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HAS - Direction de l'Evaluation Médicale, Economiqu e et de Santé Publique 1/13 Avis Post Observations modifié le 19/09/2016

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis

7 septembre 2016

Date d’examen par la Commission : 20 juillet 2016

L’avis de la commission de la Transparence adopté l e 20 juillet 2016 a fait l’objet d’observations écrites examinées le 7 septembre 2016.

octréotide

SANDOSTATINE LP 30 mg, poudre et solvant en seringu e préremplie pour suspension injectable (IM) à libéra tion prolongée B/1 (CIP : 34009 365 109 2 0)

Laboratoire NOVARTIS PHARMA S.A.S

Code ATC H01CB02 (Somatostatine et analogues)

Motif de l’examen Extension d’indication

Listes concernées Sécurité Sociale (CSS L.162-17) Collectivités (CSP L.5123-2)

Indication concernée « Traitement des patients atteints de tumeurs neuro endocrines avancées de l’intestin moyen ou de localisation primitive in connue lorsque les sites primitifs ne correspondant pas à l’intestin m oyen ont été exclus. »


SMR

SANDOSTATINE LP 30 mg : - important uniquement dans le traitement des patient s atteints de

tumeurs neuroendocrines avancées, non progressives et avec un index Ki67 ≤ 10%, ayant pour origine l’intestin moyen ou de localisation primitive inconnue lorsque les sites p rimitifs ne correspondant pas à l’intestin moyen ont été exclus ;

- insuffisant pour justifier d’une prise en charge pa r la solidarité nationale lorsque ces tumeurs sont progressives.

ASMR

SANDOSTATINE LP 30 mg dans le traitement des TNE avancées non progressives et avec un index Ki67 ≤ 10% : Prenant en compte : - le bénéfice démontré en termes de temps médian ju squ’à progression ou décès lié à la tumeur, - mais l’absence de mise en évidence d’un gain en s urvie globale ou en qualité de vie à un stade où l’abstention thérapeut ique peut être préconisée, la Commission considère que SANDOSTATINE LP 30 mg n ’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) da ns la stratégie de prise en charge des patients atteints d’une TNE avancée n on progressive et avec un index Ki67 ≤ 10% ayant pour origine l’intestin moyen ou de loca lisation primitive inconnue lorsque les sites primitifs ne c orrespondant pas à l’intestin moyen ont été exclus. SANDOSTATINE LP 30 mg dans le traitement des TNE av ancées progressives : Sans objet.

Place dans la stratégie thérapeutique

Au même titre que les autres analogues de la somato statine à libération prolongée, l’octréotide 30 mg LP est un traitement de 1ère intention, en alternative à la simple surveillance, dans la prise en charge des TNE avancées de l’intestin moyen ou de localisation inc onnue, non progressives et avec un index KI67 ≤ 10%. En revanche, lorsque la tumeur est progressive, la place de l’octréotide 30 mg LP ne peut être définie en l’absence de données spécifiques concernant ce type de tumeur et d’étude comparative versus un traitement antitumoral de référence. Plus généralement, à ce stade de la maladie, il est préconisé de discuter de la stratégie thérapeutique en réunion de concertati on pluridisciplinaire après consultation du réseau RENATEN1. La place de l’octréotide comme traitement symptomat ique des tumeurs fonctionnelles reste, elle, bien établie.

1 Réseau National de prise en charge des Tumeurs neuro-endocrines malignes rares sporadiques et héréditaires


01 INFORMATIONS ADMINISTRATIVES ET REGLEMENTAIRES

AMM Date initiale : 02/09/2004 (procédure de reconnaissance mutuelle) Extension d’indication : 26/06/2014 (harmonisation européenne)

Conditions de prescription et de délivrance / statut particulier

Liste I Médicament à prescription initiale hospitalière.

