for realizado por uma droga não opióide a resposta será insensível à
naloxona. Isto ocorre devido, provavelmente, às diferenças dos mecanismos envolvidos
em cada condicionamento. Por exemplo, os anti-inflamatórios não esteroidais atuam nos
locais periféricos e centrais da medula espinal, inibindo a cicloxigenase, enzima
necessária para a conversão do ácido araquidônico em prostaglandinas (MALMBERG &
YARSH, 1992). Conseqüentemente, o condicionamento pode ocorrer nestas vias não
opióide. Existe a hipótese de que, se outros analgésicos, (por exemplo, um agonista 2
32
adrenérgico como a clonidina ou um antidepressivo tricíclico como a amitriptilina) forem
utilizados para o condicionamento, outros mecanismos podem estar envolvidos (por
exemplo, via adrenérgica), desta forma produzindo uma analgesia causada pelo placebo
insensível à naloxona.
FIGURA 6 – DIAGRAMA ESQUEMÁTICO DA ATIVAÇÃO DO SISTEMA OPIÓIDEENDÓGENO E DO SISTEMA NÃO OPIÓIDE NA ANALGESIA DOPLACEBO
FONTE: AMANZIO & BENEDETTI, 1999
Este estudo mostra que o placebo age de forma direcionada, ou seja, a analgesia
causada por ele só aparece nas partes do corpo as quais havia alguma expectativa de alívio
da dor. Além disso, esta resposta específica é mediada pelo sistema opióide, o qual atua
33
sobre circuitos neuronais específicos, sendo que estes estão de acordo com a expectativa
do indivíduo.
34
7 DISCUSSÃO E CONCLUSÃO
Com a introdução do placebo em pesquisas científicas, tornou-se necessária a
diferenciação dos termos placebo e efeito placebo para evitar estudos clínicos
equivocados. Esta diferenciação têm sido realizada com sucesso por diversos autores.
O histórico do placebo tem causado profundas mudanças na sua utilização, pois ao
longo do tempo alguns fatos foram contribuindo para a humanização de estudos clínicos
que utilizam o placebo. No entanto, esta humanização não ocorre de forma global,
trazendo a tona discussões sobre a questão bioética que envolve o uso deste tipo de
tratamento.
Estas discussões revelam as divergências de opiniões no meio científico,
demonstrando que há necessidade de que seja criado um consenso, possibilitando a
realização de estudos clínicos com placebo de forma ética e cientificamente viável, sem
que haja qualquer tipo de dano aos participantes. Entretanto, como este é um assunto que
gera uma considerável polêmica, se faz necessária a criação de comitês de ética bem
como a elaboração de leis que permitam a realização deste tipo de trabalho seguindo os
três princípios básicos da bioética: o princípio da justiça, o da beneficência e o da
autonomia.
Analisando os estudos com placebo em neurociência apresentados nesta revisão,
pode-se perceber que ainda há os que não contemplam os três princípios citados acima. O
estudo realizado por BENEDETTI et al. (1999) apesar do consentimento informado e do
desconforto ser temporário para alguns os pacientes, outros permaneceram sentindo dor,
caracterizando dano ao indivíduo, confrontando o princípio da beneficência, que atua
segundo o critério da não-malificência. Já o estudo de FERNÁNDEZ & STOESSL (2002)
atende às questões bioéticas, uma vez que os indivíduos tratados com placebo foram mais
beneficiados em relação àqueles que não.
Do exposto, conclui-se que as bases neurológicas que envolvem o efeito placebo
vêm sendo elucidadas, principalmente, em patologias que envolvem o cérebro e o sistema
35
nervoso central, como a dor, a depressão e o Mal de Parkinson. Porém, há necessidade da
realização de um maior números de estudos que, fundamentalmente, atendam às questões
éticas relacionadas ao uso do placebo, ou seja, para que um trabalho científico seja ético,
é de suma importância que a necessidade científica não justifique a exposição dos
pacientes a riscos. Além disso, deve-se considerar o bem estar dos voluntários envolvidos
na pesquisa. Se o tratamento com placebo não prejudicar de forma alguma a saúde do
indivíduo, este tratamento torna-se justificável, já que muitas vezes o placebo causa
menos efeitos colaterais que uma droga farmacologicamente ativa.
36
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