Classification ATC

2015 H H01 H01C H01CB H01CB02

Hormones systémiques, hormones sexuelles exclues Hormones hypophysaires, hypothalamiques et analogues Hormones hypothalamiques Somatostatine et analogues Octreotide

02 CONTEXTE

Examen de la demande d’inscription sur les listes des spécialités remboursables aux assurés sociaux et agréées à l’usage des collectivités de SANDOSTATINE LP (octréotide) dans l’extension d’indication suivante : « traitement des patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées de l’intestin moyen ou de localisation primitive inconnue lorsque les sites primitifs ne correspondant pas à l’intestin moyen ont été exclus. ». Cette indication est à différencier du « traitement des patients avec des symptômes associés aux tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques fonctionnelles » autre indication des spécialités SANDOSTATINE LP déjà évaluée par la Commission2. Pour information, les spécialités SANDOSTATINE LP 10 mg, 20 mg et 30 mg ont obtenu cette extension d’indication mais seule l’inscription de SANDOSTATINE LP 30 mg, unique dosage étudié et adapté à la posologie recommandée par l’AMM, est sollicitée par le laboratoire.

03 INDICATIONS THERAPEUTIQUES

« Traitement de l’acromégalie chez les patients pour lesquels la chirurgie est inadaptée ou inefficace, ou pendant la période transitoire précédant la complète efficacité de la radiothérapie (voir rubrique 4.2). Traitement des patients avec des symptômes associés aux tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques fonctionnelles, par exemple les tumeurs carcinoïdes avec signe(s) clinique(s) d'un syndrome carcinoïde (voir rubrique 5.1). Traitement des patients atteints de tumeurs neuroen docrines avancées de l’intestin moyen ou de localisation primitive inconnue lorsque les s ites primitifs ne correspondant pas à l’intestin moyen ont été exclus.

2 Cf. avis 6 mars 2013 (dernier renouvellement d’inscription)


Traitement des adénomes thyréotropes : • lorsque la sécrétion n’est pas normalisée après chirurgie et/ou radiothérapie ; • chez les patients ne relevant pas d’un traitement chirurgical ; • chez les patients irradiés, en attente de l’efficacité de la radiothérapie. »

04 POSOLOGIE

« La dose recommandée de Sandostatine L.P. est de 30 mg toutes les 4 semaines (voir rubrique 5.1). Le traitement par Sandostatine L.P. dans le but de contrôler la tumeur doit être poursuivi en l’absence de progression tumorale. »

05 BESOIN MEDICAL 3,4,5,6,7,8

Les tumeurs neuroendocrines (TNE) digestives constituent un groupe hétérogène de tumeurs rares principalement retrouvées au niveau de l’intestin grêle et du pancréas. Le diagnostic de ces tumeurs repose sur des arguments morphologiques et immunohistochimiques. Le taux de survie à 5 ans de ces TNE est d’environ 50% à 5 ans, les facteurs de mauvais pronostic étant le faible degré de différenciation, le grade histologique élevé et la présence de métastases. Le traitement de première intention de ces tumeurs réside dans la chirurgie. Lorsque celle-ci est impossible (stade avancé ou métastatique), la prise en charge diffère selon l’origine et les caractéristiques de la tumeur. Les formes « fonctionnelles », responsables de symptômes cliniques (très variés selon l’origine de la tumeur), sont à distinguer des tumeurs « non fonctionnelles ». Si la tumeur est non progressive et non fonctionnelle (60 à 80% des cas), une simple surveillance peut être préconisée. En revanche, lorsque la tumeur devient fonctionnelle, un traitement symptomatique par analogues de la somatostatine voire par interféron alfa doit être instauré pour soulager les symptômes cliniques de la maladie. Si la tumeur est également progressive, une chimiothérapie, des thérapies ciblées ou encore une chimio embolisation figurent parmi les options thérapeutiques. Disposer de médicaments démontrant leur supériorité sur les thérapies conventionnelles en termes de survie globale et de qualité de vie chez ces patients adultes atteints d’une TNE digestive non résécable, localement avancée ou métastatique, permettrait de mieux répondre à ce besoin thérapeutique.

3 Öberg K1, Knigge U, Kwekkeboom D, Perren A; ESMO Guidelines Working Group.Neuroendocrine gastro‐enteropancreatic tumors: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow‐up. Ann Oncol. 2012;23 Suppl 7 4 Pavel M, Baudin E, Couvelard A, Krenning E, Öberg K, Steinmüller T, Anlauf M, Wiedenmann B, Salazar R; Barcelona. Consensus Conference participants. ENETS Consensus Guidelines for the management of patients with liver and other distant metastases from neuroendocrine neoplasms of foregut, midgut, hindgut, and unknown primary. Neuroendocrinology. 2012;95:157‐76. 5 NCCN guidelines for treatment of cancer by site. Neuroendocrine tumours. 2015 www.nccn.org/store/login/login.aspx?ReturnURL=http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/neuroendocrine.pdf 6 Walter T, Scoazec JY, Lepage C. Epimémiologie des tumeurs neuroendocrines digestives : la situation en France. Hepato‐gastro et oncol dig 2013; 20:160‐5 7 Scoazec JY, Couvelard A. Tumeurs neuroendocrines du tube digestif et du pancréas : ce que le pathologiste doit savoir et doit faire en 2014. Ann Pathol. 2014;34:40‐50 8 Thésaurus national cancérologie digestive. Chapitre 11 : Tumeurs neuroendocrines digestives. Dernière mise à jour : 30/06/2014. http://www.tncd.org/


06 COMPARATEURS CLINIQUEMENT PERTINENTS

06.1 Médicaments

Les médicaments recommandés et utilisés dans la prise en charge des TNE digestives non pancréatiques dépendent des caractéristiques de la tumeur : � Tumeurs non progressives :

- simple surveillance ; - ou analogues de la somatostatine à dose antitumorale (SOMATULINE LP 120 mg,

lanréotide)

� Tumeurs progressives : - chimiothérapie (dacarbazine + 5FU ou témozolomide + capécitabine) si contre-indication à

la (chimio)embolisation ; - everolimus (AFINITOR) a récemment obtenu une extension d’AMM dans le traitement des

TNE d’origine gastrointestinale, non résécable ou métastatique, bien différenciée, et non fonctionnelle. Cette indication est en cours d’évaluation par la commission de la Transparence.

En cas de tumeur fonctionnelle, un traitement symptomatique par analogue de la somatostatine doit être initié que la tumeur soit progressive ou non.

NOM (DCI)

Laboratoire Indication Date de l’avis SMR ASMR

(Libellé)

Prise en

charge Oui/non

SOMATULINE LP

(lanréotide)

Ipsen Pharma

Traitement des tumeurs neuroendocrines (TNE) gastro‐entéropancréatiques non résécables de l’adulte, localement avancées ou métastatiques, de grade 1 ou de grade 2 avec un index KI 67 ≤ 10 %, ayant pour origine l’intestin moyen, le pancréas, ou d’origine inconnue après exclusion d’un site primitif au niveau de l’intestin postérieur.

06/04/2016

Important pour les TNE non progressives. Insuffisant pour les TNE progressives

ASMR V dans la stratégie de prise en charge des patients adultes atteints de TNE gastro-entéropancréatiques non résécables et non progressives, localement avancées ou métastatiques.

Oui

06.2 Autres technologies de santé

- embolisation ou la chimioembolisation ; - radiothérapie interne vectorisée. � Conclusion Les comparateurs cités sont tous cliniquement perti nents, SOMATULINE LP 120 mg est toutefois le comparateur le plus cliniquement perti nent.


07 INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT AU NIVEAU INTERNATION AL

Les spécialités SANDOSTATINE LP dans cette nouvelle indication sont prises en charge dans l’ensemble des pays membres de l’EMA, excepté au Danemark.

08 ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES

08.1 Efficacité

Le laboratoire a déposé les résultats d’une étude clinique comparative versus placebo, dont les résultats sont détaillés ci-dessous, ayant servi d’étude pivot pour cette extension d’indication dans le cadre de l’harmonisation européenne.

Etude PROMID 9

Objectif principal de l’étude et population étudiée

Démontrer la supériorité de l’octreotide versus placebo en termes de temps jusqu’à progression chez des patients atteints d’une TNE de l’intestin moyen ou d’origine inconnue localement avancée ou métastatique non traité au préalable.

Méthode Etude comparative versus placebo, randomisée en double aveugle.

Critères d’inclusion

- âge > 18 ans et <75 ans ; - TNE localement avancée non résécable ou métastatique bien différenciée confirmée

histologiquement ; - tumeur primitive de l’intestin moyen ou de localisation inconnue lorsque les autres sites

potentiels ont été exclus ; - index de Karnofsky >60% (score d’état général) ;

Critères de non inclusion

- TNE peu différenciée ou à petite cellules ; - antécédent de traitement par analogue de la somatostatine d’une durée de 4 mois ou plus ; - antécédent de traitement par interféron alfa, chimiothérapie ou chimioembolisation ; - antécédent de tumeur maligne secondaire sauf patients ayant bénéficié d’un traitement curatif

au moins 5 ans auparavant et sans signe de récurrence ; - défaillance viscérale sévère et décompensée ; - grossesse ou allaitement. NB : les patients avec des tumeurs fonctionnelles pouvaient être inclus, toutefois ils ne devaient pas nécessiter de traitement symptomatique par analogue de la somatostatine pendant l’étude.

Groupes de traitement

Les patients ont été randomisés (1 : 1) pour recevoir une injection d’octréotide LP 30 mg tous les 28 jours ou l’équivalent placebo. La randomisation a été stratifiée sur le caractère fonctionnel ou non de la tumeur, la présence ou non de métastases à distance, l’indice Ki-67 (>2% versus <2%), l’âge (>50 ans versus <50 ans) et le centre d’investigation.

Traitements associes

Aucun autre traitement à visée antiproliférative n’était autorisé pendant l’étude. Une fois la progression tumorale constatée, le choix du traitement était laissé à la discrétion de l’investigateur.

Critère de jugement principal

Temps jusqu’à progression tumorale : défini comme le délai jusqu’à progression ou décès lié à la tumeur.

Parmi les critères de jugement secondaires

- pourcentage maladie contrôlée, définie comme l’obtention d’une réponse complète, partielle ou une maladie stable ;

- survie globale ; - survie sans progression ; - qualité de vie

9 Rinke A et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol 2009; 27: 4656-63.


Calcul du nombre de sujets nécessaires

Partant de l’hypothèse que le temps jusqu’à progression serait de 9 mois dans le groupe placebo, et qu’un hazard ratio de 0,6 avec une puissance de 80% devait être mis en évidence pour observer une différence cliniquement pertinente, le recrutement de 162 patients était nécessaire pour permettre d’observer au moins 124 événements et ainsi conclure au risque d’erreur 0,0122 à l’analyse intermédiaire et 0,044 à l’analyse finale.

Analyse statistique

L’analyse des critères de jugement a été réalisée sur la population ITT. La comparaison des temps médian jusqu’à progression (analyse principale) a été effectuée via un test du log rank stratifié sur le caractère fonctionnel ou non de la tumeur et un modèle de Cox a été utilisé pour estimer les hazards ratios. Les médianes de survie sans progression ont été estimées avec la méthode de Kaplan-Meier.

L’analyse finale du critère principal au 124ème événement, avec une analyse intermédiaire au 64ème événement étaient prévues au protocole.

RESULTATS : Ces résultats correspondent à l’analyse intermédiaire prévue au protocole, effectuée après un suivi minimal de 6 mois.

1) Population de l’étude En date de cette analyse, 85 patients avait été inclus dans cette étude : 43 dans le groupe placebo et 42 dans le groupe octréotide. A l’inclusion, les caractéristiques des patients étaient comparables entre les deux groupes de traitement. L’âge moyen était d’environ 61 ans et 51 % étaient de sexe masculin. La majorité des patients avait une tumeur au stade métastatique (98 %), non proliférative (index Ki67 ≤ 2% dans 95 % des cas), avec un envahissement hépatique <10% (61 %) et avaient été diagnostiqués dans les 6 mois précédant l’inclusion (57%). La tumeur était fonctionnelle dans près de 40 % des cas, son origine primitive était connue chez 75% des patients et avait été réséquée pour 66 % des patients. Aucune information sur le grade des tumeurs n’est disponible. Environ 13% des patients avaient déjà reçu un analogue de la somatostatine dans l’objectif de contrôler les symptômes de leur tumeur.

2) Critère principal de jugement : temps jusqu’à pr ogression tumorale A cette date, le temps jusqu’à progression tumorale ou décès lié à la tumeur a été plus long dans le groupe octréotide (14,3 mois) que dans le groupe placebo (5,9 mois) : HR= 0,36 IC95% = [0,21 ; 0,61], p=0,0001.

A la suite de ces résultats montrant la supériorité de l’octréotide versus placebo sur le critère de jugement principal, l’aveugle a été levé et l’ensemble des patients inclus ont pu recevoir un traitement par octréotide. Par conséquent, cette analyse intermédiaire est devenue l’analyse finale de cette étude.


3) Critères secondaires de jugement - Survie sans progression :

Les résultats de ce critère de jugement ont été similaires à ceux du critère de jugement principal puisque les décès survenus pendant l’étude ont tous été considérés comme liés à la tumeur.

- Survie globale : Aucune différence en termes de survie globale n’a été mise en évidence entre les deux groupes de traitement, la médiane de survie ayant été de 73,7 mois dans le groupe placebo et n’ayant pas été estimable dans le groupe octréotide HR = 0,78 IC 95% = [0,29 ; 2,10]. A titre d’information, en date de l’analyse, 16 patients étaient décédés : 7 dans le groupe octréotide et 9 dans le groupe placebo. Une nouvelle analyse récente après un suivi médian de 96 mois a été effectuée après la levée de l’aveugle et donc l’utilisation possible de l’octréotide LP 30 mg chez les patients du groupe placebo (38/43, 88% l’ont effectivement reçu) 10. En date de cette nouvelle analyse, 57% des patients de l’étude étaient décédés (n=48/85) le temps médian jusqu’au décès n’a pas été différent entre les deux groupe de traitement (84,7 mois versus 83,7 mois) HR =0,83 IC 95% = [0,47 ; 1,49].

- Qualité de vie La qualité de vie, analysée via le questionnaire QLQ-C30 n’a pas montré de différence entre les deux groupes de traitement.

08.2 Tolérance/Effets indésirables

8.2.1 Données issues des études cliniques

Le nombre de patients ayant eu au moins un événement indésirable (EI) a été plus élevé dans le groupe octréotide que dans le groupe placebo (95,2% versus 75,6%). Le nombre d’EI de grade 3 ou 4 a également été plus important dans le groupe traité par octréotide (28,6% versus 22%). En revanche le nombre d’EI grave a été comparable entre les deux groupes (21,4% versus 22%). Aucun EI n’a entrainé d’adaptation posologique, cf. tableau ci-dessous pour l’ensemble des résultats.

Groupe placebo N=43

Groupe octréotide N=42

Au moins une EI, n (%) Au moins un EI de grade 3 ou 4, n (%) Au moins un EI grave, n (%) Au moins un EI conduisant à l’arrêt du traitement, n (%)

31 (75,6) 9 (22,0) 9 (22,0)

0

42 (95,2) 12 (28,6) 9 (21,4) 2 (4,8)

Les EI les plus fréquemment observés (>10%) pendant l’étude sont rapportés dans le tableau 4 ci-dessous :

Groupe placebo N=43

Groupe octréotide N=42

Diarrhée, n (%) Douleurs abdominales, n (%) Flatulences, n (%) Erythèmes, n (%) Dépression, n (%) Douleurs abdominales hautes, n (%)

9 (22,0) 8 (19,5) 7 (17,1) 7 (17,1) 1 (2,4) 6 (14,6)

20 (47,6) 11 (26,2) 9 (21,4) 8 (19,0) 5 (11,9) 4 (9,5)

10 Rinke A et al. Placebo-Controlled, Double-Blind, Prospective, Randomized Study on the Effect of Octreotide LAR in the Control of Tumor Growth in Patients with Metastatic Neuroendocrine Midgut Tumors (PROMID): Results of Long-Term Survival. Neuroendocrinology 2016; e-publication.


8.2.2 Données issues du RCP

D’après le RCP, les EI les plus fréquents (>1/100) survenant lors d’un traitement par octréotide LP sont les suivants :

EI très fréquent (≥ 1/10) diarrhée, douleurs abdominales, nausées, constipation, flatulences, céphalées, cholélithiase, hyperglycémie et réactions au site d'injection.

EI fréquent (≥1/100 à <1/10)

dyspepsie, vomissements, ballonnements, stéatorrhée, selles molles, décoloration des selles, sensations vertigineuses, hypothyroïdie, dysthyroïdie (par ex : diminution de la TSH, diminution de la t4 totale et diminution de la t4 libre), cholécystite, boue biliaire, hyperbilirubinémie, hypoglycémie, altération de la tolérance au glucose, anorexie, asthénie, élévation du taux des transaminases, prurit, rash, alopécie, dyspnée, bradycardie

08.3 Résumé & discussion

L’évaluation de l’octréotide à libération prolongée dans cette indication repose principalement sur une étude clinique comparative versus placebo réalisée chez 85 patients randomisés pour recevoir de l’octréotide LP 30 mg toutes les 4 semaines ou l’équivalent placebo. La majorité des patients avait une TNE au stade métastatique (98 %), avec un index de prolifération Ki67 bas (≤2% chez 95% des patients) et un envahissement hépatique <10% (61 %). Environ 40% des patients avaient une tumeur fonctionnelle, mais ne nécessitaient pas de traitement symptomatique selon les critères d’inclusion de l’étude. Au terme d’un suivi minimal de 6 mois, le temps médian jusqu’à progression tumorale ou décès lié à la tumeur a été plus long dans le groupe traité par octréotide LP 30 mg que dans le groupe placebo : 14,3 mois versus 5,9 mois HR = 0,35 IC 95% = [0,21 ; 0,61]. En revanche, aucune différence en termes de survie globale ou de qualité de vie (critères secondaires de jugement) n’a été mise en évidence entre les deux groupes. Le profil de tolérance ne semble pas être différent de celui déjà connu dans les autres indications de SANDOSTATINE LP. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (>10%) sont les suivants : diarrhée, douleurs abdominales, nausées, constipation, flatulences, céphalées, cholélithiase hyperglycémie et réactions au site d’injection. Au total, seul l’octréotide LP dosé à 30 mg a démontré un bénéfice sur le temps jusqu’à progression sans altération de la qualité de vie mais sans gain en termes de survie globale et uniquement versus placebo. Cette comparaison n’est acceptable que pour des tumeurs non progressives, à un stade de la maladie où l’abstention thérapeutique peut être préconisée. L’intérêt thérapeutique de l’octréotide LP 30 mg ne peut être défini dans les formes progressives en l’absence de données spécifiques concernant ce type de tumeurs (ou d’analyses en sous-groupe) et en l’absence de comparaison versus un traitement antitumoral de référence indiqué dans cette situation. Compte tenu des données cliniques disponibles issues d’une seule étude comparative versus placebo montrant un bénéfice en termes de temps jusqu’à progression sans gain sur la survie globale ou la qualité de vie, il n’est pas attendu d’impact de SANDOSTATINE LP 30 mg sur la morbimortalité. La transposabilité de ces résultats à la pratique n’est pas totalement assurée en l’absence de donnée chez les patients avec une tumeur proliférative (Ki67> 10%) et/ou fonctionnelle nécessitant un traitement symptomatique. En conséquence, SANDOSTATINE LP n’apporte pas de réponse au besoin de santé médical mal couvert identifié. Par ailleurs, en l’absence de donnée, il n’est pas attendu pour cette spécialité d’impact sur l’organisation des soins.


08.4 Programme d’études

Sans objet.

09 PLACE DANS LA STRATEGIE THERAPEUTIQUE

La résection chirurgicale est le seul traitement curatif des TNE digestives. Lorsque celle-ci est impossible, plusieurs traitements peuvent être préconisés selon les caractéristiques de la tumeur : Pour les TNE non résécables et non progressives avec un envahissement hépatique < 50% et sans métastase osseuse, la surveillance thérapeutique ou un traitement par analogue de la somatostatine à dose antitumorale sont recommandés. Pour les TNE non résécables progressives , un traitement à visé antitumorale est habituellement requis (embolisation ou chimioembolisation, chimiothérapie, interféron, thérapies ciblées11…). En cas de tumeur fonctionnelle , quelle que soit son origine, un traitement symptomatique par analogue de la somatostatine doit être instauré que la tumeur soit progressive ou non. Place de l’octréotide dans la stratégie thérapeutiq ue : Au même titre que les autres analogues de la somatostatine à libération prolongée, l’octréotide 30 mg LP est un traitement de 1ère intention, en alternative à la simple surveillance, dans la prise en charge des TNE avancées de l’intestin moyen ou de localisation inconnue, non progressives et avec un index KI67 ≤ 10%. En revanche, lorsque la tumeur est progressive, la place de l’octréotide 30 mg LP ne peut être définie en l’absence de données spécifiques concernant ce type de tumeurs et d’étude comparative versus un traitement antitumoral de référence. Plus généralement, à ce stade de la maladie, il est préconisé de discuter de la stratégie thérapeutique en réunion de concertation pluridisciplinaire après consultation du réseau RENATEN12. La place de l’octréotide comme traitement symptomatique des tumeurs fonctionnelles reste elle bien établie.

11 Seul l’évérolimus (AFINITOR) a l’AMM dans le traitement des TNE avancées d’origine gastro-intestinale. Cette indication est en cours d’évaluation par la commission de la Transparence. 12 Réseau National de prise en charge des Tumeurs neuro-endocrines malignes rares sporadiques et héréditaires


010 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION

Considérant l’ensemble de ces informations et après débat et vote, la Commission estime :

010.1 Service Médical Rendu

10.1.1 SANDOSTATINE LP 30 mg

�� Les tumeurs neuroendocrines sont des affections graves qui engagent le pronostic vital. �� Cette spécialité entre dans le cadre d’un traitement à visée curative. �� Le rapport efficacité/effets indésirables est important dans les TNE non progressives avec un index Ki67 ≤ 10%. En l’absence de données spécifiques concernant les tumeurs progressives et d’étude comparative versus un traitement antitumoral de référence, le rapport efficacité/effet indésirable n’est pas établi dans les formes progressives. �� Il existe des alternatives thérapeutiques. �� Il s’agit d’un traitement 1ère intention uniquement dans la prise en charge des TNE non progressives et avec un index KI67 ≤ 10%. Lorsque la tumeur est progressive, la place de cette spécialité ne peut être définie.

�� Intérêt de santé publique : Compte tenu de :

- la gravité des tumeurs neuroendocrines digestives, - de leur faible incidence estimée à 3,67/100 000/an, - du besoin médical de disposer de médicaments démontrant leur supériorité sur les

thérapies conventionnelles en termes de survie globale et de qualité vie chez ces patients, - de l’absence de réponse à ce besoin médical identifié (absence d’impact sur la mortalité et

sur la qualité de vie), - et de l’absence d’impact sur l’organisation des soins, Il n’est pas attendu d’impact sur la santé publique pour le médicament SANDOSTATINE LP 30 mg dans la prise en charge actuelle des tumeurs neuroendocrines digestives.

Compte tenu de ces éléments, la Commission considèr e :

- que le service médical rendu par SANDOSTATINE LP 30 mg est important uniquement dans le traitement des patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées, non progressives et avec un index KI67 ≤ 10%, ayant pour origine l’intestin moyen ou de localisation primitive inconnue lorsque les sites p rimitifs ne correspondant pas à l’intestin moyen ont été exclus ;

- que le service médical rendu par SANDOSTATINE LP 30 mg est insuffisant pour justifier

d’une prise en charge par la solidarité nationale l orsque ces tumeurs sont progressives.


010.2 Amélioration du Service Médical Rendu

10.2.1 SANDOSTATINE LP 30 mg dans le traitement des TNE av ancées non progressives et avec un index Ki67 ≤ 10%

Prenant en compte : - le bénéfice démontré en termes de temps médian ju squ’à progression ou décès lié à la tumeur, - mais l’absence de mise en évidence d’un gain en s urvie globale ou en qualité de vie à un stade où l’abstention thérapeutique peut être préco nisée, la Commission considère que SANDOSTATINE LP 30 mg n ’apporte pas d’amélioration du service médical rendu (ASMR V) dans la stratégie de prise en charge des patients atteints d’une TNE avancée non progressive et avec un index Ki67 ≤ 10% ayant pour origine l’intestin moyen ou de localisation primitive incon nue lorsque les sites primitifs ne correspondant pas à l’intestin moyen ont été exclus .

10.2.2 SANDOSTATINE LP 30 dans le traitement des TNE avanc ées progressives

Sans objet.

010.3 Population cible

La population cible de SANDOSTATINE LP 30 mg est celle des adultes atteints d’une tumeur neuroendocrine avancées non progressive et avec un index Ki67 ≤ 10% ayant pour origine l’intestin moyen ou de localisation primitive inconnue lorsque les sites primitifs ne correspondant pas à l’intestin moyen ont été exclus :

- l’incidence des tumeurs neuroendocrines est d’environ 5,25/100 000/an3, dont environ 30% sont des tumeurs d’origine pulmonaire13. L’incidence des TNE d’origine digestive est donc d’environ 3,67/100 000/an, soit environ 2 434 nouveaux cas par an en France ;

- le pourcentage de patients avec une maladie non résécable au diagnostic serait de 50%14 soit environ 1 217 nouveaux cas par an ;

- environ 50 % des TNE digestives ont pour origine l’intestin moyen ou sont d’une origine inconnue6 soit environ 609 nouveaux cas par an ;

- la tumeur serait non progressive et non fonctionnelle dans 60 à 80% des cas, soit entre 365 et 487 nouveaux cas par an ;

- il n’existe pas de données permettant d’estimer précisément le pourcentage de patients avec une tumeur à index Ki67 >10%. Toutefois, d’après les données de la littérature, on peut considérer que ce pourcentage est négligeable.

Au total, la population cible de SANDOSTATINE LP 30 mg dans cette nouvelle indication est au maximum de 490 nouveaux cas par an.

13 Yao JC et al. One hundred years after "carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States. J Clin Oncol 2008;26:3063–72 14 Lepage C. et al. European disparities in malignant digestive endocrine tumours survival. Int J Cancer 2010 ; 126: 2928-34


011 RECOMMANDATIONS DE LA COMMISSION

La Commission donne un avis favorable à l'inscripti on sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste d es spécialités agréées à l’usage des collectivités SANDOSTATINE LP 30 mg dans le traitem ent des patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées, non progressives et avec un index KI 67 ≤ 10%, ayant pour origine l’intestin moyen ou de localisation primiti ve inconnue lorsque les sites primitifs ne correspondant pas à l’intestin moyen ont été exclus et aux posologies de l’AMM. La Commission donne un avis défavorable à l’inscrip tion sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste d es spécialités agréées à l’usage des collectivités de SANDOSTATINE LP 30 mg dans le trai tement des patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées progressives ayant pour origine l’intestin moyen ou de localisation primitive inconnue lorsque les sites p rimitifs ne correspondant pas à l’intestin moyen ont été exclus et aux posologies de l’AMM. � Taux de remboursement proposé : 65 % � Conditionnements Il est adapté aux conditions de prescription selon l’indication, la posologie et la durée de traitement.

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octréotide SANDOSTATINE LP 30 mg, poudre et solvant en ... · PDF filerares principalement retrouvées au niveau de l’intestin grêle et du pancréas. ... 5 NCCN guidelines for